JPS62215592A - ラパマイシンのプロドラツグ - Google Patents

ラパマイシンのプロドラツグ

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JPS62215592A
JPS62215592A JP61289750A JP28975086A JPS62215592A JP S62215592 A JPS62215592 A JP S62215592A JP 61289750 A JP61289750 A JP 61289750A JP 28975086 A JP28975086 A JP 28975086A JP S62215592 A JPS62215592 A JP S62215592A
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carbon atoms
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lavamycin
rapamycin
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/18—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明はラバマイシンの水溶性プロドラッグ、さらに詳
しくは、例えばラバマイシンのグリシネートプロドラッ
グ、ラバマイシンのプロピオネートプロドラッグおよび
ラバマイシンのピロリジノブチレートプロドラッグの如
きラバマイシンのある種の誘導体に関する。
発明の背景 ラバマイシンは１９７５年１２月３０日に発行された米
国特許第３９２９９９２号および１９７６年１１月２３
日に発行された第３９９３７４９号に記載されている公
知の化合物である。さらに、そのアシル誘導体のうちあ
る種のものは１９８２年２月２３日に発行された米国特
許第４３１６８８５号に開示されている。
ラバマイシンは次の式１で表わされる。
ラバマイシンはベルギー特許第８７７７００号において
腫瘍の治療に有用であると開示されている。しかしなが
ら、ラバマイシンは水に極くわずかじか、すなわち１ミ
リリツトル当たり２０マイクログラムしか溶解しないも
のであって、患者への投与にはヨーロッパ特許第ＥＰ４
１７．９５号に記載されている処方の如き特別の注射用
処方が開発されている。これらの処方は担体の毒性を含
め、多くの理由で必ずしも満足すべきものではない。
従って安全な注射用溶液を形成するように比較的水に可
溶であってしかも腫瘍の治療においてラバマイシンと同
程度に効果的であるラバマイシン誘導体もしくはプロド
ラッグに対する業界での要求が存在する。
発明の開示 ヒト血漿および動物組織ホモジネートの存在において、
分解してラバマイシンを含む生成物となるラバマイシン
の水溶性プロドラッグが合成できることが判明した。ラ
バマイシンのこのようなプロドラッグはヒトにおける腫
瘍の治療のための価値ある医薬注射用組成物の成分を提
供するものである。
本発明の水溶性プロドラッグはラバマイシン構造の２８
位でモノ置換された誘導体並びに２８位および４３位で
ジ置換された誘導体より成る。位置の指定はカナディア
ン・ジャーナル・オブ・ケミストリー（Ｃａｎ、　Ｊ、
　ｏｆ　Ｃｈｅｍ、　）、５８．５７９（１９８０）に
おいてフィンドレイら（Ｆｉｎｄｌａｙｅｔ　ａｌ　）
により記載された構造説明に基づくものである。この構
造は式１に示すとおりである。
モノ置換誘導体はラバマイシン構造の２８位において次
の式： 〔式中、ｍは１〜３の整数、ＲおよびＲ２は各々水素ま
たは１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、あるいは
Ｒ１およびＲ２はそれらが結合している窒素原子と一緒
になって４〜５個の炭素原子を有する飽和複素環を形成
する〕 で示される構造を有する置換基を持つ誘導体を包含する
。本発明の好ましい水溶性ラバマイシン誘導体は、Ｒｏ
およびＲ２が各々１〜３個の炭素原子を有するアルキル
基であるかまたはＲおよびＲ２がそれらが結合している
窒素と一緒になって４〜５個の炭素原子を有する飽和複
素環を形成する誘導体である。
ジ置換誘導体はラバマイシン構造の２８および４３の両
位置においてモノ置換誘導体についての置換基と同一の
構造を有する置換基を持つ誘導体を包含する。
本発明はまた、ラバマイシンの該七ノーおよびジー置換
水溶性プロドラ１．グの製造方法を提供するものである
。
本発明の製造方法は、ラバマイシンを式：〔式中、ｍは
１〜３の整数、ＲｏおよびＲ２は各々水素または１〜３
個の炭素原子を有するアルキル基、あるいはＲ１および
Ｒ２はそれらが結合している窒素と一緒になって４〜５
個の炭素原子を有する飽和複素環を形成する〕 で示される構造を有するアシルアミノ置換基を含ムアシ
ル化剤でアシル化して式： で示される・構造　を有するアシルアミノ置換基によっ
て２８位でモノ置換されたまたは２８および４３位でジ
置換された水溶性ラバマイシン誘導体を得ることを特徴
とする。
アシル化は種部的なアシル化方法により、好ましくは、
中性条件下で行なうことができる。アシル化剤は該アシ
ルアミノ置換基の酸、酸ハロゲン化物（すなわち、塩化
物または臭化物）、酸無水物または活性エステルでよい
。アシル化剤として、適当なカップリング剤の存在下、
該アシルアミノ置換基の酸型が好ましい。ある種のカッ
プリング剤は触媒および／または酸スカベンジヤーの存
在下、もつとも効果的になりうる。好ましいカップリン
グ剤の例はＮ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド
、１．１′−カルボニルジイミダゾール、ジエチルアゾ
ジカルボキシレート、２．２′−ジチオピリジンおよび
Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル力ルポジイミドテアル。ジエチ
ルアゾジカルボキシレートおよび２．２′−ジチオピリ
ジンはトリフェニルホスフィンのような触媒の使用を必
要とする。これらの２つのカップリング剤および触媒と
してのトリフェニルホスフィンを用いる場合、無水エー
テル、例えば、テトラヒドロフランのような非クロル化
溶媒が好ましい。他のカップリング剤を用いる場合、通
常、４−ジメチルアミノピリジンまたは４−ピロリジノ
ピリジンのような酸スカベンジヤーの使用が好ましい。
後者のカップリング剤と触媒を用いる場合、無水塩化メ
チレンまたはクロロホルムのような溶媒を用いることが
できる。酸ハロゲン化物（好ましくは、酸塩化物）を用
いる場合、酸スカベンジヤー型の触媒としてピリジンま
たはトリエチルアミンのような第３級アミンが好ましく
、無水塩化メチレンまたはクロロホルムのような溶媒を
用いることができる。
好鳥しい具体例において、アシル化はラバマイシンをカ
ップリング剤、例えば、カルボジイミド（例えば、ジシ
クロへキシルカルボジイミドまたはジインプロピルカル
ボジイミド）またはカルボニルジイミダゾールの存在下
、式二 〇 で示される酸と反応させることにより行なうことができ
る。４−ジメチルアミノピリジンまたは４−ピロリジノ
ピリジンのような触媒がこのようなカップリング剤と共
に好適に用いられる。このような反応において、アシル
化剤は式■の酸からエステルの形成を行なうものと考え
られる。カルボジイミドを包含するカップリング剤およ
びその使用方法は、それらがペプチド化学において広く
用いられているので、よく知られている（例えば、イー
・シュローダ−およびケイ・ルブケ、［ザ・ペプタイズ
ＪＶｏ１．１、アカデミツク・プレス、ニューヨークお
よびロンドン（１９６５）ならびにボダンスキイおよび
エム・エイ・オンブチ、ペプチド・シンセシス（１９６
６）インターサイエンス・ニー・ニス・エイ）。
ＲおよびＲ２の一方または両方が水素の場合、中性条件
下で脱離できる保護基によりアシル化剤のアミン官能基
を保護することが好ましい。例えば、ＲおよびＲ２の一
方または両方が水素の場合、そのようなアシル化剤のア
ミン官能基は、アシル化剤としてのアシルアミノ置換基
の酸塩化物塩酸塩を用いることにより保護できる。該酸
塩化物塩酸塩アシル化剤は公知の方法で、アシル化剤の
酸形を１当量の塩化水素ガス、ついで、１当量五塩化リ
ンと反応させることにより製造できる。これらの反応は
無水塩化メチレン中で行なうことができる。生成した酸
塩化物塩酸塩は沈殿として回収でき、あるいはトルエン
、ヘキサンまたはシクロヘキサンから沈殿させることが
できる。該酸塩化物塩酸塩を用いるアシル化は、公知の
方法で、酸スカベンジヤーとしてピリジン、尿素、ジメ
チルアニリンまたはトリメチルアミンのような弱塩基を
用いて行なうことができる。
本発明は、また、医薬上許容される担体および前記した
本発明のラバマイシンの水溶性誘導体より成る注射用医
薬組成物を提供するものである。
水および当業者に公知のいずれかの水ベース担体、例え
ば、蒸留水、５重量％のデキストロース（Ｄ５Ｗ）を含
有する水または生理学的に許容される塩溶液を用いるこ
とができる。これらは、例えば、生理食塩水または乳酸
加リンゲル液のように中性範囲のｐＨを有するべきであ
る。
本発明の典型的なラバマイシンの水溶性プロドラッグの
調製をつぎの方法を用いて行った実施例で説明する。
実施例において、でパマイシンおよびプロドラックニつ
いての化学安定性実験は０．５のイオン強度で２０μｆ
／ｄにて行った。ｐＨ３，３（０，０５Ｍ酢酸塩緩衝液
）およびｐＨ７，４（０，０５ＭＩＪン酸塩緩衝液）に
おける安定性は２５および３７．５℃で実験した。酸化
防止剤は加えず、また緩衝液は脱酸素を行わなかった。
血漿実験はラットおよびヒト血漿について３７．５℃で
行った。ラット血漿はスプラグ−ダウレイ（Ｓｐｒａｇ
ｕｅ　−Ｄａｗｌｅｙ　）雄アルピノ（Ａｌｂｉｎｏ　
）ラットより得たものであり、数日以内で使用した。ヒ
ト血漿はカンザス州、ローレンス（Ｌａｗｒｅｎｃｅ　
）にあるローレンスメモリア／ｌ／　（Ｌａｗｒｅｎｃ
ｅ　Ｍｅｍｏｒｉａｌ　）病院から入手した。血漿実験
は３種のプロドラッグ濃度：プロドラッグの２００．１
００および５０／ｉ　ｆ　／−で行った。実験方法は次
の通りであった：テストすべき化合物を５岬／−の貯蔵
水性溶液から採取し、血漿に加えて所望のプロドラッグ
濃度を得た。２００１１１の試料を所定の時間に取り出
し、１０％メタリン酸２００ｚｚｌに加えて反応物をク
エンチした。遠心分離前にメタノール２００μ／ヲ加え
てさらに血漿蛋白を沈殿させた。結果を時間単位で表わ
した半減期で示す。
続いてＲＰ　Ｃ−１８カラム（１５０ｓａｍ）およびプ
レカラム（５０ｔｍ　）を用いるＨＰＬＣにより化学実
験および血漿実験を行った。移動相は８７：１３のメタ
ノールニリン酸塩緩衝液（０，０２５Ｍ、ｐＨ３，４）
であった。検出器は２５４　ｎｍに設定し、波速はラバ
マイシン実験については１−７分およびプロドラッグ実
験については１．５ｄ１分であった。チャート速度は１
インチ／１０分であった。
肝臓ホモジネート実験は雄のアルピノ（ａｌｂｉｎｏ　
）スプラグ−ダウレイ（Ｓｐｒａｇｕｅ　−Ｄａｗｌｅ
ｙ　）ラットから新たに得た肝臓を用いて行った。２０
％肝臓ホモジネートはｐＨ７，４のセーレンセン（５ｏ
ｒｅｎｓｅｎ）の緩衝液中で調製した。ラバマイシン並
びに実施例２および３の２種のプロドラッグの化学安定
性実験は３７．５℃にて各々、２０，５０および５０Ｉ
ｔ　ｇ　／ｌｒｉの濃度で行った。
緩衝液、血漿およびラット肝臓ホモジネート中のラバマ
イシン加水分解のデータを以下の表に示す。
第　　１　　表 化学安定性実験 Ａ、　　２５℃　　　Ｉ）Ｈｔ、／！（時間）３．３　
　　３５．８ ７．４　　　４７．６ ８、　　３７．５℃　　ｐＨｔ、／２（時間）３．３　
　　　９．９ ７．４　　　１０．２ 血漿安定性実験（３７，５℃） Ａ、ヒト血漿　　　　濃度（μｆ／ｄ　）　　ｔ　、／
２（時間）Ｂ、ラット血漿　　　濃度Ｃｔｔｙ／ｍｔ）
ｔ、／２（時間）５０　　　　　　　２．８３ Ｃ０肝臓ホモジネート　濃度（μｙ／ｒａｔ）　　ｔ、
／２（時間）５０　　　　　　　　５．５ 全てのプロドラッグ実験において、プロドラッグピーク
の消失が起こり、その結果保持時間がラバマイシンとほ
とんど等しいピークが形成された。
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）による血漿およびホ
モジネート実験の分析は、ラバマイシンが最初に形成さ
れたが、これらの実験においてラバマイシン自身がそう
である如く、次いでそれがさらに分解して他の分解生成
物となることを示す傾向にある。
実施例１ ラバマイシンのモノ−（２８）　−Ｎ、Ｎ−ジメチルグ
リシネートエステルの合成 乾燥した１０〇−丸底フラスコ中にラバマイシン２．８
０　ｙ　（３，０７ｘｌ　Ｏ−３モル）、Ｎ、Ｎ−ジメ
チルグリシン０．６１６９（５，９８Ｘ１０−３モル）
およびジシクロへキシルカルボジイミド１．４０Ｆ（６
，８０ｘｘｏ−”モル）を入れた。該フラスコを窒素雰
囲気下に置き、（Ｐ２Ｏ３上で乾燥した）無水塩化メチ
レン６０ｄ、続いて４−ジメチルアミノピリジン６０岬
を加えた。反応物を室温で一晩攪拌した。
反応物の薄層クロマトグラム（ＴＬＣ）（溶媒系、１：
１のアセトン：塩化メチレン）をとり、反応が完了して
いることが示された。モノグリシネートプロドラッグの
Ｒｆは０．３２であった。いくらかのビスグリシネート
もＲｆが０．０９の位置に存在していた。まずジシクロ
へキシルウレア（ＤＣＵ）を沖過して除去することによ
り反応物を仕上げ処理した。ロートベイパー上で溶媒を
除去して白色固体を得た。粗生成物を酢酸エチル３００
−を用いるシリカゲル１８ｇ上のクロマトグラフィーに
付し、ラバマイシンと残存するＤＣＵを溶出した。
生成物を１：１の塩化メチレン：アセトンで溶出して生
成物１．ｓ７ｇを得た（収率５５％）。この物質は再結
晶しにくいことが判明した。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、溶
媒ＣＤＣｌ３　）は、プロドラッグのスペクトルがグリ
シネート基から２本の一重線が生じる以外はラバマイシ
ンのスペクトルと実質上同一であることを示した。Ｎ、
Ｎ−ジメチルプロトンはδ２．３２の位置の１本の一重
線として出現した。
グリシネートのメチレン基は一本の一重線としてδ３．
１６の位置にあることが判明した。
実施例２ ラバマイシンのモノ−（２８）−Ｎ、Ｎ−ジメチルグリ
シネートエステルのメタンスルホン酸塩の合成乾燥した
１００ｆｆｉ／丸底フラスコ中にラバマイシンのモノー
Ｎ、Ｎ−ジメチルグリシネートプロドラッグ３．００　
ｙ　（３，１０ｘ　１０−３モル）を入れた。これを（
Ｐ２Ｏ３から蒸留した）無水塩化メチレン１５＋＋＋ｆ
に溶解した。これにジエチルエーテルに溶解したメタン
スルホン酸の貯蔵溶液２．７１　Ｘ　１０−３モルを加
えた。直ちに溶媒を除去して白色固体３．２５　ｙを得
た（収率９９％）。この化合物もまた再結晶しにくいこ
とが判明した。この化合物の塩形は長い攪拌時間に対し
て不安定であることが判明した。
結晶形においてでさえ、光に対して長時間暴露するとそ
の結果、該物質はゆっくり変色する。
モノ−（２８）−Ｎ、Ｎ−ジメチルグリシネートメタン
スルホン酸塩−ラバマイシンのプロドラッグに関するデ
ータを以下の表に示す。
第２表 物理的特性 Ｍ、Ｗ・　　　　　　１０９５ Ｍ、Ｐ、　　　　　　９３〜９９℃ 水への溶解度　　＞５０ｑ／＋＋／ ＨＰＬＣ操作条件 カラム　　　　ＲＰ−１８，１５０ｍ長、４．６絹内径
プレカラム　　５０ｗ長、４．６寵内径移動相　　　　
８７部メタノール＝１３部リン酸塩緩衝液（０，０２５
Ｍ、ｐＨ３，４）検出器　　　　クラトス（Ｋｒａｔｏ
ｓ　）　７８３ＵＶ　　２５４ｎｍ 波速　　　　　１．５．／／分 保持容量　　　９．５ｍ／” 来新しいＲＰ　　Ｃ−１８カラムでは、大環式ラクトン
環におけるアミド結合あたりにシス−トランス異性体で
あると考えられる２つのピークが観察された。
化学安定性、２５℃ 条件　　　　　ｔ１／２（時間） ｐＨ３，３７３ ｐＨ７，４４５ 血漿／組織安定性、３７．５℃ 条件　　　　　　　　　　　　　　　ｔ１／２（時間）
５０μｆプロドラッグ／ｍｔヒト血漿　　　　　５５（
１ｕｃｔプロドラッグ／ＩＩ＋／−７ツト而Ｊｅ　　　
　　１只５０μｆプロドラッグ／−肝臓ホモジネート　
４．５血漿／組織安定性実験（３７，５℃） Ａ、ヒト血漿　　　　　濃度（μｇ、々）ｔｌつ（時間
）２００　　　　　　　　５．６ １００　　　　　　　４．８ ５０　　　　　　　５、Ｏ Ｂ、ラット血漿　　　　濃度（μｇ２〜）　　１．、（
時間）２００　　　　　　　２．５ １００　　　　　　　１．８ ５０　　　　　　　　１．７５ Ｃ０肝臓ホモジネート　　濃度（μｇ／／ｒｔ）ｔ、／
２（時間）５０　　　　　　　４．５ 復元方法 プロドラッグは注射用水または５重量％デキストロース
を含有する蒸留水（Ｄ５Ｗ）のいずれかで復元できる。
溶液は新たに調製し、かつすぐに（できれば〈１時間）
用いるべきである。プロドラッグは光への長時間暴露に
際して変色するようである。これを防ぐように注意すべ
きである。
実施例３ ラバマイシンのモノ−（２８）−３−ω、Ｎ−ジエチル
アミノ）プロピオネート塩酸塩エステルの合成乾燥した
１　００　ｍｅ丸底フラスコ中にラバマイシン１．００
り（１，０９Ｘ１０　　モル）、Ｎ、Ｎ−ジエチルアミ
ノプロピオン酸の塩酸塩０．３４ｒ（２，１６ｘ１０−
３モル）およびジシクロへキシルカルボジイミド０．５
０Ｆ（２，４３Ｘ１０−３モル）を入れた。
該容器を窒素雰囲気下に置き、（Ｐ２Ｏ３上で乾燥した
）無水塩化メチレン２５ｄ、続いて４−ジメチルアミノ
ピリジン１５岬を加えた。反応物を室温で一晩攪拌した
。翌日、シラン化シリカゲルプレート上で反応物のＴＬ
Ｃ（溶媒系：酢酸エチル）をとり、反応は完了している
ことが示された。
ラバマイシンのモノプロピオネート塩酸塩のＲｆは０．
３４であり、反応でやはり形成されたビスプロピオネー
ト塩酸塩については０．０１であった。
ジシクロへキシルウレアを反応物から沖過し、ロートベ
イパー上で溶媒を除去した。粗生成物をシラン化シリカ
ゲル上１２ｙ上でクロマトグラフィーに付した。まず酢
酸エチル２００−でカラムを展開していずれのラバマイ
シンも除去し、次いで残存するジシクロへキシルウレア
も除去した。生成物を酢酸エチルで溶出して生成物ｏ、
６ｉｙを得た（収率５３％）。この化合物は再結晶しに
くく、かつ光への長時間暴露に対して不安定であること
が判明した。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、溶媒ＣＤＣ／３）
はプロドラッグのスペクトルが実質的にラバマイシンの
スペクトルと同一であることを示した。プロピオネート
基はグリシネートプロドラッグの場合のように鋭く容易
に解釈される共鳴を与えなかった。これはラバマイシン
からの他の共鳴の中に交じって容易にはわからないエチ
ル基に由来する多重線である共鳴の結果である。ラバマ
イシンでは見い出されなかったブロードなピークがδ１
，２およびδ１．５あたりに出現した。
モノ−（２８）　−Ｎ、　Ｎ−ジエチルアミノプロピオ
ネート塩酸塩−ラバマイシンのプロドラッグに関するデ
ータを以下の表に示す。
第３表 物理的特性 Ｍ、Ｗ、　　　　　１０７７ Ｍ、、Ｐ、　　　　　９９〜１０６℃ 溶解度　　　　水に〉５０呵／− ＨＰＬＣ操作条件 カラム　　　　ＲＰ−１８，１５０鱈長、４．６鱈内径
プレカラム　　５０闘長、４．６　ｗｘ内径移動相　　
　　８７部メタノール：１３部リン酸塩緩衝液（Ｑ、Ｑ
２５Ｍ％ｐＨ ３，４） 検出器　　　　クラトス（Ｋｒａｔｏｓ　）　７８３Ｕ
Ｖ２５４ｎｍ 波速　　　　　１．５ｄ１分 保持容量　　　９．７５　ｔｎｅ“ 来所しいＲＰ−１８カラムを用いた場合、このプロドラ
ッグについては２つのピークもまた観察された。グリシ
ネートプロドラッグについて前記した如く、これもまた
シス−トランス異性体であると考えられた。
化学安定性 条件　　　　　　　　　　　　１　、／！（時間）ｐＨ
３，３，２５℃　　　　　　　３３ｐＨ７，４，２５℃
　　　　　　　１７ｐＨ３，３，３７，５℃　　　　　
　　７．９ｐＨ７，４，３７，５℃　　　　　　　６．
３血漿／組織安定性、３７．５℃ 条件　　　　　　　　　　　　　１．／２（暇）５０μ
Ｖプロドラッグ／−ヒト血漿　　　　２．５５０μノプ
ロドラツグ／ｄラツト血漿　　　１５０μ２プロドラッ
グ／−肝臓ホモジネート３．７血漿／組織安定性実験（
３７，５℃） Ａ、ヒト血漿　　　　　濃度（μｖ／１ｕｔ）　　ｔ　
、／！（時間）２００　　　　　　　３、２５ １００　　　　　　　２、１５ ５０　　　　　　　　２、５０ Ｂ、ラット血漿　　　　濃度（μｙ／ｍｔ’）　　ｔ　
、／２（時間）Ｃ１肝臓ホモジネート　濃度（μｙ／−
）ｔ１／２（時間）５０　　　　　　　　３．７ 復元方法 プロドラッグは注射用水またはＤ５Ｗのいずれかで復元
できる。溶液は新たに調製し、かつすぐに（できればく
１時間）使用すべきである。プロドラッグは光への長時
間暴露に際し変色するようである。これを防ぐように注
意すべきである。
実施例４ ラバマイシンのモノ−（２８）−４’−（Ｎ−ピロリジ
ノ）−ブチレート塩酸塩エステルの合成乾燥した１０〇
−丸底フラスコ中にラバマイシン３．ｓ　ｏ　ｙ（３，
８３ｘｌＯモル）、４−ピロリジノ−酪酸塩酸塩１．４
８Ｆ（７，６６Ｘ１０−３モル）詔よび（Ｐ２０ｓから
蒸留した）無水塩化メチレン５〇−を入れた。反応物を
窒素雰囲気下に置き、ジシクロへキシルカルボジイミド
２．５０　ｙ　（１，２１ＸＩＯ−２モル）および４−
Ｎ、Ｎ−ジメチル−アミノピリジン１５ｑを加えた。反
応物を室温で一晩攪拌した。
翌日ジシクロへキシルウレアを反応物から濾過し、ｒ液
をシラン化シリカゲル５ｖ上に吸着させた。
これをシラン化シリカゲルの１２ｇカラム上に乗せ、７
５：２５の酢酸エチル：ヘキサンで展開して出発物質を
除去した。生成物を酢酸エチルで溶出して白色固体３．
２４ｙを得た。収率７８％モノ−（２８）　−４’　−
（ピロリジノ）ブチレート塩酸塩−ラバマイシンのプロ
ドラッグに関するデータを以下に示す。
物理的特性 Ｍ、Ｗ、　　　　１０８８ Ｍ、Ｐ、　　　　９４〜９８℃ 溶解度　　　水に〜１５巧／ｄ 復元方法 プロドラッグは注射用水またはＤ５Ｗのいずれかで復元
できる。溶液は新たに調製し、かつすぐに（できればく
１時間）使用すべきである。プロドラッグは光への長時
間暴露に際し変色するようである。これを防ぐように注
意すべきである。
実施例５ ラバマイシンのビスーＮ、Ｎ−ジメチルグリシネートエ
ステルの合成 ラバマイシン１当量、Ｎ、Ｎ−ジメチルグリシン３当量
、ジシクロへキシルカルボジイミド３．３当量および４
−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン０．１６当量の添加
によりラバマイシン構造の２８および４３位で置換され
たラバマイシンのビス−グリシネートプロドラッグを合
成した。シリカゲル上での精製後、ビス−グリシネート
の６４％を得た。
ＮＭＲにより、２つのグリシネート基のメチル基につい
て２個の６プロトン一重線を持つ生成物が確認された。
メタンスルホン酸１，９５当量の添加によりビス−グリ
シネートのメタンスルホン酸塩の形成が達成された。２
当量使用するとプロドラッグの分解をひき起こした。こ
れによりラバマイシンのとスーグリシネートプロドラッ
グの９２％収率が得られた。
新しいヒト血漿および新しいラット血漿を用いて行った
実験により、実施例３のプロドラッグの半減期は最も短
かい、すなわち該プロドラッグの半分が２．５時間以内
に分解して、ラバマイシンがただ１つの観察された加水
分解生成物であったが、主としてそのラバマイシンを包
含する生成物となることが示された。
実施例１におけると同様に、Ｎ、Ｎ−ジメチルグリシン
の代りに試薬としてグリシン、Ｎ、Ｎ−ジエチルグリシ
ン、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルグリシン、Ｎ−プロピルグ
リシン、３−アミノプロピオン酸、Ｎ−エチル−３−ア
ミノプロピオン酸、４−アミノ酪酸、Ｎ−エチル−４−
アミノ酪酸、Ｎ、Ｎ−ジプロピル−４−アミノ酪酸、２
−（Ｎ−ピロリジノ）酢酸および３−（Ｎ−ピペリジノ
）プロピオン酸を用い、かつ要すれば適当な保護基を用
いてラバマイシンの他の水　溶性誘導体が調製できる。

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ｍは１〜３の整数、Ｒ＿１およびＲ＿２は各々
    水素または１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、あ
    るいはＲ＿１およびＲ＿２はそれらが結合している窒素
    と一緒になつて４〜５個の炭素原子を有する飽和複素環
    を形成する〕 で示される構造を有する置換基でラパマイシンの２８位
    がモノ置換された誘導体または２８および４３位がジ置
    換された誘導体であるラパマイシンの水溶性誘導体また
    はその誘導体の医薬上許容される塩。
  2. （２）Ｒ＿１およびＲ＿２が各々１〜３個の炭素原子を
    有するアルキル基であるかまたはＲ＿１およびＲ＿２が
    それらが結合している窒素と一緒になつて４〜５個の炭
    素原子を有する飽和複素環を形成する前記第（１）項の
    ラパマイシンの水溶性誘導体。
  3. （３）該置換基が ▲数式、化学式、表等があります▼ である前記第（１）項のモノ置換誘導体。
  4. （４）該置換基が ▲数式、化学式、表等があります▼ である前記第（１）項のモノ置換プロドラッグ誘導体。
  5. （５）該置換基が ▲数式、化学式、表等があります▼ である前記第（１）項のモノ置換誘導体。
  6. （６）前記第（１）項のラパマイシンの水溶性誘導体お
    よび医薬上許容される担体より成ることを特徴とする注
    射用医薬組成物。
  7. （７）ラパマイシンを式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ｍは１〜３の整数、Ｒ＿１およびＲ＿２は各々
    水素または１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、あ
    るいはＲ＿１およびＲ＿２はそれらが結合している窒素
    と一緒になつて４〜５個の炭素原子を有する飽和複素環
    を形成する〕 で示される構造を有するアシルアミノ置換基を含むアシ
    ル化剤でアシル化することを特徴とする式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される構造を有するアシルアミノ置換基によつて２
    ８位でモノ置換されたまたは２８および４３位でジ置換
    された水溶性ラパマイシン誘導体の製造方法。
  8. （８）該アシル化剤のＲ＿１およびＲ＿２が各々１〜３
    個の炭素原子を有するアルキル基であるかまたはＲ＿１
    およびＲ＿２がそれらが結合している窒素と一緒になつ
    て４〜５個の炭素原子を有する飽和複素環を形成する前
    記第（７）項の方法。
  9. （９）得られるラパマイシンが−ＣＯ−ＣＨ＿２Ｎ（Ｃ
    Ｈ＿３）＿２、−ＣＯ−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−Ｎ（ＣＨ＿
    ２ＣＨ＿３）＿２および−ＣＯ−ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＨ
    ＿２−（Ｎ−ピロリジン）より選択される置換基によつ
    てモノ置換された前記第（７）項の方法。
  10. （１０）該アシル化剤が酸、酸ハロゲン化物、酸無水物
    または該アシルアミノ置換基の活性化エステルである前
    記第（７）項の方法。
  11. （１１）該アシル化剤がカップリング剤の存在における
    該アシルアミノ置換基の酸である前記第（１０）項の方
    法。
  12. （１２）該カップリング剤がＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシ
    ルカルボジイミド、１，１′−カルボニルジイミダゾー
    ル、ジエチルアゾジカルボキシレート、２，２′−ジチ
    オピリジンまたはＮ，Ｎ′−ジイソプロピルカルボジイ
    ミドである前記第（１１）項の方法。
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