DK157022B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 9-hydrazono-6,7,8,9-tetrahydro-4h-pyrido oe1,2-aaapyrimidinderivater eller farmaceutisk acceptable salte, hydrater, stereoisomere, optisk aktive isomere, geometriske isomere og tautomere deraf - Google Patents

Description

i

DK 157022 B

Den foreliggende opfindelse angâr en analogifrem-gangsntâde til fremstilling af hidtil ukendte, terapeutisk aktive 9-hydrazono-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyri-midinderivater eller farmaceutisk acceptable salte, hydrater, 5 stereoisomere, optisk aktive og geometriske isomere og tau-tomere former deraf. Disse forbindelser anvendes ved terapi f0rst og fremmest som antiallergi- og antiastmamidler.

Det er kendt, at pyrido[l,2-a]pyrimidinderivater har værdifulde analgetiske og andre centralnervesystemspâvirkende 10 egenskaber (GB-patentskrift nr. 1.209.946). En af de inest foretrukne repræsentanter for disse forbindeler, der anvendes i klinisk praksis som analgetikum, er 1,6-dimethyl-3-ethoxy-carbonyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidinium-methosulfat ("PROBON"®, Rimazolium) [Arzneimittelforschung 22, 815 15 (1972)]. Pyrido[l,2-a]pyrimidinderivater kan fremstilles ved ringslutning af det tilsvarende dialkyl-(2-pyridyl-ami-no-methylen)-malonat. Andre substituerede pyrido[l,2-a]py-rimidinderivater er beskrevet i GB-patentskrift nr. 1.454.312.

20 De ved analogifremgangsmâden ifolge opfindelsen frem- stillede forbindelser har den almene formel R\ /r6

N

25 ,!,

(D

30 II

^ 0 hvor R, R1 og R2 betyder hydrogen eller c1_4-alkyl, R3 be-tyder hydrogen, C1_4-alkyl, phenyl, carboxy, C2_5-alkoxycar-35 bonyl, carboxamido, carbohydrazido, cyano, N-(Ci_4-alkyl)-carboxamido, -(CH2)In-COOH, -(CH^-COO-(C1_4-alkyl) , hvor 2

DK 157022 B

m er 1-3, N2-(C1_4-alkyliden)-carbohydrazido eller formyl, R4 betyder hydrogen, C1_4-alkyl eller phenyl, der eventuelt kan være substitueret én eller flere gange med halogen, C1_4~alkyl, Ci_4-alkoxy, nitro, trifluormethyl, hydroxyl, 5 cyano, carboxyl, C2_5-alkylcarbonyl, sulfonsyre, sulfonamido, methyldioxy, phenyl eller phenoxy, eller R4 betyder eventuelt carboxylsubstitueret naphthyl eller pyridyl, benzoyl, tetra-zolyl eller en gruppe med formlen 10 I ] - -(CH2)p-N=C-, hvor p er 4 eller 5, R5 betyder hydrogen, eller R4 og R5 danner sammen med det nitrogenatom, hvortil de er knyttet, en piperidinring, eller R4 og R5 danner sammen med det nitrogenatom, hvortil de er 15 knyttet, en gruppe med den almene formel R6 /

-N=C

20 \ R7 hvor R6 betyder hydrogen eller C^_4-alkyl, og R7 betyder 25 C1_4-alkyl, phenyl eller di-(C1_4-alkyl)-aminophenyl, eller er farmaceutisk acceptable salte, hydrater, stereoisomere, optisk aktive og geometriske isomere og tautomere former deraf.

Forbindelser svarende til nedenstâende subtituentde-30 finition udgor en klasse forbindelser med den almene formel (I) med særlig foretrukne egenskaber: R betyder hydrogen, R1 betyder methyl, der er knyttet til 6-stillingen, R2 betyder hydrogen, R3 betyder en carb-oxygruppe, R4 betyder eventuelt substitueret phenyl, R5 35 betyder hydrogen, Z betyder oxygen, og n er 1, samt farmaceutisk acceptable salte deraf.

Forbindelserne med den almene formel (I) danner salte med farmaceutisk acceptable, organiske eller uorganiske syrer, sâsom hydrochlorider, hydrobromider, hydroiodider, 3

DK 157022 B

sulfater, nitrater, phosphater eller maleater, succinater, acetater, tartrater, lactater, fumarater eller citrater.

Forbindelser med den almene formel (I) , der indeholder en carboxylgruppe, kan danne salte med farmaceutisk accep-5 table baser, f.eks. alkalimetalsalte, sâsom natrium- eller kaliumsalte, jordalkalimetalsalte, sâsom calcium- eller magnesiumsalte, ammoniumsalte, salte dannet med organiske aminer, f.eks. triethylaminsalte, eller éthanolaminsalte.

Analogifremgangsmâden if0lge opfindelsen angâr ogsâ 10 fremstillingen af optiske og geometriske isomere og tautomere former af forbindelsen med den almene formel (I). Strukturen af de geometriske isomere er illustreret ved nedenstâende formler

DK 157022 B

4 . b/Vy 09 R_^Vntr 10 J^nV^rî

K O O

(IA) (IB)

15 Strukturen af de tautomere er illustreret ved reaktionsske-ma A

R*" R5 R4 R5 \/ \/

N N

20 I |

Kl NH

^S-Nv^R^ A^NwR2

25 O K O

R^ l

N

τη N

M>J -

rr NYR

R_^0'f<'Y^sRs

^ O

35 5

DK 157022 B

Den her omhandlede analogifremgangsmâde er karak-teriseret ved, at man a) til fremstillingen af forbindelser med den almene formel (I) hvor R4 betyder phenyl, som eventuelt er sub- 5 stitueret én eller flere gange som ovenfor angivet, eller R4 betyder eventuelt carboxylsubstitueret naphthyl eller pyridyl eller tetrazolyl, og R5 betyder hydrogen, omsætter et 6/7/8/9-tetrahydro-4H-pyrido[l/2-a]pyrimidinderivat med den almene formel 10 ,-ΓττΥ (ii) 15 R1 0 hvor R, R1, R2 og R3 har den ovenfor angivne betydning, med et diazoniumsalt med den almene formel 20 ΧΘΦΝ2-Ar (111) hvor Ar har den i den foreliggende variant for R4 angivne betydning, og X betyder en anion, eller b) omsætter et 6/7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]py-25 rimidinderivat med den almene formel /γΝγΚ2

30 R—U ( W

rr»8 hvor R, R1, R2 og R3 har den ovenfor angivne betydning, og 35 L betyder en fraspaltelig gruppe, med en forbindelse med den almene formel H2N-N (VI) \.

5 R5 6

DK 157022 B

R4 / hvor R4 og R^ har den ovenfor angivne betydning, og oxiderer det pâ denne mâde dannede mellemprodukt med den almene formel 10 R4 R5 N /

N

NH

i5 |^>\^N'y^'R2 /<^'N'vTTs'R3 R1 0 20 hvor R, R1, R2 og R3 har den ovenfor angivne betydning, efter eller uden isolering, eller c) omsætter et 6,7-dihydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-derivat med den almene formel 25 3° (VII) / 0 hvor R, Ri, R2 og R3 hr den ovenfor angivne betydning, og iA er en fraspaltelig gruppe, eller en tautomer eller optisk aktiv isomer deraf med en forbindelse med den almene formel 35 7

DK 157022 B

(VI), hvor R4 og R5 har den ovenfor angivne betydning, eller d) omsætter et 9-amino-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-[1,2-a]pyrimidinderivat med den almene formel l·1

N

/vNV"R2 <vm>

10 R—h I

o > 15 hvor R, R1, R2, R2 og L1 har den ovenfor angivne betydning, eller en optisk aktiv isomer deraf med en amin med den almene formel R4 20 / HN (IX)

V

25 hvor R4 og R5 har den ovenfor angivne betydning, eller et sait deraf, eller e) til fremstilling af forbindelser med den almene formel (I) , hvor R4 og R5 har den i variant a) angivne betyd- 30 ning, omsætter et l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyri-midinderivat med den almene formel 35 8

DK 157022B

r—|— I I <XII> K 0 ίο υ hvor R, R1, R2 og R3 har den ovenfor betydning, og K betyder en fraspaltelig gruppe, eller en optisk aktiv isomer deraf 15 med et diazoniumsalt med den almene formel (III) , hvor Ar og X har den ovenfor angivne betydning, og efter eller uden isolering underkaster det pâ denne mâde dannede mellemprodukt med den almene formel 20 N-Rr

II

S<^N P* ^ yr jp (xvi) 25 R—r 1 * 30 hvor R, R1, R2, R3, Ar og K har den ovenfor anforte betydning, fjernelse af den fraspaltelige gruppe K, og om 0nsket underkaseter en pâ denne mâde fremkommet for-bindelse med den almene formel (I) én eller flere af neden-stâende omdannelser: 35 9

DK 157022 B

(i) en forbindelse med den almene formel (I), hvor R3 betyder en carboxyl- eller -(CH2)in-COOH-gruppe/ omsættes med en Ci_4-alkanol til en forbindelse med den almene formel (I), hvor R3 betyder en C2_5-alkoxycarbonyl- eller -(CH2)m-COO- 5 (C1_4-alkyl)-gruppe, (ii) en forbindelse med den almene formel (I), hvor R3 betyder en C2_5-alkoxycarbonyl- eller -(CH2)m-COO-(C-i_4-alkyl)-gruppe, hydrolyseres til en forbindelse med den almene formel (I), hvor R3 betyder en carboxyl- eller -(CH2)m-COOH- 10 gruppe, (iii) en forbindelse med den almene formel (I) , hvor R3 betyder en C2_5-alkoxycarbonylgruppe, omsættes med ammoniak eller hydrazin eller en vandig oplosning deraf til en forbindelse med den almene formel (I), hvor R3 betyder hen- 15 holdsvis en carboxamido- og en carbohydrazidogruppe, (iv) en forbindelse med den almene formel (I), hvor R3 betyder en carbohydrazidogruppe, omsættes med en keton eller et aldehyd til en forbindelse med den almene formel (I), hvor R3 betyder en N2-(C1_4-alkyliden)-carbohydrazidogruppe, 20 (v) en forbindelse med den almene formel (I), hvor R4 og R5 betyder hydrogen, omsættes med benzoesyre eller et reaktivt dérivât deraf til en forbindelse med den almene formel (I), hvor R4 betyder en benzoylgruppe, og R3 betyder hydrogen, (vi) en forbindelse med den almene formel (I), hvor R4 og 25 r5 betyder hydrogen, omsættes med en keton eller et aldehyd til en forbindelse med den almene formel (I), hvor R4 og R5 sammen med det nitrogenatom, hvortil de er knyttet, danner en gruppe med den almene formel 30 R6 /

—N=C

V

35 hvor R6 og R7 har den ovenfor angivne betydning, (vii) en forbindelse med den almene formel (I) indeholdende en syregruppe omsættes med en farmaceutisk acceptabel base

DK 157022B

10 til et sait, (viii) en forbindelse med den almene formel (I), som udviser basisk karakter, omsættes med en farmaceutisk acceptabel syre til et syreadditionssalt, 5 (ix) en forbindelse med den almene formel (I) frigores fra et sait deraf.

If0ige variant a) af den her omhandlede analogifrem-gangsmâde fremstilles forbindelser med den almene formel (I), hvor R4 betyder en eventuelt substitueret phenylgruppe, 10 og R5 betyder hydrogen, ved omsætning af en forbindelse med den almene formel (II) med et diazoniumsalt med den almene formel (III). Omsætningen kan gennemfores ved en temperatur pâ under 50°C, fortrinsvis ved 0-20°c. Blandingen af kom-ponenterne kan gennemfores pâ to mâder: Enten sættes forbin-15 delsen med den almene formel (II) til den sure diazoniumsalt-oplosning eller vice versa. Komponenterne kan med fordel anvendes i ækvimolært forhold, men en hvilken som helst komponent kan ogsâ anvendes i et ringe overskud. Omsætningen kan eventuelt gennemfores i nærværelse af et syrebindende 20 middel, f.eks. natriumacetat. Omsætningen kan fortrinsvis gennemfores i et vandigt medium, der almindeligvis anvendes ved reaktioner, der gennemf0res med diazoniumsalte.

I de udgangsmaterialer med den almene formel (V), der anvendes ved variant b) af den her omhandlede analogi-25 fremgangsmâde, betyder L en konventionel, fraspaltelig grup-pe, sâsom halogen, f.eks. chlor eller brom. Omsætningen mellem forbindelserne med den almene formel (V) og (VI) gennemfores fortrinsvis i nærværelse af et syrebindende middel. Til dette formai kan fortrinsvis anvendes alkalime-30 talcarbonater, f.eks. natrium- eller kaliumcarbonat, alka-limetalhydrogencarbonater, f.eks. natrium- eller kalium-hydrogencarbonat, alkalimetalsalte af svage organiske syrer, f.eks. natriumacetat, eller et overskud af aminudgangsmate-rialet med den almene formel (VI). Omsætningen kan gennem-35 fores i et indifferent oplosningsmiddel. Som reaktionsmedium kan fortrinsvis anvendes aromatiske carbonhydrider, f.eks.

11

DK 157022 B

benzen, toluen eller xylen, estere, f.eks. ethylacetat, alkoholer, f.eks. methanol eller éthanol, eller dimethylform-amid. Omsætningen kan henholdsvis gennemf0res ved 0-200°c, fortrinsvis ved stuetemperatur, eller under opvarmning eller 5 ved reaktionsblandingens kogepunkt.

Ved ovenstâende omsætning dannes mellemproduktforbin-delser med den almene formel R4 R5 \ /

ίο N

NH

(xv) R1 0 hvor R, R1, R2, R2, R^ og R5 har den ovenfor angivne betyd-20 ning, hvilke forbindelser omdannes til de dnskede slutpro-dukter med den almene formel (I) ved oxidation, efter eller uden isolering. Mellemprodukterne med den almene formel (XV) isoleres fortrinsvis ikke, men reaktionsblandingen indeholdende disse mellemprodukter udsættes for indvirkning 25 af oxygenindholdet i luft ved stuetemperatur eller under opvarmning, hvorved der sker en oxidation.

If0lge variant c) af den her omhandlede analogifrem-gangsmâde omsættes en forbindelse med den almene formel (VII) eller en tautomer deraf med en forbindelse med den 30 almene formel (VI). Symbolet L1 i den almene formel (VII) betyder en konventionel fraspaltelig gruppe, sâsom alkylsul-fonyloxy, f.eks. methansulfonyloxy, eventuelt substitueret arylsulfonyloxy, f.eks. p-toluensulfonyloxy eller p-brom-phenylsulfonyloxy, alkanoyloxy, f.eks. acetoxy, eller hy-35 droxy. Omsætningen gennemf0res fortrinsvis i nærværelse af et syrebindende middel. Til dette formai kan der med fordel

DK 157022B

12 anvendes alkalimetalcarbonater, sâsom natrium- eller kalium-carbonat, alkalimetalhydrogencarbonater, sâsom natrium-eller kaliumhydrogencarbonat, alkalimetalsalte af svage, organiske syrer, f.eks. natriumacetat, eller et overskud af 5 aminudgangsmaterialet med den almene formel (VI). Qmsætningen kan gennemfores i et indifferent opl0sningsmiddel. Som reak-tionsmedium kan der fortrinsvis anvendes aromatiske carbon-hydrider, f.eks. benzen, toluen eller xylen, estere, f.eks. ethylacetat, alkoholer, f.eks. methanol eller éthanol, eller 10 dimethylformamid. Omsætningen kan gennemf0res henholdsvis ved 0-200eC, fortrinsvis ved stuetemperatur, eller under opvarmning eller ved reaktionsblandingens kogepunkt.

Nâr der anvendes udgangsmaterialer med den almene formel (VII), hvor L1 betyder en hydroxygruppe, kan omsæt-15 ningen fortrinsvis gennemf0res i nærværelse af et dehydra-tiseringsmiddel, f.eks. dicyclohexylcarbodiimid.

If0lge variant d) af den her omhandlede analogifrem-gangsmâde omsættes forbindelser med den almene formel (VIII) og (IX) under de betingelser, der er beskrevet under reak-20 tionsvariant c). Aminen med den almene formel (IX) kan ogsâ anvendes i form af dens sait, f.eks. carbonat.

If0lge variant e) af den her omhandlede analogifrem-gangsmâde omsættes en forbindelse med den almene formel (XII) med et diazoniumsalt med den almene formel (III) eller 25 et reaktivt dérivât deraf, hvorefter den fraspaltelige gruppe K fjernes fra det dannede mellemprodukt efter eller uden isolering. I udgangsmaterialerne med den almene formel (XII) betyder K en hvilken som helst letfjernelig, fraspaltelig gruppe, sâsom formyl. Omsætningen kan gennemferes i vand 30 eller i en blanding af vand og et vandblandbart, organisk opl0sningsmiddel, f.eks. alkanoler eller pyridin. Qmsætningen kan eventuelt gennemf0res i nærværelse af et syrebindende middel. Til dette formâl kan der f.eks. anvendes natriumace-tat eller alkalimetalhydroxider. Omsætningen kan gennemf0res 35 ved en temperatur pâ under 50°C, fortrinsvis ved 0-20°C.

13

DK 157022 B

De mellemproduktforbindelser, der dannes ved ovenstâ-ende omsætning, har den almene formel 5 N“fir

II

K^N R2

/yNyR

R—(— T I (xvi) 10 R1 l hvor R, R1, R2, R2 og K har den ovenfor angivne betydning.

15 Disse forbindelser kan omsættes til slutprodukterne med den almene formel (I) ved sur eller alkalisk behandling som beskrevet i Org. Reactions, bind 10, 143-178 (1959) (John Wiley and Sons, Inc., London) i forbindelse med Japp-Klin-gemann-reaktionen. Ifolge reaktionsvriant e) fâs forbindelser 20 med den almene formel (I), hvor R4 betyder en eventuelt substitueret phenylgruppe, og R5 betyder hydrogen.

De forbindelser med den almene formel (I), der frem-kommer ved ovenstâende reaktionsvarianter, kan isoleres fra reaktionsblandingen ved kendte metoder. Forbindelserne med 25 den almene formel (I) præcipiterer ofte fra reaktionsblandingen i form af deres sait eller hydrat og kan fraskilles ved hjælp af filtrering eller centrifugering. Hvis omsætnin-gen gennemfores i vandigt medium, ekstraheres slutproduktet fra reaktionsblandingen med et hensigtsmæssigt, organisk 30 oplosningsmiddel, f.eks. benzen, chloroform eller ether, og isoleres ved inddampning af den organiske ekstrakt. Hvis omsætningen gennemfores i et organisk medium, kan forbindel-sen med den almene formel (I) isoleres ved fjernelse af det organiske oplosningsmiddel. Forbindelserne med den almene 35 formel (I) kan om nodvendigt renses ved omkrystallisation eller ved chromatografi.

14

DK 157022 B

De pâ denne mâde fremkomne forbindelser med den almene formel (I) kan omdannes til en anden forbindelse med den almene formel (I) ved en eller flere pâfolgende omdannelser, der gennemfores ved kendte metoder. Denne omdannelse kan 5 gennemfores pâ gruppen R1, R2, R3, R4 og/eller R5. Denne pâfdlgende omdannelse kan gennemf0res ved omsætninger og under betingelser, der hensigtsmæssigt anvendes ved omsætninger af sâdanne typer.

(i) Nâr R3 i forbindelser med den almene formel (I) be-10 tyder en carboxylgruppe eller en -(CH2)ni-COOH-gruppe/ kan disse grupper omdannes til grupperne henholdsvis C2_5-alk-oxycarbonyl og -(CH2)m-COO-(C1_4-alkyl) ved omsætning med en C1_4-alkanol ved kendte esterificeringsreaktioner. Este-rificeringen kan f.eks. gennemfores ved omsætning med den 15 tilsvarende alkohol i nærværelse af en sur katalysator, f.eks. koncentreret svovlsyre, eller med en diazoalkan, f.eks. diazomethan eller diazoethan.

(ii) Nâr R3 i forbindeler med den almene formel (I) betyder en C2_5-alkoxycarbonylgruppe, kan denne estergruppe ved hy- 20 drolyse omdannes til en carboxyl- eller -(CH2)m-COOH-gruppe. Alkalisk hydrolyse kan gennemfdres ved opvarmning eller med et alkalimetalhydroxid i vandigt eller alkanolisk medium og frigerelse af carboxylsyren fra det alkalimetaisait, der dannes ved syrningen. En hydrolyse, der gennemfores med en 25 mineralsyre, ftfrer direkte til dannelsen af den frie carboxyl syre.

(iii) Forbindelser med den almene formel (I), hvor R3 betyder C2_5-alkoxycarbonylgruppe, kan omdannes til det tilsvarende syreamid med den almene formel (X) (R3 = carboxami- 30 do) ved omsætning med ammoniak i vandig-alkoholisk medium eller til det tilsvarende hydrazid med den almene formel (I) (R3 = carbohydrazido) ved omsætning med hydrazin eller en vandig opldsning deraf.

(iv) Nâr R3 i forbindelser med den almene formel (I) be-35 tyder en carbohydrazidogruppe, kan denne gruppe ved omsætning med en keton eller et aldehyd omdannes til en N2-(C^_4-alky- 15

DK 157022 B

liden)-carbohydrazidogruppe.

(v) Forbindelser med den almene formel (I) , hvor R4 og R5 betyder hydrogen, omdannes ved omsætning med benzoesyre eller et reaktivt dérivât deraf til en forbindelse med den 5 almene formel (I), hvor R4 betyder en benzoylgruppe, og R5 betyder hydrogen.

(vi) Forbindelser med den almene formel (I) , hvor R4 og R5 betyder hydrogen, kan kondenseres med en keton eller et aldehyd til dannelse af den tilsvarende forbindelse med den 10 almene formel (I), hvor gruppen -NR4R5 betyder en gruppe med formlen -N=CR6R7. Kondensationen kan gennemf0res i et indifferent opl0sningsmiddel, f.eks. benzen eller toluen, ved stuetemperatur eller under opvarmning. Det vand, der dannes ved omsætningen, kan fjernes i form af en azeotrop 15 blanding eller ved hjælp af et dehydratiseringsmiddel. Som aldehyd eller keton kan der f.eks. anvendes acetone, acetal-dehyd eller benzaldehyd.

(vii) Forbindelser med den almene formel (I), der indeholder en sur gruppe, f.eks. en carboxylgrupe, kan omdannes til 20 deres salte ved omsætning med den tilsvarende base, f.eks. alkalimetalhydroxider, jordalkalimetalhydroxider eller or-ganiske aminer, pâ kendt mâde.

(viii) En forbindelse med den almene formel (I) med basisk karakter kan omdannes til et syreadditionssalt dannet med 25 en uorganisk eller organisk syre. Saltdannelsen kan gen-nemfores pâ kendt mâde ved omsætning af forbindelsen med den almene formel (I) med den tilsvarende syre, anvendt i ækvimolær mængde eller i overskud, i et indifferent, organisk opl0sningsmîddel.

30 (ix) En forbindelse med den almene formel (I) kan frigores fra sit sait dannet med en syre eller en base ved kendte metoder.

Forbindelser med den almene formel (I), hvor R og/-eller R1 er forskellig fra hydrogen, indeholder et chiralt 35 (asymmetrisk) centrum og kan være til stede i form af en optisk aktiv antipode eller et racemat. De optisk aktive 16

DK 157022 B

antipoder af de ovenfor omtalte forbindelser med den almene formel (I) kan enten fremstilles ved, at man ved reaktions-varianterne a)-e) anvender et optisk aktivt udgangsmateriale med den almene formel (II), (V), (VII), (VIII) eller (XII), 5 eller at man underkaster en racemisk forbindelse med den almene formel (I) spaltning. Denne spaltning kan gennemf0res ved kendte metoder. Forbindelser med den almene formel (I), der indeholder en carboxylgruppe, kan adskilles i de optisk aktive antipoder ved f.eks. omsætning af racematet med en 10 hensigtsmæssig optisk aktiv base, f.eks. optisk aktiv threo- 1-(p-nitro-phenyl)-2-amio-propan-l,3-diol, adskillelse af medlemmerne af det pâ denne mâde fremkomne diastereomere saltpar pâ basis af deres forskellige fysiske egenskaber, f.eks. ved krystallisation, og pâfolgende frigorelse af den 15 optisk aktive antipode med den almene formel (I) fra saltet ved omsætning med en stærk base.

De anvendte udgangsmaterialer er kendte for en dels vedkommende. Udgangsmaterialerne med de almene formler (II) og (VIII) er kendte fra teknikken [Arzneimittelforschung 20 22, 815 (1972)] eller kan fremstilles ved analoge metoder.

Udgangsmaterialerne med den almene formel (V) kan fremstilles ud fra forbindelserne med den almene formel (II) ved haloge-nering. Udgangsmaterialerne med den almene formel (VII) kan fremstilles ved omsætning af en forbindelse med den almene 25 formel (V) med en forbindelse med den almene formel (IX) og oxidation af det pâ denne mâde fremstillede kondensations-produkt. Udgangsmaterialerne med den almene formel (XII) kan fremstilles ved omsætning af en forbindelse med den almene formel (II) med en Vielsmeyer-Haack-reaktant eller 30 med phosgenimmoniumchlorid og yderligere omdannelse af den pâ denne mâde fremkomne forbindelse.

Udgangsmaterialerne med de almene formler (III), (IV) og (IX) er velkendte fra litteraturen og almindeligvis kommercielt tilgængelige eller kan let fremstilles ud fra 35 kommercielt tilgængelige forbindelser ved kendte metoder.

17

DK 157022 B

Forbindelserne med den almene formel (I) har en an-tiinflammatorisk, analgetisk, thrombeaggregeringsinhiberende, antiatherogen, hjertefunktions- og cirkulationspâvirkende, beroligende, centralnervesystemspâvirkende, PG-antagonistisk, 5 antisârdannende, bactericid og fungicid aktivitet, og de kan anvendes inden for human- og veterinærterapi. De anti-allergiske og antiasmatiske virkninger af forbindelserne med den almene formel (I) er særlig bemærkelsesværdige.

Allergiske reaktioner, der fremkaldes af samspil 10 mellem antigen og antistof kan særdeles ofte manifestere sig i forskellige organer og væv. Astma er den almindeligste form for allergi. Dinatrium-chromglycat [1,3-bis-(2-carboxy-chromon-6-yl-oxy)-2-hydroxy-propan, "Intal"®] anvendes al-mindeligvis som antiastmatisk middel, men denne forbindelse 15 er ineffektiv, nâr den indgives oralt, og den har kun den 0nskede virkning, nâr den indgives ved inhalering ved hjælp af en kompliceret, terapeutisk anordning ("spinhaler"). Det har vist sig, at de hidtil ukendte forbindelser med den almene formel (I) helbreder allergiske symptomer med for-20 trinlige resultater, nâr de indgives enten oralt eller in-travenost eller ved inhalering.

Aktiviteten af forbindelserne med den almene formel (I) bevises ved standardfors0g, der anvendes til bestemmelse af antiallergisk virkning. PCA-fors0get (Ovary: J. Immun. 81, 25 355 ((1958)] og Cureh-fors0get [British J. Pharm. 46, 56-66 (1972); Immunology 29, 527-534 (1975)] anvendes. Forsogene gennemf0res pâ rotter. Resultaterne er sammenstillet i ta-bel I.

18

DK 157022 B

Tabel I

PCA-fors0g Church-fors0g

Fors0gs- ED50 ®D50 5 forbindelse jpmol/kg jamol/kg

Eksempel nr._I.v. p.o._i.v._ 14 0/60 1,2 0,31 37 0,29 1,0 0,14

Dinatrium- 1,00 ineffektivt 0,84 -chroraglycat PCA-fors0g Frigjort hist.

Fors0gs- ED50 in v-*-^ro forbindelse μπιοΐ/kg EC50 15 Eksempel nr._i.v._pmol/liter 18 0,53 100 23 0,53 120 41 1,0 50 0,42 72,9 20 45 0,61 311,9 43 0,57 48 7,6 100 PCA-fors0g Frigjort hist.

25 Fors0gs- % aktivitet for in vitro forbindelse en enkelt dosis E^50

Eksempel nr._pâ 32 0 pnol/kg_pmol/liter 26 89 90 35 100 17,6 30 16 ' 100 2 41 100 100 48 100 100 50 100 73 45 100 312 35 43 100 100

DK 157022 B

19

Farmakologiske data

De fundne ED^-g-data for yderligere forbindelser med formel (I), der er afpr0vet ved PCA-fors0get, er opsummeret 5 i nedenstâende tabel II.

Tabel II

ED50 10 paol/kg

Forbindelse _j.y, 9-[(2-Carboxyphenyl)-hydrazono]-6-methyl-4-oxo- 0,48 -6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin--3-carboxylsyre 15 9-[(4-Ethoxyphenyl)-hydrazono]-6-methyl-4-oxo- 1,0 -6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin--3-carboxylsyre 20 9-[(4-Chlorphenyl)-hydrazono]-6-methyl-4-oxo- 0,53 -6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin--3-carboxylsyre 9-(3-Pyridyl-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9- 0,54 25 -tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carb-oxylsyre

Det fremgâr af ovenstâende data, at repræsentan-terne for de forbindelser, der er fremstillet if0lge den fore-30 liggende opfindelse, ogsâ er aktive, nâr de indgives oralt i modsætning til dinatriumchromglycat, der viser sig kun at være aktivt, nâr det indgives intraven0st. Forbindelserne med den almene formel (I) er ogsâ meré aktive end den kendte referenceforbindelse, nâr de indgives intraven0st.

35 Toksiciteten af forbindelserne med den almene formel (I) er lav, LD^g-værdien er almindeligvis pâ over 500 mg/kg ved rotter og mus.

DK 157022B

20

Forbindelserne med den almene formel (I) kan an-vendes ved terapi i form af farmaceutiske præparater inde-holdende disse aktive bestanddele i blanding med faste eller flydende, organiske eller uorganiske bærere. Disse præpara-5 ter fremstilles ved kendte metoder inden for den farmaceutiske industri.

Præparaterne kan være egnede til oral eller parentéral indgift, eller de kan anvendes til inhalering, og de kan færdigforarbejdes i form af tabletter, dragées, kaps-10 1er, pastiller, pulverblandinger, aerosolsprays, vandige suspensioner eller opl0sninger eller injicerbare opl0sninger eller sirupper. Præparaterne kan indeholde egnede, faste for-tyndingsmidler eller bærere, et sterilt, vandigt opl0snings-middel eller ikke-toksisk, organisk opl0sningsmiddel. Til 15 de orale præparater kan der sættes s0demidler eller smags-forbedrende midler, der anvendes til sâdanne formâl.

Tabletter, der er egnede til oral indgift, kan indeholde bærere, f.eks. lactose, natriumcitrat eller calcium-carbonat, desintegreringsmidler, f.eks. stivelse eller algin-20 syre, og glidemidler, f.eks. talkum, natriumlaurylsulfat eller magnesiumstearat, Bæreren i kapslerne kan almindeligvis være lactose eller polyethylenglycol. De vandige suspensioner kan indeholde emulgerings- eller suspensionsmidler. Fortyndings-midlet i suspensioner, der er dannede med organiske opl0snïngs-25 midler, kan f.eks. være éthanol, glycerol eller chloroform.

Præparater til parentéral indgift eller inhalering indbefatter en opl0sning eller suspension af den aktive be-standdel i et hensigtsmæssigt medium, f.eks. kokosn0ddeolie, sesamolie, polypropylenglycol eller vand. De injicerbare præ-30 parafer kan indgives intramuskulært, intraven0st eller sub-cutant. De injicerbare opl0sninger fremstilles fortrinsvis i vandige medier, og pH-værdien indstilles pâ en passende værdi. Om n0dvendigt kan opl0sningerne fremstilles i en isotonisk sait- eller glucoseopl0sning.

35 Præparaterne kan ogsâ indgives i organismen til be- handling af astma ved inhalering ved hjælp af et konventionelt 21

DK 157022 B

inhalerings- og forst0vningspparat.

Indholdet af aktiv bestanddel i de farmaceutiske præparater kan variere inden for vide omrâder og kan ligge pâ fra 0,005 til 90%.

5 Den daglige dosis af aktiv bestanddel kan ogsâ variere inden for vide omrâder, og den afhænger af patien-tens tilstand, aider og vægt, færdigforarbejdningsmâden samt effektiviteten af den givne, aktive bestanddel. I til-fælde af oral indgift er den daglige dosis af aktiv bestand-10 del almindeligvis 0,05 - 15 mg/kg, medens den ved indgift ved inhalering eller intraven0st bel0ber sig til fra 0,001 til 5 mg/kg. Denne dosis kan indgives pâ en gang eller i flere portioner. Ovenstâende omrâder er kun af informativ art, og den aktuelle anvendte dosis kan være lavere eller 15 h0jere, afhængigt af lægens forskrifter og omstændighederne ved det givne tilfælde.

Analogifremgangsmâden if0lge den foreliggende· op-findelse er belyst nærmere i de efterf01gende eksempler.

20

Eksempel 1

Til en blanding af 18,6 g (0,2 mol) anilin og 100 ml af en 1:1 fortyndet vandig saltsyre sættes langsomt drâbevis 25 en opl0sning af 13,8 g (0,2 mol) natriumnitrit og 100 ml vand ved 0-5°C under omr0ring. Til reaktionsblandingen sættes dernæst langsomt drâbevis en opl0sning af 47,2 g (0,2 mol) ethyl-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]-pyrimidin-3-carboxylat i 100 ml vand under kraftig omr0ring.

30 Reaktionsblandingen omr0res ved 0-5°C i 2-3 timer, hvorefter den fâr lov at henstâ natten over i k01eskab. De præcipite-rede krystaller filtreres fra og vaskes med noget vand. Den pâ denne mâde fremkomne forbindelse behandles med 500 ml vand og 500 ml chloroform, hvorefter den vandige fases pH-35 -værdi indstilles pâ 7 med en 5 vægt/volumenprocents vandig natriumcarbonatopl0sning. Det organiske lag fraskilles, og

DK 157022 B

22 den vandige fase ekstraheres to gange med 500 ml chloroform pr. gang. Den forenede, organiske fase terres over vandfrit natriumsulfat, og opl0sningsmidlet fjernes i vakuum. Den resterende r0de olie krystalliseres fra en 2-3 gange sa stor 5 mængde éthanol.

üdbytte: 48,7 g (63,0%), smp.: 86-87°C.

Produktet krystalliserer med 1 mol éthanol, og ethanolindholdet kan fjernes ved t0rring over phosphorpent-oxid ved 90-100°C i vakuum. Smeltepunktet for det t0rrede 10 ethyl-9-(phenyl-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro--4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carboxylat er 138-139°C.

Analyse for formlen ci8H20N4°3:

Beregnet: C = 63,51%, H = 5,92%, N = 16,45%.

Fundet: C = 63,53%, H = 6,03%, N = 16,60%.

15

Eksempel 2 6,3 g (0,02 mol) ethyl-9-brom-6-methyl-4-oxo--6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylat 20 opl0ses i 30 ml vandfri éthanol, og 4,3 ml (0,044 mol) phenyl-hydrazin sættes til opl0sningen. Reaktionsblandingen opvarmes til kogning i 4 timer, hvorefter opl0sningsmidlet afdestil-leres i vakuum. Til remanensen sættes 30 ml vand og 15 ml chloroform, og det vandige lags pH-værdi indstilles pâ 2-3 25 med en 10 vægt/volumenprocents vandig saltsyreopl0sning under omr0ring. Det organiske lag fraskilles, og den vandige fase ekstraheres to gange med 15 ml chloroform pr. gang. Det for-enede organiske lag t0rres over vandfrit natriumsulfat, og opl0sningsmidlet fjernes i vakuum. Den resterende, r0de olie 30 krystalliserer fra en 2-3 gange sâ stor mængde éthanol.

üdbytte: 5,3 g (68,6%), smp.: 86-87°C.

Det fremkomne produkt krystalliserer med 1 mol éthanol, der kan fjernes ved t0rring over phosphorpentoxid ved 90-100°C i vakuum. Smeltepunktet af det t0rrede ethyl-35 -9-(phenyl-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H- -pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carboxylat er 138-139°C. Produktet 23

DK 157022 B

giver ingen smeltepunktssænkning ved blanding med den for-bindelse, der er fremstillet if0lge eksempel 1.

Eksempel 3 5 2,5 g (0,01 mol) ethyl-9-hydroxy-6-methyl-4-oxo--6, 7-dihydro-4H-pyrido [ 1,2-a] pyrimidin-3-carboxylat opl0ses i 7,5 ml vandfri éthanol. Til opl0snlngen sættes 1,2 ml (0,012 mol) phenyl-hydrazin. Reaktionsblandingen opvarmes 10 til kogning i 1/2 time, hvorefter den fâr lov at afk0le.

Der udfælder orangefarvede krystaller.

Udbytte: 3,5 g (90,6%), smp.: 86-87°C.

Produktet krystalliserer med 1 mol éthanol, der kan fjernes ved t0rring over phosphorpentoxid ved 90-100°C 15 i vakuum. Smeltepunktet af det t0rrede ethyl-9-(phenyl-“hydrazono).-6-methyl~4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylat er 138-139°C. Produktet giver ingen smeltepunktssænkning ved blanding med den if0lge eksempel 1 eller 2 fremstillede forbindelse.

20

Eksempel 4—5

Den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmâde gennemf0res med den undtagelse, at anilinet erstattes med henholdsvis 25 p-bromanilin og m-toluidin. Nedenstâende forbindelser frem-stilles: 4 ; Ethyl-9-(p-brom-phenyl-hydrazono)-6-methyl-'-4-OXO-6,7,8,9-^tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-3-carb-oxylat, smp.: 188-189°C.

30 Analyse for formlen C^gH^N^O^Br:

Beregnet: C = 51,69%, H = 4,34%, N = 13,39%, Br = 19,10%.

Fundet: C = 51,84%, H = 4,54%, N = 13,26%, Br = 19,13%.

5 : Ethyl-9-(m-methyl-phenyl-hydrazono)-6-methyl- -4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carb-35 oxylat, smp.: 159-160°C.

24 DK 157022 B

Analyse for formlen C19H22N4°3:

Beregnet: C = 64,39%, H = 6,25%, N = 15,80%.

Fundet: C = 64,30%, H = 6,22%, N = 15,85%.

5 Eksempel 6

Til en blanding af 2,5 g (0,02 mol) p-chloranilin og 10 ml af en 1:1 fortyndet vandig saltsyre sættes langsomt drâbevis en opl0sning af 1,4 g (0,01 mol) natriumnitrit og 10 10 ml vand ved 0-5°C under omr0ring. Til reaktionsblandingen sættes 12,0 g fast natriumacetat portionsvis, hvorefter en opl0sning af 4,7 g (0,02 mol) ethyl-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9--tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylat og 10 ml vand tilsættes langsomt drâbevis under kraftig omr0ring.

15 Reaktionsblandingen omr0res ved 0-5°C i 2-3 timer, hvorefter den fâr lov at henstâ i et k0leskab natten over. De præcipi-terede krystaller frafiltreres og vaskes med en ringe mængde vand. Efter omkrystallisation fra éthanol fâs 4,2 g (56,0%) ethyl-9-(p-chlor-phenyl-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-20 -tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylat. Smp.: 177-178°C.

Analyse for formlen C18H19N4°3C1:

Beregnet: C = 57,67%, H = 4,30%, N = 14,90%, Cl = 9,45%.

Fundet: C = 57,35%, H = 4,40%, N = 15,04%, Cl = 9,57%.

25

Eksempel 7

Til en blanding af 2,9 g (0,02 mol) p-toluidin--monohydrochlorid og 6 ml af en 1:1 fortyndet vandig salt-30 syreopl0sning sættes en opl0sning af 1,4 g (0,02 mol) natriumnitrit og 10 ml vand langsomt drâbevis ved 0-5°C under om-r0ring.

Der gâs derefter frem n0jagtigt som beskrevet i eksempel 6.

35 üdbytte: 4,0 g (56,4%) ethyl-6-methyl-9-(p-methyl- -phenyl-hydrazono)-4-OXO-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-al-

DK 157022 B

25 pyrimidin-3-carboxylat. Smp.: 147-149°C«

Analyse for formlen ^ΐ9Η22^4^3:

Beregnet: C = 64,39%, H = 6,25%, N = 15,80%.

Fundet: C = 64,05%, H = 6,34%, N = 15,71%.

5

Eksempel 8-13

Den i eksempel 6 beskrevne fremgangsmâde gennem-f0res med den undtagelse, at p-chloranilin erstattes af 10 henholdsvis 2,6-dichloranilin, o-toluidin, 3,4-methylen-dioxyanilin, o-nitroanilin, p-nitroanilin og suifanilamid. Nedenstâende forbindelser fremstilles: 8 : Ethy1-9-(2,6-dichlor-phenyl-hydrazono)-6-methyl--4-OXO-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carb- 15 oxylat, smp.: 153-154°C.

Analyse for formlen C-^gH^gN^OgC^ :

Beregnet: C = 52,82%, H = 4,43%, N = 13,68%, Cl = 17,32%.

Fundet: C = 52,52%, H = 4,47%, N = 13,75%, Cl = 17,26%.

9 : Ethyl-6-methy1-9-(o-methyl-phenyl-hydrazono)- 20 -4-ΟΧΟ-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carb- oxylat, smp.: 185°C.

Analyse for formlen ci9H22N4°3:

Beregnet: C = 64,39%, H = 6,25%, N = 15,80%.

Fundet: C = 64,45%, H = 6,01%, N = 15,75%.

25 10: Ethyl-6-methyl-9-(3,4-methylendioxy-phenyl- -hydrazono]-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyri-midin-3-carboxylat, smp.: 172-173°C.

Analyse for formlen C]_9H20N4°5:

Beregnet: C = 58,02%, H = 5,38%, N = 14,23%.

3Q Fundet: C = 58,22%, H = 5,39%, N = 14,35%.

11: Ethyl-6-methyl-9-(o-nitro-phenyl-hydrazono)-4--oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylat, smp.: 190-192°C.

Analyse for formlen ‘ 35 Beregnet: C = 56,10%, H = 4,96%, N — 18,17%.

Fundet: C = 56,12%, H = 5,04%, N = 18,12%.

26 DK 157022 B

12 : Ethyl-6-methyl-9-(p-nitro-phenyl-hydrazono)-4--oxo-6,1,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carb-oxylat, smp.: 218-219°C.

Analyse for formlen ci9H]_gN505: 5 Beregnet: C = 56,10%, H = 4,96%, N = 18,17%.

Fundet: C = 55,98%, H = 4,80%, N = 18,03%.

13 : Ethyl-9~[p-(aminosulfonyl)-phenyl-hydrazono]--6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin--3-carboxylat-monohydrat, smp.: 210-213°C.

10 Analyse for formlen C^gl^jNcjOi-S'^O:

Beregnet: C = 49,42%, H = 5,30%, N = 16,01%, S = 7,33%.

Fundet: C = 49,01%, H = 5,11%, N = 15,74%, S = 7,52%.

Eksempel 14 15

Til en blanding af 93,1 g (1,0 mol) anilin og 480 ml af en 1:1 fortyndet vandig saltsyreopl0sning sættes langsomt drâbevis en opl0sning af 68,9 g (1,0 mol) natrium-nitrit og 500 ml vand ved 0-5°C under omr0ring. Til reak-20 tionsblandingen sættes dernæst 65,0 g fast natriumacetat portionsvis.

Til 208,2 g (1,0 mol) 6-methyl-4-oxo-6,7,8,9--tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylsyre sættes 500 ml vand, og pH-værdien indstilles pâ 7 med en 10 vægt/-25 volumenprocents vandig natriumcarbonatopl0sning, hvorved der dannes en opl0sning. Denne opl0sning sættes langsomt og drâbevis under kraftig omr0ring til det i forvejen fremstil-lede diazoniumsalt.

Reaktionsblandingen omr0res ved 0-5°C i 2-3 timer, 30 hvorefter den fâr lov at henstâ i k01eskab natten over. De præcipiterede krystaller filtreres fra og vaskes med en ringe mængde vand.

Det râ produkt opl0ses i en vandig natriumhydroxid-opl0sning og klares med aktivt kul. Dernæst syrnes opl0snin-35 gen, og de præcipiterede krystaller filtreres fra.

üdbytte: 293,0 g(93,8%) 9-(phenyl-hydrazono)-6-

27 DK 157022 B

-methyl-4-oxo-6,7, 8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin--3-carboxylsyre, smp.: 255-256°C. Efter omkrystallisation fra dimethylformamid stiger smeltepunktet til 267-268°C.

Analyse for formlen cigHigN4°3: 5 Beregnet: C = 61,53%, H = 5,16%, N = 17,94%.

Fundet: C = 61,62%, H = 5,26%, N = 18,10%.

Eksempel 15 10 Til en opl0sning af 0,6 g (0,015 mol} natriumhydroxid og 25 ml vand sættes 3,4 g (0,01 mol) ethvl-9-(phenyl-hydra-zono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrabydro-4H-pyrido[1,2-a]-pyrimidin-3-carboxylat. Den dannede suspension omr0res ved 50-60°C i 4-5 timer, hvorved der fâs en opl0sning. Dernæst 15 indstilles pH-værdien pâ 2 ved tilsætning af en 1:1 fortyndet vandig saltsyreopl0sning. De præcipiterede krystaller fil-treres fra og vaskes med en ringe mængde vand.

üdbytte: 2,7 g (86,4%) 9-(phenyl-hydrazono)-6-methyl--4-ΟΧΟ-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carb-20 oxylsyre, smp.: 267-268°C. Produktet giver ingen smeltepunkts-sænkning ved blanding med den if0lge eksempel 14 fremstillede forbindelse.

Eksempel 16-23 25

Fremgangsmâden if01ge eksempel 14 gennemf0res med den undtagelse, at anilin erstattes med henholdsvis p-brom-anilin, anthranilsyre, p-chloranilin, o-toluidin, 2,6-dimethyl-anilin, 2,4,5-trimethylanilin, 2,4,6-trimethylanilin og 30 3-amino-pyridin. Nedenstâende forbindelser fremstilles: 16: 9-(p-Brom-phenyl-hydrazono)-6-methyl-4-oxo--6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylsyre, smp.: 250-252°C.

Analyse for formlen C17H16N4°5: 35 Beregnet: C = 49,12%, H = 3,86%, N = 14,32%, Br = 20,43%.

Fundet: C = 48,90%, H = 3,86%, N = 14,36%, Br = 20,66%.

28

DK 157022 B

17: 9-(σ-Carboxy-phenyl-hydrazono)-6-methyl-4--oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carb-oxylsyre, smp.: 266-268°C.

Analyse for formlen ci7H2.6N4°5: 5 Beregnet: C = 57,30%, H = 4,53%, N = 15,72%.

Fundet: C = 57,87%, H = 4,40%, N = 15,62%.

18: 9-(p-Chlor-phenyl-hydrazono)-6-methyl-4-oxo--6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxyl-syre, smp.: 262-264°C.

10 Analyse for formlen C^gH^N^OgCl:

Beregnet: C = 55,42%, H = 4,36%, N = 16,16%, Cl = 10,22%.

Fundet: C = 55,40%, H = 4,21%, N = 16,02%, Cl = 10,21%.

19: 6-Methyl-9-(o-methyl-phenyl-hydrazono)-4-oxo--6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxyl-15 syre, smp.: 221-223°C.

Analyse for formlen ci7H2.8N4°3:

Beregnet: C = 62,57%, H = 5,56%, N = 17,17%.

Fundet: C = 62,83%, H = 5,55%, N = 16,83%.

20: 6-Methyl-9-(2,6-dimethyl-phenyl-hydrazono)-4-20 -oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxyl-syre, smp.: 192-193°C.

Analyse for formlen ciqH20N4^3:

Beregnet: C = 63,14%, H = 5,88%, N = 16,36%.

Fundet: C = 63,14%, H = 5,93%, N = 16,15%.

25 21: 6-Methyl-9-(2,4,5-trimethyl-phenyl-hydrazono)- -4-OXO-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carb-oxylsyre, smp.: 224-226°C.

Analyse for formlen ci9H22N4°3:

Beregnet: C = 62,78%, H = 6,28%, N = 15,81%.

30 Fundet: C = 62,43%, H = 6,07%, N = 15,32%.

22: 6-Methyl-9-(2,4,6-trimethyl-phenyl-hydrazono)--4-OXO-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carb-oxylsyre, smp.: 195-197°C.

Analyse for formlen ci9H22N4°3: 35 Beregnet: C = 62,78%, H = 6,26%, N = 15,81%.

Fundet: C = 63,29%, H = 6,17%, N = 15,68%.

29 DK 157022 B

23: 6-Methvl-9-(3-pyridyl-hydrazono)-4-oxo--6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxyl-syre, smp.: 236-237°C.

Analyse for formlen 5 Beregnet: C = 57,50%, H = 4,83%, N = 22,35%.

Fundet: C = 57,81%, H = 4,85%, N = 22,27%.

Eksempel 24 10 1,8 g (0,01 mol) 2,4-dinitroanilin opl0ses i en blanding af 15 ml iseddikesyre og 1,1 ml koncentreret svovl-syre. Opl0sningen afk0les til 10-15°C, hvorefter 0,7 g (0,01 mol) natriumnitrit tilsættes portionsvis under omr0ring. Diazoniumsaltet præcipiteres ved tilsætning af ether, fra-15 skilles ved dekantering og opl0ses i 10-15 ml iskoldt vand.

Dernæst gâs der frem som beskrevet i eksempel 14 med den undtagelse, at der ikke sættes natriumacetat til reaktionsblandingen.

Ved omkrystallisation af det râ produkt fra aceto-20 nitril fâs 0,8 g (20,0%) 6-methyl-9-(2,4-dinitro-phenyl--hydrazono) -4-OXO-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyri-midin-3-carboxylsyre, smp.: 257-258°C.

Analyse for formlen C^gH-^NgO^ ;

Beregnet: C = 47,88%, H = 3,26%, N = 20,94%, 25 Fundet: C = 47,74%, H = 3,39%, N = 20,66%.

Eksempel 25

En opl0sning af 1,9 g (0,01 mol) suifanilsyre, 30 0,8 g (0,01 mol) natriumhydrogencarbonat og 0,7 g (0,01 mol) natriumnitrit i 10 ml vand sættes drâbevis under omr0ring ved 0-5°C til 5 ml af en 1:1 fortyndet vandig saltsyreopl0s-ning. Dernæst gâs der frem pâ samme mâde som beskrevet i eksempel 14. Det râ produkt omkrystalliseres fra en 75% 35 vandig methanol.

Udbytte: 0,3 g (7,6%) 6-methyl-4-oxo-9-(p-sulfo-

DK 157022 B

30 -phenyl)-hydrazono-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyri-midin-3-carboxylsyre, smp.: over 290°C.

Analyse for formlen cigHigN4°6S:

Beregnet: C = 48,98%, H = 4,11%, N = 14,28%, S = 8,17%.

5 Fundet: C = 49,11%, H = 4,10%, N = 14,21%, S = 8,25%.

Eksempel 26

Til 780 ml methanol sættes 80,0 g (0,28 mol) 9-brom-10 -6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin--3-carboxylsyre, hvorefter 155 ml af en 50 vægt/volumenpro-cents vandig hydrazinhydratopl0sning hurtigt hældes i suspen-sionen pâ én gang under omr0ring. Reaktionsblandingen varmer sig op, og der dannes en opl0sning. Reaktionsblandingen om-15 r0res ved stuetemperatur i 2-3 timer, hvorefter de præcipi-terede krystaller filtreres fra.

Det frafiltrerede hydraziniumsalt opl0ses i 400 ml vand, og syren frig0res ved tilsætning af en ækvivalent mængde fast kaliumhydrogensulfat. De præcipiterede krystaller fil-20 treres fra, vaskes med en ringe mængde vand og t0rres. Efter omkrystallisation fra 50% vandig éthanol fâs 40,2 g (60,8%) 9-hydrazono-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-[l,2-a]pyrimidin-3-carboxylsyre, smp.: 202-203°C.

Analyse for formlen cioH12N4°3: 25 Beregnet: C = 50,84%, H = 5,12%, N = 23,72%.

Fundet: C = 50,46%, H = 5,30%, N = 23,68%.

Eksempel 27 30 Til en suspension af 34,0 g (0,14 mol) 9-hydrazono- -6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin--3-carboxylsyre og 700 ml vandfri éthanol ledes t0rt gas-formigt hydrogenchlorid ved 10-15°C under omr0ring. Efter at mætning har fundet sted, fâr opl0sningen lov at henstâ i 35 k0leskab natten over.

31

DK 157022 B

Den næste dag afdestilleres opl0sningsmidlet i va-kuum. Remanensen opl0ses i 50 ml vand, og den fremkomne op-l0sning neutraliseres med en 5 vægt/volumenprocents vandig natriumcarbonatopl0sning og ekstraheres fire gange med 100 ml 5 chloroform pr. gang. Den forenede organiske fase t0rres over vandfrit natriumsulfat og inddampes i vakuum. Efter krystal-lisation af remanensen fra methanol fâs 18,0 g (48,6%) ethyl-9-hydrazono-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-[l,2-a]pyrimidin-3-carboxylat, smp.: 199-200°C.

10 Analyse for formlen C]_2Hi6N4^3:

Beregnet: C = 54,54%, H = 6,10%, N = 21,20%.

Fundet: C = 53,88%, H = 6,20%, N = 21,10%.

Eksempel 28 15

Til en opl0sning af 2,0 g (7,57 mmol) ethyl-9-“hydrazono“6“methyl“4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]-pyrimidin-3-carboxylat og 20 ml vandfrit chloroform sættes 1,6 ml (11,35 mmol) triethylamin og 1,3 ml (11,35 mmol) benz-20 oylchlorid. Blandingen opvarmes til kogning i 2 timer, hvor-efter den afk0les til stuetemperatur og blandes grundigt med 20 ml vand. Den organiske fase fraskilles, og det vandige lag ekstraheres med 10 ml chloroform. Den forenede, organiske fase t0rres over vandfrit natriumsulfat og inddampes i vakuum.

25 Remanensen omkrystalliseres fra methanol. Pâ denne mâde fâs 1,5 g (53,8%) ethyl-9-(benzoyl-hydrazono)-6-methyl-4-oxo--6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylat, smp.: 209-210°C.

Analyse for formlen C19H20N4°4: 30 Beregnet: C = 61,96%, H = 5,47%, N = 15,20%.

Fundet: C = 62,02%, H = 5,58%, N = 15,61%.

Eksempel 29 35 En suspension af 2,0 g (7,57 mmol) ethyl-9-hydrazono- -6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-

DK 157022B

32 -3-carboxylat og 20 ml éthanol opvarmes til kogning, hvor-efter 4,0 ml af en 50 vægt/volumenprocents vandig hydrazin-hydratopl0sning tilsættes drâbevis. Reaktionsblandingen opvarmes til kogning i 15 minutter, hvorved der dannes en opl0s-5 ning. Ved afk0ling sker der krystallisation.

Ved omkrystallisation af det râ produkt fra meth-anol fâs 1,0 g (52,8%) 9-hydrazono-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9--tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carbohydrazid, smp.: 219-220°C.

10 Analyse for formlen cioH14N6°2:

Beregnet: C = 47,99%, H = 5,64%, N = 33,58%.

Fundet: C = 48,43%, H = 5,67%, N = 33,59%.

Eksempel 30 15

Til en opl0sning af 4,0 g (12,73 mmol) ethyl-9--brom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]-pyrimidin-3-carboxylat og 20 ml éthanol sættes 8,0 ml af en 50 vægt/volumenprocents vandig hydrazinhydratopl0sning 20 drâbevis under omr0ring. Opl0sningen omr0res ved stuetempe-ratur i 2 timer. De præcipiterede krystaller filtreres fra, vaskes med en ringe mængde éthanol og t0rres. Efter omkrystallisation fra éthanol fâs 1,6 g (50,2%) 9-hydrazono-6~ -methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-25 -3-carbohydrazid, smp.: 219-220°C. Produktet giver ingen smeltepunktssænkning ved blanding med den if01ge eksempel 29 fremstillede forbindelse.

Eksempel 31 30 10,0 g (0,03 mol) ethyl-9-(phenyl-hydrazono)-6--methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin--3-carboxylat opl0ses i 30 ml éthanol under opvarmning. Til opl0sningen sættes 40 ml koncentreret vandig ammoniumhydroxid-35 opl0sning under omr0ring. Reaktionsblandingen far lov at hen-stâ 1 dag, hvorpâ de præcipiterede krystaller filtreres fra.

DK 157022 B

33

Ved omkrystallisation af det râ produkt fra nitro-methan fâs 5,0 g (53,5%) 9-(phenyl-hydrazono)-6-methyl-4--oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carb-oxamid, smp.: 246-247°C.

5 Analyse for formlen C16H17N5°2:

Beregnet: C = 61,73%, H = 5,50%, N = 22,49%.

Fundet: C = 61,51%, H = 5,58%, N = 23,17%.

Eksempel 32 10

Der gâs frem som beskrevet i eksempel 6 med den undtagelse, at der i stedet for en vandig opl0sning af ethyl-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]-pyrimidin-3-carboxylat drâbevis sættes en acetoneholdig op-15 10sning af 6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-[l,2-a]pyrimidin-3-carbonitril til reaktionsblandingen. Smeltepunktet af det pâ denne mâde fremkomne 9-(phenyl--hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-(l,2-a]pyrimidin-3-carbonitr±l-monohydrat er 223-224°C.

20 Analyse for formlen ^16^15^5^¾^

Beregnet: C = 61,73%, H = 5,50%, N = 22,49%.

Fundet: C = 61,40%, H = 5,32%, N = 22,76%.

Eksempel 33 25

Til en blanding af 0,9 g (0,01 mol) anilin og 5 ml 1:1 fortyndet, vandig saltsyreopl0sning sættes en opl0sning af 0,7 g (0,01 mol) natriumnitrit og 5 ml vand langsomt og drâbevis ved 0—5°C under omr0ring. Til reaktionsblandingen 30 sættes 6,0 g fast natriumacetat portionsvis, hvorefter en opl0sning af 2,5 g (0,01 mol) ethyl-9-formyl-6-methyl-4--oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carb-oxylat og 20 ml acetone tilsættes under kraftig omr0ring.

Reaktionsblandingen omr0res ved 0-5°C i 3-4 timer, 35 hvorefter acetonen afdestilleres i vakuum. Den resterende, vandige opl0sning ekstraheres tre gange med 10 ml chloroform 34

DK 157022 B

pr. gang. De forenede, organiske faser blandes grundigt med 30 ml vand, lagene adskilles, og chloroformopl0sningen t0r-res over vandfrit natriumsulfat og inddampes i vakuum. Re-manensen omkrystalliseres fra éthanol, og krystallerne t0r-5 res over phosphorpentoxid ved 90-l00°C i en vakuumt0rrer.

Pâ denne mâde fâs 0,7 g (20,6%) ethyl-9-(phenyl-hydrazono)--6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin--3-carboxylat, der smelter ved 138-139°C og ikke giver nogen smeltepunktssænkning ved blanding med den if01ge eksempel 1, 10 2 eller 3 fremstillede forbindelse.

Eksempel 34

Til 12 ml dimethylsulfoxid sættes 2,0 g (7,57 mmol) 15 ethyl-9-hydrazono-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-[l,2-a]pyrimidin-3-carboxylat. Til suspensionen sættes 1,2 ml (11,88 mmol) benzaldehyd. Reaktionsblandingen far lov at hen-stâ ved stuetemperatur i 4-6 dage, hvorved der fâs en opl0s-ning. Opl0sningen fortyndes med 20 ml vand og ekstraheres 20 tre gange med 30 ml benzen pr. gang. Det forenede, organiske lag t0rres over vandfrit natriumsulfat og inddampes i vakuum.

Til den resterende, m0rke olie sættes 25 ml diethylether, hvorved der præcipiterer krystaller. Krystallerne filtreres fra og vaskes med en ringe mængde ether.

25 Udbytte: 2,0 g (75,0%). Slutproduktet er en blanding af isomere. De isomere adskilles pâ en præparativ plade, der er fremstillet med en "Kieselgel 60 PF254+355"“absorbent (20 x 20 cm, tykkelse 1,5 mm), ved tyndtlagschromatografi. Fremkalder: en 7:l-blanding af benzen og methanol.

30 Elueringsmiddel: en 1:10-blanding af methanol og dichlor-methan. Det produkt, der har den h0jeste R^-værdi, er ethyl--9-(benzyliden-hydrazono)-6-methyl-4-oxor6,7-dihydro-4H--pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carboxylat, smp.: 142-144°C.

Analyse for formlen C]_gH2oN4°3: 35 Beregnet: C = 64,77%, H = 5,72%, N = 15,89%.

Fundet: C = 64,70%, H = 5,85%, N = 15,73%.

35

DK 157022 B

Det produkt, der har den laveste R^-værdi, er ethyl--9-(benzyliden-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro--4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylat, smp.: 133-134°C.

Udbytte: 0,75 g.

5 Analyse for formlen C^9H20N4^3:

Beregnet: C = 64,77%, H = 5,72%, N = 15,89%.

Fundet: C = 64,43%, H = 5,53%, N = 15,82%.

Eksempel 35 10

Der gâs frem som beskrevet i eksempel 14 med den undtagelse, at anilinet erstattes med p-phenetidin. Pâ denne mâde fâs 9-(p-ethoxy-phenyl-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-”6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylsyre.

15 Udbytte: 7,6 g (53,3%), smp.: 218-219°C.

Analyse for formlen cggH20^4^4:

Beregnet: C = 60,67%, H = 5,66%, N = 15,72%.

Fundet: C = 60,52%, H = 5,73%, N = 15,74%.

20 Eksempel 36

Der gâs frem som beskrevet i eksempel 14 med den undtagelse, at 6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-[l,2-a]pyrimidin-3-carboxylsyre erstattes med (-)-6-methyl- 2 5 -4-oxo~6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carb- oxylsyre £ [a]^ = -113,7° (c = 2, methanol) J. Pâ denne mâde fâs (-)-9-(phenyl-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro- 4H-pyrido[ 1,2 -a] pyrimidin-3-carboxylsyre, smp. : 258-259°C.

30 [a]^ = -407,5° (c = 2, dimethylformamid). Udbytte: 91,0%.

Analyse for formlen cigHigN4°3:

Beregnet: C = 61,53%, H = 5,16%, N = 17,94%.

Fundet: C = 61,48%, H = 5,04%, N = 17,82%.

35 36

DK 157022 B

Eksempel 37

Der gâs frem som beskrevet i eksempel 14 med den undtagelse, at 6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-5 [l/2-a]pyrimldin-3-carboxylsyre erstattes med (+)-6-methyl--4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carb-oxylsyre -j^[a]^ = +110° (c = 2, methanol)J-. Pâ denne mâde fâs (+)-9-(phenyl-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetra-hydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylsyre.

10 [ [a]^ = +407,5° (c = 2, dimethylformamid) "V , smp.: 255-256°C.

üdbytte: 92,5%.

Analyse for formlen C16H16N4°3!

Beregnet: C = 61,53%, H = 5,16%, N = 17,94%.

Fundet: C = 61,72%, H = 5,22%, N = 18,01%.

15

Eksempel 38

Der gâs frem som beskrevet i eksempel 1 med den undtagelse, at 6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-20 [1,2-a]pyrimidin-3-carboxylsyre erstattes med 7-methyl-4-oxo- -6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylsyre.

Pâ denne mâde fâs 9-(phenyl-hydrazono)-7-methyl-4-oxo-6,7,8,9--tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylsyre.

Smp.: 255-256°C.

25 Analyse for formlen cigHi6N4°3:

Beregnet: C = 61,53%, H = 5,16%, N = 17,9.4%.

Fundet: C = 61,27%, H = 5,17%, N = 17,78%.

Eksempel 39-62 30 0,03 mol anilinderivat, der er angivet i nedenstâ-ende tabel III, opl0ses i 14,4 ml 18 vægt/volumenprocents salt-syre, opl0sningen afk01es til 0-5°C, og ved denne temperatur tilsættes en opl0sning af 2,1 g natriumnitrit og 15 ml vand 35 drâbevis. Til reaktionsblandingen sættes 18 g natriumacetat, og til det pâ denne mâde fremkomne diazoniumsalt sættes drâbe-

37 DK 157022 B

vis en blanding af 0,03 mol 6-methyl-4-oxo-6,7,8/9“tetra-hydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylsyre i en vandig opl0sning af 30 ml vand og 7 ml 10 vægt/volumenprocents na-triumhydroxid ved en temperatur pâ under 5°C. Efter endt til-sætning omr0res reaktionsblandingen ved 0-5°C, og de præ-cipiterede krystaller filtreres fra og vaskes med vand. Pro-duktet krystalliseres fra det i nedenstâende tabel III an-givne opl0sningsmiddel.

38

DK 157022 B

V£)VO o VD OIT) lû O O CM

cr\ Γ— I" 00 O CO 00 O CO CD

g ^ » » >. » ^ ^ k ^ VO CD M1 ·7Ρ 'S* ·3< vo r··· CÇ (7)

r-li—1 HH HH HH HH

0\o

— 00 O O CTi OO LO OO 00 (N

4J IDU3 Γ~ VO Γ-Γ'' 00 CO fN 04 (U fl) td » * *· * - « * *· ** 0) r* .p >=P 0000 0000 ^ >, & fl)

Id S O 00 00 H N H CM 00 O

cjfljp ho vo m1 vo 000 r- cm ^ w w CÛOO 00 00 OO 00 0000 uo in uo uo LO lo uo uo m uo

CM CM

1—i I—I

m L· U U

B ^oo 00 00 ^ en

S O O O O O

O «a* _'=ρ en m 2 2 g !S & Ο uo ·>ψ vo en

-P H H H H H

-P K 2 2 K BV

p CO vo vo co VO

S H H H H H

fl O O O O U

1 1 m eu & H en tr> ctf M -¾ , B B -S 3 & fi»

s,tJ g-d S Ά Ή Z

fsss fi i, 1 & il O H & !§i P S P P to 0 r- ^ o "2; o h O h ^ en ico £~

H CM CM CM CM CM

h · I I 1 _L

Q. VO CM 00 CM 00

’Ô) ω CM CM N CM CM

S

UO CM

J"*· B S § 3 S

S

h à à l’èil l’èil i,ɱ| j ii| fsli f!ig &H| Ctfèg f?i| +) T o M -H S) 1 Μ·Η δ I, H -H >|H M -H 217 T .¾ Ή ^ H 1 ό M ,d H ί) H -S'd'yH S κίΈ H 5^ Jj ^ 'd ! 111¾ mie Uîh II fli If lia

a nm im! â?m rfPt ffPt S

4J 5h « -P ^ en ü ^ -P - >1 ü co -P < ^ P' Vie1 P 1 f _î & ^ O) OBIHH H I I H 5? Ή I I H X H I H fc P ® I H X >1

c p T σο —j1 >h ρ^σι1—‘0 Q . σο o Ίο Q σο ·—> ο Ή λ ^ “T? S

g H co > Ο λ T O -Ofl I O ‘Qi) S ,2 $ ^ -δ

1 tg“.as ts“sa ?§“*aa ?g“.sa I

1 sa^y -S -&y os^y i 1 ^ 8τ P v A&Ty? -8 y y? λ y? y? as? y? »

Ip! h zita kls || ^5 1 dii ss pap pas fs â-d g ίΐΉΐ ™ a oT€a a ΐ)Έ ^

M

jf jj ® O H CM 00 0 p 00 "31 'Ü' 'Ci’ ^ <e

DK 157022 B

39

oo VOUS OOCFl CO CO CM CO

10 h ho h r- cm h m •T* k. ». 1. «* *-* “ *» “ “ <?\ en ud kd cm cm lo in irjLn

HH HH HH HH HH

o\o s_^ en co co σ, m o H ci cm cm n CMH CO O rf CO OCM ΙΠ'νΓ

(I) (I) >Tj k ·> *. * »- *· «.K

w a +J ^a* en en inin "=iw >p

Π3 d d 00 H CMH LD CO (Τι O O O

£ (Π 3 HCM «3< CM CO d* CM H CO LD

g m £ rj *·. ·* *· h·.*· ^ mm lo lo coco co co h h

LlOlO LO LT) d1 ">P OO LD liO

H 1—I

m U H

E ld co co co in

H O O O „ O O

Π LO ^ ^ q ^ ^ 1s s

I sT1 nT1 E U3 E

d O O CD O H

â UH UH UH cT U

ld I ! 0 p g

B *3 g S1 tt & a & H

li jj o -h o w h w Q

s w h a h g g q g I

~ FgjSS ϋ 9 I ’é ϋ H Ë -d Οι-H CD 13 -P ?3 2} H O H O Ë S H W H s

H

H U "3* 10 O CM H

m O H o 'J d1 co

jo CM CM CM CM CM

fo · 1 l I II

Eh do co ld ο o ^ g VO "M* *=P 00

M CM CM CM CM CM

+] 00 <2\ H LD CM

jj » » £Λ0 S S Ê s s 5 Λ Λ . m ρ1

^ ι 1 L

0 CM I CM g i 1 1 1 a 1 v a) ^ 1 ^ eu y 1 nj id h id boHS-i QfflH m >9 id iQ 1 gi3 -3 1 3-3 cüooocfi1 oco o m E l γ q >iOI-d >·, 0 I -d .3 ^ T1 £3 “ ^ Jj 8 rs ’Ë

ÆîxîOB ,d X 0 Ë Ό H -d >1 pC--d5i H^OE

-P | O H H 1 O M "d 9 rri I

s 3,4¾ U, îuIü, ffÈl %ÏM It|L,

g Si-SAS SA-SAS £848 fais |AS.SS

8. -SJ^fs? -SJ^fs1 SfT? tïlï ^ΙΉΙ

Fh d) cm h iSojcmh .d ^ p co Æ^pcp | BSVh'S' 8 S V P & fi Λ 4 figi |g|H&

i 5i°ioS ai^oS gÈÈà S'êi'S sijoS

I fi“3S Yi“Js vfli il si YA“-3S

1 £i s H s, Y ïfSfi -ffifl 2g0.a,V

U A SY AT AgYff ATV6: ATY6: ASffT

irait It £ il,

S SU Ü-S 55 45 II IS J

•gM f-g î’g Vg ?Η fs^ s % g g 6 s S m d,m H >, ο,Λ en ^

X

w · il ï; U LD CO H 00 ^ ^ (d

DK 157022 B

40 CM H Γ" [— CO CD CO <M ri2 m ^ h cm r» r- r~vo cm m g >. V «. *> k « k * k * inin r- r» ^ ^ in

HH H H Hrl HiH HH

££· mm cd co oo o ooo t~~ <o jj r^LD ιη'Ψ en oo en oo inco fll fll iT* ·* *, ^ ^ *> *» **· ** *· ** ω S-P in in mro coco coco 5* & ffl ί Ο σΐ'Ψ r- o cnco en cm on c ® § inn ldcd co r- co c~~ cmh «es cm cm en en en en in^"

LO LD VÛVD lOLO LOLO KO

rH i—1 ^ r ^ I Uco en 5n § °«* S* 0 ^ *°° % % % U œH *H < ΐ

rj r^· Γ— E— E O

(S d-1 u-1 uH üh cT

I I W Q) _ P

H en tr> P «J H •'J,

cû C e >i H ÏP H

—. -P Ο H tn Ο ω Q _i

.ρ ω h fi h ω fi P S S

td >i-P in eu Λ ro ,¾ 2 P

tfl p n5 -©-S 3 £ 9 fl 3

4-> fl U) H Td fl -p fl -P S

8 OH B*'! H S H S " m ^ n r— ^ σ' S* Γ2 H O o *3* CD Γ"- cg

H N cm CM CM H

H n. in cm co en o | I s s s k h I 0) |* s § s s s

*>L ^ ëL"S i § , Λ § , W A ι A

S8 ns i ι i flT'L feii , i .SAi? ë iâ fcAJI WJ J î§éâ cL I *3* CO Î>m I ^ ό bk«rr1 O Ό Η Ο ^ Ό

s IM |M MB fi fl KH

| s^Yg Bq^7s υιυ?! y' H^-kQJCif HP 5JNH H fi 'CM Γ1 £ M 3 ^

fl £8frt èSTH^ H N“h H -P ¥ I H H

1 Is^AS lU^ol

g g S 00 - S, g 1 CO fl Ή S-fleoflü E"dcoflS CD fi 00 fl Q

1 ïlrCdâ lôr^P AêtÎf il’ii.l àlPUï 1 t,èv,§s? t s u? &Λ Tigfes ri? as ïjuaf

Pu cnil-no σιΝίιι σι >1 l l ι σ>ιΐιι σΑιιι ω Pi, Pi VS kàâ I ,11 ,1¾ ·ί,,« l|§ sf| s g ogÎs ig|b | S5S ATlà feB s, ,5 aire o, o, B 0> A4 m . 11

K/ tj Π"\ O rH CN

Hfi^ m en 10 10 ^

41 DK 157022 B

CO CO t'' (Τι O CO CO O DTS

c'ioo h ch r^t~- co o cri o Λ ic yj r" co co r-' g en

HH HH HH HH HH

«*“* o\0

—^ oo ld ΐβ σι o co ld LO Ü2SS

.jj ιπ"^ r^Ln oo oo coco in en en en

>ι ft (U

njSs co o r^H hcti en oo 1Ή

ë®3 ho in ^ ^ oo oo incN

^ w oo co cn cm oo Ch <5 ^

LDLD CD CD LDLO LDLT) LT) LO

CN

H H

(U Eu U

g co en en co 0 °sp °H ** h 0 ain ¾ S3 S3 ÎJ 33h sT1 ssH bh a£ p co p~ co co ^

η H H H H H

fia U U U O

I i w <D P P P

Htfltntd H ^ b H

(rt C fl H >i >i h ^ho-ho M W $ Ψ.

% S, fl § ® S 8 | | | ΰ Isss fl 1 a g 1 ëldg'-gl S U s s

JH

U 00 sfl CN <N

H 'd* co ’ü* cn

H CN CN CN CN CN

H Q. CO CN O O CO

H B 'S* 'Φ en ^ CN

m W CN CN CN CN CN

1 U

-P

I”· g s s s s I H (!) il X! , h ! L. . Jj , i èü ifl H ld jo ο I C ό l d ® i i o nj

H jij -H $ B H T «KH >1 WH W ^ W I H

&%bt f a 11 %«bî &râ fc ci Jr ti λ ? # f >i?ëu ! a $ fi & ? -s | ·§ £ 3 $ s

g >,4* >s >i d ^ >i >i cii>i>i>i S 'î* >i & 3 P si* P

Ή SA-S-SifS

H AgUFs? έ^?!1 £?£&§ h 8ΪΓ4 p 0 S I H ^ J? g I H 5? H I I H X NSI H? P S I <? Λ, 1 ScL^ol tJ,°lo5 ?8*A8

I *f*^800.¾ S

B "ï O h ^ ü cr Oh H ü CNNr-'HU

S w d · I '-'d * >ι I —' cd *->ιΙ '“'S * & I ^ ϊΐ1, ,ί- ,2 fi ASTf·? ASTP1? AS'fP'T gf?3s

| A | I I ij -S

$ H1 H 8 A 5 q b 3 |o £vs <b db t!1 §d ô5h IS 4-|| | flHtdTd l-H 'Xid LXl - H X p.

^ p g (¾ ro ΆΤ3 cnOS Da (h co>iO gi

M

co · il in co t oo ^ fiflin en lo m Ln cd

DK 157022 B

42

VO O HP'· (S\ P»VO

iH CM 00 [-- m CN Μ N

!2 >. ». *.* » ^ *·*· nro mm mm mm

rl H i—I i-H H rl i—t i—I

S HH cn m o m Sri jj mm ho m cn mm fl) (D M ** »* “** * .> ω ë P m m mm mm mm >, fr m S Έ m σ H σ> ’fl'o £ c a> j3 H cn © σ> mm mm i—i ο σ σι σ σ ^ji·^ mm mm mm

iH

H g ' (U Cû g m •fl1 "fl* jfl*

HO O O O

0 ·* J? ^ iu a k g ^ Q ·% CO CO 00

-P H rH rH rH

•PM Μ Μ M

U 10 co r- t"'; H h rH iH <—1

fl U U O O

I I ώ P SU <U

ri H £ §, î IsL S I g L g s isss | g 1 s saei s s s idi

MH

w U i> r- oo H 0 'sf "fl1 H ri

H CN CN CN CN

H dm m m cn

rH E "^J1 •fl' H

w CN CN CN CN

I flj

o\o 00 CN m CN

o 00 p~ σι σι §

H I I ni I ^ L Jj L

^4.8ΐ ë Ί, ώ| % ώ-3 & ί,^δάδ ’&ïëî %?ëî &?·§Ή ë 3 g ω ? & lilap -s _l # p* p -s j, -s » g B ffinS1 Ρ\&ίΐί& Lèiifs1 i.È’afl' s frains- istn-g- 5 8|η& 1 SS'VçjS SA°io5 SA°ioB |J>^o.8 B m «m >1 1 <1 l 03¾ M s I oofl H s l 0°1¾ y fT sj 1 qJm fr» «.-h id 1 #-s -·η td ^-H td 4* ri 0 Fl -â-or-flo CNOr-HO ^ O r- H ü & a M c! — ü ** >1 I w CS * >i I ^ g - u 1 ,ρ o 4* fl lomQjm 1 om ft(M 1 o m Pm

Ph σι T 1 1 ri σι n 1 1 1 σιΝίΐΐ σι n ι ι l -¾|'§ Éès |ô§ H t3 (LJ H H H S P S âSr. j} £ •rHtji-p pq ρ ή ^ (i| φ s £51 g •f'îvi’Ei cmtd iüc! 1 υ p 1 ί·Η 1 6,ri

,¾ 3 g fl’ItS & ffl Pi OOi-H w O H

tQ · v; h σι o H cn g g m m m m

43 DK 157022 B

Eksempel 63 7.8 g (0,02 mol) ethyl-9-(phenyl-hydrazono)-6-meth-yl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carb- 5 oxylat opl0ses i 100 ml éthanol. Til opl0sningen sættes 6,0 ml 98% hydrazinhydrat, og reaktionsblandingen tilbage-svales i 2 timer. Ved afk0ling begynder præcipiteringen af krystaller. Krystallerne filtreres fra og vaskes med éthanol. Pâ denne mâde fâs 5,4 g (82,7%) 9-(phenyl-hydrazono)-10 -6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin--3-carbohydrazid, smp.: 205-207°C.

Analyse for formlen C2.6H18N6°2:

Beregnet: C = 58,89%, H = 5,56%, N = 25,75%.

Fundet: C = 59,06%, H = 5,47%, N = 25,52%.

15

Eksempel 64 1 150 ml methanol opl0ses 10,0 g (34,95 mmol) 9-brom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]-20 pyrimidin-3-carboxamid under opvarmning. Til opl0sningen sættes 20 ml hydrazinhydrat forsigtigt drâbevis og under om-r0ring i l0bet af 10 minutter. Reaktionsblandingen opvarmes til kogning i 40 minutter, hvorefter methanolen afdestille-res i vakuum. Krystallerne filtreres fra, vaskes med vand 25 og krystalliseres fra vand. Pâ denne mâde fâs 3,8 g (46,5%) 9-hydrazono-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-[l,2-a]pyrimidin-3-earboxamid, smp.: 248-250°C.

Analyse for formlen c^o^13N5^2:

Beregnet: C = 51,06%, H = 5,57%, N = 29,77%.

30 Fundet: C = 50,59%, H = 5,46%, N = 29,85%.

Eksempel 65-67 2.9 g (0,01 mol) 9-brom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-

35 -tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carboxamid opl0ses i 20 ml methanol, og 0,025 mol af et i nedenstâende tabel IV

DK 157022 B

44 angivet hydrazinderivat tilsættes. Reaktionsblandingen om-r0res i 1-3 timer ved kogepunktet. Produktet filtreres fra eller isoleres ved inddampning. Produktet kan omkrystalli-seres fra vand.

„c DK 157022 B

45 ' en r~ cri ο en h σι oo ο o 2 *· *· “ *· CM CM 00 00 LD LT)

CN CN CN CN CN (N

o\° ^ LO O CO CO ri > -P ο ο ο o r- ld 0)(1)¾ «.» » -

ffi Û +) CO CO CO CO CD CO

>i & 0) i—I d) Ό cd fi g oo cm or- co cn C φ 3 CN rH OLD rlrl ÆfflmU -*· > *· *· *· ^ H CN CN en CN 0000

CO CO LD LD LD LO

CN CN

O O CN

co lo O

l 3 3 co Q rH CN LO 2

P fl) CN H CN

-PS K td CN

p fi σ H ÎU

fi O rH H CO

BU Ü U orH

U CN O O

0 cn en en

CN CN CN

• 1 I

0.0 00 00

E CN CN CN

OÎ CN CN CN

il

>1 o\0 O LO

fg ^ io

Pi Λ ! I

H ^ i J} ^ ^ A 11 1 1 ά s?a| q ? cd jq fi ro +J i i Si EH T I >ι X 0) O en O cn ôftf'S fSis SAh„ S .S 5 3 S fÊS ΐ«?α3 H g SU I ü ---13-3 &i s « SfSA 8#! •S f?fi 111¾. STÈ8 S m'o'S'CJ Jjo.r-> 3¾¾¾

0 E d fi Η Ό - <d H o N1 O

4H -H O -P S >i00 | >, I I I

Q N Q) -H rP · CN P^OfO

+> Ttd-pfi i, r- r '9 1.3 L

1 jj# j,s: 8"âli 8 SjS'œ'n? ίϊο’δ’ΰ < $ |ï -d fi T ί o x -h -h T o fi e SCS1'-'-! SPB.1 £Jf|| Μ I OCDH |srpL,X I CD P >1

Pu m-H i ^ oiio σιιΟί d)

H I I

(d πω d H >1C0 -H 1

fi OH N S

eu +J cd d cd fi

-P fi N O fi -H

fi E d N Ό Q _ i q -H ffi çd >i fi d

d en Q a$ fi rd HO

RtnTT'S T on N S 2 r-N ^ rH fifd ,fi fi 3- Q £ fet &fi fi Cn 2 d £ cd Ό V U>)

>1 fi 1 S >1 Jü I H

ffi1 i tu fi rd S cn i en · ^ fi LO CO Γ" H d co co co

DK 157022 B

46

Eksempel 68-69 2,9 g (0,01 mol) 9-brom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9--tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylsyre opl0-5 ses i 20 ml methanol, og 0,025 mol af et i nedenstâende tabel V angivet hydrazinderivat tilsættes. Reaktionsblandin-gen opvarmes til kogning i 1-3 timer. Produktet filtreres enten fra eller isoleres ved inddampning, og det kan omkry-stalliseres fra vand.

10 15 20 25 30 35

DK 157022 B

47 oo oo no

n (N HH

2 * * ·> η n hh

CM CM CM CM

àP

^ CM σ 00 σ +j co «cf n cm φ 0) K - - - *·

W G +J LD LD CO CD

H φ Ό td fi 8 σι en σ cm c m 9 r-- σ σ oo <3 m £ O ·· ** CM H H r- un in mm η n 9. °m 4h % Bh 4-> m h n y s ta ta .

g fi H co

fi O H H

m η u o U oo o

OH H

CM H

• I I

tco CD

H CD

CM H

B

>ι o\° η o j0 CM «Cf

> I

φ >,ài λ X

I st. § f

Eh mon o cm S fi l n i - m l ό fi cd σ H fi m cd tfi-fi fi pfi «j I fl co o œ

H ^ (0 -fi èi^OH

B 8£3 f'Vtifc •s Si g, |ΐ^ o >9 < m m h ο h o H >100 I fi >1 I I I H *· CM G'S-on +j i r- » to -fi i fi i m H *> H H fin Ό c

g CO —· m >H >lH

lü t 11 fi I «cf ffi ü I CD +1 gi fi) σ i i i σ i i ifi Λ

SS I

fi n ra

mm -P

s ë b

h ! £ o B

fi &1 I fi N

81¾ & fi SI S Vf, &? a J)f en · rÿ fi 00 σ

H 3 MO CD

DK 157022 B

48

Eksempel 70

Forbindelsen 9-(phenyl-hydrazono)-6-methyl-4-oxo--6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxyl-5 syre fremstilles pâ den i eksempel 14 beskrevne mâde med den undtagelse, at der sættes natriumacetat til reaktions-blandingen. Udbytte 75%/ smp.: 256-257°C. Produktet giver ingen smeltepunktssænkning ved blanding med de if01ge eksempel 14 fremstillede forbindelser.

10 Analyse for formlen C^gH^gN^O^:

Beregnet: C = 61,53%, H = 5,16%, N = 17,94%.

Fundet: C = 61,48%, H = 5,01%, N = 17,80%.

Eksempel 71 15

Fremgangsmâden if0lge eksempel 6 gennemf0res med den undtagelse, at henholdsvis p-chloranilin erstattes med anilin, og ethyl-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a] -pyrimidin-3-carboxylat erstattes med ethyl-7-methyl-4-oxo- 20 -6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin. Pâ denne mâde fâs ethyl-9-(phenyl-hydrazono)-7-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetra-hydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carboxylat i et udbytte pâ 60,2%, smp.: 165-167°C.

Analyse for formlen 25 Beregnet: C = 63,51%, H = 5,92%, N = 16,45%.

Fundet: C = 63,24%, H = 5,80%, N = 16,35%.

Eksempel 72 30 Fremgangsmâden if01ge eksempel 6 gennemf0res med den forskel, at der anvendes anilin og ethyl-8-methyl-4-oxo--6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylat som udgangsmateriale. Pâ denne mâde fâs ethyl-9-(phenyl--hydrazono)-8-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido- 35 [l,2-a]pyrimidin-3-carboxylat i et udbytte pâ 61,5%, smp.: 108-110°C.

49 DK 157022 B

Analyse for formlen :

Beregnet: C = 63/51%, H = 5,92%, N = 16,45%.

Fundet: C = 63,30%, H = 6,01%, N = 16,52%.

5 Eksempel 73

Fremgangsmâden if01ge eksempel 6 gennemf0res med den forskel, at der anvendes anilin og en dimethylformamid-opl0sning af 2,6-dimethyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-10 [l,2-a]pyrimidin-3-carboxamid. Det râ 9-(phenyl-hydrazono)--2 ,6-dimethyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a] -pyrimidin-3-carboxamid smelter ved 235-237°C, udbytte: 49,2%.

Analyse for formlen 15 Beregnet: C = 62,76%, H = 5,89%, N = 21,52%.

Fundet: C = 62,84%, H = 5,77%, N = 21,51%.

Eksempel 74 20 5,7 g (0,02 mol) 9-brom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9- -tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylsyre opl0-ses i 30 ml vandfri éthanol, hvorefter der tilsættes 4,3 ml (0,044 mol) pheny1-hydrazin. Reaktionsblandingen tilbage-svales i 4 timer under omr0ring, hvorefter de præcipiterede 25 krystaller filtreres fra og vaskes med éthanol. Pâ denne mâde fâs 4,7 g (75,2%) 9-(phenyl-hydrazono)-6-methyl-4-oxo--6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxyIsyre, smp.: 258-260°C. Efter omkrystallisation fra dimethylform-amid stiger smeltepunktet til 267-268°C. Produktet giver ingen 30 smeltepunktssænkning ved blanding med det if0lge eksempel 14 fremstillede produkt.

Eksempel 75 35 2,2 g (0,01 mol) 9-hydroxy-6-methyl-4-oxo-6,7-di- hydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carboxylsyre opl0ses i

50 DK 157022 B

15 ml vandfri éthanol. Til opl0sningen sættes 1,2 ml (0,012 mol) phenylhydrazin. Reaktionsblandingen tilbage-svales i 1/2 time under omr0ring. De præcipiterede krystal-1er filtreres fra og vaskes med éthanol. Pâ denne mâde fâs 5 2,4 g (76%) 9-(phenyl-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9- -tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylsyre, smp.: 267-268°C (fra dimethylformamid). Ingen smeltepunktssænkning ved blanding med produktet if0lge eksempel 14.

10 Eksempel 76

Der gâs frem pâ den i eksempel 74 beskrevne mâde med den undtagelse, at der anvendes (-)-9-brom-6-methyl--4-OXO-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carb-15 oxylsyre £ [a]^ = -45° (c = 1, methanol) | . Pâ denne mâde fâs (+)-9-(phenyl-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetra-hydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylsyre. Produktet er identisk med den forbindelse, der fremstilles if0lge eksempel 37, og giver ingen smeltepunktssænkning ved blanding 20 med denne. Udbytte: 76,0%, smp.: 256-257°C.

[a]p° = +407,5° (c = 2, dimethylformamid).

Eksempel 77 25 Til en blanding af 0,45 ml (0,005 mol) anilin og 2,5 ml af en 1:1 blanding af vandig saltsyre sættes en op-l0sning af 0,3 g (0,005 mol) natriumnitrit og 2,5 ml vand langsomt ved 0-5°C. Til reaktionsblandingen sættes 3,0 g fast natriumacetat, hvorefter en opl0sning af 1,2 g 30 (0,005 mol) ethyl-(6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H- -pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-yl)-acetat og 2,5 ml vand tilsæt-tes langsomt under kraftig omr0ring. Reaktionsblandingen omr0res ved 0-5°C i 2-3 timer, hvorefter den fâr lov at hen-stâ i k01eskab natten over. Den vandige fase dekanteres, 35 og den tilbageværende gullige gummi omkrystalliseres fra methanol. Pâ denne mâde fâs 0,5 g (25,9%) ethyl-[9-(phenyl-

51 DK 157022 B

-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-[l,2-a]pyrimidin-3-yl]-acetat. Produktet indeholder 1 mol-ækvivalent krystaü^methanol. Smp.: 100-102°C.

Analyse for formlen C^gË^N^O^'CH^OH: 5 Beregnet: C = 62,16%, H = 6,78%, N = 14,50%.

Fundet: C = 62,34%, H = 6,69%, N = 14,73%.

Eksempel 78 10 Der gâs frem if0lge eksempel 77 med den undtagelse, at der anvendes (6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-[l,2-a]pyrimidin-3-yl)-eddikesyre som udgangsmateriale. Det fremkomne, râ produkt fortyndes med den tidobbelte mængde vand, pH-værdien indstilles pâ 8 med natriumhydroxidopl0s-15 ning, hvorefter den dannede opl0sning syrnes til en pH-værdi pâ 3 med saltsyre. De præcipiterede krystaller filtreres fra og vaskes med vand. Pâ denne mâde fâs [9-(phenyl-hydrazono)--6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin--3-yl]-eddikesyre. Udbytte: 59,5%, smp.: 160-162°C.

20 Analyse for formlen C17H18N4°3:

Beregnet: C = 62,57%, H = 5,56%, N = 17,17%.

Fundet: C = 63,11%, H = 5,49%, N = 16,98%.

Eksempel 79 25

Der gâs frem if0lge eksempel 77 med den undtagelse, at der anvendes 6-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-[1,2-a]pyrimidin-4-on som udgangsmateriale. Pâ denne mâde fâs 9-(phenyl-hydrazono)-6-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-30 [1,2-a]pyrimidin-4-on. Udbytte: 52,2%, smp.: 163-165°C.

Analyse for formlen

Beregnet: C = 67,15%, H = 6,01%, N = 20,88%.

Fundet: C = 66,92%, H = 5,98%, N = 21,00%.

35

52 DK 157022 B

Eksempel 80-87

De i nedenstâende tabel VI angivne forbindelser med den almene formel (I) fremstilles ved den i eksempel 39-62 beskrevne fremgangsmâde.

DK 157022 B

53

Cv) OO m ^ VO C- σ H CO O

cm oo c- ^ h r- in d1 d* £5-- — «. - - - - - - ^ d* ro co lo to co ro co co

H H H H H H H H H H

o\o —- σ\ ro oo σ H d1 co r-- cm oo +J h oj σ oo oeTi ^ cm σ r~ 11) 0) M >. S - - - - ».». s·.

[QC+J LT) LD d1 d1 LD d< d1 d1 mm % g’rg d M q ro d< d* oo σ d< r- o cm d<

c m p OCM ro CD CMH o oo m H

^ cooo ir> tn coco cm h coco CO VD coco coco coco coco ro d* ro ld ro o, °„ °„. °·* 4h s= 3o ¾ ¾ So

JJ fl) CM CM H H CM

b s aT w a a. SL· PM CM CM O H 00

S O CM CM , CM CM H

pq B U U U u o I | M <D (3 § _, _ m & i f i \ f-H p h <u a a s s m J ή o P 2 2

•hUh -P H -H J J

H O a H 3 3 3 h

U CM CM d< CM O

o CO CM Γ- CO H

H CM H CM CM

• I I I I I

QO O CM O 00 E co cm r~ co o

^ 03 H CM H CM CM

H CD

m +) ro r~ oo oo h* o 4-> » - - - ·* (3 o\° oo ο Γ"- o ro B jg cm cm d· d* r-

I (CS I I I I &S I

CD Μ H I M B cp M - H

IBM P M IBM

•—' QJ î>-t M (¾ P (D >i I II L L

OP ffi >Ό ΙΟ O B Pi Hip-d (d xq q i r-n a i q i ’—p tji ^ M y H a 3 Ο σ n5 B I d1 ro 0 σ nj B I, TJ -R Ό I d1 Ό P oo" cm S P oo cm M 'f 8 B -i

rër^H^ r§[^H œ ^ m H ’T* sL 'sL Λ ^ H

^0¾ iTti ^voog üT&ün §

* MM km |8Ï,| 1W$ I

B 0 I ûS o p B r—i P I M 3 Q Q ® ,3 TÎ S! V _j" çï1 ^

3 B d· i o cep b d* ι o b q ^¾ M >iSiHg S

g U I Ml fô Γ σ I (D Μι I Μ I Ή 0 r- -d p BIO-hO

O -rT H d? CO B m - CM M (OH'vl'CO P N - M ü B CO - O B ’d M pq>iii 5100-¾ ^ii u dco >ii H i coq y q. i ü? o q Τ'-'-Ηω T b o q ι m l i o· *· "H jd 51 B d'BM-H Μ1 ΟΓ^-'Η cmBMH ™ i? Q i, L d< O r- M ü 5 p ^0)¾¾ -β ‘Q ά --0}¾¾ '-^^iXMq —S ’d H 15¾ -d I 0(0¾ X I S >i -d I B 0 d* -R IOCDPiCO q ω σ Γ B a σιΝί-ΗΟ σι i b a σιιιτο σ n ι ι ι g(

B

ή Λ5 1 Ψ^-è « 3 sa 8È- il SS3g. gl i.

gM-dÇU 1 β Qië -H ’j ÿ rocDEB B ra qîo SPiCoH B ·Η h J& B S H 5>I 31 ^i3L>T( HS 9

¾mι·d 1¾ i h iqqx ira P

Da^-Q cm>i io i δ O sf I

o en · Il BMo h cm h d< .

5 c oo oo oo oo oo ;ro

54 DK 157022 B

VO O H H H rl r- oo oo co r~ ^ .. ». ». ^

O O in LD LD LD

CM CM rl rH HH

/"—«» s''· 0\0 _ ^ CO ^ CM VO CM 00

_p ^ ^ H en HH

njfljtd».». «» ··*· ωΰ-Ρ lO'î vn in (CMC oo vo ho rH oo fi φ 3 LT) F* oo o en

££ h" H HO

VO VD VO VO VO VO

00 *a< °m S» °« O H ^vn ^eo ^00

4j P Ü3H ta K

3 H r- co oo

Μ O H H H

ffl m u u u

i i m S S P

m i i | >î4j m <d p p ^

H (d -8.¾ m P H

,2 ISHt) 4-1 Ή S

G Ή θ'·Η H jçj Ώ

-£· O H O E !3 !3 H

m u m vo o 4-> o cm ^ ^

U CM CM CM

«8 Q. 00 LO 00 -3 E cm -a· co

CQ CM CM CM

5 · H H 00 VO Γ" m jj k *. ** ,2 >i o\o σ\ m \o t ê m

D

1 i b I .nJ , L

s iâ ë ώΐ ë kë 8 i 5-3 & i 3 -3 >i i 'f 'd bt f 8 fc ij f 8 i| h ? &Ί tîït ^îf&P ST^B® STêfeg ® ^ P '"fi1 b* ^ π rt? bi •fiâufl' fèi)?® ί\&ΰ?Ι

+) Γ+3 fl)CMH hS J1CMH HP (ÜNH

S 8 IY h & ^IYh^ £8Υη£ *g IvL^oi 8 vo °i*o 5 (U ^08 H F,i®jsa îjl^ss f jL°°g y 4-> -5P o r* H ü cm O r-» H ü coor^HÇ)

Jh T O VO euro i 8 vo Scô | 0 VO o,op CQ cnNIII (3ΊΝΙΙΙ ONIII

ά ni O Q Q

g"d S-S I & g -i è g fj &a lis s Ils g i J. s Λ 8¾ λ s-a w · m H m fy g oo oo oo

55 DK 157022 B

Eksempel 88-100

De i tabel VII angivne forbindelser er fremstillet pâ analog mâde med den i eksempel 39 - 62 beskrevne frem-gangsmâde.

DK 157022 B

56 η νο vo cm cm n cm n r~~ vo h cm n cm n *Z ** ·+ ·**. n·* *·» ** KD KD ^ ^ ^ ^

1H1H i—liH H ri rHtH

^ oo σι vo σ\ vo r- vo co 0\o en r-· n cm oor'' co vo üu K·'·' ». «· *· *- *·* jj m en en en en en 0) a) ,

rn r* JJ

>. El (1) Ol CNI VO CM CM CNO

i—Γ $ Ό vo lô <î η H o Ho rtiUdU ·**> * - -·» * » £0)3 en en min σισι 22 (5j(5|iJ. Lnin min "3* 'tf

en H M

Pu o PQ PQ

n ro ro rn

O O O O

Hr ^ ^ -sJ* LS S S 2 0 H in lo io io

+J 0) H rH H H

+5 g W W S ÏB

r*j Q f"». KD kD KD

S fi cf uH oH uH

ii| Λ. Λ | JS S .3 3 3 r s,jJ S 3 S I | m% 1 i I §

no CM Γ' CM

o CD LO vo

CM CM CM CM

• | III

û co o in o

En vo vo vo

03 CM CM CM CM

H

^ +j Γ~ H O CM

H jJ ·. ·» *· **

(U >i o\o LO CO £; JO

.g Î0 Γ" CM "=»* LO

EH D

il 1 1 . 1 I 1 H r-% r—i | r—i I r-> >-,«1 l orô 0*9 - <p ! É ^ I,A- « g i » § 12 g

Q, | r o (ti en H U NfflH ÎJ N en H M

l'tfÎEI £**—>·, Cd - —’ (0 '"H >h

Λ | i=p CO >9 00 O C? M 00 O CD U CO O W

rlrl I I >1k-rdH Ό '3H ^ ^3 C* itn îZ'ti îs|| |S|| ifti sfcfîf pli § 41 üils; a? H f·? έΦ ί i a ni litl If fi : pi i lh ·> h w TfliHS ^ β π 9 i S H g i? +j Tr ΰ t" ‘-ή cm E 4-) -h cm s 4J H en S x) -R g

3 >—·1 !>i - 0 >i —- 1 QJ Μ ^ I Q) H —11 I Φ Μ H

H I j^VO Ώ f? I VO 4-J >1 I vo +1 & I VD +j >t ri co cnil-HO oiiiS miiû oiiift & tL * a | f i 3 1 8 UH —. u L . L .

5 S τί£ 35 S-S |5 i a| &t-s ag i έ> i k $ S k O* CQ . Λ _ . Il

VU CO <y> o H

0 g co co en en A

DK 157022 B

57 0000 00 H CN Γ- CN Γ CN ^ m r- m r~ m r"· r~ 1^».«. »-» » ·» »*» *·* cmcm cmcm loin mm in m H H i—1 «—1 H H i—I ·—I 1 1 ;r"3 inH inoo cn en m σι ®o o\o «st* n "vt* cn m m m ^ m i-~ — m *. «. ·.*. ·» ·» «·>» “*· .μ m en en cn ««p *=p min mm <ü m >s§iqj rnH mm oo r^m o Γ-Γωτΐ ooh oo m mm mm mo cd P d U ». ». *»«. »· « *· * * *

d ni B m -»p mm r-~ oo o iH

1¾ p5 lii *»p ^p mm mm mm m m m ^p jn* 0„ °, °«r °·* %· in 3m % 3o Bo mm h H H (N cn t) P ïd id M td g p vo m Γ' oo oo

ΡΟΗ H H H H

M iH U U U U U

I 1 à P P r, rl 01 §1 P P P,

Cd d 8 >i m H

g, Sla® 1 I | p| g|

Mid-QLm 3 3 $ P rd P Λ ,ν en *η Ό H S -S -H? tÎ Ti e -h o-i h ό 53 <ü g p g p

ο h σ i h h s ss s E

1d

S) U 00 o m H

jj· o "»p m m cm H

8 .77777 in d. m 00 m m o ^ E ^ m m cn h

M Ol CN CN CN CN

H

K 0, ^ en 00 m m t'- i—i jj *» ·» *· *> *· | |oxo s s s s s H P , 1 i 1 il t 1 T 1 I—I 1—1 ΟΊ 1—1 Ο Γ—1 U r—1 I cd 1 (d «· d d «J 6 <0 X 1 Λ 1 i oo i οι Q i

0 CN O CN cd *· CN N CN N CN

dl - d) d 1 -ο _ργ-*·ο edi *· p çdi-«m

Offlrl P O O H P m » H P SjUiH h P O H P

ni «.'—1 >1 N ·»—1 !p î^m1—1 îp g «·—1 ïP p “·τ ^ (dooOw cdooom g JO en >i00 O en £|00 Q en

p «ΌΗ P >» Ό H I Q Ό H jd ·* Ό H £ ‘OH

Ό f" H ]p 'P ^ H X H >! J, t"· 'H fei JL ^ Tl fe1 >«».p^ >1 ·· p 1¾ ip O P >N H >· H s H >» P g II Itfl fi II ilrl lèïl 1 &B58 &g3S Kfs €.858 j 4J ,g 4< b m d4< om O m ki'd1 O m o m I Hëh iÂëk 1¾%¼ s 1 a fia βι-sa SfÎi isfia ^ b asüI Ai5i ΛόΰΙ Agai Aaa| ? d ^ Γ m p ^ 1 m p >— d m p *— imp '-'îcup -h H 1 i+i >1 1 m 4-> î>i I0-P>) 1 m P >1 im+J>i d cm crïiiQj en 1 1 Pli ονιΡι oiiOj cnniPi o Λ

rH

4 m ils II II i

si è§ èS feSs- ()¾ 1¾ I

& cn · Il

Op(N m ^p m m 01 ο σι ο ο Λ

DK 157022 B

58 (N CM (NO CM O *5 2 , Γ"- Γ-* Γ"'· KD rn i—I ï ^ ^ ** ^ * *** r7j mm mm mm 2 !5 h1 H H H rl H H H H Wj

^ (οσι cm m (N^; mH S

0\o vo·^ mm m m cm i w ir> k ·> ». ». ». ·» - - m jj mm 'd* ^ i <U φ Τ' >t&m r~ m oh om jjn H^ÿ'dmfM en vd mH 'ï'm w.

g H g° ο o r»V t-V mm E' 3 (3 é m m mm mm mm ( /—** H + U ^ m m m q, °<* °* 2* £

b H So Sm A

sT œH K ϋΓ «H

g oo O H 2 ^ S« υΗ oH cf uH g

iH

I J

H Al tT> *Qh g 3 8-5 g 1 ? g^ga I § « ¢8¾¾ b & b i jg ” S H B't I s S a 'g g ο ο ο ΒΛ H H m m n^'oi'i

—’ ο O * *· * O , P

CM Q O O ^ CM H ^ H S^P □ * h S çif ?i| 7 ï ïj| > | s HOO H CM 2 R J, » ° 8 S « S «7 « d A i A A »| μ | s s s s ||

jü m cm vd H ·3 H

jj ·» *» *- ** H £i 5s o\° O H m O -g Oj i 10 Λ 1? D (d 11 s

èili ^°irg , LJ g. OJH

SHOlll 1 00 -H I I O I P fc.» ' 'gjvé? "lors^l eiQ 0,¾¾ S-â frBmfij frSèff’g ’gti 0 «sstsl® gssfkp Bgëfhs |&s 4J $ 8 ^ ii-S & flj $ 8 A)-H & HW +j I ?mfcJï v^g.3 ν^Λϊ^ -gi i

rr) 4 IS O O !>i CM 1 I N 1, 3 P "3* f, G*®' Ή L SR

ï rlilïi r^ïi r*5=0's,S^ ras® g,! I flAfÂ! TÎffiJAl îp^flh tjgr-·fi *%$ 1 i^iJdV ifPYoïy ΑΡ·ϊΤΤ6:& § SV “ « à à , P 3 .è| èâ I I 3.g s^i II il |s ss ad it i si èu-κ i& s& ^ i§ | P l s*

cô * r~ oo σι ο II II

5¾¾^ ^ ^ H cdÆ

Claims (9)

1. Analogifremgangsmâde til fremstilling af 9-hydra-zono-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l, 2a]pyrimidinderivater med den almene formel . N I (i) 10 r_4 γ I K 0 hvor R, R1 og R2 betyder hydrogen eller C]__4-alkyl, R3 be-15 tyder hydrogen, C1-4-alkyl, phenyl, carboxy, C2_5-alkoxycar-bonyl, carboxamido, carbohydrazido, cyano, N-(Ci_4-alkyl)-carboxamido, -(CH2)m-COOH, -(CH2)In-COO-(0^.4-alkyl) , hvor m er 1-3, N2-(C1_4-alkyliden)-carbohydrazido eller formyl, R4 betyder hydrogen, C1_4~alkyl eller phenyl, der eventuelt 20 kan være substitueret én eller flere gange med halogen, Ci-4-alkyl, C1_4-alkoxy, nitro, trifluormethyl, hydroxyl, cyano, carboxyl, C2_5-alkylcarbonyl, sulfonsyre, sulfonamido, methyldioxy, phenyl eller phenoxy, eller R4 betyder eventuelt carboxylsubstitueret naphthyl eller pyridyl, benzoyl, tetra-25 zolyl eller en gruppe med formlen -(CH2)p-N=C-, hvor p er 4 eller 5, R5 betyder hydrogen, eller R4 og R5 danner sammen med det 30 nitrogenatom, hvortil de er knyttet, en piperidinring, eller R4 og r5 danner sammen med det nitrogenatom, hvortil de er knyttet, en gruppe med den almene formel R6 35 / -N=C V

60 DK 157022 B hvor R6 betyder hydrogen eller ci-4“alkyl, og R7 betyder Ci_4-ci:Lkyl, phenyl eller di-(C1_4-alkyl)-aminophenyl, eller farmaceutisk acceptable salte, hydrater, steroisomere, optisk aktive og geometriske isomere og tautomere former deraf, 5 kendetegnet ved, at man a) til fremstillingen af forbindelser med den almene formel (I) hvor R4 betyder phenyl, som eventuelt er sub-stitueret én eller flere gange som ovenfor angivet, eller R4 betyder eventuelt carboxylsubstitueret naphthyl eller 10 pyridyl eller tetrazolyl, og R5 betyder hydrogen, omsætter et 6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidinderivat med den almene formel *-çrr* (II) R 0 20 hvor R, R1, R2 og R2 har den ovenfor angivne betydning, med et diazoniumsalt med den almene formel Χθ%2-Ar (III) 25 hvor Ar har den i den foreliggende variant for R4 angivne betydning, og X betyder en anion, eller b) omsætter et 6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]py-rimidinderivat med den almene formel

30 L « ^VrRS DK 157022 B hvor R, R3-, R2 og R3 har den ovenfor angivne betydning, og L betyder en fraspaltelig gruppe, med en forbindelse med den almene formel

2. Fremgangsmâde ifolge variant a) i krav 1, k e n- detegnet ved, at man som reaktivt dérivât af et diazoniumsalt med den almene formel (III) anvender en forbindelse med den almene formel 10 Y-C6H5 N h ÎXIII) i5 li 0 N Ar 20 hvor Ar har den i krav 1 amgivne betydning.

3. Fremgangsmâde ifglge variant b) i krav 1, k e n-detegnet ved, at man som udgangsmaterialet anvender en forbindelse med den almene formel (V), hvor L betyder et halogenatom eller en methansulfonyloxy-, p-toluensulfonyl- 25 oxy-, p-bromphenylsulfonyloxy- eller acetoxygruppe, og R, R1, R2 og R3 har den i krav 1 angivne betydning.

4. Fremgangsmâde ifolge variant c) i krav 1, k e n-detegnet ved, at man som udgangsmateriale anvender en forbindelse med den almene formel (VII), hvor L1 betyder 30 et halogenatom, og R, R1, R2 og R3 har den i krav l angivne betydning.

5. Fremgangsmâde ifolge variant d) i krav l, k e n-detegnet ved, at man som udgangsmateriale anvender en forbindelse med den almene formel (VIII), hvor L1 betyder 35 en methansulfonyloxy-, p-toluensulfonyloxy-, p-bromphenylsulfonyloxy-, acetoxy- eller hydroxygruppe, og R, R1, R2 og DK 157022 B R3 har den i krav l angivne betydning.

5 R4 / H2N“N (VI) 10 hvor R4 og R^ har den ovenfor angivne betydning, og oxiderer det pâ denne mâde dannede mellemprodukt med den almene formel

15. R5 \ / N NH j^k^N^R2 (xv) r-î, ' T R1 0 25 hvor R, R1, R2 og R3 har den ovenfor angivne betydning, efter eller uden isolering, eller c) omsætter et 6,7-dihydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-derivat med den almene formel 30 L'1 R__ (VI*) / η R1 J 35

62 DK 157022 B hvor R, R-*-, R2 og R3 hr den ovenfor angivne betydning, og L1 er en fraspaltelig gruppe, eller en tautomer eller optisk aktiv isomer deraf med en forbindelse med den almene formel (VI), hvor R4 og R5 har den ovenfor angivne betydning, eller 5 d) omsætter et 9-amino-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido- [l,2-a]pyrimidinderivat med den almene formel

10 N 15

15 R 0 hvor R, R1, R2, R3 og L·1 har den ovenfor angivne betydning, eller en optisk aktiv isomer deraf med en amin med den almene 20 formel R4 / HN (IX) 25 \ R5 hvor R4 og R5 har den ovenfor angivne betydning, eller et 30 sait deraf, eller e) til fremstilling af forbindelser med den almene formel (I), hvor R4 og R5 har den i variant a) angivne betydning, omsætter et l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyri-midinderivat med den almene formel 35 DK 157022 B K R—h- l I (XII) K . o 10 hvor R, R1, R2 og R3 har den ovenfor betydning, og K betyder en fraspaltelig gruppe, eller en optisk aktiv isomer deraf 15 med et diazoniumsalt med den almene formel (III), hvor Ar og X har den ovenfor angivne betydning, og efter eller uden isolering underkaster det pâ denne mâde dannede mellemprodukt med den almene formel 20 N-fir II r2 R_L I (XVI) 25 R1 J 30 hvor R, R1, R2, R3, Ar og K har den ovenfor anferte betydning, fjernelse af den fraspaltelige gruppe K, og om onsket underkaseter en pâ denne mâde fremkommet for-bindelse med den almene formel (I) én eller flere af neden-stâende omdannelser: 35 (i) en forbindelse med den almene formel (I), hvor R3 betyder en carboxyl- eller -(CH2)m-C00H-gruppe, omsættes med en DK 157022 B Ci_4-alkan°l til en forbindelse med den almene formel (I), hvor R3 betyder en C2_5-alkoxycarbonyl- eller -(CH2)m-COO-(C1_4-alkyl)-gruppe, (ii) en forbindelse med den almene formel (I) , hvor R3 be-5 tyder en C2_5-alkoxycarbonyl- eller -(CH2)m-COO-(C;i_4-alkyl)- gruppe, hydrolyseres til en forbindelse med den almene formel (I), hvor R3 betyder en carboxyl- eller -(CH2)m-COOH-gruppe, (iii) en forbindelse med den almene formel (I), hvor R3 10 betyder en C2_5-alkoxycarbonylgruppe, omsættes med ammoniak eller hydrazin eller en vandig opl0sning deraf til en forbindelse med den almene formel (I), hvor R3 betyder hen-holdsvis en carboxamido- og en carbohydraz idogruppe, (iv) en forbindelse med den almene formel (I), hvor R3 be-15 tyder en carbohydrazidogruppe, omsættes med en keton eller et aldehyd til en forbindelse med den almene formel (I), hvor R3 betyder en N2-(C1_4~alkyliden)-carbohydrazidogruppe, (v) en forbindelse med den almene formel (I), hvor R4 og R^ betyder hydrogen, omsættes med benzoesyre eller et reaktivt 20 dérivât deraf til en forbindelse med den almene formel (I), hvor R4 betyder en benzoylgruppe, og R3 betyder hydrogen, (vi) en forbindelse med den almene formel (I), hvor R4 og R5 betyder hydrogen, omsættes med en keton eller et aldehyd til en forbindelse med den almene formel (I), hvor R4 og R5 25 sammen med det nitrogenatom, hvortil de er knyttet, danner en gruppe med den almene formel R6 /

30 -N=C V 35 hvor R6 og R7 har den ovenfor angivne betydning, (vii) en forbindelse med den almene formel (I) indeholdende en syregruppe omsættes med en farmaceutisk acceptabel base til et sait, (viii) en forbindelse med den almene formel (I), som udviser

65 DK 157022 B basisk karakter, omsættes med en farmaceutisk acceptabel syre til et syreadditionssalt, (ix) en forbindelse med den almene formel (I) frigores fra et sait deraf.

6. Fremgangsmâde if0lge variant e) i krav 1, k e n-detegnet ved, at man soin udgangsmateriale anvender en forbindelse med den almene formel (XII), hvor K betyder 5 en formylgruppe, og R, R1, R2 og R3 har den i krav 1 angivne betydning.

7. Fremgangsmâde if0lge et hvilket som helst af kra-vene 1-6, kendetegnet ved, at man ved hensigts-mæssig udvælgelse af udgangsmaterialerne fremstiller en 10 forbindelse med den almene formel (I), hvor R3 betyder en carboxylgruppe, og R, R1, R2, R4 og R5 har den i krav 1 angivne betydning.

8. Fremgangsmâde if0lge et hvilket som helst af kra-vene 1-6, kendetegnet ved, at man ved hensigts- 15 mæssig udvælgelse af udgangsmateialerne fremstiller en forbindelse med den almene formel (I), hvor R4 betyder en even-tuelt substitueret phenylgruppe, R5 betyder et hydrogenatom, og R, R1, R2 og R3 har den i krav 1 angivne betydning.

9. Fremgangsmâde if0lge et hvilket som helst af kra- 20 vene 1-6, kendetegnet ved, at man ved hensigts- mæssig udvælgelse af udgangsmaterialerne fremstiller forbin-delsen 9-phenylhydrazono-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahy-dro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carboxylsyre eller den optisk aktive (+)-antipode deraf.