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[2, I-b]lin-ll-on-Derivate der allgemeinen Formel
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worin die Bedeutung von R, Rl, R2, R3 und der strichliert gezeichneten Linien die gleiche wie oben ist, R8 Wasserstoff oder Halogen bedeutet und R9 für Halogen steht, mit einem Hydrazinderivat der allgemeinen Formel
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worin R4 wie oben definiert ist, umgesetzt und der gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) folgenden Umsetzungen unterzogen wird : saure Gruppen enthaltende Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden mit Basen zu Salzen umgesetzt ;
basischen Charakter aufweisende Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden mit Säuren zu Säureadditionssalzen umgesetzt oder eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) wird aus erhaltenen, mit Säuren oder Basen gebildeten Salzen freigesetzt.
In den Ausgangsverbindungen der Formel (V) bedeutet das Halogen vorzugsweise Chlor oder Brom. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel vorgenommen. Als Lösungsmittel können Alkanole (Methanol, Äthanol, Propanol, i-Propanol usw.), Alkancarbonsäuren (vorzugsweise Essigsäure, Propionsäure), Säureamide (vorzugsweise N, N-Dimethylformamid), aromatische Basen (vorzugsweise Pyridin) verwendet werden.
Die aufgezählten Lösungsmittel können gegebenenfalls mit Wasser gemischt werden, in diesem Fall wird die Reaktion in einem Gemisch von Wasser und einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel vorgenommen. Die Reaktion kann gewünschtenfalls in Gegenwart eines Säurebindemittels ausgeführt werden. Als Säurebinder werden vorzugsweise Alkali-alkanoate (insbesondere Natriumacetat, Kaliumacetat), Alkalimetallhydroxyde (insbesondere Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd) oder Alkalicarbonate (insbesondere Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat usw.) oder ein Überschuss an Ausgangsverbindung der Formel (VI) eingesetzt. Zur Reaktion werden die Verbindungen der Formel (VI) in einem Molverhältnis von 1 bis 8, vorzugsweise von 2, 5 bis 4, 5, eingesetzt.
Die Reaktion wird vorteilhaft in einem Temperaturbereich von 0 bis 160oC, vorzugsweise beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt.
Die Reaktionsdauer kann abhängend von den reagierenden Komponenten zwischen 30 min und 10 h liegen.
Die erhaltenen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in an sich bekannter Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden. In vielen Fällen scheidet sich das Produkt aus dem Reaktionsgemisch ab und kann durch Filtrieren oder Zentrifugieren oder durch andere übliche Methoden entfernt werden.
Falls sich das Produkt aus dem Reaktionsgemisch nicht ausscheidet, kann das Produkt gegebenenfalls mit einem andern Lösungsmittel, z. B. Wasser, ausgefällt werden.
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B.gezeigt :
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Die Tautomerie der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wird durch das nachstehende Formelschema A veranschaulicht :
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Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die für R3 einen andern Substituenten als Wasserstoff aufweisen, enthalten ein Asymmetriezentrum und können als optisch aktive Verbindungen oder als Racemat vorliegen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können aus ihren mit Säuren oder Basen gebildeten Salzen in an sich bekannter Weise freigesetzt werden.
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schen oder organischen Säuren das Säureadditionssalz gebildet werden. Die Salzbildung erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit der in äquivalenter Menge oder im Überschuss verwendeten Säure in einem inerten organischen Lösungsmittel zur Reaktion bringt.
Die eine Carboxylgruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können durch Umsetzen mit Basen (z. B. Alkalihydroxyde, Erdalkalihydroxyde, organische Amine) zu den mit Basen gebildeten Salzen umgesetzt werden.
Die als Ausgangsstoffe eingesetzten Verbindungen sind zum Teil bekannt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (V) sind aus der Literatur bekannt (japanische Kokai Nr. 78 130 435, BE-B 849542 und 847011, DE-A 2812585 und 2812586, Mosby : Heterocyclic Systems with bridgehead nitrogen atoms ; 2. Band, Seiten 1153 bis 1159, Interscience Publishers, Inc., New York, 1961 ; Hirn. Heterocycl. Soed. 1976,1564 bis 1569 ; 1979,684 bis 691) oder können auf analoge Weise hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind Intermediäre zur Herstellung von Rutecarpin und Rutecarpinanaloga.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert, ist jedoch nicht auf diese Beispiele beschränkt.
Beispiel 1 : 10, 8 g (0, 03 Mol) 6, 6-Dibrom-6, 7, 8, 9-tetrahydro-11-oxo-llH-pyrido[2, I-b] chinazo- lin und 13, 0 g (0, 12 Mol) Phenylhydrazin werden in 120 ml Äthanol 4 h lang zum Sieden erhitzt.
Nach Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert. Nach Eindampfen der Mutterlauge scheiden sich weitere Kristalle ab, die abfiltriert und mit wenig Alkohol gewaschen werden.
Die vereinigten Produkte werden mit 98, 4 g (0, 06 Mol) Natriumacetat in 150 ml Wasser suspendiert, dann abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Es werden 8, 4 g (81% d. Th.) 6-Phenylhydrazono- - 6, 7, 8, 9-tetrahydro-11-oxo-llH-pyrido [2, I-b] chinazolin erhalten, welche nach Umkristallisieren aus i-Propanol bei 177 bis 179 C schmilzt.
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Beispiel 2 : 3, 74 g (0,01 Mol) 6,6-Dibrom-9-methyl-11-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-11H-pyrido- [2, l-b] chinazolin und 4, 32 g (0, 04 Mol) Phenylhydrazin werden in 40 ml Äthanol 10 h lang zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert. Das abfiltrierte Produkt wird mit 2, 72 g (0, 02 Mol) Natriumacetat in 100 ml Wasser suspendiert, dann abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Es werden 2, 4 g (75% d. Th.) 6-Phenylhydrazono-9-methyl-ll-oxo- -6,7,8,9-tetrahydro-11H-pyrido[2,1-b] chinazolin erhalten, welches nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 185 bis 1870C schmilzt.
Analyse für Cl tgtO berechnet : C 71, 67% H 5, 69% N 17, 59% gefunden : C 71, 62% H 5, 58% N 17, 55%.
Beispiel 3 : 2, 79 g (0, 01 Mol) 6-Brom-11-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-11H-pyriudo[2,1-b]chinazolin und 2, 16 g (0, 02 Mol) Phenylhydrazin werden in 30 ml Äthanol bei 80 C 6 h lang zum Sieden erhitzt. Dann wird das Äthanol auf ein Drittel eingeengt. Das Reaktionsgemisch wird im Eisschrank zum Kristallisieren stehengelassen. Die ausgeschiedenen gelben Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser und Äthanol gewaschen. Es werden 2, 1 g (69% d. Th.) 6-Phenylhydrazono-ll-oxo- -6,7,8,9-tetrahydro-11H-pyrido[2,1-b]chinazolin erhalten, welches nach Umkristallisieren aus i-Propanol bei 179 bis 1800C schmilzt und mit dem gemäss Beispiel 1 hergestellten Produkt keine Schmelzpunktdepression zeigt.
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