SU999973A3 - Способ получени производных пиридо (1,2-а) пиримидина или их фармацевтически приемлемых солей или их оптически активных изомеров - Google Patents

Способ получени производных пиридо (1,2-а) пиримидина или их фармацевтически приемлемых солей или их оптически активных изомеров Download PDF

Info

Publication number
SU999973A3
SU999973A3 SU782893651A SU2893651A SU999973A3 SU 999973 A3 SU999973 A3 SU 999973A3 SU 782893651 A SU782893651 A SU 782893651A SU 2893651 A SU2893651 A SU 2893651A SU 999973 A3 SU999973 A3 SU 999973A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
pyrimidine
pyrido
methyl
oxo
tetrahydro
Prior art date
Application number
SU782893651A
Other languages
English (en)
Inventor
Хермец Иштван
Месарош Золтан
Брайнинг Тибор
Вираг Шандор
Вашвари Лелле
Хорват Агнеш
Надь Габор
Манди Аттила
Сюч Тамаш
Биттер Иштван
Шебештьен Дьюла
Original Assignee
Хиноин Дьедьсер Еш Ведьесети Термекек Дьяра Рт (Инопредприятие)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Хиноин Дьедьсер Еш Ведьесети Термекек Дьяра Рт (Инопредприятие) filed Critical Хиноин Дьедьсер Еш Ведьесети Термекек Дьяра Рт (Инопредприятие)
Application granted granted Critical
Publication of SU999973A3 publication Critical patent/SU999973A3/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N37/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids
    • A01N37/02—Saturated carboxylic acids or thio analogues thereof; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
    • C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
    • C07C29/147—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of carboxylic acids or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/08—Preparation of carboxylic acid esters by reacting carboxylic acids or symmetrical anhydrides with the hydroxy or O-metal group of organic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/28—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the hydroxylic moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/293—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the hydroxylic moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/38—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D303/40—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals by ester radicals
    • C07D303/42—Acyclic compounds having a chain of seven or more carbon atoms, e.g. epoxidised fats

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

группу -NsCRgR. где R водород или низший алкил, R-y - низший алкил, фенил, или ди{низший)алкиламинофеНИЛ ,
или их .фармацевтически приемлемых солей, или их оптически активных изомеров.
Способ заключаетс  в том, что соединение формулы
(П)
или его таутомерные формы, или оптически активные изомеры,
где пунктирные линии - возможна 
дополнительна  св зь;
R. -Rj имеют.указанные значени ;
L - галоген, гидроксильна , или
п-толуолсульфонилоксиаминова  группа,
подвергают взаимодействию с соединением общей формулы
мулы III провод т обычно в присутствии кислотрсв зующих веществ, в качестве которых используют преимущественно карбонаты щелочных металлов (карбонат кали  или натри ),
гидрокарбонаты щелочных металлов (например, гидрокарбонат кали  или натри ), соли слабых органических кислот со щелочными металлами (например , ацетат натри ) или избыток
исходного соединени  формулы 111. Реакцию можно проводить в инертном растворителе, В качестве реакционной среды наход т особое применение ароматические углеводороды, например бензол, толуол, ксилол, или эфир, например этилацетат, спирты, например метанол или этанол или диметилформамид , Реакцию можно проводить в интервале 0-200°С, предпочтительно при комнатной температуре, однако можно также проводить при .нагревании или в точке кипени  реакционной смеси,
В качестве промежуточного продукта в реакции возникает,веро тно, соединение общей формулы
HjN-NC
оп;
где R и Ry имеют указанные значени  Целевой продукт выдел ют или омыл ют полученный сложный эфир, или полученную кислоту подвергают последую1пему превращению в сЬответствую111ИЙ сложный эфир, амид или гидразид, или провод т последующее бензоилирование полученного х:оединени  формулы I, где R - водород, или провод т последующее взаимодействие полученного соединени  формулы I, где IL и Rg - атомы водорода, с соединением общей формулы О С RgR7 где R.. и R имеют указанные значени .
Целевые продукты выдел ют в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемых солей (физиологически переносимых солей, гидратов, стереоизомеров, оптически Активных и пространственных изомеров и тауто,меров соединений общей формулы I). . Низшие алкилы, а также низша  алкоксигруппа - это нормальные или разветвленные алифатические, насыщенные группы углеводородов с 1-6, преимущественно с 1-4 атомами углерода , например метил, этил, и-пропил , изопропил, н-бутил, вторичный бутил, третичный бутил, н-пентил, неопентил, н-гексил и т.д. Низша  алканоилгруппа - кислотный остаток алканкарбоновых кислот с 1-6, преимущественно 1-4 атомами углерода, например формил-, ацетил-, пропионил-, бутирилгруппа.
Вэаимодействие соединени  обией формулы II с соединением общей фор .7   ,
где R св зь, обозначенна  пунктирной линией, имеют указанные значени , содержащеес  в реакционной смеси, которое при воздействии
кислорода воздуха при комнатной температуре или нагревании, в. результате которого происходит окисление, превращаетс  в соединение формулы I. Если используют исходное вещество
общей формулы II, в котором L - гидроксил , то реакцию целесообразно проводить в присутствии св зывающего воду вещества, например дициклогексилкарбодиимида .
Соединени  общей формулы I можно выдел ть известным способом из реакционной смеси. Во многих случа х соединение.общей формулы I осаждают из реакционной смеси в виде его солей или гидратоЕ, которые можно
отделить с помощью фильтрации или , центрофугировани . Если реакцию провод т вводнойсреде, то конечный продукт экстрагируют из реакционной смеси подход щим органическим растворителеМ , например 6eH3onoMj хлороформом , простым эфиром, и выдел ют, упарива  органический экстракт. Если реакцию провод т в среде органического растворител , то соеди1 ение
общей формулы I выдел ют благодар  удалению растворител . Полученные Соединени  общей формулы I можно очистить их перекристаллизацией или хроматографическим способом. Полученное соединение общей формулы I можно по желанию перевести в другое соединение общей формулы , произвед  превращени  в группах R и/или , которые осуществл ют известным способом- при обычных дл  такого вида реакций услови х. Карбоксильную группу, сто щую в качестве заместител  R или R можно этерифицировать известным, способе до алкоксикарбонил-арилокс карбонил- или аралкилоксикарбонилгруппы . Этерификаци  может происхо .дить, например, благодар  превращен с соответствующим спиртом или фенолом в присутствии кислого катализатора или обработкой диазоалканом, например диазометаном, диазоэтаном. Карбоксил соответствующего произ водного можно декарбоксилировать,-на грева  его, причем возникает соответствующее производное, содержащее на Месте карбоксильной группы водород . Декарбоксилированиё целесообразно проводить в присутствии кислоты , например фосфорной. Содержащее карбоксильную группу производное можно подвергнуть взаимодействию с соответствующим амином в гамещенный в данном случае амид кислоты. Замещенные амиды кислоты получают известным способом через а тивный сложный эфир, например актив ный эфир, образованный с этиловым эфиром хлормуравьиной кислоты. . Эфирную группу, содержащуюс  в качестве заместител  Rj или R соот ветственно,, можно подвергнуть взаим действию при нагревании с избытком соответствующего спирта. Сложный эфир общей формулы I кислой или щелочной обработкой можно превратитьсоответствующую карбоновую кислоту общей формулы I. Щелочной гидролиз провод т нагреванием с гидроокисью щелоч ного металла в водной или спир товой среде, из образук цейс  соли щелочного металла кислоту высвобождают благодар  подкислению. При гид ролизе с минеральными кислотами получсшзт непосредственно свободную карбоновую кислоту. Сложный эфир общей формулы I пу тем реакции с аммиаком в водно-спир товой среде может быть превращен в соответствующий амид кислоты формулы I обработкой гидразином, в необходимом случае зеилещённым (нарример гидразином, метил- или фенилгидразином ) в соответствующий гидра 3ид общей формулы I. Соединени  общей формулы 1, содержащие водород в качестве R, ,путем бензошшровани  могут быть превращены в соответствующие соединени  общей формулы I, содержащие в качестве заместит.елей R бензоильную группу. Ацилирование проводитс  известным уже образом соответствующей кислотой или ее реакционноспособными производными. Соединение общей формулы I, содержащее в качестве Яд -.и R водород , можно благодар  конденсации с альдегидом переводить в соответствующее соединение общей формулы 1, содержащее вместо группу общей формулы , Реакцию конденсации провод т в среде инертного растворител  (например, бензола, толуола) при .нагревании или кстлиатной температуре. Образующуюс  в результате реакции воду можно удалить, использу  метод азеотропной дистил- . л ции или св зывающие воду вещества. В качестве альдегида можно примен ть например ацетальдегид или бензальдегид . Из соединений общей формулы 1 можно образовать с физиологически переносимыми кислотами соли, например гидрохлориды, гидробромиды, гидройодиды , сульфаты, нитраты, фосфаты , малеаты, сукцинаты, ацетаты, тартраты, лак-таты, фумараты, цитраты и т.д. Из соединений общей формулы I, содержащих карбоксил или сульфокислоту , можно образовать с физиологически переносимыми основани ми соли, например соли щелочных металлов, такие как натриева  и калиева  соли, а также соли, образованные с органическими аллинами, такие; как соли триэтиламина , этаноламина и т.д. Соединени  общей формулы I можно известным способом выделить из солей, образованшлх ими с кислотами или щелочами . Из основных соединений общей формулы I можно благодар  взаимодействию с неорганическими или органическими кислотами образовать соединени  аддитивные. Солеобразование провод т известным способом ввод  орот-тветствующее соединение общей формулы I вместе с используемой в эквивалентном крличестве или в избытке кислотой в инертный орга нический растворитель. Соединени  общей формулы I, содержащие кислые Группы (карбоксил или сульфокислоту), можно подвергнуть взаимодействию с основанием (например , гидроокисью щелочного, щелочноземельного металла, органическими аминами) в соли, образуемые с основанием , Те соединени  общей формулы 1, которые содержат в качестве R отличные от водорода заместители, ют центр асимметрии и могут сущест вовать в качестве оптически активных соединений или рацемата. Оптически активные соединени  общей фор мулы I могут, например, получать ис пользу  оптически активные исходные вещества или раздел   рацематное соединейие общей формулы I на его оптически активные антиподы. Это можно осуществить известным способо Соединени  общей формулы 1, содержа щие карбоксильные группы, можно, например, разделить на,оптические изо меры, подверга  взаимодействую рацема с оптически активным основанием, например, с трео 1-(п-нитрофенил)-2-аминопропан-1 ,3-диолом. Члены образующейс  пары диастереоизометри ческих солей отдел ют друг от друга на основе их различающихс  физических свойств и отделенные друг от др га оптические антиподы общей формулы 1 высвобождают из соли обработкой сильнь1м основанием. Соединени  общей формулы I обнаруживают многие фармакологические действи : они  вл ютс  противовоспа лительными, болеутол щими, антиатеросклеротическими , снижают агрегацию тромбов, регулируют кровеносную систему и функции сердца, действуют на центральную нервную систе1иу, обладают транквилизирующим, р;с/ -антагонистическим , антибактериальным, противогрибковым, а также противо звенным действием. Поэтому соединени  общей формулы I применимы в ветеринарии и медицине. Особо ценно их действие против аллергии и астмы Аллергические реакции, возникающие вследствие взаимодейс9Би  антигенов и антител, про вл ютс  в различных органах и ткан х. В качестве средства против астмы распространен динатрийхромогликат (1,3-1 бис- { 2 карбоксихромон-б-ил-окси )-2-оксипр пан, интал R), который не принимают орально, а используют лишь в виде ингал ций при применении сложных вспомогательных средств. Соединени  общей формулы I как при оральном или внутривенном введении, так и в виде ингал ций дают положительные результаты при лечении аллергических симптомов. Действенность соединений формулы 1 была- доказана с помощью стандартных тестов, служащих дл  определени  антиаллергического действи . Тесты проводили на крысах. Результаты приведены в таблице, Применение 1 А-теста, /JM/кг , при внутривенном введении дало следующие ре 3 уль таты: 9 (2-Карбоксифенил}-гидразоноу-б-метил-4-оксо-6 ,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а) пиримидйн-3-карбонова  кислота0,48 9-Г(4-Этоксифенил)-гидразоно -б-метил-4-ОКСО-6 ,7,8,9-тeтpaгидpo-4H-пиpидo (1 , 2 -а ) пиримидин- -3-карбонова  кислота 1,0 9- р4-Хлорфенил) -гидразрно -6-метил-4-ОКСО-6 ,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо ( 1 , 2 -а) пиримидин- 3-карбонова  кислота 0,53 9-(3-Пиридилгидразоно)-б-метил-4-оксо-6 ,7, 8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а)пиримидин-3-карбонова  кислота 0,54 Из приведенных данных видно, что соединени  формулы I действенны также при оральном использовании. При внутривенном введении соединени  формулы Д также более действенны, чем известные контрольные соединени , Токсичность предлагаемых соединений незначительна, определена на крысах и мышах и при l-Dr-Q 500 мг/кг перорально. Соединени  общей формулы I можно использовать в фармации в форме препаратов , содержащих активное вещество , а также твердые или жидкие, неорганические или органические аещвства-носители . Препараты изготовл ют обычным при производстве лекарственных средств способом. Содержание активного вещеСтва в препарате может измен тьс  в широких пределах и лежит в интервале 0,00590% . Ежедневна  доза в пересчете на активное вещество может измен тьс  в широких пределах и зависит от возраста , веса и состо ни  больного, а также от лекарственной формы препарата и активности действующего активного вещества. При оральном применении ежедневна  доза составл ет 0,015-15 мг/кг, в то врем , как при внутривенном введении и ингал ции ежедневна  доза, разделенна  на несколько частичных доз, лежит в интервале 0,001-5 мг/кг. Эти данные нос т ориентировочный характер; в отдельных случа х и в зависимости от предписаний врача могут отклон тьс  в сторону увеличени  или уменьи1ени  дозы.л Пример 1. 6,3г(0,02 моль) этилового эфира 9-бром-6-метил-4-(1Ксо-6 ,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо {,2-а)пиримлдин-3-карбоновой кислоты раствор ю.т в 30 мл бсзнодного этанола и добавл ют к раствору 4 , 3 t-ui ( 0,044 моль) фенилгидразина. После 4-часового кип чени  отгон ют при пониженном давлении растворитель. К остатку добавл ют 30 мл воды и 15 мл хлороформа, затем при перемешивании -добавлением 10%-ного водного раствора сол ной кислоты устанав ливают рН водной фазы равньгм 2-3. Органическую фазу отдел ют, водную фазу- дважды экстрагируют 15 мл хлороформа . Очищенные органические фазы сушат над прокаленным сульфатом натри , растворитель отгон ют при пониженном давлении. Остаетс  масло красного цвета, которое выкристалли зовывают из двух-, трехкратного количества этанола. Получают 5,3 г (68,6%) продукта, плавитс  при 86-81 С. Соединение кристаллизуют с 1 мол этанола. Этанол удал ют сушкой при 9Q-iQO°C в .вакууме над фосфорным ангидридом. Высушенный этиловый эфир 9-(фенилгидразоно)-6-метил-4-оксо-6 ,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кисло ты плавитс  при 138-139 с, П р и Ме р 2. 2,5 г (0,01 моль этилового эфира 9-окси-6-метил-4-ок со-6,7-дигидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин- 3-карбоновой кислоты раство р ют в 7,5 мл безводного этанола, к раствору добсшл ют 1,2 мл (0,12 моль) фенил1гидразина. После получасового кип чени  реакционную смесь можно охладить Осаждаютс  кристаллы оранжевого цвета. Их выхо 3,5 г (90,6%), т.пл. 86-87 С. Соединение выкристаллизовывают с 1 мол этанола, который можно удалить сушкой при 90-100 С в вакууме над фос форным ангидридом. Высушенный этило вый эфир 9-(фенилгидразоно)-6-меТИЛ-4-ОКСО-6 ,7,8-тетрагидро-4Н-пири до(1,2-а) пиримидин-3-карбоновой кислоты плавитс  при 133-139 С и не имеет различи  в температуре точки плавлени  продукта, получаемого в примере 1. Аналогичным образом получают сле дующие соединени . Этиловый эфир-б-метил-9-(м-метил фенилгидра,зоно)-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидрс5-4Н-пиридо (1 ,2 -а )пиримидин-3-карбоновой кислоты, т.пл, 159leO Co Этиловый эфир 9-(и-хлорфенилгидразоно )-6-метил-4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 177178°С , Этиловый эфир 6-метил-9-(и-метил фенилгидразоно)-4-оксо-6,7,8, 9-тетрагидро-4Н-пиридо (1 ,2 - а) пиримид1 н-3-карбоновой кислоты, т.пл. 147149 С . Этиловый эфир 9-(2,6-дихлорфенил гидразоно)-6-метил-4-оксо-6,7,8,9тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а)пиримидин- -3-карбоновой кислоты, т.пл. 153154 С . - Этиловый эфир 6-метил-9-(о-метилфенилгидраэрно )-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, т.пл. . Этиловый эфир 6-метил-9-(3,4-метилендиоксифенилгидразоно )-4-оксо-6, 7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а) пиримидин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 172-173 С. Этиловый эфир 6-метил-8-(О-нитрофенилгидразоно )-4-оксо-6 i7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 190192С . Этиловый эфир б-метил-9-(и-нитрофенилгидразоно )-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридино (1,2-а)пиримидин-З-карбоновой кислоты, т.пл. 218219С . Этиловый эфир 9-LЯ -(амрносульфонил ) фенилгиот)азоноЗ -6-метил-4-оксо-6 ,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а) пиримидин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 2iO-213 C. 9- (У1-Брс 1фенилгидразоно)-6-метил-4-ОКСО-6 ,7,8,9-тетрнгидро-4Н-пиридо (1 ,2-а ),ПИримидин-3-карбонов ую кислоту, т.пл. 250-252С. 9-(о-Карбокснфенилгидразоно)-6-метил-4-оксо-6 ,7,8,9-тбтраг.идро-4Н-пиридо (1,2-а)пиримидин-3-карбоновую кислоту, т.пл. 266-268 С. 9- (у1-Хлорфвнилгидразоно)-:6-метил-4-ОКСО-6 ,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а)пиримидин-3-карбоновую кислоту , т.пл. 262-264 С. 6-Метил-9-(о-метилфенилгидразоно) -4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пири- . до(1,2-а)пиримидин-3-карбоновую кислоту , т.пл. 221-223 С. 6-Метил-9- (2,6-диметилфенилгидразоно )-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а)пнримидин-3-карбОновую кислоту, т.пл. 192-193 С. 6-Метил-9-(2,4,5-триметилфенилгидраэоно )-4-ОКСО-6,7,8,9-тетрагидРО-4Н-П5РИДО (1 ,2-а) пиримидйн-З карбОновую кислоту, т.пл. 224-226. 6-Метил-9-(2,4,6-триметилфенилгидразоно )-4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а)пиримидин-3-карбоновую кислоту, т.пл. 195-197 С. б-Метил-9-(2,4-динитрофенилгидразоно )-4-оксо-б,7,8,9-гетрагидро-4Н-пиридо (1 , 2-а) -пиримйди 3-карбоновую кислоту, т.пл. 257-258 С. 6-Метил-4-оксо-9-(И-сульфофенилгидразоно )-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а)пиримидин-3-кар6оновую кислоту, т.пл. выше . 9-(И-ЭтокЬифенилгидразоно),-б-метш1-4-оксо-А 7 8/9-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а Ъиримидин-3-карбоновую кислоту,т.пл. 218-219 С. (-)-9-Фенилгидразоно-6-метил-4-оксо-б ,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а)пиримидин-3-карбоновую кисло ту, т.пл. 258-259С. (f) -9-Фенилгидразоно-6-метил-4-оксо-6 ,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а)пиримидин-3-карбоновую кисло ту, т.пл, 255-256 0. 9-Фенилгидраэоно-7-метил-4-оксо-б ,7,8,9-тетраридро-4Н-пиридо(1,2-а пиримидин-3-карбоновую кислоту, т.пл. 255-25б С. 9-(2-Фторфенилгидразоно)-6-метил-4-оксо-б ,7,8,9-тетрагидро-4Ч-пирид ( 1,2-а)пиримидин-3-карбоновую кислоту , т.пл. 21б-217с. 6-Метил-9- (2 ,4-дихлорфенилгидраз но)-4-оксо-б,7,8,5-тетрагидро-4Н-пйридоС1 ,2-а)пиримидин-3-карбонову кислоту, т.пл. 242-244 0. б-Метил-9-(3,4-дихлорфенилгидраэоно )-4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо ( 1 ,2 -а )пиримидин-3-карбоновую кислоту, т.пл. 248-250 С. 9-(2-Оксифенилгидразоно)-6-мётил-4 -оксо-б ,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо-; (1 , 2-а ) пиримидин-3-карбоновую кисло ту, т.пл. 252-254«С. 6-Метил-9-(3-нитрофенилгидразоно -4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а)пиримидин-3-карбоновую кис лоту, т.пл. 268-270 С., 6-Метил-9- (2-нитрофенилгидразоно -4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а)пиримидин-3-карбоиовую.кис лоту, т.пл. 270-274®С. 9-(З-Хлорфенилгидразоно)-б-метил -4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (i,2-а)пиримидин-3-карб6новую кис лоту, т.пл, 263-265С. 9--(4-Йодфенилгидразоно7-б-мётил-4-оксо-б ,7,8, 9.-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а)пиримидин-3-карбоновую кислоту, т.пл. 245-246 0, 6-Метил-9-(1-нафтилгидразоно)-4-оксо-б ,7,8,9-тетрагидро 4Н-пиридо{1 ,2-а)пиримидин-3-карбоновую кисло ту, т.пл. 240-242 0. 9-(4-Карбоксифенилгидразоно)-б-метил-4-оксо-6 ,7,8,9-тетрагидро-4Нпиридо (1,2-а)пиримидин-3-карбоновую .кислоту, т.пл. 280-281 0, б-Метил-9-(2-метил-б-хлорфенилгидраэоно ),-4-оксо-б ,7,8 ,9-тетрагидро-4Н-пиридо ( 1 ,2-а)пиримидин-3-карб новую кислоту, т.пл. 205-207 0. б-Метнд-9-(3-метилфенилгидразоно , -4-оксо-б ,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а)пиримидин-3-карбоновую кис лоту, т.пл, 242-244 0. (Трифторметил)-фенилгидразоноЗ б-метил-4-оксо-б ,7,8 ,9-тетраг ро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карб новую кислоту, т.пл. 2б8-2б90. (Трифторметил)-фенилгидразо нб -б-метил-4-оксо-б,7,8,9-тетрагид ро-4Н-пиридо(1,2-a)пиpимидин-3-кapбoнoвyю кислоту, т.пл. 273-274°О. 9-(2,б-Диэтилфенилгидразоно)-б -метил-4-оксо-б,7,8,9-тeтpaгидpo-4H-пйpидo ( 1 ,2-й)пиримидин-3-карбоно-вую кислоту, т.пл. 1бО-1630. 9-(4-Фторфенилгидразоно)-б-метил-4-оксо-б ,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо ( 1 ,2-а)пиридин-3-карбоновую кислоту , т.пл. 246-248 0. б-Метил-9- (4-1у1етилфенилгидразоно) -4-оксо-б ,7,8, 9-тетрагидро-4Н-пиридо- (1,2-а)пиримидин-3-карбоновую кислоту/ т.пл. 242-244 0.: 9- (4-Оксифенилгидраэоно) -б-метил 4-оксо-б ,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а)пиримидин-3-карбоновую кислоту , т.пл. 240-242 0, 9- (2, бт-Дихлорфенилгидразоно) -6-метил-4-оксо-6 ,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а)пиримидин-3-карбоновую кислоту, т.пл, 230-232°О. Гидрат-б-метил-9-(3,4-метилендиоксифенилгидразоно )-4-оксо-б/7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 2262270 , 9- (4,-Ацетилфенилгидразоно) -б-меТИЛ-4-ОКСО-6 ,7,8,9-тетрагидро-4Н -пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновую кислоту, т.пл. 245-2470. б-Метил-9-(2-метоксифенилгидразоно )-4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1 ,2-а) пиримидин-3-карбоновую кислоту, т.пл. 21б-2180. б-Метил-9- (4-метоксифенилгидра-зоно )-4-оксо-б,7,8,9-тeтpaгидpo-4H-пиpидo (l , 2-a)пиpимидин-3-кapбo нoвyю кислоту, т.пл. 212-214С. 9- (4-Бром-2-хлорфенилгидразоно) -. -6-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо ( 1 ,2-a)пиpи /IИДИн-3 кapбo нoвyю кислоту, т.пл. 245-247 0. Этиловый эфир 7-метил-9-фенилгидразоно-4-оксо-6 ,7,8,9-тетрагидро-4Н-п1сридо (1 ,2-а) пиримидин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 1б5-1670, Этиловый эфир 8-метил-9-фенилгидразоно-4-оксо-б ,7,8,9-тетрагидрО -4Н-пиридо( 1 ,2-а)пиримидин--3-карбоновой кислоты, т.пл. 108-110о. 9-Фенилгидразоно-2,б-диметил-4-оксо-б ,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а)пиримидин-3-карбоксамид, т.пл. 235-237 0.: Этил-9-фенилгидразоно-б-метил- -4-оксо-б ,7, 8,9-тетрагидро-4И-пирйдо (1,2-а)пиримидин-3-ил-ацетат, т.пл. 100-102 С. 9-Фенилгидразоно-б-метил-4-оксо-б ,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1 ,2-а) пиримидин-3-ил-уксусную кислоту, т.пл. 1бО:1б20. . 9-фёнилгндраэоно-б-метил-б,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо 1 ,2-а)пириМИДИН-4-ОН , т.пл. 1бЗ-1б50. Этилойый эфир ЕЭ-(фенилгидразоно) -б-метил-4-оксо-б ,7,8 ,9-тетраг:.1дро74Н-пиридил (1,2-а)пиримидин-3-ил -ИРОПИОНОВОЙ КИСЛОТ., Т.ПЛ. .
9-(фенилгидразо о)-8-метил-4-оксо-6 ,7,8,9-тетрагидро-4Н-пирило (1,2-а)пиримидин-3-карбоновую кислоту , Т.ПЛ. 234-236 0.
6-Метил-9-{4-нитрофенилгидразоно ) -4-ОКСО-6 ,7,8 ,9-гтетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а)пиримидин-3-карбоновую кислоту, Т.ПЛ. 242-244 С.
Моногидрат 9-(З-карбокси-З-хлорфенилгидраэоно ) -6-метил-4-оксо-6,7, 8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин- 3-карбоновой кислоты, Т.ПЛ. 275-276 С.
9-(Фенилгидраэоно)-6-метил-4-оксо-6 ,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а)пиримидин-3-(N-метилкарбоксамид ) , Т.ПЛ. 153-154 С.
2-Сб-Метил-4-оксо-б,7,8,9-тетрагцдро-4Н-пиридо (1,2-а)пиримидин-9--йЛиденгидразоно -бензойную кислоту, Т.ПЛ. 170-172вС.
3- б-Метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а)пиримидин-3-илиденгидраэоноЗ-бензойную кислоту, Т.ПЛ. 260-262 С.
9-(4-Бифенилгидразон)-6-метил-4-оксо-6 ,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо-{1 ,2-а)пиримидин-3-карбоновую кислоту , Т.ПЛ. 160-162 С,
9- («-Феноксифенилгидразоно) -б-меТИЛ-4-ОКСО-6 ,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а)пиримидин-3-карбоновую Кислоту, Т.ПЛ. 220-222С.
9-(2-Нафтилгидразоно)-6-метил-4-оксо-6 ,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а)пиримидин-3-карбоновую кислоту, Т.ПЛ. 172-174 С.
9- (2|-Карбокси-3-нафтилгидразоно)--б-метил-4 -оксо-б , 7,8,9-тетрагидоо-4Н-пнридо{1 ,2-а)пиримидин-3-карбоновую кислоту, Т.ПЛ. 260-262 С.
9-(4-Этилфенилгидразоно)-6-метил74-ОКСО-6 ,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо{1 ,2-а)пиримидин-3-карбоновую кислоту , Т.ПЛ. 208-210 0.
9-{4-Цианофенилгидразоно-б-меГИЛ-4-ОКСО-6 7,8,9-тетрагидро-4Н-пирИдо (1,2-а)пиримидин-3-карбоновую кислоту, Т.ПЛ. 223-225 С.
9- (2- Ацетилфенилгидразоно) -б-ме-, ТИЛ-4--ОКСО-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а)пиримидин-3-карбоновую кислоту, Т.ПЛ. 245-246 0.
9- (3-Ацетилфенилгидр азрнр) -6-меТИЛ-4-ОКСО-6 ,7,8,9-тетрагйдро-4Н-пнридо (I,2-а)пиримидин-3-карбоновую кислоту, Т.ПЛ. 238-240 0.
6-Метил-9- (i-трифторметилфёнилгидразоно )-4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а)пиримидин-3-карбоновую к ислоту, Т.ПЛ. 238-240 0.
9- (2-Хлорфенилгидразоно) -б-метил-4-оксо-б ,7,8,9-тетрагидро-4Н-гй1ридо (1,2-а)пиримидин-3-карбоновую кислоту , Т.ПЛ. 2бО-2б2 С.
9-(2-Бромфенилгидразоно)-б-метил-4-ОКСО-6 ,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а)пиримидин-3-карбоновую кислоту , Т.ПЛ. 265-267 0.
9-(3-Бромфенилгидразоно)-6-метил-4-оксо-б ,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а)пиримидин-3-карбоновую кислоту , Т.ПЛ. 260-262 0.
9-(2-Йодфенилгидразоно)-б-метил-4-оксо-б ,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (,2-а)пиримидин-3-карбоновую кислоту , Т.ПЛ. 246-248 0.
0 9-(3-Йодфенилгидразоно)-б-метил-4-оксо-б ,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а)пиримидин-З-карбоновую кислоту , Т.ПЛ. 258-260 0.
9-(З-Карбоксифёнилгидразоно)-б-ме5 тил-4-оксо-б ,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1.2-а)пиримидин-3-карбоновую кислоту, Т.ПЛ. 263-265 0.
9-{2-Этоксифенилгидразоно)-6-меТИЛ-4-ОКСО-6 ,7,8,9-тетрагидро-4НQ -пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновую кислоту, Т.ПЛ. 225-227 С.
9-(3-Этоксифенилгидразоно)-б-метил-4-оксо-б ,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а)пиримидин-3-карбоновую 5 кислоту, Т.ПЛ. 210-211 0.
(+)-9-(4-Этоксифенилгидразоно)-6-метил-4-оксо-б ,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а)пиримидин-3-карбоновую кислоту, Т.ПЛ. 208--209О.
(+)-9-(2-Карбоксифенилгидразоно) -6-метил-4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а)пиримидин-3-карбоновую кислоту, Т.ПЛ. 260-261 0.
()9-(2-Карбоксифенилгидразоно)-6-метил-4-оксо-б ,7,8,9-тетрагидро5 -4Н-пиридо(1,2-a)пиpимидин-3-кapбoнoэyю кислоту, Т.ПЛ. 2б1-2б2 0.
() -9- (4-Хлорфенилгидразоно) -б-метил-4-оксо-б ,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а)пиримидин-3-карбо0 новую кислоту, т.пл. 255-256 0.
Пример 3. К 780 мл метанола добавл ют 80,0 г (0,28 моль) 9-бром-6-метил-4-оксо-6 ,7,8,9-тетрагидро2 -г4Н-пиридо( 1 , 2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, затем быстро добавл ют к суспензии 15,5 мл 50%-ного водного раствора гидразингидрата. Ре: акциониа  смесь нагреваетс  и переходит в светлый раствор. Раствор
0 при комнатной температуре перемешивают в течение 2-3 ч, затем отфильтровывают выпавшие кристаллы. Отделенную смесь гидразони  раствор ют в 400 мл воды и добавлением эквива5 лентного количества гидросульфонат кали  высвобождают кислоту. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают небольшим количеством и затем сушат. После перекристалли0 зации из 50%-ного водного этанола получают 40,2 г (60,3%) 9-гидраэоно-б-метил-4- ксо-б ,7,8,9-тетрагидро-4Н-пириДо (1,2-а)пиримидин-3-карб6новой кислоты, котора  плавитс  при
5 202-203«0.
Элементный анализ.
Рассчитано,%: С 50,84; Н 5,12; ,N 23,72.
Найдено,%: С 50,46; Н 5,30; N 23,68.
Пример 4. К раствору г (12,73 ммоль) этилового эфира 9-бро -6-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-ПИРИДО (1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты в 20. мл этанола при перемешивании по капл м добавл ют 8 мл 50%-ного водного раствора гидразингидрата . Рас;вор при комнатной температуре перемешивают в течение 2 ч. Выпавшие кристаллы отфильт ровывают, промывают небольшим коли ,чеством этанола и затем сушат. Посл перекристаллизации из этанола получают 1,6 г (50,2%) 9-гидразоно-6-метил-4-оксо-6 ,7,8,9-тетрагидро-пиридо (-1 i 2-а )пиримидин-3-карбогидразида , который плавитс  при 219220°С .
Пример 5. 10,О г
(34,95 ммоль) 9-брсж4-6-метил-4-оксо 6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пириДо(1,2-а пиримидина-3-карбоксамида при нагревании раствор ют в 150 мл метанола. К раствору осторожно, при перемешивании , в течение 10 мин прикапывают 20 мл гидразингидрата. Реакционную смесь кип т т 40 мин и затем отгон ют в вакууме метанол. Кристаллы отфильтров,ывают, промывают водой и затем перекристаллизовывают из .воды Получают 3,8 г (46,5%) 9-гидразоноб-метил-4-оксо-6 ,7, 8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2а)пиримидин-3-карбоксамида , который плавитс  при 248250 С .
Элементный анализ.
Рассчиаано,%: С 51,06; Н 5,57; N 29,77.
Найдено,%: С 50,59; Н 5,46; N 29,85.- .
Приме,р 6. К приготовленному с 20 мл метанола раствору 2,9 г (0,01 моль) 9-бром-6-метил-4-оксо б ,7,8,9ттетрагидро-4Н-пиридо(1 ,2-а) пиримидин-3-карбоксамида добавл ют 0,025 моль п-(N,N-диaмeтилaминo)-бензальдегидгидразона . Смесь при перемешивании кип т т в течение 1-3 ч. Получают 6-метил-9 4-(N ,Н-диметиламино )-бензилйденгидразоно -4-оксо-6 ,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а)пиримидин-3-карбоксамид, который плавитс  при 220-222 С.
Элементный анализ.
Рассчитано,%: С 62,28i.H 6,05; N 22,98.
«гг 6 О а
Найдено,%: С 62,12; Н 6,00;
N 22,87.
Пример 7. Работают по описанному в примере 6 способу, однако в качестве производного гидразина используют метилгидразин. Получают 40%-ный выход 6-метил-9-метилгидразно-4-оксо-6 ,7,8,9-тетрагидро-4Н-пирдо (1,2-а)пиримидин-3-карбоксамида, который плавитс  при 228-230Ci
Элементный анализ,
Расчитано,%: С 53,00; Н 6,06; N 28,09.
С % %0 2
Найдено,%: С 52,57 Н 6,03; N 28,00.
Пример 8. Работают по способу примера 6; однако исход т от 2-капролактамгидразона. Получают 55%-ный Выход 9-(2-азепинилиденгидразона )-6-метил-4-оксо-6,7,8,9 тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а)пиримидин-3-карбоксамида , который плавитс  при 228-2300С.
Элементный анализ.
Рассчитано,%s С 58,16; Н 6,71 N 25,43.
.%02
Найдено,%: С 58,12; Н 6,57;
N 25,41.
Пример 9. К приготовленному с 20 мл метанола раствору 2,9 г (0,01 моль) 9-бром-6-метил-4-оксо-6 ,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо( 1 , пиримидин-3- сарбоновой кислоты добавл ют 0,025 моль метилгидразина. Реакционную смесь при перемешивании кип т т 1-3 ч. Получают 25%-ный выход 6-мвтил-9-метилгидразоно-4-оксо-6 ,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1 ,2-.а)пиримидин-3-карбоновой кисло ,ты, котора  плавитс  при 216-,,218 С,
Элементный анализ.
Рассчитано,%г С 52,79; Н 5,62; N 22,38,
C H H4%02.
Найдено,%: С 51,99; Н 5,49.
N 22,28.
Пример 10. Работают по описанному в примере 9 способу, однако исход т из 8-капролактангидразона. Получают 40%-ный выход9-(2-азепинилиденгидразоно )-6-метил-4-оксо-6 ,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а пирнмидин-3-карбоновой кислоты, котора  плавитс  при 166-170®С.
Элементный анализ.
Рассчитано,%5 С 57,99; Н 6,38; N 21,13.
C feHlfNg-O
Найдено,%: С 57,82; Н 6,29; N 21,10.
П р и м е р 11.5,7 г ((о,2 моль 9-бром-6-мети.71-4-оксо-6,7,8, 9-тетрагидpo-4H-пиpJ дo{ 1 ,2-а)пиримидик-3-карбоновой кислоты раствор ют в 30 мл безводного этанола и добавл ют 4,3 мл 30,044 моль фенилгидразина . Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником при переме 1иивании в течение 4 ч, после чего отфильтровывают образовавйиес  крис таллы и промывают их этанолом. Таки способом получают 4,7 г (75,2%). 9-(фенилгидразоно)-6-метил-4-оксо-6 ,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1 ,2-а пиримидин-3-карбоновой кислоты, т,пл. 258-2бОС. После перекристаллизации из диметилформамида темпера тура плавлени  повышаетс  до 267268°С . Пример 12. Провод т те же операции в той же последовательност что и в примере 11, но используют (-)-9-бром-б-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а)пиримидин-8-карбоновую кислоту -45° (сг1, метанол). Таким способом полу чают ( + )-9-(фенилгидразоно )-6-метил -4-ОКСО-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пирид ( 1,2-а)пиримидин 3-карбоновую кислоту . Выход 76,0%, т.пл. 256-257С Cd-J|j + 407,5(, диметилформамид ). Пример 13. В соответствии с примером 2, но с заменой фенилгид разина,N-аминопиперидином, с выпариванием реакционной смеси в вакууме , растворением остатка в метаноле и прибавлением 0,15 мл .70%-ной по весу хлорной кислоты, с конечным фильтрованием дл  выделени  кристал лов, промываемых метанолом, получаю п ерхлора т 6-метил-9-(1-пипериди ноим но)-4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а)пиримидин-3-карбоново кислоты, плав щийс  при 167-178 С. Выход составл ет 53,7%. Элементный анализ. Рассчитано,%: С 44,51; Н 5,23; N 13,84; се 8,78. сео4 Найдено;%: С 44,20} Н 5,21; N 13,81; се 8,91. Пример 14, Согласно примеру 2, но замен   фенилгидразин на 2-гидразинопиридин и перекристаллизовыва  сырой продукт из ацетонитрила получают 6-метил-9-(2-пиридилгидразон ) -4-окси-6,7,8,9-тетрагидро 4Н-пиридо( 1 ,2-а-)пиримидин-3-карбокислоту , т.пл. 233-234°С. Выход 66,2%. Элементный анализ. Рассчитано,%: С 57,50; Н 4,83; N 22,35. С.г H.g NC-OI, Найдено, %: CJ 57,83; Н 4,86; N 22,05. Пример 15. К раствору 0,6 (0,015 моль) гидроокиси натри  в 25 мл воды добавл ют 3,4 г (0,01 мол этилового эфира 9-(фенилгидразойо) 6-метил-4-оксо-б ,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты. Суспензию перемешивают при 50-60 С в течение 4-5 ч. причем все компоненты переход т в раствор. Разбавленной 1:1 водной сол ной кислотой устанавливгиот рН раствора равный 2. Выпавшие кристаллы отфильтровывают и промывают небольшим количеством воды. Получают 2,1т (86,4%) 9-(фенилгидразоно)-6-метил-4-ОКСО-6 ,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, котора  плавитс  при 267268 С . Пример 16. В суспензию 34,0 г (0,14 моль) 9-гидразоно-6-метил-4-оксо-6 ,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты в. 700 мл безводного этанола при 10-15 С .и перемешивании ввод т сухой хлористый водород. После насыщени  раствора его оставл ют сто ть на ночь в холодильном шкафу. На следующий день растворитель отгон ют при пониженном давлении . Остаток раствор ют в 50. мл воды. Раствор нейтрализуют 5%-ным водным содовым раствором и экстрагируют 4i100 мл хлороформом. Объединенные органические фазы сушат над прокаленным сульфатом натри  и затем упаривают в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из мет.анола. Получают 18,0 г (48,6%) этилового эфира 9-гидразоно-6-метил-4-оксо-6, 7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1 , 2-а )пиримидин-3-карбоновой кислоты, который плавитс  при 199-200°С. Элементный анализ. Рассчитано,%: С 54,54; Н 6,10; N 21,20. C-fi Нуб 4 0 Найдено,%: С 53,88; Н 6,20; N 21,10. Пример 17. Суспензию 2,0 г (7,57 ммоль) этилового эфира 9-гидразоно-6-метил-4-окс6-6 ,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты и 20 мл этанола довод т до кипени  и по капл м смешивают с 4 мл 50%-ного водного раствора гидразингидрата. После 15-минутного кипени  получают раствор , из которого при охлаждении иачи нают выпадать кристаллы. Сырой продукт перекристаллизовывают из метанола . Получают 1,0 г (52,8%) 9-гидразоно-6-метил-4-оксо-6 ,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а)пиримидин-3-карбогидразида , который плавитс  при 219-220 с. Элементный анализ. Рассчитано,%: С 47,99; Н 5,64; N 23,58. Cyg, Найдено,%: С 48,43; Н 5,67; N 23,59. Пример 18. К раствору 2,0 г (7,57 ммоль) этилового эфира 9-гидраэоно-6-метил-4-оксо-6 ,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты в 20 мл безводного хлороформа добавл ют 1,6 мл ,(11,35 моль) триэтиламина и 1,3 мл (11,35 ммоль) бензоилхлорида. Смесь кип т т в течение 2 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и основател1зно встр хивают с 20 мл воды Органическую фазу отдел ют, водную фазу экстрагируют 10 мл хлороформа. Объединенные органические фазы суша над прокаленным сульфатом натри  и затем упаривают в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из метанола. Получают 1,5 г (53,8%) этилового эфира 9-(бензоилгидразоно)-6-метил-4-оксо-6 ,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо-« (1 , 2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты , который плавитс  при 209-210 с
Элементный анализ.
Рассчитано,%: С 61,96; Н 5,47; N 15,20.
С 9 го 4-°4Найдено ,%: С 62,02; Н 5,58;
N 15,61.
Пример 19. К 12 мл диметилсульфоксида добавл ют 2,0 г (7,57 ммоль) этилового эфира 9-гидразоно-6-метил-4-оксо-6 ,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты. Суспензию смешивсцот с 1,2 мл (11,88 ммоль) бензальдегида. Реакционную смесь оставл ют сто ть при комнатной температуре на 4-6 дней, Причем за это врем  образуетс  раствор. Раствор разбавл ют 20 мл воды и встр хивают мл бензола. Объединенные органические фазы сушат над прокаленным сульфатом на.три  и упаривают при пониженном давлении. Остаетс  масло темного цвета, из которого при добавлении 25 мл диэтилового эфира выпадают кристаллы. Кристаллы отфильтровывают и промывают небольшим количеством эфира. Получают 2,0 г (75fO%) продукта. Конечный продукт  вл етс  смесью изомеров.. Изомеры раздел ют методом препаративной тонкослойной хроматографии на пластине со слоем силикагел  ( см, толщина сло  1,5 мл, силикагель 60 Рр 254366 ), причем в качестве про вител  используют бензол-метанольную смесь Е соотношении 7:1, а в качестве растворител  - метанолдихлорметановую смесь в соотношении 1:10.
Веществом с наибольшим значением R  вл етс  этиловый эфир 9-(бензилид енгидразино)-б-метил-4-оксо-6, 7-дигидро-4Н-пиридо (1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты. После перекристаллизации из метанола получают 0,12 г продукта, плав щегос  при 142-144 С.
Элe teнтный анализ.
Рассчитано,%: С 64,77; Н 5,72; N 15,89.
Изо N40%
Найдено,%: С 64,70; Н 5,85; N 15,73.
Веществом с наименьшим значением R{  вл етс  этиловый эфир 9-(бензилиденгидразоно )-6-метил-4-оксо-6,7 8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1 ,2 - а)пиримидин-З-карбоновой кислоты. После перекристаллизации из метанола получают 0,75 г плав щегос  при. 133134С продукта.
Элементный анализ.
Рассчитано,%: С 64,77; Н 5,72; 15,89.
С.рН.
Наадено,%: С 64,43;
Н 5,53; 5 N 15,82.
Пример 20. 7,8 г ( О, О 2 моль; этиловогб эфира 9-фенилгидразоно-6-метил-4-оксо-6 ,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а)пиримидин-3-карбоQ новой кислоты раствор ют в 100 мл этанола. Раствор смешивают с 6,0 мл 98%-ного гидразингидрата и затем два часа кип т т с флегмой. При охлаждении начинают выпадать кристал5 лы. Кристаллы отфильтровывают и промывают этанолом. Получают 5,4 г (82,7%) 9-фенилгидразоно-6-метил-4-ОКСО-6 ,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а)пиримидин-3-карбогидразида, который плавитс  при 205-207®С, Элементный анализ. Рассчитано,%: С 58,89; Н 5,56;
N 25,75.
Н-/0 6 Oi
Найдено,%: С 58,06; Н 5,47j N 25,52.
П ри м е р 21. К раствору 2,15 т (0,036 моль) гидрата окиси кали  в 50 мл воды прибавл ют 4,3 г (0,012 моль) этилового эфира 9-(фенилгидразоно )-6-метил-4-оксо-6,7, 8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а) пиримийин-3-илЗ уксусной кислоты и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре 4 ч. Величину 5 РН раствора устанавливают на уровне 3 при помощи 10%-ного по весу раствора сол ной кислоты. Осадившиес  кристаллы отфильтровывают и промывают водой Получают 2,95 г (75,6%) 9-(фенилгидразоно)-б-меТИЛ-4-ОКСО-6 ,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а)пиримидин-3-ил}-уксусной кислоты, плав щейс  при 161162С .
Пример 22. раствор 2,1 г этилового эфира 9-(4-метилфенилсульфонил )-(оксиимино)-6-метил-4-оксо-6 ,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1 , 2-а )пиримидин-3-карбоновой кислоты и 1,08 г фекилгидразйна в 40 мл толуола кип т т в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и осадившиес  кристаллы отфильтровывают. Фильтрат выпаривают при пониженном давлении и 5 остаток раствор ют в 7 мл 30%-ного
(вес/объем) раствора хлористого водорода в метаноле. ОсадившИйс  гидрохлорид отфильтровывают, суспендируют в 100 мл воды и величину рН раствора устанавливают на уровне 8 при помощи 20%-ного (вес/объем) раствора карбоната натри . Осадивша с  масл ниста  фаза кристаллизуетс  при царапании стекл нной палочкой по стенкам сосуда. Получают 1,4 этилового эфира 9-(фенилгидразоно)-6-метил-4-оксо-6 ,7,8,9-тетрагидро-4Н-ПИРИДО (1,2-а)пиримидин-3-карбоаовой кислоты, кристаллизующегос  с 1 моль этанола. Продукт плавитс  при 80-82 С. Водную фазу встр хивают с хлороформом, раствор сушат и выпаривают дл  получени  дополнительного количества продукта в количестве 3,3 г. После перекристаллизации 1,7 г продукта из 20 мл этилацетата получают этиловый эфир 9-(фенилгидразоно )-6-метил-4-оКсо-6,7,8,9-твтрагидро-4Н-пиридо (t,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, плав щийс  при 137 -Д39С.
Пример 23. 2,2 г (0,01 моль) 9-гидрокси-б-метил-4-оксо-6,7-дигидро-4Н-пиридо (1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты раствор ют в 15 мл безводного этанола и к полученному раствору добавл ют 1,2 мл (О,012 мол фенилгидразина. Реакционную смесь
нагревают с обратным холодильником при перемешивании в течение получаса; выпадающие при атом кристгшлы отфильтровывают и промывают этанолом. Таким способом получают 2,4 г (76%) 5 9-(фенилгидразоно)-6-метйл-4-оксо-6 ,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо( 1 ) пиримидйн-3-карбоновой кислоты с т.пл. 267-2б8 С (из диме тил формамида ).
0 Пример. 24. К 20 мл ацетона прибавл ют 0,5 г 9-(фeнилгидpaзинo)-б-мeтил-4-oкco-6 ,7 ,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а)пиримидин-3-карбогидраэила . Реакционную смесь кип 5 т т в течение 3 ч при энергичном перемешиван1;и . После этого смесь охлаждают ,- осадившиес  кристаллы отфильтровывают и промывают ацетоном. .Получают 0,35 г М -изопропилиден-90 -(фенилгидразоно)-6-метил-4-оксо 6 ,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбогидразида , плав щегос  при 293-295 С после перекристаллизации из смеси хлороформа и этанола.
5
Элементный анализ. Рассчитано,%: С 62,29; Н 6,05) N 22,93.
N«OI

Claims (1)

  1. Найдено,%: С 62,29; Н 6,14; N 23,10. Формула изобретени  Способ получени  производных пи| .ридр (1 ,2-а)пиримидина общей форму-1 О где R, - атс и водорода или низшей алкил; атом водорода или низший алкил J карбоксил, НИЗШИЙ алкоксикарбонил , карбамоил, карбо гидразидогруппа, группа -CONHNsC{CK,,)a или группа r-fCH)w -COORg , где Rg атом водорода или низший сшкил, а W 1,или 2; атом водорода, низший алкил , фенил, возможио замещенный одним или нескольки ми одинаковыми заместител  ми, выбранными из группы, состо щей из атомов галоидов/ низиих алкйлов, нитро карбоксильной, гидроксильной группы, трифторметила сшкокси, сулифокислоты, сульфонамидогруппы, низшего апканоила, фенила, фенокси , циано- илн л1етилеидйоксигруппы}/ или нафтил, возможно замещенный карбоксильной груп пой, или бензоил} водород, или Kj и Rf вмест с атомом азота, с которым они соединены, образуют пи перидиновуго группу или группу ССИг), или группу -NsCRgR7f Д® % водород или низший алкил/ R - низший алкил, фенил, илн ди (низший) гшкиламинофенил/ или их фармацевтически приемлемых солей, или их оптически активных изомеров, отличающийс  тем, что соединение формулы II или его таутомериые формы, или оптически активные изомеры, где пунктирные линии - возможна  дополнительна  св зь; R -Rj имеют указанные значени ; L - галоген, гидроксильна  или п-толуолсульфонилоксиамйнова  группа, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы 111 где RI и Rg. имеют указанные значе- ,ни , .... ;. с последующим выделением целевого продукта или омылением полученного сложного эфира, или последующим превращением полученной кислоты в соответстВук ций сложный эфир, амид или гидразид, или последующим бензоилированием полученного соединени  формулы I, где Rj|. - водород, с последующим выделением целевых продуктов, или с последу ощим вэаимодейс гвием полученного соединени  формулы I, . где R и Ry - атома водорода, с соединением общей формулы) Rf, где RgH R имеют указанные значени , и целевые продукты выдел ют в свободном виде или в -виде фармацевтически приемлемых солей,-или в виде оптически активных изомеров. Источники инфо1Я4ации, прин тые во внимание при экспертизе 1. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химий. М., Хими , 1968, с. 426.
SU782893651A 1979-12-29 1978-12-28 Способ получени производных пиридо (1,2-а) пиримидина или их фармацевтически приемлемых солей или их оптически активных изомеров SU999973A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU79EE2721A HU184622B (en) 1979-12-29 1979-12-29 Process for preparing 7/z/-dodecen-1-yl-acetate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU999973A3 true SU999973A3 (ru) 1983-02-23

Family

ID=10995885

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU782893651A SU999973A3 (ru) 1979-12-29 1978-12-28 Способ получени производных пиридо (1,2-а) пиримидина или их фармацевтически приемлемых солей или их оптически активных изомеров

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4364931A (ru)
JP (1) JPS56100701A (ru)
AT (1) AT367600B (ru)
BE (1) BE886800A (ru)
CA (1) CA1167763A (ru)
CH (1) CH646034A5 (ru)
CS (1) CS226420B2 (ru)
DD (1) DD155383A5 (ru)
DE (1) DE3049309A1 (ru)
DK (1) DK553780A (ru)
ES (1) ES8205744A1 (ru)
FI (1) FI64736C (ru)
FR (1) FR2472340A1 (ru)
GB (1) GB2066666B (ru)
HU (1) HU184622B (ru)
IT (1) IT1195200B (ru)
NL (1) NL8006957A (ru)
PL (1) PL127039B1 (ru)
SE (1) SE8008943L (ru)
SU (1) SU999973A3 (ru)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS57139005A (en) * 1981-02-19 1982-08-27 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Composition disturbing communication between insect pests
HU187779B (en) * 1982-08-10 1986-02-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar,Hu Composition for enticing turnip moth males
GR860221B (en) * 1985-02-15 1986-05-22 Basf Ag Vineyards insecticidal means and method therefor
US4837358A (en) * 1986-02-26 1989-06-06 Phillips Petroleum Company Preparation of 9-alkenyl ester compounds
US4696676A (en) * 1986-06-27 1987-09-29 International Flavors & Fragrances Inc. Use of 1-nonen-3-ol for repelling insects
US4693890A (en) * 1986-06-27 1987-09-15 International Flavors & Fragrances Inc. Use of 1-nonen-3-ol for repelling insects
US4759228A (en) * 1987-01-09 1988-07-26 International Flavors & Fragrances Inc. Process for determination of repellency and attractancy
US4940831A (en) * 1989-02-15 1990-07-10 Phillips Petroleum Company Purification of cis-olefins
WO1992009199A1 (en) * 1990-11-23 1992-06-11 Kansas State University Research Foundation Method of attracting male hessian flies
CN107836450A (zh) * 2017-11-06 2018-03-27 中国农业科学院植物保护研究所 一种大地老虎性诱剂的制备方法及应用

Also Published As

Publication number Publication date
IT8026979A0 (it) 1980-12-29
SE8008943L (sv) 1981-06-30
FI64736B (fi) 1983-09-30
IT1195200B (it) 1988-10-12
AT367600B (de) 1982-07-12
JPS56100701A (en) 1981-08-12
GB2066666B (en) 1983-08-17
DK553780A (da) 1981-06-30
CS226420B2 (en) 1984-03-19
FR2472340B1 (ru) 1984-01-27
PL228812A1 (ru) 1981-12-11
ES498615A0 (es) 1982-07-01
ES8205744A1 (es) 1982-07-01
HU184622B (en) 1984-09-28
ATA632280A (de) 1981-12-15
PL127039B1 (en) 1983-09-30
US4364931A (en) 1982-12-21
BE886800A (fr) 1981-06-22
DE3049309A1 (de) 1981-09-17
GB2066666A (en) 1981-07-15
DD155383A5 (de) 1982-06-09
CH646034A5 (de) 1984-11-15
CA1167763A (en) 1984-05-22
NL8006957A (nl) 1981-08-03
FI804017L (fi) 1981-06-30
FI64736C (fi) 1984-01-10
FR2472340A1 (fr) 1981-07-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5591742A (en) Pyridopyrimidinone antianginal agents
US5656629A (en) 6-substituted pyrazolo (3,4-d)pyrimidin-4-ones and compositions and methods of use thereof
AU603577B2 (en) Imidazoquinolinylether derivatives
WO1997028161A1 (en) Novel pyrrolo[2,3-d]pyrimidines and their use as tyrosine kinase inhibitors
NZ279199A (en) Pyrazino[2',1':6,1]pyrido[3,4-6]indole-1,4-dione derivatives and medicaments
JPH08208652A (ja) ８ａ，９−ジヒドロ−１Ｈ−ジイミダゾ〔１，５−ａ：４′，５′−ｄ〕ピリジン誘導体
KR20110017845A (ko) Ｍｔｏｒ 억제자 염 형태
SU999973A3 (ru) Способ получени производных пиридо (1,2-а) пиримидина или их фармацевтически приемлемых солей или их оптически активных изомеров
SU999972A3 (ru) Способ получени производных пиридо-(1,2-а) пиримидина или их фармацевтически приемлемых солей,или их оптически активных изомеров
US7294633B2 (en) Oxazolo-and furopyrimidines and their use in medicaments against tumors
EP0369145B1 (en) Pyrrolo[3,2-e]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives and medicines comprising the same
EP0183848B1 (en) Polyazaheterocyclic derivatives, process for their preparation, and pharmaceutical composition
EP0383465A2 (en) Tricyclic fused pyrimidine derivatives, their production and use
SU730306A3 (ru) Способ получени производных пиразоло (1,5-с) хиназолина или солей
EP0440119A1 (en) Imidazopyridazine compounds, their production and use
CS244107B2 (en) Method of substituted pyrdoido-(1,2-a)pyrimidines production
US4053600A (en) Tricyclic 1,2,4-triazolo-quinazolines
US4442289A (en) 4-Oxothieno[3,2-d]pyrimidine acetic acid esters
US4241064A (en) 9H-Pyrido[3,4-b]indole derivatives
SU368752A1 (ru)
NO852308L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av eburnanderivater
SU1279530A3 (ru) Способ получени замещенных пиррол или пиридо /2,1- @ / хиназолинов или их солей
US4086348A (en) Naphthyridine derivatives
JPH01319487A (ja) イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール誘導体及び該化合物を有効成分とする抗潰瘍剤
US4547501A (en) Method of using [1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxaline-4-amine derivatives as antidepressant and antifatigue agents