DK149108B - Analogi-fremgangsmaade til fremstilling af 5-alkoxyimidazo(1,2-a)qoinolin-2-carboxylsyrer eller estere eller kationiske salte deraf - Google Patents
Analogi-fremgangsmaade til fremstilling af 5-alkoxyimidazo(1,2-a)qoinolin-2-carboxylsyrer eller estere eller kationiske salte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK149108B DK149108B DK405477AA DK405477A DK149108B DK 149108 B DK149108 B DK 149108B DK 405477A A DK405477A A DK 405477AA DK 405477 A DK405477 A DK 405477A DK 149108 B DK149108 B DK 149108B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- carbon atoms
- formula
- alkyl
- bromine
- chlorine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
149108
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 5-alkoxyimidazo[l,2-a]quinolin-2-carboxylsyre-for-bindelser med den i kravets indledning angivne almene formel (i) eller farmaceutisk acceptable kationiske salte af de forbindelser, hvori R er hydrogen. Disse forbindelser er nyttige som midler til behandling af allergiske reaktioner, især allergisk bronchial astma.
Allergiske reaktioner, symptomer som opstår ved en antigen-antistof -reakt i on, manifesterer sig på én lang række måder og i for- 2 U9108 skellige organer og væv. Almindelige allergiske forstyrrelser er f.eks, allergisk rhinitis, en tilstand karakteriseret af sæsonmæssig eller vedvarende snue, løbende næse, næsetilstopning med kløe og opsvulmning af øjnene, høfeber, en varietet af allergisk rhinitis, som stammer fra overfølsomhed overfor græspollen, og bronchial astma, en af de mest invaliderende allergiske reaktioner, en sygdom karakteriseret ved hyper-reaktivitet af bronchieme ved udsættelse for forskellige immunogene eller ikke-immunogene stimuli og resulterende i bronchospasmer med hiven efter vejret, kortvarige hosteanfald og udbredt tilstopning af luftveje. Den mekaniske afspærring af luftstrømmen i luftkanalerne afhjælpes almindeligvis ved anvendelsen af bronchodilatorer, som giver symptomatisk lettelse.
I modsætning hertil forhindrer antiallergiske midler frigørelsen af formidlere af anaphylaxe fra vævslag og virker derved prophylak-tisk ved at udelukke formidlernes udløsning af bronchokonstriktion.
Anstrengelserne for at finde lægemidler, som kan afhjælpe symptomerne på denne abnorme fysiologiske vævstilstand, har været omfattende. Så tidligt som i 1910 rapporterede Matthews, Brit.
Med. J. 1, 441 (1910) bronchodilatorvirkningeme af epinephrine.
Siden da rapporterede Chen and Schmidt, J. Pharmacol, Exper.
Therap., 24, (1924) anvendelsen af alkaloidet ephedrin som en oralt virkende bronchodilator med det samme aktivitetsspektrum som epinephrin. I 1940 skitserede Konzett, Arch. Exp. Path. Pharmak., 197, 27 (1940) virkningerne af den kraftige aerosol bronchodilator isoproterenol. Cullum et al., Brit. J. Pharmacol. Exp., 35, 141 (1969) rapporterede pharmacologien af salbutamol, en kraftig bronchodilator med forlænget virkningsvarighed og aktiv via både oral og aerosol indgivning. Mange bronchodilatorpræparater indeholder theophyllin. Disse er almindeligvis mindre kraftige end de sympathomimetiske aminer, såsom isoproterenol og salbutamol, og er ineffektive ved aerosol-indgivning.
Fornylig beskrev Cox og medarbejdere, Adv. in Drug Res., 5, 115 (1970) pharmacologien af antiallergimidlet dinatriumcromoglycat [l,3-bis--(2-carboxycromon-5-yloxy)-2-hydroxypropan, "Intal"].
149108 3
Det er ikke en bronchodilator, men formidler dets terapeutiske virkning ved en enestående virkningsmekanisme, som indebærer inhibe-ring af frigivelsen af anaphylaxe-mediatorer, og indgives prophyl-aktisk. Det lider af mangel på oral effektivitet og indgives til opnåelse af optimale resultater ved inhalation som en fast inhalant. Endvidere er det, selv om det er effektivt overfor anaphylaxe, der skyldes immunoglobulin E (igE), kun effektivt overfor anaphylaxe, der skyldes immunoglobulin G (IgG), i høje doser (60-70 % beskyttelse ved 100 og 300 mg/kg).
Selv om de førnævnte midler repræsenterer store landvindinger hen imod behandlingen af astma, udøver mange af dem den uønskede bivirkning at stimulere hjertet.
Den første henvisning til imidazofl, 2-aJquinolin-ringsystemerne synes at være US patentskrift nr. 2 421 693, hvori 3-acyl-2-keto- 1,2-dihydroimidazo-|l,2-aJ quinoliniumsalte og de tilsvarende 3-al-kyl, 3-aryl og 3-aralkylforbindelser blev hævdet at være nyttige magentafarvedannere. De kemiske egenskaber af de kendte imidazo-[l,2-aJquinoliner blev gennemgået i "The Chemistry of Heterocyclic Compounds", A. Weissberger, Ed., Interscience Publishers, N. Y., 1961, side 518-521. Imidazo 6>2-3 quinolin-2-carboxylsyrerne og derivaterne deraf er ikke tidligere blevet rapporteret.
Fra dansk patentskrift nr. 138 743 kendes 1-oxo-lH-pyrimidojl,2—aj-quinolin-2-carboxylsyre-forbindelser, der er angivet at være nyttige som midler til behandling af allergiske reaktioner. De således kendte forbindelser og de ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelser kan gengives ved de følgende almene formler OR3 Ύ OR3 R r R2 AN R2/\AjAn
COOR
(DK 138 743) (Foreliggende ansøgning) 4 149108 hvori R, R , R og R^ har værdier tilfælles. Disse forbindelser adskiller sig betydeligt i struktur, derved at de kendte forbindelser har en oxogruppe i A-ringen, dvs. de er α-ketosyrederivater, medens de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser ikke har nogen sådan oxogruppe; at A-ringen i de kendte forbindelser er en 6-leddet ring, hvori carboxylgruppen er 2 carbonatomer fra det nærmeste nitrogenatom, hvorimod de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser har en 5-leddet A-ring, hvori carboxylgruppen er bundet til et carbonatom, som er direkte knyttet til det nærmeste nitrogenatom.
I betragtning af disse klare forskelle i forbindelsernes struktur kunne det ikke ud fra de kendte forbindelsers virkning forudses, at de hidtil ukendte forbindelser, der fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, også ville være nyttige til behandling af allergiske reaktioner.
Det har nu vist sig, at forbindelserne med formlen (I) er værdifulde antiallergimidler, dvs. midler som inhiberer frigørelsen af anaphylaxe-mediatorer hos pattedyr, herunder mennesker, og på denne måde udelukker mediatoremes udløsning af bronchoconstriktion.;
De er bronchodilatorer; og de er i modsætning til dinatriumcromo-glycat af praktisk værdi overfor både IgE- og IgG- formidlet ana-phylaxe via den orale, intranasale og intraperitonale indgivnings-vej og ved inhalation.
Ved betegnelsen "farmaceutisk acceptable kationiske salte" skal forstås sådanne salte som alkalimetalsaltene, f.eks. natrium- og kaliumsalte, magnésiumsaltene, jordalkalimetalsaltene, f.eks. calciumsalte, aluminiumsaltene, ammoniumsaltene og saltene med organiske baser, f.eks. aminer, såsom triethylamin, tri-n-butylamin, piperidin, triethanolamin, diethylaminoethylamin, Ν,Ν'-dibenzylethyl-endiamin og pyrrolidin.
149108 5
Forbindelser af særlig interesse, som kan fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er sådanne med formlen (I), hvori 1*2 ^ R er hydrogen, og R , R og R er som anført i den nedenstående tabel: R1 R2 . R3 H H CH3 Η H C2H5 H 7-F C2H5 H 8-F CH3 H 7-C1 CH3 H 7-CH3 C2H5 H 7-CH3 CH3 H 7-C2H5 CH3 H 7“C2H5 C2H5 7-CH30 8-CH30 CH3 5-halogenimidazo£l,2-a[ quinolin-2-carboxylaterne med formlen R10 * .WAs ---(II) £ TOOif hvori X betyder chlor eller brom, R° betyder alkyl med 1-5 carbon-atomer, og R"^ og R2® hver for sig betyder hydrogen, alkyl med 1-5 carbonatomer, alkoxy med 1-5 carbonatomer eller fluor, idet R*^ og R , når de begge er forgrenet alkyl eller forgrenet alkoxy, ikke sidder i nabostilling, éller R10 og R20 tilsammen danner en tetra- 6 149108 methylengruppe knyttet til nato c art onat omer i benzenoidringen, er værdifulde mellemprodukter for fremstillingen af forbindelserne med formlen (I).
Antiallergiegenskaben hos forbindelserne med formlen (I) kan bedømmes ved passiv-cutan-anaphylaxe(PCA)-prøvningen (Ovary, J. Immun., 81, 355, 1958). Ved PCA-prøvningen injiceres normale dyr intradermalt (i.d.) med antistoffer indeholdt i serum opnået ud fra aktivt sen-sitiverede dyr. Dyrene udsættes derpå intravenøst for antigen blandet med en farve, såsom "Evans Blue". Den forøgede kapillære permeabilitet forårsaget af antigen-antistof-reaktionen får farven til at sive ud fra stedet for antistofinjektionen. Prøvedyrene aflives derpå, og reaktionens intensitet bestemmes ved måling af diameteren og intensiteten af blåfarvningen på indersiden af dyrenes skind.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte.
Ved den omhandlede fremgangsmåde fremstilles forbindelserne med formlen (I) let ved kondensation af en passende 2- amino-4-alkoxy-quinolin eller 2-amino-4-chlor(eller brom)-quinolin med en passende 3-halogenpyrodruesyreester med formlen ZCHgCOCOOR0, hvori Z betyder chlor eller brom, og R° betyder alkyl med 1-5 carbonatomer. Når der anvendes en 2-amino-4-alkoxyquinolin som udgangsmateriale, er produktet den tilsvarende 5-alkoximidazo Jl,2-ajquinolin-2-carbo-xylatester med formlen (i). Når der anvendes en 2-amino-4-halogen-quinolin, er produktet den tilsvarende 5-halogen-imidazo C1 / 2-a3quinolin- 2-carboxylatester med formlen (il), som derpå omdannes til den tilsvarende 5-alkoxyforbindelse med formlen (I) ved omsætning med en alifatisk alkohol med 1-5 carbonatomer. Kondensationen af en 2-amino-4-alkoxyquinolin eller 2-amino-4-halogenquinolin med en 3-halogenpyrodruesyreester udføres ved opvarmning af en støkiometrisk blanding af de passende reaktanter i nærvær af et reaktionsinert opløsningsmiddel og eventuelt i nærvær af en base, som f.eks. kalium-carbonat, natriumhydrogencarbonat eller triethylamin, ved en temperatur på 10-100° C, indtil ringslutningen er i det væsentlige fuldført, sædvanligvis indenfor 0,5 - 20 timer. Ved lavere temperaturer 149108 7 foregår reaktionen for langsomt. Højere temperaturer kan anvendes, men viser sig ikke at medføre nogen fordel. Eksempler på opløsningsmidler, som kan anvendes, er methanol, ethanol, isopropanol, n-butanol, isoamylalkohol, acetone, 2-butanon, Ν,Ν-dimethylformamid og dimethylsulfoxid. Esterne med foralerne (i) eller (il) kan isoleres ved standardmetoder. Hvis der f.eks. er anvendt en base som kalium-carbonat, kan opløsningsmidlet fjernes ved inddampning, remanensen blandes med vand og exfcraheres med et med vand ublandbart opløsningsmiddel, såsom chloroform eller ethylacetat, extrakterne behandles med kul og derpå inddampes til tørhed, og det rå produkt om ønsket renses, f.eks. ved søjlechromatografi på silicagel eller ved omkrystallisation fra opløsningsmidler, såsom ethanol, isopropanol, vand, benzin, cyclohexan eller blandinger deraf. Når basen udelades fra reaktionsblandingen, dannes sædvanligvis et bundfald, som fra-filtreres, opdeles mellem vandig base og opløsningsmiddel, såsom chloroform, og extrakterne oparbejdes som beskrevet ovenfor.
Forbindelserne med formlen (II) omdannes let til de tilsvarende forbindelser med formlen (I) ved erstatning af 5-chlor-eller 5-bromsubstituenten ved behandling med et overskud af den passende x alkohol, Iv OH, der også tjener som opløsningsmiddel. Dette udføres fortrinsvis i nærvær af en katalytisk mængde stærk syre, såsom vandfrit hydrogenclorid, vandfri svovlsyre eller vandfri p-toluensulfonsyre. Særlig foretrukken er p-toluensulfonsyre.
Selv om reaktionen kan gennemføres over et bredt temperaturområde, foretrækkes en temperatur på 50-100°C. Reaktionen er almindeligvis fuldført på fra omkring 5 til omkring 24 timer. Det ønskede pro- . dukt med formlen (I) isoleres som beskrevet ovenfor.
De særlig foretrukne syrer med formlen (I), hvori R er hydrogen, fremstilles ved hydrolyse, fortrinsvis alkalisk hydrolyse, af den tilsvarende ester. De sædvanlige betingelser består i at opvarme en vandig blanding af den passende ester med 149X08 8 formlen (i), hvori R er alkyl, og en base, som f.eks. natriumhydroxid, kaliumhydroxid eller natriumcarbonat, ved en temperatur på fra omkring 50 til omkring 100°C i tidsrum på op til 24 timer, eller indtil hydrolysen er i hovedsagen fuldført. Den resulterende vandige opløsning eller suspension gøres derpå sur, f.eks. med saltsyre, svovlsyre, phosphorsyre eller eddikesyre, til udfældning af den ønskede syre med formlen (I), som isoleres ved filtrering og om ønsket renses yderligere ved omkrystallisation, typisk.fra opløsningsmidler som iseddikesyre eller N, N-dimethylformamid.
Syrerne tjener på deres side som mellemprodukter for fremstilling af de farmaceutiske acceptable kationiske salte. Saltdannelsen gennemføres ved omsætning af den passende syre med det passende metalsalt, ammoniak eller den passende amin. Eksempler på sådanne salte er carbonaterne, hydrogencarbonaterne, acetaterne, hexanoater-ne og hydroxiderne af kationer såsom natrium, kalium, ammonium, calcium, magnesium eller aluminium. Eksempler på egnede aminer er tri-ethylamin, diethylaminoethylamin, pyrrolidin og Ν,Ν-dibenzylethylendia-min. Saltdannelsen gennemføres almindeligvis i et egnet medium såsom, vand, methanol eller ethanol, ifølge velkendte procedurer. Saltene udvindes ved standardmetoder, såsom filtrering, hvis de er uopløselige i mediet, afdampning af opløsningsmidlet, hvis de er opløselige i mediet, eller udfældning ved tilsætning af et ikke-opløs-ningsmiddel for saltet.
Af 3-halogen-pyrodruesyreester-reaktanteme er ethyl-3-brompyruvat kommercielt tilgængeligt, og mange af de andre er beskrevet i litteraturen. De, som ikke er beskrevet, fremstilles hensigtsmæssigt ved esterificering af 3-chlorpyrodruesyre eller 3-brompyrodruesyre med den passende alkohol ved konventionelle metoder, som er kendt for fagfolk, eller ud fra den passende alken med den procedure, som er beskrevet af Dmitriev et al., Chem. Abstr., 67» 54381b (1967).
De 2-amino-4-ether-substituerede quinolinreaktanter fremstilles let ved omsætning af den tilsvarende 2-amino-4-hydroxyquinolin med den passende alkylester af en arylsulfonsyre, såsom et alkyl-p-toluen-sulfonat eller en alkylester af svovlsyre. Alternativt fremstilles de ved omsætning af et metalsalt, sædvanligvis natriumsaltet, af den 149108 9 passende 2-amino-4-hydroxyquinolin med det passende alkylhalogenid. Amino gruppen beskyttes om nødvendigt ved acetylering for at undgå alkylering.
Mange af de nødvendige 2-amino-4-hydroxyquinoliner er beskrevet i litteraturen. De, som ikke er beskrevet, fremstilles let ved kendte procedurer, såsom ved omsætning af det passende anilinium p-toluen-sulfonat eller -benzensulfonat med ethylcyanacetat som beskrevet af Hardman et al., J. Chem. Soc.. 3878-3884 (1954).
Som nævnt ovenfor fremstilles de hidtil ukendte 5-halogenimidazo-Q,2-aJquino.lin-2-carboxylsyreester-mellemprodukter med formlen (II) ud fra de tilsvarende 2-araino-4-halogenquinoliner ved kondensation med passende 3-halogenpyrodruesyreestere.
De nødvendige 2-amino-4-chlorquinoliner og 2-amino-4-brom-quinoli-ner opnås hensigtsmæssigt ud fra de ovennævnte 2-amino-4-hydroxy-quinoliner ved omsætning med et molært overskud af et halogenerings-middel såsom phosphoroxychlorid, phosphoroxybromid, phosphorpenta-chlorid eller phosphortribromid. Selv om halogeneringen kan gennemføres over et bredt temperaturområde, foretrækkes en temperatur på fra omkring 50 til omkring 150° C. Reaktionen er sædvanligvis fuldført på fra omkring 1 til omkring 10 timer. Det ønskede produkt isoleres ved standardmetoder, som f.eks. udhældning af reagensblandingen i vand, indstilling til en alkalisk pH-værdi og ekstraktion med et med vand ublandbart opløsningsmiddel, såsom chloroform eller methylenchlorid. Opløsningsmidlet fjernes ved afdampning, og produktet renses om ønsket ved omkrystallisation.
Som anført ovenfor udviser de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede 5-alkoxy-imidazo[l,2-a]quinolin-2-carboxylsyrer, sal- · te. og .estere deraf et væsentligt bredere aktivitetsspektrum end det kommercielle antiallergimiddel .dinatriumcromoglycat. Selv om den sidstnævnte forbindelse er effektiv til inhibering af anaphylaktiske fænomener formidlet af immunuglobulin E (IgE), inhiberer den ikke immunuglobulin G (IgG)-formidlede reaktioner, undtagen i høje doser.
I modsætning hertil er de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen frem- 149108 ίο stillede forbindelser ikke kun effektive overfor reagenisk (igE)-induceret anaphylaxe, men også overfor IgG -induceret anaphylaxe.
Produkterne af fremgangsmåden ifølge opfindelsen og de farmaceutisk acceptable kationsalte deraf er nyttige som prophylaktiske midler til at inhibere eller forhindre frigørelsen af mediatorer for anaphylaxe (allergi, umiddelbare overfølsomhedsreaktioner) og forekomsten af allergiske symptomer hos pattedyr og kan indgives til sådan brug hver for sig eller som blandinger med andre midler, f.eks. med theophyllidin eller sympathomimetiske aminer.
De samme to grundliggende ændringer er tilstede i tilfælde af ana-phylaktisk shock: (1) en forøgelse i kapillarernes permeabilitet og (2) kontraktion af glatmuskel. Den forøgede kapillære permeabilitet er resultatet af antigen-antistof-reaktion. Den og glatmuskel-kontraktionen kan iagttages og måles let. Denne forøgelse i kapillar permeabilitet danner grundlaget for PCA-prøvningen, PCA-prøvningen er et mål for en forbindelses antiallergiske (især antiastmatiske) aktivitet. Forbindelser, som inhiberer en positiv-PCA-prøvning induceret af det immunokemiske modstykke hos rotten til humant immunoglobulin E (IgE) eller reagin, anses for at have antiallergisk aktivitet (C. Mota, Ann. N.Y. Acad. Sci., 103, 264 (1963). (Reagin er først og fremmest immunoglobulin E [IgE] og er det immunoglobulin, som er hovedansvarlig for allergisk astma, anaphylaxe, høfeber, fødevareoverfølsomhed og visse fremtrædelsesformer af lægemiddeloverfølsomheder). Sådanne forbindelser vil, når de indgives et sensitiveret individ, menneske eller dyr, før det tidspunkt, hvor individet kommer i kontakt med antigener eller stoffer, for hvilke det er allergisk, forhindre den allergiske reaktion, som ellers ville ske. De frembyder derfor en metode til prophylaktisk behandling af allergi eller ana-phylaktiske reaktioner af reagin-formidlet art.
11 149108
Sagt på en anden måde, blokerer sådanne forbindelser frigørelsen af mediatorer stammende fra antigen-antistof-reaktionen som belyst ved PCA-prøvningen under anvendelse af rotte-homocytotropt antistof --- et kendt korrelat til humant reaginisk antistof. Inhi- bering af reaginiske antigen-antistof-reaktioner hos rotter, prøvedyret ved PCA-prøvningen, betragtes som repræsentativt for inhi-bering af humane reaginiske antigen-antistof-reaktioner, som forekommer under allergiske episoder.
PCA-reaktions-prøvningsproceduren, som anvendes til at bedømme de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser, påviser en udmærket korrelation mellem forbindelsernes aktivitet ved denne prøvning og deres nyttighed til behandling af allergisk astma. Midlernes evne til at gribe ind i PCA-reaktioner måles hos Charles River Wistar hanrotter på 170-210 g. Reaginisk antiserum, rigt på IgE-antistoffer, fremstilles ifølge Petillo et al., Int.
Arch. Allergy, 44, 309 (1973). Hyperimmunt antiserum, rigt på IgG-antistoffer for hønseæg-albumin, fremstilles ifølge Orange et al, J. Exptl. Med., 127, 767 (1968). 48 timer før udsættelsen for antigen, injiceres det reaginiske antiserum intradermalt (i.d) i det barberede skind på en normal rottes ryg. Fem timer før udsættelsen injiceres de hyperimmune antisera på lignende måde. På et tredje sted injiceres 60 ^ug histamin-dihydrochlorid og 0,5 /ug sero-tonincreatininsulfat i.d. lige før udsættelsen for antigen som en kontrol for antihistaminiske, antiserotonin- og uspecifikke blokeringstyper. De ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser eller saltvand indgives derpå i.d. eller i.p. og efterfølges umiddelbart af udsættelse for 5 mg ægalbumen og 2,5 mg Evans' Blue farve i saltvand. I tilfælde af oral indgivning gives Evans* Blue farve og ægalbumen fem minutter efter indgivning af midlet. Tredive minutter senere aflives dyrene ved hjælp af chloroform, og skindet på ryggen fjernes og vendes til observation. Et pointtal tildeles hvert injektionssted udregnet som produktet af stedets diameter i mm og en grad på 0,1, 0,5, 1, 2, 3 eller 4 proportionalt med farvningens intentsitet. Pointtallene for et givet injektionssted opsummeres for hver gruppe på fem dyr og sammenlignes med de saltvandsbehandlede kontroldyr. Forskellen udtrykkes som procent blokering på grund af den anvendte forbindelse.
12 149108
Repræsentative forbindelser for dem, der fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, prøves for antiallergisk aktivitet ved den ovenfor beskrevne procedure, og de resulterende aktiviteter anføres som inhiberingsgraden (%) for PCA. Dinatriumcromoglycat "Intal", et kommercielt antiallergi-middel, inkluderes til sammenligning. Resultaterne er sammenfattet i tabel I.
149108 13 tu d ,_l ·· ·«····· 3 i i > > i > c- α g, > > > n || · i I «······ ζ · ·Η·Η ·Η ·Η *Η ·Η *Η ·Η _ ·Η •π β Η Ο o>? ι ι ι-. co ι ci co co m ό ο m · to I ι co <ί ι vor^CTiOir»oor»
J
• <; te ' o a o o o ·* ·» ·* ι i co ο ι co o o o oo o o
-, CO I 1 CO I fO CO CO . --1 CO
a E
§ ,T
8 -H W
/ u a z—f m.H ·?η ········*··· _// ι £ 3 > ζ£ /T \ I «Η i> •r|OaH*Har)*H*H*H*H*H*rn*H*r( h oiL/J å s
I β H
rH CM W COOCT-mvCvOeMrHvOOO'OO
H ci os s^r^aicocriaicT'r^cxr^ooO'a· 60 * »—< iH «—<
H
fcC
^ moo oo ο o V. ·· 9* W· «» 0 ococoococoooocoooco
6£ CO CO CO CO H CO
___Lg.
in in m m m
CO CO 33 CO sn CO CO CO S3 SC COS
Oi S3 CMS CMSSS N CIS CM
u υυυυυυυυυυ 0 o co eo co co co CM S3 33-33 SB .-4 .-4 S3 53 S3 tA utefcoacjou. o
1 I I I I I I I I
r-n.eocai^i^n.c^n· co **4 £3 33 S3 33 33 S3 S3 33 33 33 33
Pi a ι _ r- 14 149108 g ® a & > > > h
b . . . . CH
> Ή ·Η Ή Ή Ή Ql tt tf
Xi ro b 4j Η 5
U 6Ό .H -j- 'CM m S
u « r> in » B
M J Φ
Si SC 2, ft X CO °° 6.0 0 0 0 -μ - ^ sc en r-M -< m CO S . ' _a-r s 93 Tj
OT -H
O H n-{
U Φ tt * P
4J Z—f 5 -H ···.'· H .···*. · g cd „ ,-(/ | ££*>>>> £>>>>>> > CQ C^yy -I b Ϊ^ τΗτΗΉΉΉ O Ή Ή η' Ή Ή *Η x> •P O -f Z JJ Η ·Η ΐ, b .Λ_, « '. i //TvV Μ “ — Υ/ V/ ^2 Φ 1-1 ι-c cm Μ cm en co ιλ (ή _ι si 3 ^i-cæeoooo cTiC^cO'OO'cr» Η se H r- σ> © O σ\ co in es ι-H Φ
® · H rH rH
g +5 tS ~ Cd ^ ' tsc Λ! en en r-l *- OOOOOOOOen^OO φ se en r-ι r-i o o en r-ι
-t- 5 1-4 -4 -H
W) b m un cd
en S en s en I
« CM S cm 3 S cl « ° u O H § _ tt) > · g O in m m o S ϊ-ι Φ S s en o o ra
CM I CM CM 3 5L tj J
«vrOUOo r-N I I I g m g
CM Γ» N 00 S Φ S
3 3 b s - O . ·Η φ φ Y 0+3 H -p H *cd Φ «CO y b-p em & i *H Cd _ I" P O jxj 15 149108
De efterfølgende eksempler tjener til nærmere belysning af fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
Eksempel 1
Ethyl-5-methoxyimidazori, 2-a~]quinolin-2-carboxylat
Til 75 ml acetone sattes 3,5 g (0,20 mol) 2-amino-4-methoxyquino-lin, 4,3 g (0,22 mol) ethylbrompyruvat og 3,0 g (0,20 mol) kalium-carbonat. Den resulterende blanding blev opvarmet under tilbagesvaling i 5,5 timer, og den resulterende mørke opslæmning fik lov at stå ved stuetemperatur natten over. Opløsningsmidlet blev fjernet ved afdampning i vakuum, og der sattes 200 ml vand til remanensen, hvorved der dannedes et gummiagtigt bundfald. Dette blev extraheret to gange med 200 ml portioner ethylacetat, extrakterne blev tørret over vandfrit natriumsulfat, affarvet med aktivkul (Darco), filtreret, og opløsningsmidlet fjernet i vakuum, hvorved der blev opnået 3,5 g råt produkt. Filtrering af den vandige fase fra extraktions-trinnet gav yderligere 1,0 g råt materiale. De kombinerede materialer blev omkrystalliseret fra 100 ml isopropanol/vand (volumenforhold 1:1), hvorved der blev opnået 900 mg af den ovennævnte forbindelse, smp. 175-176,5°C.
Analyse beregnet for ci5Hx4N2°3: C 66,65, H 5,22, N 10,37,
Fundet: C 65,90, H 5,19, N 10,14
Masse-spektret viste et maksimum ved M/e 270.
Eksempel 2
Ethvl-5-ethoxy-7-fluorimidazori,2-alauinolin-2-carboxylat I en enkel-halset kolbe kombineredes 2,1 g (0,010 mol) 2-amino-4-ethoxy-6-fluorquinolin, 2,1 g (0,011 mol) ethylbrompyruvat og 30 ml acetone. Blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i to timer, afkølet til stuetemperatur, og det udfældede faste stof fjernet ved filtrering. Det faste stof blev opdelt mellem chloroform og IN vandig kaliumhydroxidopløsning, og det organiske lag blev tørret over magnesiumsulfat og inddampet til tørhed, hvorved der blev opnået 1,7 g råt produkt. Dette blev opløst i en lille mængde chlo- 16 149108 roform/ethanol (volumenforhold 95 J 5) og chromatograferet på en søjle af 50 g silicagel (j. T. Baker Co. , partikelstørrelse 0,074-0,250 mm) under eluering med det samme opløsningsmiddel. Fraktioner på hver 50 ml blev taget, når ultraviolet-absorberende materiale begyndte at komme fra søjlen. Fraktionerne 1-8 blev kombineret og inddampet til tørhed i vakuum, hvorved der blev opnået 750 mg af den ovennævnte forbindelse som et hvidt fåst stof, som ved krystallisation fra isopropanol smeltede ved 213,5-214,5°C.
Analyse beregnet for C^gH^N^O^F: C 63,56, H 5,00, N 9,27,
Fundet: C 63,46, H 5,11, N 9,54.
Eksempel 3
Ethyl-5,7,8-trimethoxyimidazo Γ1.2-a1quinolin-2-carboxvlat
Til 50 ml Ν,Ν-dimethylformamid sattes 5,2 g (0,022 mol) 2-amino- 4,6,7-trimethoxyquinolin og 3,38 g (0,0244 mol) kaliumcarbonat.
Til den resulterende opslæmning sattes dråbevis i løbet af 15 minutter 4,76 g (0,0244 mol) ethylbrompyruvat. Reaktionsblandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 1,75 timer, hvorunder blandingen blev orange, og der udfældedes et faststof. Efter udhældning på 400 ml koldt vand dannedes et fast materiale, som blev frafiltreret, tørret og. derpå opløst i den minimale mængde chloroform. Opløsningen blev sat på en søjle af 100 g silicagel i chloroform, og elueringen begyndtes med chloroform. Efter at 200 ml eluat var opsamlet, begyndtes eluering med chloroform/ethanol (volumenforhold 98:2), og der blev opsamlet 200 ml fraktioner. Fraktionerne 1-4 blev kombineret og inddampet til tørhed, hvorved der blev opnået 3,0 g produkt. Omkrystallisation fra benzen/cyclohexan gav 2,7 g farveløst fast stof, smp. 195-197°C.
Analyse beregnet for Ο-^Η-^Ν,,Ο^: C 61,86, H 5,49, N 8,48.
Fundet: C 61,79, H 5,52, N 8,50.
149108 17
Eksempel 4
De følgende forbindelser fremstilles på samme måde ud fra de passende reaktanter ved procedurerne fra eksempel 1-3: • R1 OR3 R2 ' Lnijl "--cooc2h5
tn CO tn CO CTl (Λ N ri Cl \o N H
r^r- rsvor^HCMcrvi-jooevjt-ir^ 3 .·..·········
CvcntnnoioiCKOnconcoco <rm\ocMCM-3-ocor~r'-r'-cnin •P •\£>\or-coOOHcr>cnr'»omr^.
03 ·**·····*·*·· rjj ITl'JlfllOUI'O'flO-i'iiD'fiii) t-ir^i-iiN'S-^rin'-DT-ior^-OLO » r*CNicnHco«M-o^o*»Hsrcom u ·····«·*··«·· mcvjr^cor^cocococnocoo^i· OVDvOVO^OvOvOOmvDvOr^vo
C>Jr-iinminON^f^O\COO%COH
cnr^cocococnencsiHt^cncscr» 2 ·»♦···****·*· o^c^o>o>o>c\^ooc%coc\cooo ”m p^^rrNr^Scocomo^r-comr^ ^ cnm^ovovooo^n'r^otn^ H 23 ·#«·········· bO tnsfinminvDvovosrsrovom
CD
U
fi\ crxcriCACTiO^si-^rHCNjco-si'coo
r1-* CJ
c^tNjt^t^r^cocooo^ocoo^r
\Q%Q\OvOvOvDvOvOinvO^Or>»vO
tO
O ΓΧ?0τ-100ΟνΛ00^ΗΟ<ί·<ί·ζ?Ν
o O*iNi0C0C0v3C0fnHC^<rN
• CNC^iiHr-trHrHrHrHOJC^r—ir—itM
Pi I I I I I I I I I 1 I f I
g vOr-iOOehinf^T-ioconcNir» rn o-cf^mr^codconocn^rr^ ( C\INrHr-ir-ir—ir-it—iCNiCMt—il—i]—[ m m in m mm tn cn cn κ n ns rn 3 m 3 cn 3 3 s 33 n 3 s cm s 013 ns cm n ocjuoouucju ucjou m , m <n cn 3 t n cn t n 3 3 cn 3
CM U 333CMCMrH.-l3'|U
Pi O t* UOO .UUUUO MO
II I I I I l I t t -Λ I
Ν33ΜΓ^ί>.Γ^Γ>Γ«»η>3 N
u ' m ^ «-Ι 3 1.
« ο σ> I * _ 3333333333^^3 18 149108 • Eksempel 5 5-Methoxvimidazo il,2-alauinolin-2-carboxvlsvre
Til 15 ml 1F vandig kaliumhydroxidopløsning sattes 500 mg (1,8 mmol) ethyl-5-methoxyimidazo[1,2-a]quinolin-2-carboxylat, og blandingen blev opvarmet på et dampbad ved 95°C i 50 minutter til opnåelse af en klar gul opløsning. Opløsningen blev afkølet til stuetemperatur, gjort sur med eddikesyre, filtreret, og det fugtige faste stof omkrystalliseret fra 15 ml iseddikesyre, hvorved der blev opnået 315 mg (63%) farveløse krystaller, smp. 254°C (dek.). Massespektret viste et maximum ved M/e 242.
Analyse beregnet for Cl3H10N203l/2 CH^OOH: C 61,76, H 4,44, N 10,29
Fundet: C 61,05, H 4,13, N 10,82.
Eksempel 6
De i eksempel 2-4 opnåede produkter blev hydrolyseret ved proceduren fra eksempel 5 til opnåelse af de følgende imidazo[l,2-a] quinolin-2-carboxylsyrer: 149108 19 R1 OR3 8 /ί^ΙΓ^Ν 2/s L=J^
R ^COOH
Tilnærmet , 2 3 o molvægt ved % & κ ΈΓ Smp. °C massespektrum, udbytte H 7-F C2H5 270(dec.) 274 70 7-CH30 8-CH^O CH3 257 (dec.) 302 95 H - 7~CH30 CH3 240-242 272 66 . H 8-F CH3- 265-7 (dec.)· . 260 76 Η H · C2H5 268(dec.) 256 89 H · 8-CH3 CH3 257-259 256 70 H 7-CH3 CH3 250(dec.) 256 100 H 7-CH3 C2H5 253-5(dec.) 270 100 H 7_C2H5 CH3 249 (dec.) 270 100 H 7“C2H5 C2H5 259 (dec.) 284 80 H 7-Cl CH3 265(dec.) 276 81 H 7-Cl C0Hc 265(dec.) 290 44 2 5 7~CH_ 8-CH CK_ 269-271 270 100 J -33. (dec>) 8,9-(CH2)4- C2H5 249(dec.) 310 100 H 7-CH30 C2H5 251-3(dec.) 286 100
Claims (1)
149108 Patentkrav : Analogifremgangsmåde til fremstilling af 5-alkoxyimidazo[l,2-aJ-quinolin-2-carboxylsyre-forbindelser med den almene formel: - OR3 R1 I . r2 1=1 ^COOR (I) i hvori R betyder hydrogen eller alkyl med 1-5 carbonatomer, R og p R hver for sig betyder hydrogen, alkyl med 1-5 carbonatomer, al- l 2 koxy med 1-5 carbonatomer, fluor, chlor eller brom, idet R og R , når de begge er forgrenet alkyl eller forgrenet alkoxy, ikke sidder i nabostilling, eller R og R tilsammen danner en tetramethylen-gruppe knyttet til nabocarbonatomer i benzenoidringen, og R^ betyder alkyl med 1-5 carbonatomer, eller farmaceutisk acceptable kat ionsalte af de forbindelser, hvori R er hydrogen, kendetegnet ved, at en 4-substitueret 2-aminoquinolin med formlen: r><nA1 3*0^^ N^\NH2 r2t (III) hvori Y betyder alkoxy med 1-5 carbonatomer, chlor eller brom, og Tf pi IP 1t R og R har samme betydning som R og R ovenfor, idet dog R-1· og R ikke kan være chlor eller brom, når Y er chlor eller brom, kondenseres med en 3-halogenpyrodruesyreester med.formlen: zch2cocoor° (IV) 149108 hvori Z betyder chlor eller brom, og R° betyder alkyl med 1-5 carbonatomer, i nærvær af et reaktionsinert opløsningsmiddel ved en temperatur på 10 - 100° C, indtil cycliseringen er i det væsentlige fuldført til dannelse af en forbindelse med formlen: R1' Y r2* *V""C00Ro hvori Y, R·*·', R2' og R° har den ovenstående betydning, hvorefter den resulterende forbindelse, hvis den er et mellemprodukt med formlen R10 f CX A ^ ul ^ C00R° hvori X betyder chlor eller brom, og R2(^ hver for sig betyder hydrogen, alkyl med 1-5 carbonatomer, alkoxy med 1-5 carbonatomer eller fluor, idet R^° og R2(\ når de begge er forgrenet alkyl eller forgrenet alkoxy, ikke sidder i nabostilling, eller R^® og R2^ tilsammen danner en tetramethylengruppe knyttet til nabocarbonatomer i benzenoidringen, og R° har den ovenstående betydning, omsættes yderligere med overskud af en alkohol med formlen R^OH, hvori R^ har den ovenstående betydning, til dannelse af den tilsvarende 5-alkoxy-forbindelse med formlen (I), hvori R er alkyl med 1-5 carbonatomer, hvorpå den resulterende ester om ønsket hydrolysenes til den til-
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US05/722,429 US4075343A (en) | 1976-09-13 | 1976-09-13 | Anti-allergenic 5-alkoxyimidazo[1,2-A]quinoline-2-carboxylic acids and derivatives thereof |
US72242976 | 1976-09-13 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK405477A DK405477A (da) | 1978-03-14 |
DK149108B true DK149108B (da) | 1986-01-27 |
DK149108C DK149108C (da) | 1986-06-09 |
Family
ID=24901795
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK405477A DK149108C (da) | 1976-09-13 | 1977-09-12 | Analogi-fremgangsmaade til fremstilling af 5-alkoxyimidazo(1,2-a)qoinolin-2-carboxylsyrer eller estere eller kationiske salte deraf |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4075343A (da) |
JP (1) | JPS5334800A (da) |
BE (1) | BE858605A (da) |
DE (1) | DE2740588A1 (da) |
DK (1) | DK149108C (da) |
FR (1) | FR2364213A1 (da) |
GB (1) | GB1542778A (da) |
IE (1) | IE45744B1 (da) |
LU (1) | LU78113A1 (da) |
NL (1) | NL171058C (da) |
Families Citing this family (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1596652A (en) * | 1977-01-20 | 1981-08-26 | Roussel Lab Ltd | Imidazo (1,2-a) quinoline-2-carboxylic acid and derivatives |
SE439308B (sv) * | 1978-08-02 | 1985-06-10 | Roussel Uclaf | Imidazo(1,2-a)kinoxaliner och farmaceutiska kompositioner derav |
FR2448541A1 (fr) * | 1979-02-09 | 1980-09-05 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'oxoimidazoquinoxaline et leurs sels, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
IL59104A (en) * | 1979-02-09 | 1984-02-29 | Roussel Uclaf | Heterotricyclic derivatives,process for their preparation and pharmaceutical compositions incorporating them |
DE3147276A1 (de) * | 1981-11-28 | 1983-06-09 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Verfahren zur herstellung von indolderivaten, deren verwendung als wertvolle zwischenprodukte und neue 4-hydroxyindole |
JPS61236965A (ja) * | 1985-04-12 | 1986-10-22 | Nissan Motor Co Ltd | 中空カムシヤフト |
JPS6297721A (ja) * | 1985-10-22 | 1987-05-07 | Nissan Motor Co Ltd | カムシヤフトの製造方法 |
JPS61168319U (da) * | 1986-03-14 | 1986-10-18 | ||
JP2988692B2 (ja) * | 1989-07-18 | 1999-12-13 | 協和醗酵工業株式会社 | イミダゾキノロン誘導体 |
US5804686A (en) * | 1996-01-19 | 1998-09-08 | Neurogen Corporation | fused pyrrolecarboxamides; a new class of GABA brain receptor ligands |
US6211365B1 (en) | 1996-01-19 | 2001-04-03 | Neurogen Corporation | Fused pyrrolecarboxamides; a new class of GABA brain receptor ligands |
AU2218997A (en) | 1996-03-22 | 1997-10-10 | Neurogen Corporation | Certain fused pyrrolecarboxamides as gaba brain receptor ligands |
WO1997037999A1 (en) * | 1996-04-04 | 1997-10-16 | University Of Nebraska Board Of Regents | Synthetic triple helix-forming compounds |
US5723462A (en) * | 1996-04-26 | 1998-03-03 | Neurogen Corporation | Certain fused pyrrolecarboxamides a new class of GABA brain receptor ligands |
IL147971A0 (en) | 1999-08-31 | 2002-09-12 | Neurogen Corp | Fused pyrrolecarboxamides: gaba brain receptor ligands |
US20050014939A1 (en) * | 1999-08-31 | 2005-01-20 | Neurogen Corporation | Fused pyrrolecarboxamides: GABA brain receptor ligands |
HUP0105406A3 (en) * | 2001-12-21 | 2003-12-29 | Sanofi Aventis | Imidazo[1,2-a]quinolin derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions thereof and intermediates |
US6989392B2 (en) * | 2002-06-18 | 2006-01-24 | Abbott Laboratories | 2-Aminoquinolines as melanin concentrating hormone receptor antagonists |
HUP0203976A3 (en) * | 2002-11-15 | 2004-08-30 | Sanofi Aventis | Adenozine a3 receptors, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
WO2007087250A2 (en) * | 2006-01-23 | 2007-08-02 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | Tricyclic inhibitors of 5-lipoxygenase |
CN110914258A (zh) * | 2017-07-14 | 2020-03-24 | 先天肿瘤免疫公司 | Nlrp3调节剂 |
CN108794485B (zh) * | 2018-04-28 | 2020-04-24 | 北京施安泰医药技术开发有限公司 | 一类toll样受体调节剂、其药物组合物、制备方法与用途 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2421693A (en) * | 1944-09-16 | 1947-06-03 | Gen Aniline & Film Corp | Imidazolone color formers |
US3454579A (en) * | 1967-08-17 | 1969-07-08 | American Cyanamid Co | Imidazo(1,5-a)quinolin-1-one and thione derivatives |
GB1278272A (en) * | 1969-02-19 | 1972-06-21 | Pfizer Ltd | Substituted hexahydro-imidazoquinolines |
GB1347493A (en) * | 1971-02-11 | 1974-02-27 | Aspro Nicholas Ltd | Benzazine derivatives |
CA1033731A (en) * | 1974-04-01 | 1978-06-27 | Saul B. Kadin | Process for preparing 1-oxo-1h-6-hydroxypyrimido (1,2-a)quinoline-2-carboxylic acids and derivatives |
GB1484615A (en) * | 1974-11-23 | 1977-09-01 | Lepetit Spa | Tricyclic n-containing derivatives |
-
1976
- 1976-09-13 US US05/722,429 patent/US4075343A/en not_active Expired - Lifetime
-
1977
- 1977-08-26 NL NLAANVRAGE7709442,A patent/NL171058C/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-09-07 FR FR7727144A patent/FR2364213A1/fr active Granted
- 1977-09-09 DE DE19772740588 patent/DE2740588A1/de not_active Withdrawn
- 1977-09-10 JP JP10939777A patent/JPS5334800A/ja active Granted
- 1977-09-12 BE BE180828A patent/BE858605A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-09-12 DK DK405477A patent/DK149108C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-09-12 IE IE1876/77A patent/IE45744B1/en unknown
- 1977-09-12 LU LU78113A patent/LU78113A1/xx unknown
- 1977-09-12 GB GB37877/77A patent/GB1542778A/en not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS5334800A (en) | 1978-03-31 |
NL171058B (nl) | 1982-09-01 |
DK405477A (da) | 1978-03-14 |
IE45744L (en) | 1978-03-13 |
FR2364213B1 (da) | 1980-10-24 |
DK149108C (da) | 1986-06-09 |
DE2740588A1 (de) | 1978-03-16 |
GB1542778A (en) | 1979-03-28 |
BE858605A (fr) | 1978-03-13 |
LU78113A1 (fr) | 1979-05-23 |
NL171058C (nl) | 1983-02-01 |
US4075343A (en) | 1978-02-21 |
IE45744B1 (en) | 1982-11-17 |
FR2364213A1 (fr) | 1978-04-07 |
NL7709442A (nl) | 1978-03-15 |
JPS5526143B2 (da) | 1980-07-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK149108B (da) | Analogi-fremgangsmaade til fremstilling af 5-alkoxyimidazo(1,2-a)qoinolin-2-carboxylsyrer eller estere eller kationiske salte deraf | |
EP0322133B1 (en) | Quinazoline derivatives | |
US4675319A (en) | Antianaphylactic and antibronchospastic piperazinyl-(N-substituted phenyl)carboxamides, compositions and use | |
US4006237A (en) | Tetrahydrocarbostyril derivatives for the prophylaxis of asthma, hayfever and rhinitis | |
HU218666B (hu) | Pirazolo-piridin-származékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
CA1332839C (en) | 8-substituted quinoline derivatives and their use in therapy | |
NO134212B (da) | ||
DK157022B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 9-hydrazono-6,7,8,9-tetrahydro-4h-pyrido oe1,2-aaapyrimidinderivater eller farmaceutisk acceptable salte, hydrater, stereoisomere, optisk aktive isomere, geometriske isomere og tautomere deraf | |
US4013665A (en) | Antiviral, substituted 1,3-dimethyl-1h-pyrazolo(3,4b)quinolines | |
US4017625A (en) | Anti-allergic N-(5-tetrazolyl)-1-oxo-1H-6-alkoxypyrimido-[1,2-a]quinoline-2-carboxamides and intermediates therefor | |
US4924004A (en) | 1-phenyl-2-aminocarbonylindole compounds, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
US3974289A (en) | Coumarin derivatives for the treatment of allergies | |
US4279912A (en) | Novel imidazoquinolines | |
NO164351B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 5-alkyl-l-fenyl-2-piperazinoalkylpyrazolin-3-on-forbindelser. | |
US4232024A (en) | 1-Oxo-1H-pyrimido[6,1-b]benzthiazole derivatives | |
US4066766A (en) | 1-Oxo-6-substituted pyrimido [1,2-a]quinoline-2-carboxylic acids and derivatives thereof and their use as antiallergy agents | |
CA1173445A (en) | Quinolone derivatives and their use as pharmaceuticals | |
US3962445A (en) | Anti-allergenic carbostyril derivatives | |
IE55377B1 (en) | 1,5-diphenylpyrazolin-3-one compounds,method for preparing them,and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
IE41673B1 (en) | Fused pyrimidines and preparation thereof | |
US4496569A (en) | Antiallergic (1H-tetrazol-5-yl)tetrazolo[1,5-a]quinolines and derivatives thereof | |
FI59409C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antiallergiskt aktiva n-(5-tetrazolyl)-1-okso-1h-6-(r3-substituerade)-pyrimido(1,2-a)kinolin-2-karboxamider | |
US4065457A (en) | 4-Hydroxy-3-nitro-carbostyril compounds | |
IE54441B1 (en) | 3-(1h-tetrazol-5-yl)-4(3h)-quinazolinones | |
DK169948B1 (da) | Mellemprodukter til brug ved fremstilling af pyrimido[4,5-g]quinolin-derivater eller salte deraf |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PBP | Patent lapsed |