CS244654B2 - Production method of in position 9 substituted derivatives of 4 oxo-4h-pyrido(1,2-a)pyrimidine - Google Patents

Description

Způsob výroby nových# v poloze 9 substituovaných derivátů 4-oxo-4H-pyrido[1,2-aJ pyrimidinu obecného vzorce I

ve kterém obecné symboly mají dále uvedený význam, jakož i jejich farmaceuticky vhodných solí a opticky aktivních antipodů, který spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce II

nechá reagovat s diazoniovou solí obecného vzorce III ®N₂ - R⁴ (III) R ve kterých obecné symboly mají dále uvedený význam, popřípadě se vzniklá esterová skupina nebo kyanoskupina v získané sloučenině vzorce I zmýdelní nebo převede v amid nebo hydrazid kyseliny, nebo sesloučenina vzorce I, obsahující karboxylovou skupinu nebo karboxylové skupiny zesterifikuje a/nebo se sloučenina vzorce I převede v sůl nebo se uvolní ze soli a/nebo se racemická směs rozštěpí ve své optické antipody.

Vynález se týká způsobu nových, v polpze 9 substituovaných derivátů 4-oxo-4H-pyrido[l^,2-a]pyridinu. T^yto nové s^loučenⁱn^y mají především antⁱa^ler^gic^ký a anOastmatický účinek a lze jich proto použít jako účinné látky v příslušných antialergických prostředcích.

Je známo, že deriváty pyridoQl,2-a]pyridinu mají cenné analgetické a jiné účinky, působící na centrální nervovou soustavu (britský patent č. 1 209 946) . Jedním z nejvýhodnějších představitelů těchto sloučenin, používaným v klinické praxi jako analgetikum, je l,6-dimetyl-3-etoxykarbonyl-4-oxo-4H-pyrido£l,2-aJpyrimidiniummetosulfát (PROBON, Rimazolium), (Arzneirnitte^orschuncf, 22, str. ⁸15 (¹ 37²)). Deriváty pyrido^fj,2«aJ pyrimid^u se mohou popravit cyklizací příslušného dialkyl-(2-pyridylami'nomethyleh)malonátu. Jiné substituované deriváty pyrido[l,²«a] p^yrim^idinu jsou po^ps^án^y v ^brits^kém ^patentu č. ^{1 4}5^{4 312}.

Sloučeniny, jež lze připravit způsobem podle vynálezu, je možno obecným vzorcem I

ve kterém

R zznmená vodík nebo alkylový zzytek s 1 až 4 atom^y uhlílku, ^r1 zznrnmná vod^ík zebo a^lkylový zt^tek s 1 a^{a 4} atomy uhlíky

R zznmmná vodík nnbo alkylový zzbtek s 1 aš ⁴ atomy uhlílkUí ^rJ zzamená vodík_řalkylovýzbyte^k u 1 až ⁴atom^yuhlí^ku , íženylov ýzbyteJc , alkanoylový zbytek, alkanoylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylový zbytek, altoxykarbonylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v alkyχnУyvé části, karbamoylový zbytek, alknУkarbamonУový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, knžeoskupieu,

R⁴ zzytce hydrazidu karboxylové kyseliny, skupinu vzorce -C-NHN = 0(^3)2 nebo skupinu vzorce &

8

-(CH„) - COOR⁸, kde m znamená 1 nebo 2 a R znamená vodík nebo alkylový zbytek m — s 1 až 4 atomy uhlíku, a znamená fenylový nebo naftylový zbytek, popřípadě substituovaný 1 az 5 stejnými nebo různými substituenty ze skupiny zahrnující halogen, alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, karboxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, trifУuorentylozou skupinu, aminoskupinu, monoal^l- nebo -alkaeonУaeinyskupieu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové nebo alkaeonlové části, dialkyl- nebo -alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové nebo alkancylové části, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, zbytek sulfonové kyseliny, sulfoeamidoskupieu, аlkanoylozou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fennУУvou skupinu, fenoxnskupieu, kyanoskupinu nebo alknlnndioxnskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo tettazolylový nebo pytidolyvý zbytek.

Vynález zahrnuje též způsob výroby farmaceuticky vhodných solí, solvátů, opticky aktivních antipodů, geometrických isomerů a stereoisoeerů a tautoentů sloučenin obecného vzorce I.

Příkladem azylových skupin, popřípadě alkoxnskupie jsou nasycené alifatické uhlovodíkové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci, jako jsou například metylová, etylová, e-propylová, isopropylozá, n-but^ové, sekebutylová, tercebutylová skupina.

Výraz ^,,alkaeonУová skupina znamená formnlozou acetylovou, propionylovou, butyrylovou a isobutyrylovou skupinu.

Výhodnými představiteli sloučenin vyrobených způsobem podle vynálezu jsou ony sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém

R

R¹

R²

R² vodík, vodík nebometylovýzbytkk, vodík nebo alkylový, například metylový zbytek, ^kar^box^ylovou sapinu, a^lkoxy^karbon^ylovou (s vý^ho^dou metox^ykar^bon^ylovou

R⁴ znamená Znamená znamená znamená nebo etoxykarbonylovou) skupinu, karbamoylovou skupinu, kyanoskupinu, formylovou skupinu, alkylovou (s výhodou metylovou) skupinu nebo fenylovou skupinu a znamená popřípadě substituovanou fenylovou nebo naftylovou skupinu, nebo 2-, 3- nebo 4-pyridylovou skupinu.

^Obzv^láš^t vý^ho^dn^ě znamen^á symbo^l fenylovou s^p^^ ^která je ^po^přípa^dě su^t^uována 5 dále uvedenými substituenty v ortho, meta, atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až až !

pinou liny, karboxylovou skupinou nebo jejím derivátem, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, mono- nebo dialkyl- (nebo alkanoyl)aminoskupinou, nitroskupinou nebo trifluormetylovou skupinou.

a/nebo para-poloze: hydroxylovou sku4 atomy uhlíku, zbytkem sulfonové kyseObzvlášt výhodnými vlastnostmi se vyznačují ony sloučeniny obecného vzorce I, ve

2 kterém R znamená vodík, R znamená metylovou skupinu vázanou v poloze 6, R znamená vodík, 3 4

R znamená karboxylovou skupinu a R znamená popřípadě substituovanou fenylovou skupinu, jakož i jejich farmaceuticky vhodné soli.

Sloučeniny obecného vzorce I tvoří soli s farmaceuticky vhodnými organickými nebo anorganickými kyselinami, například hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, sírany, dusičnany, fosforečnany nebo . maleinany, jantary, octany, vinany, mléčnany, fumarany, citrany atd.

Sloučeniny obecného vzorce I obsahující karboxylovou skupinu nebo zbytek sulfonové soli s alkalickými jsou vápník nebo soli, etanolamikyseliny mohou tvořit soli s farmaceuticky vhodnými zásadami (například kovy, jako jsou sodík nebo draslík, soli s kovy alkalických zemin, jako hořčík, amonné soli, soli s organickými aminy, jako jsou trietylaminové nové soli atd.).

Vynález zahrnuje též výrobu optických a geometrických isomerů a tautomerů sloučenin obecného vzorce I.

Struktura geometrických isomerů je znázorněna obecnými vzorci

IA a

IB.

(IB)

Struktura tautomerů je doložena reakčním schématem A

O

Ve sloučeninách znázorněných v reakčním schématu A mají obecné symboly výše uvedený význam.

Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, jejich farmaceuticky vhodných solí, hydrátů, opticky aktivních a geometrických isomerů, jakož i stereoisomerů a tautumerů spočívá podle vynálezu v tom, že se nechá sloučenina obecného vzorce II

L

(II),

3 ve kterém R, R , R a R mají výše uvedený význam a L znamená vodík nebo odštěpítelnou skupinu, jako je alkanoylová, například formylová skupina, reagovat s diazoniovou solí obecného vzorce III

(III), ve kterém л

R m^á vý^še uve^dený význam, popřípadě se vzniklá esterová skupina nebo kyanoskupina v získané sloučenině obecného vzorce I zmýdelní nebo převede v amid nebo hydrazid kyseliny, nebo se sloučenina obecného vzorce I, obsahující karboxylovou skupinu nebo karboxylové skupiny zesterifikuje a/nebo se sloučenina obecného vzorce I převede v sůl nebo se uvolní ze soli a/nebo se racemická směs ro : · ' pí ve své optické antipody.

V případě, že ve sloučenině obecného vzorce II symbol L znamená vodík, má tato sloučenina tautomerní podobu znázorněnou vzorcem

Výhodně se jako sloučenin obecného vzorce II použije takových sloučenin tohoto vzorce, 12 3 ’ ve kterém R, R , R a R mají výše uvedený význam a L znamená alkanoylový zbytek, s výhodou formylový zbytek.

Reakce sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III se provádí ^při te^plotách ^pod ⁵⁰ °C, s výhodou ^při te^plot^ě 0 a^{ž 2}0 °C.

Smísení reakčních složek je možno provést dvojím způsobem: bud se sloučenina obecného vzorce II přidá k roztoku kyselé diazoniové soli nebo naopak. Reakčních složek se výhodně použije v ekvimolárním množství, avšak lze rovněž použít kterékoliv reakční složky v malém nadbytku. ,Reakce se s výhodou provádí v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu, například v přítomnosti octanu sodného a ve vodném prostředí, obvykle používaném při reakcích prováděných s diazoniovými solemi.

Meziprodukty vzniklé při výše zmíněné vzorcem XVI reakci lze pravděpodobně znázornit obecným

(XVI), ve kterém

R, R¹,

3

R, R⁰ a R maj^í výše uve^dený význam výše definována.

a L znamená odŠtě^pite^lnou stopnu, ja^k b^yla sloučenin obecného vzorce těchto

I odštěpením skupiny L působením

Reactions, sv. .10, str.

Londýn, v souvislosti s

XVI vzorce v příručce Org. and Sons, lne., se mohou získat výsledné sloučeniny obecného kyselin nebo alkálií. Tyto reakce jsou popsány 143 až 178, 1959, nakladatelství John Wilnes Japp-Klingemannovou reakcí.

obecného vzorce I, získané výše popsanou reakcí, se mohou izolovat známými postupy. Sloučeniny obecného vzorce I se často vylučují z reakční

Sloučeniny z reakční směsi směsi v podobě svých solí nebo hydrátů a mohou se oddělit filtrací nebo odstředěním. Provádí-li se reakce ve vodném prostředí, může se konečný produkt extrahovat z reakční směsi vhodným organickým rozpouštědlem, jako je benzen, chloroform nebo éter, a izolovat odpařením organického rozpouštědla. Provádí-li se reakce v organickém prostředí, izoluje se . sloučenina obecného vzorce I odstraněním organického rozpouštědla. Sloučeniny obecného vzorce I se mohou přečistit překrystalováním, popřípadě chromatograficky.

Takto získané sloučeniny obecného vzorce I se mohou přeměnit v jinou sloučeninu obecného vzorce I známými přeměnami. Přeměn může být postupně i několik. Přeměny se 12 3 4

R , R , R a/nebo R . Tyto následné přeběžně používaných při reakcích tohoto mohou provádět na skupinách ve významu symbolů měny se mohou provádět reakcemi a za podmínek, druhu.

Karboxylová skupina ve významu symbolu R³ nebo přítomná ve skupině R se může přeměnit v alkoxykarbonylovou nebo esterovou skupinu známými esterifikačními reakcemi. Esterifikace se může provádět například reakcí karboxylové kyseliny s příslušným alkoholem nebo fenolem v přítomnosti kyseliny jakožto katalyzátoru, například v přítomnosti kyseliny sírové, nebo působením diazoalkanu, například diazometanu nebo diazoetanu.

Sloučeniny obsahující karboxylovou skupinu se mohou podrobit dekarboxylaci zahříváním, čímž se získají příslušné sloučeniny obsahující na místě karboxylové skupiny atom vodíku; dekarboxylace se výhodně provádí v přítomnosti kyseliny, například kyseliny fosforečné.

Derivát obsahující karboxylovou skupinu se může přeměnit v popřípadě substituovaný amid kyseliny reakcí s příslušným aminem. Substituované amidy kyselin se mohou připravit známým způsobem přes aktivní ester, například etylchlorformiát.

může přeesteriI se může alkálií.

4

Esterová skupina ve významu symbolu R nebo přítomná ve skupině R se fikovat zahříváním s nadbytkem příslušného alkoholu. Ester obecného vzorce přeměnit v příslušnou volnou karboxylovou kyselinu působením kyseliny nebo

Alkalická hydrolýza se může provádět zahříváním s hydroxidem alkalického kovu ve vodném nebo alkanolovém prostředí a karboxylová kyselina se uvolní ze vzniklé soli s alkalickým kovem okyselením. Hydrolýza prováděná minerální kyselinou vede přímo k tvorbě volné karboxylové kyseliny.

Ester obecného vzorce I se může přeměnit v příslušný amid kyseliny obecného vzorce I tím, Že se nechá reagovat s amoniakem ve vodné alkoholickém prostředí, nebo se může přeměnit v příslušný hydrazid obecného vzorce I tím, že se nechá reagovat s popřípadě substituovaným hydrazinem, jako je hydrazin, metylhydrazin nebo fenylhydrazin.

4

Kyanoskupina ve významu symbolu R nebo přítomná ve skupině R se může přeměnit v karboxylovou skupinu zahříváním s koncentrovanou kyselinou sírovou, koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou nebo s koncentrovaným hydroxidem alkalického kovu, nebo se může přeměnit v amid kyseliny (karbamoylovou skupinu) tím, že se sloučenina podrobí za chladu k^yse^{lé hyd}rolýze ne^bo al^Mcké h^ydro^lýze ^při te^plot^{ě př}ib^ližn^{ě 50} °C. A^alická hydrolýza se s výhodou povádí v přítomnosti peroxidu vodíku.

KarbamoyloVá skupina ve významu symbolu R^ se může přeměnit v karboxylovou skupinu zahříváním v alkalickém nebo kyselém prostředí. Hydrolýza amidů kyselin, které nesnadno hydrolyzují, se může provádět v přítomnosti kyseliny dusičné.

Hydrazidy karboxylové kyseliny obecného vzorce I se mohou hydrolyzovat v příslušné karboxylové kyseliny obecného vzorce I zahříváním v přítomnosti kyseliny nebo alkálie.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou acylovat na vodíku vázaném na dusíku za vzniku příslušných sloučenin obecného vzorce I obsahující formylovou, alkanoylovou, aroylovou nebo heteroaroylovou skupinu. Acylace se provádí známými postupy použitím vhodná karboxylové kyseliny nebo jejího reaktivního, derivátu. Jako acylačního činidla se výhodně používá halogenidů kyselin, například chloridů kyselin, dále anhydridů nebo reaktivních esterů, například pentachlrofenylesterů. Acylace se s výhodou provádí v v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu, jako je trietylamin. Provádí-li se acylace volnou karboxylovou kyselinou, je výhodné provádět tuto reakci v přítomnosti činidla vázajícího vodu, jako je dicyklohexylkarbodiimid. Acylace se může provádět za použití acylačních činidel a postupů, známých z chemie peptidů.

Fenylová nebo naftylová skupina ve významu symbolu R se může podrobit jedné nebo ně^ko^li^ka známým p^řem^ěnám. Ta^k na^pří^klad sloučen^a o^becného vzorce I, ve ^kterém R^ znamená nesubstituovanou fenylovou skupinu, se může nitrovat směsí kyseliny dusičné a kyseliny sírové, takto vzniklý nitroderivát se může popřípadě redukovat, například katalytickou hydrogenací, a takto získaný aminoderivát se může popřípadě alkylovat nebo acylovat.

Tyto dodatečné, výše uvedené přeměny spadají rovněž do rámce vynálezu.

Sloučenina obecného vzorce I se může uvolnit ze svých solí s kyselinou nebo zásadou známými postupy.

Sloučenina obecného vzorce I zásadité povahy se může přeměnit v adiční sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou. Tvorba soli se může provádět známým způsobem reakcí sloučeniny obecného vzorce I s příslušnou kyselinou, použitou v ekvimolárním množství nebo v nadbytku, v inertním organickém rozpouštědle.

Sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují zbytek kyseliny (zbytek karboxylové kyseliny nebo sulfonové kyseliny), se mohou přeměnit ve své soli reakcí s příslušnou zásadou, například s hydroxidy alkylických kovů, hydroxidy kovů alkylických zemin, organickými aminy, o sobě známým způsobem.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R a/nebo R¹ mají jiný význam než vodík, obsahují chirální (asymetrický) uhlík a mohou se vyskytovat v podobě opticky aktivního antipodu nebo racemátu. Opticky aktivní antipody výše uvedených sloučenin obecného vzorce I se mohou připravit bud použitím opticky aktivních výchozích látek obecného vzorce I^nebo rozštěpením racemické sloučeniny obecného vzorce I. . Toto rozštěpení je možno provést známými postupy. Sloučeniny obecného vzorce I obsahující karboxylovou skupinu, se mohou rozštěpit v opticky aktivní antipody například reakcí racemátu s vhodnou opticky aktivní zásadou, jako například opticky aktivním threo-1-(p-nitrofenyl)-2-aminopropan-l,3-diolem, načež se takto vzniklé členy dvojice diastereomerní soli oddělí od sebe na základě svých . odlišných fyzikálních vlasností (například krystalizací), a pak se ze soli reakcí se silnou zásadou uvolní opticky aktivní antipod obecného vzorce I.

Dusíkaté sloučeniny, použité jako výchozí·látky, jsou zčásti známy. Výchozí látky obecného vzorce II jsou známy z dosavadního stavu techniky (Arzneimittelforschung, 22, str. 815, 1972) nebo se mohou připravit analogickými postupy.

Sloučeniny obecného vzorce I mají protizánětové analgetické, antiatherogenní, uklidňující účinky, inhibují srážení krve v cévách, regulují srdeční činnost a krevní oběh, ovlivňují centrální nervový systém a mají PG-antagonistické, protivředové, antibakteriální a fungicidní účinky a lze jich použít v humánní a veterinární medicíně. Obzvláště výrazně jsou jejich antialergické a antiastmatické účinky.

K alergickým reakcím, vyvolávaným vzájemným působením aptigenů a ochranných tělísek, může docházet v různých tkáních a orgánech. Nejčastěji se vyskytující formou alergie je astma. Jakožto prostředku proti astmatu se obecně používá dinatriumchromglykolátuQ1,3-bis-(^2-karboxyc^hromon^-6^-yl^-ox^y)-2-hy^droxy^propan^, Intel^, ^který vša^k je ne^účinný při orální aplikaci a vyvolává požadovaný účinek jen při aplikaci pomocí komplikovaného terapeutického přístroje (Spinhalátoru). Bylo zjištěno, že nové sloučeniny obecného vzorce I léčí alergické symptomy jak při orálním nebo intravenosním podávání, tak pro aplikaci inhalací.

Účinnost sloučenin obecného vzorce I byla prokázána standardními testy pro zjištění antialergické účinnosti. Bylo použito testu PCA, popsaného Ovarym v časopisu J. Immun. 81, str. 355 (1958)), Churchova testu, popsaného v časopisech Britisch J. Pharm. .46, str. 56 až 66 (1972) a Immunology .29, str. 527 až 534 (1975). Tyto testy se provádějí na krysách. Výsledky testů jsou shrnuty v tabulce I.

Tabulka I

Zkoumaná sloučenina		.Test PCA	Churchův	test
z příkladu č.	ED50	yumolu/kg	ED50	^umolu/kg
	i. v.	p. o.	i. · V.
13 .	0,60	1,2	0,31
31	0,29	1,0	0,14
dinatriumchromoglykolát	1,00	neúčinný	0,84

Tabulka I pokračování

Zkoumaná sloučenina	Tett PCA ED50 i · v.^nnolu/kg	Uvolněný histamin in vitro EC5Q^umolu/litr
z příkl.	č.
16		' 0,53	100
21		0,53	120
35		1,0
44		0,42	72,9
39		0,61	311,9
37		0,57
42		7,6	100

Zkoumaná sloučenina z příkl. č.	Test PCA procento účinnosti u jednotlivé dávky 320 /umolů/kg	Λ Uvolněný histamin in vitro EC50 ^írnolů/litr
29	100	17,6
14	100	2 ’
35	100	100
42	100	100
44	100	73
39 ,	100	312
37	100	100

Farmakologické údaje

Hodnoty ED5Q dalších sloučenin obecného vzorce I zkoumaných testem PCA jsou shrnuty v tabulce:

Sloučenina

ED50yUmolu/kg

i. v.

kyselina 9-[(2-karboxyfenyl)hydrazono]-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-
-tetrahydro-4H-pyrido(l,2-a)pyrimidin-3-karboxylová	0,48
kyselina 9-£(4-etoxyfenyl)hydrazono]-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9- -tetrahydro-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin-3-karboxylová	1,0
kyselina 9-£(4-chlorfenyl)hydrazono]-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin-3-karboxylová	0,53
kyselina 9-(3-pyridylhydrazono)-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin-3-karboxylová	0,54

Z výsledků uvedených v tabulce je patrné, že představitelé sloučenin připravených způsobem podle vynálezu jsou účinné i při orální aplikaci, na rozdíl od dinatriumchromoglykolátu, který se ukázal být účinným jen při intravenosní aplikaci. Sloučeniny obecného vzorce I jsou účinnější než uvedená referenční sloučenina, i když jsou.aplikovány intravenosně.

Toxicita sloučenin obecného vzorce I je nízká, hodnota LD^-q je zpravidla vyšší než 500 mg/kg p.o. na kryse a myši.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou při léčení používat v podobě farmaceutických prostředků, obsahujících tyto účinné složky ve směsi s tuhými nebo kapalnými, organickými nebo anorganickými nosiči. Tyto prostředky se připravují postupy známými ve farmaceutickém průmyslu.

Prostředky, obsahující jako účinnou složku sloučeniny obecného vzorce I, se mohou formulovat do podoby, vhodné pro orální nebo parenterální aplikaci a mohou být v podobě tablet, dražé, tobolek, pilulek, práškových směsí, aerosolových sprejů, vodných suspenzí nebo roztoků nebo injekčních roztoků nebo sirupů. Tyto prostředky mohou obsahovat vhodná tuhá ředidla nebo nosiče, sterilní vodné rozpouštědlo nebo netoxické organické rozpouštědlo. K prostředku pro orální aplikaci je možno přidat sladidla nebo chutové látky, používané pro takovéto účely.

Tablety pro orální aplikaci mohou obsahovat nosiče, například laktózu, citran sodný, uhličitan vápenatý, látky podporující rozpad, jako ja škrob, kyselina algová, kluzné látky, například mastek, natriumlaurylsulfát, stearan hořečnatý. Nosičem v případě tobolek bývá zpravidla laktóza nebo polyetylenglykol. Vodné suspenze mohou obsahovat emulgační nebo suspenzní činidla. Ředidlem suspenzí, vzniklých s organickými rozpouštědly, může být etanol, glycerol, chloroform apod.

Prostředky, vhodné pro parenterální aplikaci nebo pro inhalaci., zahrnují roztoky nebo suspenzi účinné složky ve vhodném prostředí, jako je například kokosový olej, , sezamový olej, polypropylenglykol nebo voda. Injekční prostředky se mohou aplikovat intramuskulárně, intravenosně nebo subkutánně. Injekční roztoky se výhodně připravují ve vodném prostředí a pH se upraví na vhodnou hodnotu. Roztoky se mohou připravit, je-li to žádoucí, v isotonickém roztoku soli nebo glukózy.

Prostředky, obsahující sloučeniny vyrobené způsobem organismu pro léčení astma rovněž inhalováním za použití vytvářejících přístrojů.

Obsah účinné v širokém rozmezí složky ve farmaceutických prostředcích od 0,005 do 90 %.

podle vynálezu, se mohou aplikovat běžných inhalačních a mlhu podle vynálezu může kolísat

Rovněž denní dávka účinné složky může kolísat v širokém rozmezí a její výše závisí na stavu, stáří a hmotnosti pacienta, způsobu formulace prostředku a na účinnosti účinné složky. V případě orální aplikace činí denní dávka účinné složky zpravidla 0,05 až 15 mg/kg, zatímco při aplikaci inhalováním nebo intravenosně činí 0,001 až 5 mg/kg.

Tato dávka se může aplikovat najednou nebo v několika dílčích dávkách. Výše uvedená rozmezí jsou pouze informativní a skutečně použitá dávka může být nižší nebo vyšší, podle předpisu lékaře a okolností daného případu.

vynález

Další podrobnosti způsobu podle vynálezu vyplynou z blíže objasňují, aniž by omezovaly jeho rozsah.

dále uvedených příkladů, která

Přík lad směsi (1 :

°C dusitanu sodného ve 100 ml vody. Pak se k reakční směsi pomalu za intenzivního míchání přikape roztok 47,2 g (0,2 molu) etytesteru kyseliny 6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-ajpyridin-3-karboxylové ve 100 ml vody.

Ke se ^poma^lu za

18,6 g (0,2 molu) anilinu a 100 ml zředěné m^íc^hán^í přikape ^{při t}ep^lotě v rozmezí 0 až

1) vodné kyseliny chlorovodíkové rozto^{k 13,8} (O^ molu)

Reak^čn^í směs se míchá ^při te^plot^ě v rozmezí ⁰ až ⁵ °C ^po 2 až ³ ho^din^y, na^čež se ponechá stát přes noc v chladničce. Vyloučené krystaly se odfiltrují a promyjí malým množstvím vody. K takto získané látce se přidá 500 ml vody a 500 ml chloroformu, načež se pH vodné fáze upraví na hodnotu 7 přidáním 5% (hmot./obj.) vodného roztoku uhličitanu sodného. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se dvakrát extrahuje vždy 500 ml chloroformu. Spojené organické fáze se· vysuší bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Zbývající červený olej se nechá vykrystalovat ze 2 až 3násobného množství etanolu.

Výtěžek: 48,7 g (63,0 %)

Teplot t^án^í: ⁸⁶ až ⁸⁷ °C

Produkt krystaluje s 1 molem etanolu a obsažený etanol se může·odstranit sušením za sníženého tlaku nad kysličníkem fosforečným při teplotě v rozmezí 90 až 100 °C. Teplota tání vysušeného etylesteru kyseliny 9-(fenylhydrazono)-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-⁴H-pyrido[l^,2-c^{] py}rⁱm^idin-3~karbox^ylov^é je v rozmez^{í 138} až 139 °C.

Analýza pro ^8Η20Ν4°3:
vypočteno: C 63,51	H 5,92	N 16,45 %
nalezeno: C 63,52	H 6,03	N 16,60 %
Příklady 2a3

Opakuje fe postup popsaný v příkladu 1, jen se místo anilinu použije p-bromanilinu, popřípadě m-toluidinu. Získají as tyto sloučeniny:

Příklad 2: etylester kyseliny 9-(p-bromfenylhydrazono)-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetra^hydro^-4H-pyrⁱdo[l,^2-aj^pyrⁱm^idin^-3-karbox^ylov^é o te^plot^ě tán^í v rozmezí ¹8⁸ a^ž 1.89 °C.

Analýza pro C^H^^O^Br: vypočteno: C 51,69 H 4, 3⁴ N 13,3β Br 19,10 % nalezeno: C 51,84 H 5,50 N 13,26 Br 19,30 %.

Příklad 3: etylester kyseliny 9-(m-met^ylfenylhydrazono)-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-⁴H-pyrido[l,2-a] pyrⁱm^idin^-3-karboxy^lov^é o te^plot^ě tán^í v rozmezí ¹⁵⁹ a^ž 1⁶⁰ °C

Analýza pro C19H22N4O3: vypočteno: C 64,39 H 6,25 N 15,80 % nalezeno: C 64,30 H 6,22 N 15,85 %.

P ř í k 1 ad 4

P^ři te^plot^ě v rozmezí 0 až 5 °C se za míc^hání pomaL· ^přika^pe ^ke sm^ěs^{i 2,5 g} (^0,02 mo lu) p-chloranilinu s 10 ml zředěné (1 : 1) vodné kyseliny chlorovodíkové roztok 1,4 g (0,01 molu) dusitanu sodného v 10 ml vody. K reakční směsi se po Částech přidá 12,0 g tuhého octanu sodného, načež · se za intenzivního míchání pomalu přikape roztok 4,7 g ?0,O2 mok) et^ylesteru k^yse^lin^y 6-rnety^l-4-oxo-6^,7,8^,9-tetrahydro-4H-pyrido£l^,2~a] ^pyrⁱmⁱdin-3-karboxylové v 10 ml vody. Reakční směs se míchá 2 až 3 hodiny při teplotě v rozmezí ⁰ až ⁵ °C, načež se ponec^há s^{tát p}řes noc v ch^dni^ce. ^Vyloučen^{é k}r^ysta^ly se od^filtruj^í a promyjí malým množstvím vody. Po.překrystalování z etanolu s získá 4,2 g (56,0 %) etylesteru kyseliny 9-(p—chlor fenylhydrazono)-6-metyl-4-охо-б,7,8,9-tetrahydro-4H-p^yrido^[1,2-a] pyrⁱm^idin-^3-karboxy^lové o ^te^plo^tě t^án^í v rozmezí ¹⁷⁷ až ¹⁷⁸ °^C.

Analýza pro C 4 gH^N^O^l:

vypočteno: C 57,67 H 4,30 N 14,04 Cl 6,45 % nalezeno: c'57,35 H 4,40 N 15,04 (CL- 9,5⁷ %

Příklad 5 ,

Ke směsi 2,9 g (0,02 molu) monohydrochloridu p-toluidinu se 6 ml zředěného (1 : 1) vo^dn^ého roztoku k^yse^lin^y ch^lorovodíkov^é se za míc^hán^í přá. te^plotě v r^ozmez^{í 0} až 5 °C pomalu přikape roztok 1,4 g (0,02 molu) dusitanu sodného v 10 ml vody.

Dále se postupuje jako v příkladu 3.

Získají se 4,0 g (56,4 %) etylesteru kyseliny 6-met^yl-9-(p-rnet^ylfenylhydrazono)-0-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-0H-pyrido£l,2-aC pyrimidin-3-karboxylové o teplotě tání v rozmezí 147 až 149 °C.

Analýza pro vypočteno: nalezeno:

64,39

64,05

6,55

H <o_ř34

N 15,80 %

N 15,71 %.

Příkla у 6 až pospaný v příkladu 4, jen se místo p-chloranilinu použije 2,6-dIchlorOpakuje se postup anilinu, o-toluidinu, 3,4-met^ylendíox^yanilinu, o-nitroanilinu, p-nitroanilinu, popřípadě sulfanilamidu. Tím se získají níže uvedené sloučeniny:

Příklad 6: etylester kyseliny 9-(²,6-^dichlorfenylhydrazono)-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-p^yri^do[l^,2-ajpyrⁱm^idin-3-^karbox^ylově o te^plot^ě tání v rozmezí 153 až 154 °C.

Analýza pro ^C18^Hl5^N4O3Cl₂:

vypočteno: nalezeno:

C 52,82

C 52,52

41, -3 8

4,48

N 133,68

N 13,75

Cl

Cl

3.7,38 %

17,28 %

6-metyl-9-(o-methyl-fenylhydrazono)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H8 p^yridofl^,2-aJp^yrⁱm^idin-³-^kar^box^ylové ^{o teplotě 185} °

Příklad 7:

etylester kyseliny te^plo^tě tán^{í 185} °C.

Analýza pro ^С19^Н22^Ы4°3^: vypočteno: nalezeno:

C 64,39

C 64,45

6,328

6,08 etylester kyseliny

6-metyl-9-(3,4-met^ylendioxyfen^ylh^ydrazono)-4-oxo-6,7,8,9°C.

Příklad 8:

tetra^hydro-4H^-p^yr^ido[^l,²-a]^pyrⁱm^idin^-3-^kar^box^ylové o te^plot^ě t^án^í v rozmezí ¹⁷² až ¹⁷³

Analýza pro vypočteno: nalezeno:

C 58,02

C 58,22

5,38

55,339

N 14,23 %

N 14,35 %.

etylester kyseliny i

6-met^yl-9-(o-nitrofenylhydrazono)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro°C.

Příklad 9:

-⁴H-p;yrⁱ<^o[l,^2-a]^pyrⁱmⁱdⁱn-³-^kar^box^ylově o te^plot^ě t^án^í v rozmezí ¹⁹⁰ až ¹⁹²

Analýza pro vypočteno: nalezeno:

C 56,10 c 56,12

H 4,96

H 5,04

N 18,17 %

N 18,12 %.

Příklad 10:

-4H-^pyrⁱdo[l^,2-a]pyrⁱm^idin-^3-karbox^ylové o te^plotě t^ání v rozmez^í 218 a^{ž 2}19 etylester kyseliny 6-rnetyl-9-(p-nitrofenylhydrazono)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro°C.

Analýza pro ^C18^H19^N5°5^: vypočteno: nalezeno:

C 56,10

C 55,98

H 4,96

H 4,80

N 18,17 %

N 18,03 %.

Příklad 11:

teplotě tání v rozmezí 210 až etylester kyseliny 9- p-aminosulfonyl)fenylhydrazonoJ-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetra^hydro-⁴H^-pyrⁱdo[^l,2^-a]^pyrⁱm^idin^-3-^kar^boxy^lov^é o

213 °C.

Analýza pro ^C18^H21^N5^O5^S . H₂O:

vypočteno: nalezeno:

C 49,42

C 49,01

H 5,30

H 5,11

N 16,01

N 15,74

S 7,33 %

S 7,52 %

Příklad 12

Ke směsi 93,1 g (1,0 mol) anilinu se 480 ml zředěného (1 : 1) vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové se za teploty v rozmezí 0 až 5 °C pomalu přikape za míchání roztok 68,9 g (1,0 mol) dusitanu sodného v 500 ml vody. Pak se к reakční směsi po částech přidá 65,0 g tuhého octanu sodného.

Ke 208,2 g (1,0 mol) kyseliny 6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-aJpyrimidin-3-karboxylové se přidá 500 ml vody a pH se upraví na hodnotu 7 přidáním 10% (hmot./qbj.) vodného uhličitanu sodného, čímž vznikne roztok. Tento roztok se za důkladného míchání pomalu přikape к výše připravené diazoniové soli.

Reakční směs se míchá 2 až 3 hodiny při teplotě 0 až 5 °C, načež se ponechá stát přes noc v chladničce. Vyloučené krystaly se odfiltrují a promyjí malým množstvím vody.

Surový produkt se rozpustí ve vodném roztoku hydroxidu sodného a vyčeří aktivním uhlím. Pak se roztok okyselí a vyloučené krystaly se odfiltrují. Získá se 293,0 g (93,8 %) kyseliny 9-(fenylhydrazono)-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a] pyrimidin-3-karboxylové o teplotě tání v rozmezí 255 až 256 °C. Po překrystalování z dimetylformamidu se teplota tání zvýší na 267 až 268 °C.

Analýza pro	C	16H16N4°3:
vypočteno:	C	61,53	H 5,16	N 17,94	%
nalezeno:	C	61,62	H 5,26	N 18,10	%
P ř í к 1 a	d	13

К roztoku 0,6 g (0,015 molu) hydroxidu sodného ve 25 ml vody se přidá 3,4 g (0,01 molu) etylesteru kyseliny 9-(fenylhydrazono)-6-metyl-4-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-aJpyrimidin-3-karboxylové.

Vzniklá suspenze se míchá 4 až 5 hodin při teplotě v rozmezí 50 až 60 °C, čímž se získá roztok. Přidáním zředěného (1 : 1) vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové se pH roztoku upraví na hodnotu 2. Vyloučené krystaly se odfiltrují a promyjí malým množstvím vody.

Získá se 2,7 g (86,4 %) kyseliny 9-(fenylhydrazono)-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[j,2-a]pyrimidin-3-karboxylové o teplotě tání v rozmezí 267 až 268 °C. Přidáním vzniklého produktu ke sloučenině připravené podle příkladu 12 nedochází ke snížení teploty tání.

Příklady 14 až 21

Opakuje se postup podle příkladu 12 jen se místo anilinu použije p-bromanilinu, kyseliny anthranilové, p-chloridu, o-toluidinu, 2,6-dimetylanilinu, 2,4,5-trimetylanilinu, 2,4,6-trimetylanilinu a 3-aminopyridinu. Získají se níže uvedené sloučeniny*.

Příklad 14: kyselina 9-(p-bromfenylhydrazono)-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyridof1,2-a^pyrimidin-3-karboxylová o teplotě tání v rozmezí 250 až 252 °C.

Analýza pro ^C17^H16^N4°₅ ^: vypočteno: C 49,12 H 3,86 N 14,32 Br 20,43 % nalezeno: C 48,90 H 3,86 N 14,36 Br 20,66 %.

Příklad 15: kyselina 9-(o-karboxyfenylhydrazono)-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido^£1,2-a]pyrⁱmⁱdⁱn-3-^karboxylová o te^plot^ě t^án^í v rozmezí ²⁶⁶ až ²⁶⁸ °^C.

Analýza pro ^C17^H16^N4^O5= vypočteno: C 57,30

H 4,53

N 15,72 % nalezeno: C 57,87

H 4,40

N 15,62 % kyselina 9- (p-chlorfenylh^ydrazono)-6-rnet^yl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyri264 °

Příklad 16:

^do[l,^2-a]p^yrⁱm^idin-³-karbox^ylov^á o te^plotě tán^í v rozmezí ²⁶² a^ž

C.

Analýza pro C^H^N^jCl: vypočteno: C 55,42 H 4,36 nalezeno: C 55,40 H 4,21

N 16,16

N 16,02

Cl 10,22

Cl 10,21

Příklad 17:

[¹,²-a]p^yrⁱmⁱdⁱn-³-^karbox^ylová o ^te^plot^ě t^án^í v rozmezí ²²1 aŽ ²²3 ^kyselina 6-metyl-9-(o-rnetylfenylhydrazono)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido°C.

Analýza pro vypočteno: nalezeno:

C 62,57

C 62,83

H 5,56

H 5,55

N17,17 %

N 16,8Э %.

kyselina 6-rnet^yl-9- (2,6-dimetylfenylh^ydrazono)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4Hte^plo^tě t^ání v rozmezí I⁹² až ¹⁹³ °

Příklad 18:

^-p^yrⁱdo[^l,2-a]p^yrⁱmⁱdⁱn-³-^karboxy^lová

C.

Analýza pro vypočteno: nalezeno:

C 63,14

C 63,14

H 5,88

H 5,93

N 16,36 %

N 16,15 %.

Příklad 19:

-4H-p^yrⁱdo[¹,²-a]-p^yrⁱmⁱdⁱn-³-^karbox^ylov^é o te^plot^ě t^án^í v rozmezí ²²⁴ až 2²⁶ kyselina 6-metyl-9- (2,4,5-trimet^ylfen^ylh^ydrazono)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro°C.

Analýza pro ^C19^H22N4°^3: vypočteno: nalezeno:

C 62,78

C 62,43

H 6,28

H 6,07

N 15,81 %

N 15,32 %.

Příklad 20:

-4H^- p^yrⁱdo[^l,²-a]pyrⁱmⁱdⁱn-^3-karbox^ylov^á o te^ploté tání v rozmez^{í 195} až 197 kyselina 6-rnet^yI-⁹-(2,4,6-trirnetylfenylhydrazono)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro°C.

Analýza pro ^^22^03: vypočteno: C 62,78 nalezeno: С 6³,²⁹

H 6,26

H <5,17

kyselina 6-metyl-9- (3-pyridylhydrazono)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido^tání v rozmez^{í 236} a^{ž 2}37 °C.

Příklad 21:

[¹,²-a]p^yrⁱmⁱdⁱn-³-^kar^box^ylová o ^te^plotě

Analýza pro ^C1_^5H15^N5°^{3 :} vypočteno: nalezeno:

57,50

57,81

H 4,83

H 4,85

Příkla

1,8 g (0,01 molu)

2,4-dinitroanilinu se rozpustí ve směsi 15 ml ledové kyseliny octové a 1,1 ml koncentrované kyseliny sírové. Roztok se ochladí na teplotu 10 až 15

načež se za míchání po částech přidá 0,7 g (0,01 molu) dusitanu sodného. Vzniklá diazoniová sůl se vyloučí přidáním éteru, oddělí dekantací a rozpustí v 10 až 15 ml ledově chladné vody.

Další postup je obdobný postupu popsanému v příkladu 12, jenom se k reakční směsi nepřidá octan sodný.

Překrystalováním vzniklého surového produktu z acetonitrilu se získá 0,8 g (20,0 %) ^kyselⁱn^y 6-met^yl-9-(2,^4-dinⁱtrofen^yl^hydrazono^)-4-oxo^-6,⁷,^8,9^-tetra^hydro-⁴H^-pyrido[1,2-a]^pyrimidⁱn-3-kar^box^ylov^é o te^plot^ě t^ání v rozmezí ²⁵⁷ až ²⁵⁸ °C.

Analýza pro	C16H13N6°7··
vypočteno:	C 47,88	H	3,26	N 20,94 %
nalezeno:	C 47,74	H	3,39	N 20,66 %.
P ř í k 1 a	d 23
Roztok	1,9 g (0,01	molu)	kyseliny	sulfanilové, 0,8 g (0,01 molu) hydrogenuhličitanu

sodného a 0,7 (0,01 molt^) dusitanu sodného v 10 ml vody, se za míchání při teplotě 0 až ⁵ °^{C při}ka^pe к ⁵ ml z^řed^ěn^ého (1 : 1) vodném rozt.oku kyse^lin^y c^hlorovod^íkov^é. D^ále se postupuje stejně jak popsáno v příkladu 12. Vzniklý surový produkt se překrystaluje ze 75% vodného metanolu. Získá se 0,3 g (7,6 %) kyseliny 6-metyl-4-oxo-9-(p-sulfofenyl)hydraz(^i^<^-^(5,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-aj pyrimidin-3-karboxylové o teplotě tání nad 290 °C.

Analýza pro	C16H16N4O6S:
vypočteno:	C 48.98	H 4,11	N 14,28	S 8,17 %
nalezeno:	C 49,11	H 4,10	N 14,21	S 8,25 %
P ř í k 1 a	d 24

Do suspenze 34,0 g (0,14 molu) kyseliny 9-hydrazono-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-karboxylové v 700 ml bezvodého etanolu se za míchání ^při te^plot^ě v rozmezí ¹⁰ a^{ž 15} °C uvá^dí suc^hý ^plynný chlorovodík Po nas^ycení se roz^ ponechá stát přes noc v chladničce.

Příštího dne se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v 50 ml vody, vzniklý roztok se zneutralizuje přidáním 5% (hmot./obj.) vodného roztoku uhličitanu sodného a 4x extrahuje vždy 100 ml chloroformu. Spojené organické fáze se vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Po vykrystalování zbytku z metanolu se získá 18,0 g (48,6 %) etylesteru kyseliny 9-hydrazono-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro^H-pyridot-i^-aJ^^m^^-l^arboxyrlové o ^te^plo^{tě tá}ní v rozmez^{í 199} a^ž 200 °C.

Analýza pro ^ci2^H16^N4°3^: vypočteno: C5⁴,54 H 6,10 N 21,20 % nalezeno: C 53,88 H (5,20 N 21,10 ..

Příklad 25

Suspenze 2,0 g (7,57 molu) etylesteru kyseliny 9-hydrazono-6-metyl-4-oxo~6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-karboxylové vé 20 ml etanolu se zahřeje k varu, načež se přikapou 4,0 ml 50% (hmot./obj.) vodného roztoku hydrazinhydrátu. Reakční směs se pak zahřívá 15 minut k varu, čímž vznikne roztok. Ochlazením se vyloučí krystaly.

Překrystalováním surového produktu z metanolu se získá 1,0 g (52,8 %) hydrazidu kyseliny 9-hydrazono-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido^l,2-a]pyrimidin-3- karboxy-. lové o teplotě tání v rozmezí 219 až 220 °C.

Analýza pro	C10H14N6°2:
vypočteno:	C 47,99	H 5,64	N 33,58 %
nalezeno:	C 48,43	H 5,67	N 23,59 %.
P ř í к 1 a	d 26
10,0 g	(0,03 molu)	etylesteru	kyseliny 9-(fenylhydrazono)-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9,-

-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-karboxylové se za zahřátí rozpustí ve 30 ml etanolu. Ke vzniklému roztoku se za míchání přidá 40 ml koncentrovaného vodného roztoku hydroxidu amonného. Reakční směs se ponechá den stát, načež se vyloučené krystaly odfiltrují.

Po překrystalování surového produktu z mitrometanu se získá 5,0 <j (53,5 %) amidu kyseliny 9-(fenylhydrazono)-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[^l,2-a jpyrimidin-3-karboxylové o teplotě tání v rozmezí 246 až 247 °C.

Analýza pro ci6Hi7N5°2:
vypočteno: C 61,73	H 5,50	N 22,49 %
nalezeno: C 61,51	H 5,58	N 23,17 %
Příklad 27

Postupuje se jako v příkladu 4, jen se místo vodného roztoku etylesteru kyseliny 6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-karboxylové к reakční směsi přikape acetonový roztok nitrilu kyseliny 6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-karboxylové. Teplota tání takto získaného monohydrátu nitrilu kyseliny 9-(fenylhydrazono)-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-karbo-

xylové je v	rozmezí 223 až 224 °C.
Analýza pro	C16H15N5° ’	h2o
vypočteno:	C 61,73	H	5,50	N 22,49 %
nalezeno:	C 61,40	H	5,32	N 22,76 %
P ř í к 1 a	d 28

Ke směsi 0,9 g (0,01 molu) anilinu se 5 ml zředěného (1 : 1) vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové se za míchání při teplotě v rozmezí 0 až 5 °C pomalu přikape roztok 0,7 g (0,01 molu) dusitanu sodného v 5 ml vody. К reakční směsi se po částech přidá 6,0 g (tuhého octanu sodného, načež se za intenzivního míchání přidá roztok 2,5 g (0,01 molu) etylesteru kyseliny 9-formyl-6-metyl-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-karboxylové ve 20 ml acetonu.

Reakční směs se míchá 3 až 4 hodiny při teplotě 0 až 5 °C, načež se aceton oddestiluje za sníženého tlaku. Zbylý vodhý roztok se třikrát extrahuje vždy 10 ml chloroformu.

Ke spojeným organickým fázím se za důkladného míchání přidá 30 ml vody, vzniklé vrstvy se od sebe oddělí, chloroformový roztok se vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se překrystaluje z etanolu a vzniklé krystaly se vysuší při teplotě v rozmezí 90 až 100 °C nad oxidem fosforečným ve vakuové sušárně. Tím se získá 0,7 g (20,6 %) etylesteru kyseliny 9-(fenylhydrazono)-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-ajpyrimidin-3-karboxylové o teplotě tání v rozmezí 138 až 139 °C. Přidáním získaného produktu ke sloučenině připravené podle příkladu 1 nedochází ke snížení teploty tání.

P ř Í к 1 а

Postupuje

7,6 g (53,3 %) pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-karboxylové se jako v příkladu 12, jen se anilin nahradí p-fenetidinem. Tím se získá kyseliny 9-(p-etoxyfenylhydrazono)-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4Ho teplotě tání v rozmezí 218 až 219 °C.

Analýza pro ^C18^H20^N4°4^: vypočteno nalezeno:

60,67

60,52

H 5,66

H 5,73

N 15,72 %

N 15,74 %.

Postupuje se jako v příkladu 12 jen se místo kyseliny 6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido£l,2-ajpyrimidin-3-karboxylové použije kyseliny (-)-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9tetrahydro-4H-pyrido£l,2-aJpyrimidin-3-karboxylové (α)θθ = -113,7° (c = 2, metanol). Tím se získá kyselina (-)-9D-(fenylhydrazono)-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4Hpyrido'1,2-aJpyrimidin-3-karboxylová o teplotě tání v rozmezí 258 až 259 °C. [a] 2° = -407,5° (c = 2, dimetylformamid). Výtěžek 91,0 %.

Analýza pro ci6Hi6N4°3s
vypočteno: nalezeno:	C 61,53 C 61,48	H 5,16 H 5,04	N 17,94 % N 17,82 %
P ř í к 1 a	d	31

Postupuje se jak popsáno v příkladu 12, jen se místo kyseliny 6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido£l,2-a]pyrimidin-3-karboxylové použije kyseliny (+)-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyridoLl,2-aJ pyrimidin-3-karboxylové /[α]^θ = +110° (c = 2, metanol)/. Tím se získá kyselina (+)-9-(fenylhydrazono)-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyridof 1,2-ajf pyrimidin-3-karboxylová /[*α7ρθ = +407,5° (c = 2, dimetylformamid)/ o teplotě tání v rozmezí 255 až 256 °C. Výtěžek 92,5 %.

Analýza pro	C	16H16N4°3:
vypočteno:	C	61,53	H 5,16	N 17,94 %
nalezeno:	C	61,72	H 5,22	N 18,01 %
P ř í к 1 a	d	32

Postupuje se jako v příkladu 1, jen se místo kyseliny o-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[_l, 2-aJ pyrimidin-3-karboxylové použije kyseliny 7-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-karboxylové. Tím se získá kyselina 9-(fenylhydrazono)-7-mety1-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-karboxylová o teplotě tání v rozmezí 255 až 256 °C.

Analýza pro	C	16H16N4°3:
vypočteno:	C	61,53	H 5,16
nalezeno:	C	61,27	H 5,17

N 17,94 %

N 17,78 %.

Příklady 33 až 56

Ve 14,4 ml 18% (hmot./obj.) kyseliny chlorovodíkové se rozpustí 0,03 molu derivátu anilinu, uvedeného v tabulce 1. Vzniklý roztok se ochladí na 0 až 5 °C a při této teplotě se přikape roztok 2,1 g dusitanu sodného v 15 ml vody. К reakční směsi se přidá 18 g octanu sodného а к takto vzniklé diazoniové soli se při teplotě pod 5 °C přikape směs roztoku 0,03 molu kyseliny 6-metyl-⁴-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-⁴H-pyridon,²-aypyrimidin-3-karboxylové ve 30 ml vody se 7 ml 10% (hmot./obj.) vodného roztoku hydroxidu sodného.

Po skončení ^pří^dav^ku se rea^kční směs míc^há ^při. te^plotě v rozmezí 0 až 5 °C, v^yloučeⁿé krystaly se odfiltrují a promyjí vodou. Produkt se překrystaluje z rozpouštědla uvedeného v tabulce II.

Příklad 57.

Ve 100 ml etanolu se rozpustí 7,8 g (0,02 molu) etylesteru kyseliny 9-(fenylhydrazono)-6-mety1-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-⁴H-pyrido'l,2-aJ pyrimidin-3-karboxylové. Ke vzniklému roztoku se přidá 6,0 ml 98% hydrazinhydrátu, načež se reakční směs zahřívá 2 hodiny pod · zpětným chladičem. Ochlazením se začnou vylučovat krystaly, které se odfiltrují a promyjí etanolem. Tím se získá 5,4 g (82,7 %) hydrazidu kyseliny 9-(fenylhydrazono)-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetyahydrd-4H-pyyi^do|Γl, 2-aj ^pyyrmrdrn-3-kayboxylové o te^plot^ě t^ání v rozmezí ²⁰⁵ a^{ž 207} °C.

Analýza pro ^сг5^Нг8^М6°2^: vypočteno: C 58,89 H 5,56 N225,75 % nalezeno: C 59,05 H 55,-47 N 25,25 %.

Příklad 58

Kyse^lina 9- ^eny^ydrazonoí-ó-metyl^-oxo-ó,^7,8,⁹-^te^tyah^ydУO-⁴H-^pyr^ido£l,²-aJ pyr^u.din-3-kayboxylová se připraví postupem popsaným v příkladu 12, je se k reakční směsi ještě přidá octan sodný. Výtěžek kyseliny odpovídá 75 %. Teplota tání je v rozmezí 256 a^ž 257 °C. Př-^áním vzn^ikl^ého ^o^ktu ke sloučen^rně^{, přip}raven^{é p}o^dle ^příkla^du l² nedochází ke snížení teploty tání.

Analýza pro	i6 i6 4 3
vypočteno:	C 61,53	H 5,16	N 17,94 %
nalezeno:	C 61,48	H 5,01	N 17,80 %
Příkla	d 59

Opakuje se postup popsaný v příkladu 4, je se místo p^h^aniEnu použije anilinu a m^ísto et^ylesteru ^kyse^lin^{y 6}-mety^l-4-oxo-6^,7,8^, ^•te-tra^^o^H-pyri.dio^l, 2-^j руу^^.п-3-karboxylové se použije etylesteru kyseliny ⁷-metyl-4-dxo-6,7>8,9-tetrahyiro-4H^pyri^doT1^,2-a] ^^m^^^-kartiox^ové!. Tím se ve výtě^žku ^60,2 % zís^ká et^ylestey k^yselⁱn^y 9- (fenylhycdrazono) -⁷-metyl-⁴-oxo-6^,7,8,9,-tetra^^o^H-pyridopL^{, 2}~a) ^y.rn.^n-Mayto xylové o teplotě tání v rozmezí 165 až ¹⁶⁷ °C.

Analýza pro	c	I8H20N4°3:
vypočteno:	C	63,51	H 5,92	N 16,45	%
nalezeno:	C	63,24	H 5,80	N 16,35	%
Příkla	d	60

popsaný v příkladu

4, jen se jako výchozích látek použije anilinu

Opakuje se postup a et^ylesteru ^kyselⁱn^y 8-met^yl-⁴-oxo-6^,7,8^,9-te^tУah^ydro-4H-p^yri^do-^-£l^,2-a^0pyr^rm^rirn-³karboxylové. Tím se ve výtěžku 61,5 % získá etylestey kyseliny 9-(fenylhydrazdno)-8-met^yl-⁴-oxo-6^,7,8^,9-^te^tyah^ydУO^-4H-^pyri^do£l^,2-a^0pyУⁱmⁱⁱⁱn-³-^kar^box^yldvé o te^plo^tě tání v rozmez^í 108 a^ž H0 °C.

Analýza pro ^ci8^H20^N4°3^: vypočteno: C 63,51 H 5,92 N 16,45 « nalezeno: C 63,30 H 6,01 N 16,52 %.

P ř í k 1 ad 61

Opakuje se postup popsaný v příkladu 4, jen se jako výchozích látek použije anilinu a dimetylformamidového roztoku amidu kyseliny 2,6-dimetyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido^^-aj ^pyrⁱm^idin-³-^karbox^ylov^^é. Ve vý^těžku ^49,2 % se z^ís^ká surový aidd k^yse^lin^y 9-(fenylhydrazono)-2,6-dimetyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido£l,2-j pyrimidin-3-kar^box^ylov^é o te^plotě tán^í v rozmezil ²³⁵ až ²³⁷ °C.

Analýza pro
vypočteno: nalezeno:	C 62,76 C 62,84	H 5,89 H 5,77	N 21 j N 21,	,52 % ,51 %
Příkla	d	62

Ke směsi 0,45 ml (0,005 molu) anilinu se 2,5 ml směsi (1 : 1) vodné kyseliny chlorovod^íkov^é se pomalu ^při te^plot^ě v rozmez^í 0 až 5 °C ^přidá roztok ^0,3 g (O^⁰⁵ molu) dus^anu sodného ve 2,5 ml vody. K reakční směsi se přidají 3,0 g tuhého octanu sodného, načež se za intenzivního míchání pomalu přidá roztok 1,2 g (0,005 molu) etylesteru kyseliny (6-metyl-4-oxo-6^,7^,8^,9-tetrahydro-4H--^pyri^do£l^,2^-a^{] p}yrⁱmⁱdin-^3-yl)octov^é ve ^2,5 m^l vody. Reak^čn^í sm^ěs se míc^{há p}o 2 a^{ž 3} ho^diny ^při te^plo^tě v rozmezí ⁰ až ⁵ °C, na^čež se pone chá stát přes noc v chladničce. Vodná fáze se odstraní dekantací a zbývající žlutavá gumovitá látka se překrystaluje z metanolu. Tím se získá 0,5 g (25,9 %) etylesteru ^kyse^lin^{y [}9-(^fenylhydrazono⁾~6^-met^yl^-4^-oxo^-6,7,8,9^-tetra^hydro^-4H-pyrido[1^,2-j pyrim^idin -³~^ylJ octové. ^pro^du^kt o^bsahuje ¹ mol^ární e^kviva^lent ^kr^ystalov^ého metónol-u. ^Te^plota t^ání je v rozmez^{í 10}0 a^{ž 102} °C.

Analýza pro	ci9H22N4°3 '	. CHjOH:
vypočteno:	C	62,16	H 6,78	N 14,50 %
nalezeno:	C	62,34	H 6,69	N 14,73 %
Příkla	d	63

Postupuje se jako v příkladu 62, jen se jako výchozí látky použije kyseliny (6-met^yl-4-oxo-6^,7,8,9-tetra^hydro^-4H^-pyr^ido^[l^,2-a^{1 py}rⁱmi^din-^3-yl)octov^^é. Zís^kaný surový produkt se zředí desetinásobným množstvím vody, přidáním vodného roztoku hydroxidu sodného se pH upraví na hodnotu 8, načež se roztok okyselí kyselinou chlorovodíkovou na pH 3. V^ylou^čené ^kr^ysta^ly se o^dfiltruj^í a ^prom^yj^í vodou. ^Tím se z^ís^ká kyse^na ^£9-^(fen^yl^hydrazono⁾-6-met^yl-4-oxo-6^,7,8^,9-tetra^hydro-⁴H-^pyr^idofl^,2-a] p^yrimⁱdin-3^-ylJoctov^á ve výtoku ^59,5 Te^plota t^án^í je v rozmezí ¹⁶⁰ a^{ž 162} °C.

Analýza pro ^ci7^Hig^N4°3:

vypočteno: C 62,57

H 5,56 nalezeno: C 63,11

H 5,49

N 17,17 %

N 16,98

Příklad 64

Postůpuje se jako popsáno v příkladu 62, jen se jako výchozí látky použije 6-metyl-^6,7^,8,9-tetrah^ydro-4H-p^yrido£l^,2-a]p^yrⁱmⁱdin-⁴-onu. T^ím se z^ísk^á ve výt^ěžku ^52,2 % ⁹-(^fenylhydrazono)-6-metyl-6^,7^,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[^l,2-e| ^pyrimi^din^-4-on o te^plot^ě t^ání v rozmez^{í 163} až ¹⁶⁵ °C⁾

Analýza pro	C	1ЛЛ0:
vypočteno:	C	67,15	H 6,01	N 20,88 %
nalezeno:	C	66,92	H 5,98	N 21,00 %
P ř í k 1 a	d	y 65 až	72

Postupem popsaným v příkladech 33 až 56 se připraví sloučeniny obecného vzorce uvedené v tabulce III.

I,

Anilinová Výtě- Tepl. Rozpouš- Analýza % výchozí Získaný produkt žek tání tědlo Sumární vypočteno nalezeno

KJ <o 04 >

O 40

Γ— 00

40 ч» чТ о 04 г- <© сп го ·—1 см чу 40 о о m ш

O ifi 40O

Г» <0 00O чт чт 40rr-H f—< HH о о f гсп сп г-н см

ЧТ 40 о о ш ш ш σ4

40

СП О

О 00

00 ш 10

O CM

10 cn гЧ г—I

СО СМ CM СМ

ЧТ ЧТ

4© г- <м

СП СП

10

О о <0 Г04 о> гЧ г-<

СО 00

СМ гЧ чТ ГУ со гГ- СМ

СО СП ш ш

40 40 r-С О	00 04 Г- 0- см см гЧ гЧ	40 40 чГ СМ 10 10	СМ СП Г- 10 10 10
40 •—I	40
<о	<34	L0 О	еЧ 04	СМ гм
СП	О	ЧТ СО	О см	10 ЧУ
чу	чТ	СП СП	10 10	чТ ЧТ
см	г-	10 40	04 О	о а
«г	СМ	00 чТ	СМ г-1	сп т
10	10	СП СП	40 40	г- г-
10	10	чТ чТ	40 40	10 10

1 ·	Ф	1 Ό	ctí	1 τΙ	1 >	ctí
Ф н	гЧ	Η ·Η	Д	Η ·η	,Χ	Η
>μ Ф	0	>1 6	•Η Mtí	>1 ε	ctí vtí	О
Си 4-1	d	-Μ ctí	<4 >	μ Ctí	·· с! > Ή	tí
W	ctí	φ ε	φ 0	φ ε	•Η Ο	ctí
0 >1	μ	ε μ	ω μ	ε μ	Ь Η μ ··	μ
μ μ	Φ	•Η 0		•Η 0	S Φ Ο	Ф
CU4-Í	ε	Ό μ	Λ4 0	Ό 44	Q ϋ) О см	ε

Ctí		ctí	ctí
d	Ctí	d	H
и ми	H	•H vtí	0
H >	0	M >	d
Φ 0	d	Ф 0	ctí
ω μ	Ctí	ω μ	μ
>< и	4J	>ι υ	Ф
,Χ 0	Φ	o	ε

с а) гсм см ш

чт чТ см

I «м чу см о ш см

I со

ЧТ см чт ш см

I см 10 см оч о чу г- 04 чу

О чТ10

Г* Г-40

СМ СМ<М i ii со осп

Г-40

СМ СМ СМ

СМ<-Ч чу чТ00 см смсм

I II мп оо чг ЧТ со см <м см

СМ СО04

Г— ШГ

4040

Г 10 см

О СП чТ

Г- 40 00

I <

1 0

1 0

1

1

I

1

1

ι

0

0 Λ

1 0 л

1

φ

o

1 1

1 -Η

Η

1 1

1

•гЧ

ι ι d

d

μ μ

— μ μ

40 1

ι μ ι

N

Ctí d

>1 ι я

ι ι μ

<ΰ ι -η

Ctí

μ

0 ctí ·Η

0

Ό Φ

0 Ό Φ

1 ο

Φ μ d

Ctí

Ц -rl

Д 04 >1

>ηΟ4 >,

μ φ ε

μ

>4

ν μ Π

N

>Λί

d >χί

— μ

μ φ η

Й

μ Ό

Η - Рс

Л - CU

ό -μ ·η

Ό

CU

φ μ η

Φ

χ: ι

ο χ: ι

ο τι ι

Ό μ τι

φ ·Η

>οο--

Ή

>ι ι μ

>4

μ φ ε

μ

Φ СП

N Φ СП

d >сп

> I -И

>μ ε

С - Φ 1

>η * (tí *

д σι >ι

χ:

ι'

Ό μ ·η

τι

μ ι

φ μ ι

0 д ι

χ 04 g

X!

1 ·Η

φ π- ι

d c^ ι

гЧ - (X

I

04

1

>η 1 Μ

d

μ μ d

N Φ с

ι-Ч К ·Η

H 04 14

Чч -см

Φ -гм

>100,---

см

χ: 04 >ι

Λ

Φ ·π

τι φ ·η

φ μ ·μ

>οο μ

>1

- >

1 4© -

4ч 40 -

d - (tí

r-Ч 00

Η - ÍX

гЧ

μ τι

>μ τι

μ μ τι

d - >

с

οο CU

μ ι <и

μ ι .г-н

Φ г- ι

>1

-

гЧ

>iC0^^

>1

1 ·Η

χ: ι ·η

τι φ ·η

Φ г- си

φ

о ον—·

ο ο —4

чч -см

d - л?

d

04 ε

η 04 ε

χμ ε

μ

>лГ

ΗΧΟ

ΗΧΟ

><40 -

φ

-

0

φ г- ι

φ

- ·μ

> -·Η

д ι ·μ

><ονφ

1

- I

Д 0 Ό

Д 0Ό

X 1 ,гч

ЧЧ

40

τι

Чч - CM

чч

со μ

d οο μ

η 04 μ

X 1 1

Μ

40 CM

U 1 -rl vtí

0 1 ·Η xtí

0 0>—1

0

1

•Η Mtí

0 40 -

μ

' >1

Φ - >

>1 * >

0 ΟΝ

0

•и чТ μ >

•и чт μ >

μ х о

μ

0

μ >

μ ι н

0

г- CU

чч Γ- ίχ

μ οο CU

Д X -

Р

0

Ό 1 > 0

Ό 1 >ч 0

Ό 0 Ό stí

4J

X

>1 0

μ ο’—‘

н -r _

'β чг—,

μ

μ ο μ

Η

x^—i

1 H fXH

ι гЧ си η

>1 1 Ή >

Ή

0

син

•Η X ι

x: 40*7^

0 4Ο αΓ

Φ Η- Φ^

Φ ι»—1

μ

0 0

чТ 1 >ι

чт >1 1 >1

X чт μ 0

d

1

I >4

ΰ ο 0

υ

1 1

m ι ι

d * ι

Λί чт ο

1

1 Ό Mtí

-μ Я X

--μ я χ

1 1 >нгЧ

ι

ЧТ

Я X

1 1 Η Mtí

ι

0 см

1 0 см

1 40 CM

ι ι τι мп

см

Ή

см ф «г 0

СП φ чт 0

см гЧ CU >1

СП

1

ЧТ 0

СМ чт ·Η >

СП

X -

чт χ -

гЧ 1 -

ЧТ гЧ ·γ4 >

i μ o

—· g ι д

- е ι д

- > 1 X

гЧ

1 Л

— ι μ ο

О.гЧ

— 0 Μ

-- Qtr^ 4tí

— > μ о

1

н > r-ч

ι ι ο μ

ι ι о μ

1 Ud 0

1

>1 о μ

1 Η >ι<-4

1

ί *—J

1 1 u—*

1 Χ^-4>

1 μ >Η

04

> CU >

04 40 μ ctí

04 40 μ Ctí

04 ф ЧТ Л

04

•μ

μ ф

04 >1 tu >1

04

чт 0

04 ЧТ 0

04 о о о

04 φ ρ, >

-μ 1 X

1 Ό X

ι Ό λ:

е ι м

Φ Ό

μ 1 X

ι τι

ι τι

ι τι η

ε ι χ

<ΰ

ф И О

Φ — >1 ι

ctí — >ι ι

ctí 1 0 ctí

Ctí

ε

>4 1

Φ φ Π3 0

Φ

гН ·η

Φ Η ·Η

Ф чт ·μ >

Φ ι Я 0

d

ε м< д

d 0 д

d ο xs

d 40 μ λϊ

d

I

х: сп

d ε чт Д

d

>ι μ

d > μ

d ι μ χ

с 40 ЧТ Д

•Η

ι ι м

•н d ctí ι

•Н d ctí ι

ή ι τι ι

•гЧ

40

Ctí 1

•η ι ι μ

•Η

μ >χΰ

•<ч μ >*Φ

•η н > 0

н ι ι μ

гЧ

40 ο Ctí

г-ч ο μ d

гч o μ d

Η ~ >ι<0

r-Ч

1

μ d

Η 40 Ο Φ

Η

Φ CU >

Η φ ίΧ >

н > СиД

η —. 0 Φ

ф

1 μ 44

Φ N ψ> ·Η

Φ N Д ·4

φ οχ ι

φ

0

μ н

φ ι μ -χ

φ

ε ι ο

φ ε ι ο

φ μ ι μ

φ ο μ ,χ

ω

I

(Л (0 Φ Ό

Μ φ TJ

ω d (fl d

cn

d

φ τι

ιη — τι ι

(П

1 Я Η

ω ι ϊη

Ш Φ χ Φ

ω d Ό ι

>1

0 >СП

>ι μ -μ -μ

>< μ -μ -н

>< ο μ ή

>. 0

μ -Η

>< 0 >1^

>40 ЧТ >

>40 ЧТ >

> ε ·4Τ λ:

> 0 ><η

d η ι

Д4 ό ι ε

д ό ι ε

Д4 N .μ Ό

•X

N

ι ε

χ d χ: ι

Λί

1 1 X

Λί 1 1 X

,Χ 1 1 I

,Χ N χ ι

		d
		Η
		Η
		-rl	1
ι		ι d	0
•Η	ι d	•Η Φ	d
Ό	μ -ч	τι μ	•Н
1	о н	I о	ε о
чу	гЧ ·γ4	чт Н	ф d
к	д d	- Д	1 Ф
CM	и Φ	СП О	0 чч

0	0	μ
μ d	μ d	0 d
μ ·<4	μ -Η	Η -Η
•Η Η	•Η Η	Д Η
d ·η	d -η	ϋ ·Η
ι d	ι d	ι а
СП Φ	0 Φ	ε φ

d
•Η
Γ-Η	1
Ή	Η	Φ ι Mtí
ΰ	>	d ο >
Φ	μ	•Η d о
τι	μ	Η ·Η 0
0	φ d	φ ε «
ГП	d -н	(η φ d
ί	ι Ε	> 1 Φ
CU	гЧ Φ	χ сид

СП СП

ЧТ 10 40

СП СП сП

Г- 00

СП СП

СП см чу

Μ а 4tí > О xj (ti μ ДЗ о cu <ΰ л

fO

Η

0

(М 1-1

Г- Г'

С0 40

со <М

^4 О

40 40

Г' ст

Ο 00

40 Ο

Й

10

гЧ см

Γ- Γ-

г- 40

СМ СО

СТ. 00

гЧ 04

г- Γ-

00 Ο

φ

й

N

10 ш

Г г-

Μ* Μ

<JI <<

10 10

40 40

Г- 40

40 Γ*.

φ

гЧ гЧ

гЧ гЧ

гЧ гЧ

гЧ гЧ

гЧ гЧ

гЧ тЧ

гЧ гЧ

гЧ ι4

ι4 «4

СЙО г—1 (β

ctí fí N

ш со

40 40

00 ο

со о

Г- со

СО 10

40 СТ.

О 00

10 10

Чх

в

10

ш М·

СУ со

ст. со

10 40

40

10 М*

Г- 10

00 00

гЧ

(ΰ О

СП ио

со со

СО СО

40 4D

м* м-

10 10

со со

Μ- Μ

с с

< ф

>с

ст, ·<*

г- о

СУ 40

СУ см

о со

00 о

Г- гЧ

гЧ 04

C0 00

о

10 rn

10 40

40

4О

(М гЧ

гЧ о

10 М*

м- 00

ο ο

си

и

>1

40 40

СМ см

со СО

со со

10 10

00 00

см см

о о

σ. <τ

>

ιη m

40 40

10 10

10 10

40 40

40 10

40 40

10 10

10 10

см

<—i

го

|Ч

и

Гц

и

co

со

со

со

СО

со

СО

со

Μ

О

о

о

о

о

о

О

о

Ο

м·

м*

4Г

м-

м-

м-

Μ1

М

Z

z

z

к

2

2

2

2

2

С

и

Г'

со

L0

10

м«

10

00

м*

40

μ

ф

гЧ

гЧ

1

ι-Ч

см

гЧ

<4

гЧ

4ti

μ

И

ж

в

к

В

в

в

В

о

г-

Г-

о

40

г-

40

40

N

<-ч

г—<

гЧ

«-Ч

см

Г—<

гЧ

гЧ

(Л

>

и

о

и

и

о

о

и

и

О

I

I ·

<0

(tí

Ctí

(tí

(0

(tí

(ΰ

(ΰ

ИЛ

Ф гЧ

Й

гЧ

Й

|-Ч

гЧ

Й

Й

Й

□

>μ л

•И чЙ

0

•Н 4tí

0

G

0

•гЧ 4Q

•Н ЧЙ

•Η xtí

О О

си -м

•Η >

Й

ГЧ >

Й

ф

Й

гЧ >

гЧ >

^4 >

CUr4

ω

Ф 0

φ

Ф 0

(tí

N

(tí

Ф 0

Ф 0

Φ 0

N 43

о >»

со 4-)

μ

<0 4-1

44

Й

μ

(Л -μ

ел -μ

ω μ

0 HD

μ μ

>ι υ

ф

>4 U

ф

ф

φ

>1 □

>ι υ

>ι υ

« -м

ЙиДЗ

ДЗ о

ε

дз о

ε

д

ε

ДЗ 0

дз о

ДЗ ο

г-

•м·

ст.

со

со

м

см

см

о

м*

40

г>

40

Μ*

М1

СО

Μ<

СМ

см

см

см

гЧ

CM

см

см

(Μ

н м

»

1

1

1

1

1

1

1

J

CU Й

ш

см

со

со

о

40

см

о

ο

Ф Mtí

о

о

м·

40

ГХ

40

Μ·

м

СО

Μ

Еч μ

о

<м

см

см

см

•ч

CM

см

CM

1 >Ф

Чх Ф

м

сю

о

со

СО

о

10

40

CM

> >N

<*»

су

00

со

СТ.

(М

СТ.

00

10

00

1 •Н

1 Ή

1 1 1

1

Η

μ

ι μ

о (tí й

1

ι μ

.1 1 1 xtí

1 >4

1 1

1 4tí

1 1

1 4tí

1 ст. >ι

N μ -н

1 ÍX

' (tí1

σ. ίχ

Φ О 0 >

(tí CU

0

0 >

о

о >

> - л

(ΰ χ) чз

(tí CU

1 1 1

1 - CU

ЧЧ X 43 0

μ Ir—η

гЧ х

43 0

r1 х Ί3 0

Л со

μ φ ·η

μ i f—.

гЧ г- см

>ι°0

μ о -н г-н

43 <T (tí

>1 0

-Η ιΗ

>ч 0

Н гЧ

гЧ

43 4Э g

43 СТ. (tí

>1 * *

Д ' (tí

0 1 Μ ίχ

ЗХ - 1

-μ ι

μ >ч

-μ ι

μ >.

Зхг-' 1

ίΧ 1 Ή

Зх - ι

Й <О гЧ

гЧ г- ι

гЧ Μ· ΪΧ X

Д 00 CM

φ хг

ίχ X

Φ Μ-

>1 X

й - см

д ст. μ

Д СО (Μ

Ф 1 4—J

>1 *· CM

μ

Д 1 си 0

гЧ ·

ε ι

CU ο

Ε I

CU 0

ф 40 -

ГЧ 4 >1

гЧ «· -

чч о 0

Й 40 -

ДЗ

ин i д

^ХГ'.гЧ ,

μ гч

1 Д

μ ι-ч

1 Л

•44 1,4

>ιθθ CU

>1^- ГЧ

μ х 43 мо

Φ » —·

3

i хк и

Й K---J

о хк μ

о >ι® μ

гЧ о—1

£ ν—,

Й

0 0 -н >

μ 0ν—ι

43

40 μ М* ftí

0) 40 o

й -μ

(tí

□ 4J

M (tí

XX 0

φ Г (tí1

ф 40 0 4tí

гч ι μ о

XX 0 -

О

1 Ф 1 Д4

•44 1 43

I-Ч φ

1 Д'

гЧ φ

1 дз

4-) о Ό

•44 ч 1

ЧЧ 1 43 >

Д Μ ίχ гЧ

X Ο 43

μ

гЧ. g 0 1

rH 0 ’H 4tí

•44 g

0 1

•44 g

Р 1

ф 1 -Н 4tí

μ 40 см

Η 0 Ή 0

и 1 ÍUX

0 1 ·Η Mtí

си

>< i μ со

>, x μ >

•Η 1

μ со

•Η 1

μ со

•н м· μ >

0 ι -

XX PH

•и гЧ I X

μ μ* μ >

μ 40 43 1

4-> 0 >» 0

μ 40

TJ i

μ ЧО

ТЗ 1

Ό J >. 0

3 С\.ч

4-> 0 > JX

43 ХВ 0

Ό ι ΧΟ

'ΪΧ

ф 1 >1 Й

φ i cuh

μ ι

>i G

•μ 1

>1 С

1 гЧ ÍX <ч

ι-Ч X

Ф 1 CU X

ι μ м- д

3χΗ QirH

й

Е —· д -н

g Μ- 1 >1

Д ·Η

Д -н

4© >1 1 >1

•44 0 0

ε м- ι о

4© φ ι μ

Д X 1 X

(tí

1 О (tí 43

1 1 К X

1 ο

(0 43

1 0

(tí тз

' 4-) К X

1 1 43'Φ

1 1 в д

- ε о (ΰ

ι μ в χ

д'

см й μ -н

го гЧ м* 0

см й

μ -н

со й

μ -н

см ф м· 0

Μ Μ1 ·4 >

м1 <-ч м- μ

см ι μ дз

ч- φ ч- О

(Л

— 0 4-1 g

- 1 д

— 0

-μ ε

— 0

-μ ε

~ ε · д

— ι μ ο

>ι 1 ctí

— 40 43 1

~ ε ι д

м

1 N φ ·Η

ι μ ο μ

1 N

Φ ·Η

1 N

φ Η

ι ι о μ

1 гЧ ЗХгЧ

ι μ о дз

1 1 >ico

ι ι о μ

N

ст. φ μ μ

σ» Φ μ (й

су (ΰ

-μ μ

<Τι (tí

-μ μ

«г. со μ φ

(У. 3x řu ÍX

ст. φ μ t

СУ ~ Д |

ст. 4© μ (в

μ i >1

ε 43 дз

μ

1 >ι

μ

1 >1

1 Ί3 ДЗ

4J 1 X

Ε 43 со

О (tí Й

ι 43 д:

nj Ό σ> си

(tí 1 ЗХ 1

(tí 43

СУ CU

Φ Ό

σ> ÍU

(tí ЗХ 1

(tí φ B 0

(tí J ÍX 1

(tí й μ -н

(tí — >1 ř

Й >1 __-

Й 40 Д со

Й >1

S

G >1

С 0 Д н

c ε m· д

Й ·© Д Й

Й 0 μ 43

Й 0 Д со

•н д ооПхЛ

•Η 1 (tí 1

•Η Д

οο ώ1

•Η Д

CO ftí^

•Н Й (tí 1

•η ι ι μ

•Η 1 (tí -H

•Н N φ ·Η

-Н Й (tí 1

гЧ 1 *· 1

•ч — μ й

<-Ч гЧ

гЧ rH

- 1

гч о μ й

<4 40 o (tí

^ч — μ 43

μ (tí μ Ε

^ч о μ й

φ 0- CM

φ ο μ -и

Φ СМ

φ Зхг- CM

Ф N Р -Н

φ ι μ дз

φ o -μ -н

Φ μ ι ·η

Φ N μ ·Η

(Л гЧ * *·

(Л й Φ 43

(Л Й

- к

И Й

- ъ

ω (tí α> тз

ω — 43 ι

ω й Φ Ε

ω 43 σ. μ

W (0 φ 43

>1 >,4© гЧ

χ ο μ ή

>1 Φ

40 гЧ

>1 Ф

40 nH

X Ц Р ·4

ϊχ 0 >ί со

:χ ο -μ ·η

>. :χ - зх

X μ μ -н

ДЗ Й 1 1—»

ДЗ N 1 Ε

ДЗ ЧЧ

|l--)

Д' 44

1 '—-i

д; тз ι ε

д: й д ι

д: ν ι μ

ДЗ Д οο CU

ДЗ 43 1 Ε

Й

1

1

1 μ α

г-1 ο

(0

Й

•Η

•ч

Г-1

Й

0 ·η

Й

4tí

С

1

•Η

1

ТЗ

μ

Й

>1

•Η

^Ч 1-4

φ

>

•н

1 -ч

43

μ

Η

4J I

-н

-μ

1

4J

Д ·Η

μ

О м

Й

И >1

Η

„ 0

G

ι ε ό

Ф

μ

4

и й

0

Й N

ф

О 4-> Й

3

ι-Ч

X 1

•и

•н й

0

3

-Η (tí

Й

•И о >о

гЧ φ ·Η

гЧ

¢^1-4

0

3

ТЗ -Н

3

гЧ

43 Η

Η

Ή Д

0

ДЕН

0

«Ή

-μ

¢3 о

гЧ

1 ι—1

гЧ

0

1 0

ε

•н О

О

υ i -н

-μ

S--H

I .

0

40 -И

Чч

μ

40 μ

φ

Й >ιΗ

1 40 Й

1

α μ

0

4 гЧ

4->

- Й

1

1

- Д

I

< >

ω

см i (tí

ε

4J

I

•44

1

(М (tí

а

cu

см 0

CU

со

Μ1

10

40

Г'

со

ст.

ο

«и

4«

Μ

Μ*

м-

м·

4-

Μ

10

•0

м с: *ОТ > О >и т я л: о л от

Ad

ОТ

ОТ

о ф я о N >

и о

I >о> р X '> ф > ХМ <*>

р л: □ Ό

О Я Оч '>» с: со

Ή NJ > -Я О 'Я Д С N Ф •Я О >о и О '>Н

Г- О Ок О

ХУ кЛ r-Ч еЧ <р о -ч ГМ m ел кЛ CO r4 <-4 co co m ел м я сл съ r-i LT>Ok

LO CM r4CM «гм· idm m кЛ •ч’xr k£> o

M* я г— гН и

Д1 С

Ή 40 гЧ > Ф О tn р лг о

ГСМ СМ

I ко см (М гН со гЧ ΓΟΟ сгл m гм ел <Я o in u*>

гЧ O> O OS

Ή o kP kO

Г' σ> m см kO кр

O m ГЛ CM

1Л in <f o ко m

Ok Ok in in и я « со

ГЛ	xtf	XT
O	O	O
Xt	Л*	XT
Z	z	z
XT	co	00
<я	f-4	t-4
Й	a	Z
k0	00	r-
		«-Ч
O	o	O

та	та	ОТ
c	с	с
•я «та	•я «та	•я «та
-ч >	гЧ >	«я >
Ф 0	Ф о	Ф 0
ОТ Р	ОТ Р	со р
>, и	>» 0	>t υ
Ad 0	Я 0	лс о

Г- Г~00

Т МУгЧ см гмгм

I II кЛ кЛкО

Я* Я»«Я см см см см со гI I ОкI .4 -н кР К>00 я » 43 I Д S>, — >чгл ф г-Оч ί О Л I чч , й (б q я кр от “ О И И0 11

ГЛ N Р 43	i—1	0 см
~ ОТ Ф -я	л	X '
« я р е	0	Он
OS Ό 1 -Я	1	1*—1
>Ок Я	см	«Г О
>Л ч >ч	1	1 43 ЧЙ
д гЧ со Си	Е	Я Ή »>
-Я >< *к—ъ	0	>4 0
.я с Г' та7	я	Р >-Я
Ф Ф - 1	Л	Ф й >
СО Чч ιρ см	1	В 1 X
>к>1 1 -	ХТ	i z о
лс >: о,<“< 'От		кр м- Л
0 Xt-* >	I	I 1 я
Р -Я о 0 0	о>	— 0 от
чо Ό 1 43 н		о мд?
U Й Μ ·Η >	от	Й 43 1
ОТ Ф 1 и X	6	О >кСЛ
>|Я Ή >1 0	•Я	N Д |
Я >< > 0,Д	гЧ	от от с
0 Р Р 1 я	ф	М Я -Я
С Ф Ф W от	от	ОТРОТ
й Ě β м« А?	>1 >1 Ф Я

ф от Й >

я- о

-•Я CO 43 кр Ок

I от

Я Ό ^ · . > I Я Л Ок > «-ч < Л < I -И ф б Р -Я

0'---4

О 42 *ОТ I -Я >

ОТ G Я -Я Р Ό е •я

I см •я й от я о гЧ о ф ОТ цч •я о g р от ф I о а, та

p-metoxy- kyseliny 9-(4-metoxyfenylhydra- 92 212-214 nitro- ^С17^Н1Л°,1 59,64 5,30 16,37 anilin 2ono)-6-metyl-4-oxo-6,7,3,9- metan ^{6 4} 59,37 5,31 16,26

-tetrahydro-4H-pyrido fl, 2-á? pyrimidin-3-karboxylová я

>

II <м m сЛ кЛ хТ кЛ кР сл ш ш о с 0)

N ф —» гН с*> tú — с tú

N ’>4 о η g cm oo itw

T CM COΓ

Τ' «Φ coco rd i—< —fi—I os co oo os rd CM os co in UO rr tP xo rV r—I

1Л in as τη r~- ID co co rd Τ’ XOΓ· o CS TCM m t* т·«φ

XD O XD O >díd τ· τ r- 43· ooco

XD XO o o tntn r4 r-l CM nN rdrd

CM CO 00 Τ’ CM xo os r- τ Τ' нФ m m 4*1· шт· co r~

CM CO in in « α» D p < >o

O On ><

>

S3
C	υ
P	φ
м3	P
E	O
3	N
tn	>

>W

0 0 Qird φ rd >P rd

ΛΡ

N Ό >Φ K P

Mi

04£ rd Ή

Oi C

Φ м3 H P

I >φ

P iX—

-> ΦC*>

> MN—

P

Ί5

O P Cd co Τ' Τ'00 o CM coX>

oo oo tnin

XO X» XOXO os τ r-o

CM r-l ooo

XD XO CMrú

XD XO XDXO

CM Τ CO XD rdO

ID r-l ID T- oo

CO co o o rdrd

XD XO XD XD XOXO rd co o o>

rd O XO XO co O

TP

Z o

CM к

CM

CM U

Τ’ O

M* Z o

CO O xr Z

ID O nr

Z

DM rú rú « ЕСК

CM Ord

CM CMCM

U OO co O

T* Z o

CM

ЕЙ

CO co o

m

Z tO rd ί r-D

U

Τ’ O

TZ oo rd

К rd U

O

T*

Z eT co rd u

rú			<3	<3
0			i—1	rd
•H м3	I	1	O	O
r3 >	0 G	0 G	a	a
φ o	p nú	P íú	(0	íÚ
W p	P P	P P	P	P
>i U	-rd φ	<d φ	φ	Φ
£ 0	c e	g e	e	£

CMCM

XOCM rdCM

II oO

XDCM rdCM

MCM

C-XD rdCM

Ii

CMO r-xo rdCM p <3

-r| Φ G g rd G •h MÚ rú >

Φ O ω p > o £ o coΓ00as

CTCT

COco r-os

Τ'Τ' o ЮXD rd CMΤ’

CM CMCM

I iI coid o CMΤ’

CM CMCM

Τ' co co os r- tn

XO ro

LO

O •Φ CM

I

CO co cm r^· xo

CO

I

0

I

co

I

I

0

I

I

P

0

I I

I

Mr

-A

0

P

l

I

I

0

I I

0

I I

o Ti

N

rd c

I

c

x·

I

c

Ό

0

t3

G

N

rú G

N

nJ G

G

Ml

nd

P -rd

rd

OS

>4

0

>4 I

N

P

rd

rú

P -rl

P Ή

0

Λ

I

P

P 43

0

I 43

>4

·>

04

N

X co

nú

P

4J

P

P Ό

P

P Ό

N

rd

co

43

φ -rd

c

rd -d

P

co.

w3

td i

P

φ

43

Φ -rd

Ό

Φ -rd

<d

P

I

MiP £

0

P £

P

•i

’σΓ

p

p c

TJ

P

£

>4 P £

>4£ £

P

P

G

Λ

I -rl

N

P -rd

rd

r-

I

Ό

P -rd

►>4

I

-rd

x·

I -rl

£

I -rl

Π3

Φ

-e4

rd

os P

<3

Φ P

G

>x

cm

>4 Φ T3

x· OS

P

i—1

os P

rú

OS p

Mi P

43

>4

*1 >1

P

P >1

I

XO

s

P

P -H

rú

4

>4

>4

>4

>4

* >4

£

I

-rl

c

00 Λ

43

I &

co

I ,

rd

rd

l £

>4 co

a

G

co Od

c

CO Qi

I

os

g

Φ

Ml OS___

I

o'

>4 OS -id

0

Φ

Φ

rd

s

-rl

P r*· Ή ’

rC

, и

:p

X

0

a

- P

Φ

r·

TT

P

P с-чо1

MiCO

P

>I

L

i—1

co I

X

0

43

φ

oo >

P

I

rú

> I

* I

C

K

>1

X

xo CM

><

- CT

0

I

-rd VÚ

P

0-

0

XD

CM

>4kD CM

>4X0 CM

Φ

r-

a

O

P

r- -

Λ

P >

rd

Γ I

G

I

P

I -

P

I

P

n

0 t—’

P

P

I

>4 0

>1

-η

rú

0 rú

o

0 1-1

Φ

0.Г-Н

•rd

xo’

Φ

XV-»

rd

XD ----i

iú

rd

Qi i—1

P

xo ij ’

>4

X'·

υ

X*---

υ

X^-J

Λ

I

I

P

0 0

a

I 0

£

>«

1 >4

Φ

’ I

£

0

0

<3

0 0

rú

0 0

I

0

CM

I

I 43

I

0 Ό xd

I

P

Z X

I

0 cm

I

I

Ό м3

I

I 43 M3

l

I 43 Mú

Τ’

X

T·

T -rd

CT

X -h >

Γ4

Φ

T 0

-3·

X -

Τ’

Τ’

-h >

CM

Τ’ -rl >

co

Τ’ -rú >

•—

0

rd TÚ

—·

I P Tú

’—·

0 P 0

—

£

’ P

·—

0 rú MJ

I

P 0

-—

I P 0

—

I P 0

I

’ *

-p>

I

rú Ms >

L

1 Ml rd

|

I

0 P

I

’ j>

I

rú

>4 rú

I

rd >irú

I

rd Ml rú

os

M*

0 0

os

>4 Ch 0

os

Τ’ 04 Ml

OS

XD

P id

OS

Τ’ 0 o

os

Mi

04 >4

OS

>4 04 Mn

OS

>4 04 >4

I

Tj rú

P ’ rú

I I X

I

Ό £

’ T3 rd

P

I X

P I X

P I X

Π3

rd

-rl >i

rd

Φ Z >4

rd

r—l W 0

rd

>i I

rd

—I -lú í>|

nú

Φ

X 0

tú

Φ ΙΉ 0

rú

Φ K 0

G

>d

P X

a

£ Τ’ X

G

Ml Τ’ £

G

0

P co

6

>4 P X

G

£

T p

C

£ Τ’ p

C

£ t p

rl

P

>1 0

-rl

I I o

Ή

P I P

•r|

G

i

-rd

P >4 0

-A

I

’ P

-rl

I I P

-r|

I I P

rd

Φ

řd£

rd

XD 0 Ό

rú

Φ 0 td

rd

0

p c

rd

Φ OjP

r3

XD

0 rd

rú

xd 0 rú

r—I

xo o rú

Φ

g

I P

Φ

I P P

Φ

£ P £

Φ

N

P -rl

Φ

£ l P

Φ

I

P -X

Φ

I P &

Φ

’ P -X

to

I

X rd

ω

— 43 ra

w

I T3 I

to

Φ TJ

w

’ z rd

ω

ϋ i

W

— Ό I

to

— Ό I

MeXO

T· £

řh

0 >£

Ml XD Epco

>4

P

P -rl

>4 XD Τ’ £

>4

0

>4 00

Ml

0 Mdis

>4 0 >4 co

-4

I

I l

£

G rG I

£

I X! I

£

43

l £

£

I ’ I

£

c

£ I

£

G £ I

£

C £ I

hú H

H (0 £

r-ú £

<ú H <Ú

G -rl >U £ 3 и o ’>4 rd >P · Λ >u >4 Φ >4 G

XI rd X 0

I

o

,-Ι

rú

I

rú o

I

I

G

I

0

—I

rú

>4

C

0

P P

I

0

0

Φ

0

c

>4

>4 a

P

-r|

G

P P

H C

a c

a

p

G

I

-rú

G

G -rl

P

i—1

Η

tú rú

>·Η

rj Ρ

-rd

o

-r|

0

G

£

Φ

φ rú

П3

G

Φ

£

6 iX

’rd

P rú

>4 rd

£

P

£

P

0

rú

P

P -rl

G

-H

ω

I I

>

Φ -rl

£ -H

rú

φ

IÚ

Φ

G

I

-H

I c

I

£

Mi

I

cm co

0

I G

I 0

I

υ

I

υ

Φ

T*

£

Τ’ Π3

CM

tú

-X

CO

I ’

r—J

T 13

Τ’ rú

CM

t3

co

ÍÚ

P

LO X£> I”XO XO XD co

XD

OS

XO

Г r—I CM

Γ~ Γ3 rd o G cd P Φ £ >

p rd >

iX

G vd > Ή MP Λ ú

N >

H <J

P

A a

E-<

. O		Ρ to	\D CM	CM P	cm m	CO 00	CO P	OJ Γ-	<M ío	c
t}		Γ— tO	Ρ ΓΜ	P CM	p «r	r—- r-	r tto	ΓΟ to	θ- tO	г
• Φ	Z
N	Μ* <3*	tO Ό	M* «4·	”3* xr	cm oj	οι OJ	P tn	in io	<r
Φ		Ρ Ρ	P P	P p	P P	<—< p	P p	t-H ·—4	P P	r-
— P ttP Cl ~ β		co οχ	to σι	to Γ-	tp 00	in ρ	m оз	oj cn	to d	tĎ
<ΰ		cn Γ-	m cm	ΟΟ í	00 00	XT co	p γμ	tn m	to M	ио ‘
N	X				- s
'>♦ 0 Ρ £		η co	μ m·	P P	P n	m p	Cl P	<r XT	tn in	1/5
d φ
G Ρ <ί >υ		cr> m	CM tO	oj oj	oj o	tn P	iT) Φ	o. o	O- to	o- <
0		to m	μ P	p o	p o	00 m	co m	oi <n	co m	to c
04 >4						- *.
	ρ m	tn la	d o	σ d	p m	P p	r— r—	o o	O r-
ί>	U	m m	in un	μ* μ	μ μ	rr M*	p« μ*	m m	MJ to	tO tO

O Q cm

P £ 0

XJ υ Φ 0 o i f *

4Λ	Φ	P
3	>0	Λ
O O	Λ	P
O>H		«
N T5	0	>1
0 XD	0	0
X P	Ob	34
Ρ P
Oj £
Q> Xí		U
6-t P	0

I >0) •P 34— >t Φ<3 > >N—

P £ V O 0 Ph <σ c Ρ ο>ο '>Ρ > -Λ »0 · >υ

P ín m O tr

LA

P r—

P U

P

O «r

Z tn to

M SQ m O μ

Z

1П

P

S3 to P o

0
«	h>	j-j
P	m	P
0	O	o
μ	μ	•0*
Z	Z	Z
m	m	1->
P	P	P
К	X	W
to	to	to
P	r——i	P
O	u	U

tn	M·	μ
O	O	O
μ	μ	«ď
Z	W	Z
to	o	o
P	CM	cm
К	X	X
r-	CO	co
	P	P
U	U	υ

Λ	i *Ú	Λ	ctí	IQ	<c	X3
H	Ρ p		c	3	G	H
0	>< e	0	P mu	•H Vij	P Xtl	0	1	1
β	P «	0	p >	H >	r-4 >	R	0 £	0 c
ItJ	φ ε	<tl	0) 0	Φ 0	Φ 0	ЛЗ	U cd	£ φ
P	6 0	-P	ot +3	« 43	w +>	P	4> -P	+> P
Φ	P 0	φ	>ι υ	>< U	>i O	Φ	Ρ Φ	Ρ Φ
6	XJ P	ε	X 0	34 0	A4 O	6	c g	c ε
o	CM	>	Ol	CO	o	m	r-	P
•tť	to	to	to	μ	to	to	см	t~4
CM	cm	CM	oj	ΓΜ	OJ	CM	CM	CM
00	O	m	o	to	co	P	in	o
m	to	to	M>	μ	m	<o	CM	P
CM	cm	CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM
Γ—	rH	O	OJ	n	0O	tn	tn	o-
ih	m	t—	to	σχ	CM	o	xr	r-
r-	04	M*	tn	tn	CM	LO	to	μ

i

i

l i 0

i

0

i 1 0

—. i o i 0

i 0

—0

ΟΛ

0

O A

£ 0 Λ

i i

г i

— 0

0

0 P

N t i

0

0 0

0 0 0

P

i rtí β

0

cil C

0 τι

C C0 <0

«0 C5 C

N

Ό £

n ·σ m

O

» ρ

J

0 P ·Ρ

N

P -H

ri >i

0

>tAÍ

P P P

гй

Ϊχ34

rtl >1 34

£ 1

0 >

m i

N P Ό

3

P Ό

0 Λ ί

N

A i

T3 P Ό

P

£ i

0 30 i

Η 0 Ό 0

P Ir——,

cm φ ·ρ

P

φ -H

N ίϋ on

ld

Cl 03

>j Φ P

Ρ

ní p

T3 itl 00

tp X

•Ή r-4

tl г Λ

p p e

Tf

P 0

<0 P I

0

0 i

·£ p E

řx

p 1

>< 0 i

•H Q

P ><

>c - i

*0 i P

>i

i -H

P P £

P £

1—1 l ·η

Λ

P C

30 P C

k i

> X

Λ CO CM

>,σ> P

£

d p

*Ú Φ P

ln

0 p

>nd P

P

φ P

Ρ φ P

•P ·*

Oj 0

r—í - T

Λ * >c

«

• >i

>p Ό

£ P Ό

a * >1

> P Ό

>0—Ό

i Λ

>χΟ.Ρ XJ

пф α

rp

CO Q<

Λ i ·Η

P

t P

Φ 0O Qi

G

i P

íl i P

ií-Μ μ

c «Λ—'>

>1

—----1

η σ> g

><d g

tp <____

Φ

σ> g

φ 00 g

M*. 0

μ» io

Φ to 0 o

£ Г- ЛГ

β

Γ- <Q

íx *· P

β

*P

ÍP Γ—- CJ '

P

·. P

M—t — P

—i c

< 34

P I Ό Η

Φ * i

Φ

. 1

β C3 p

Φ

CO 0

X — i

>J<X> 0

><co 0

10

0 i

p 0 ·η >j

44 to CM

m

to CM

Φ - >i

P

* >t

O to cm

X

—

X - Í0

d n

Μ M

0 X P X

E 1 *

E

i -

Ρ Γ Qj

i

c— ítc

P í -

0

Γ- Op

o r— a

í ЛИ

Ό i

h 0 >0

0 0 p

0

O

Ό '-«——i

T3

v—_

P 0 p

£

V—i

— v—»

Η P

>L C

Λ i .Qj42

P X—>

P

Xй-»

0 to cQ

0

toMi

aj x'*p

P

to <tl

— to' пт

x: p

0 m* l P

Λ 0 o

Λ

0 o

m » 1

•π

i l

34 O 0

Φ

i i

Φ i ι

P «И Ό

i i W <3

i 1 Ό Mil

i T3 xQ

i 0 гм

i

o CM

J « Ό MU

i

0 <m

i 0 <M

O A

P -H

cm -h μ· X

см -г p >

cn

xr ·η !>

см X -

o>

X «

m <r p >

OJ

X -

— X —

S H

4J β

— г l

** i P 0

l P 0

O4P Md

Q-p*

— i P O

—

0 p

~ ο P.

i >x Φ P

i P 0 p

I H >^P

i

Η ΪΊΗ

1 i up>

I

i *—i

i P >p

i

I—J

i l5——1

Φ C

jj μ

σχ Ф p 1

d >Μ ίλ >t

d

>t 04 >i

cn. ·«* 0 0

σ>

>3 o

d >» a ><

d

μ O

σχ μ 0

Φ

i >x

E Ό G

P i X

P t X

i T P

1 P

P i X

i 00

1 Ό

Ctt

d 0

HJ i >rH

га φ X 0

Cil

Φ X 0

<3 Η P >(

<0 P P

ro φ π o

rtJ

P P

ní Ρ p

β I

“‘r·1

C to λ *0

£ g P

£

β — Λ

q >i p x

C

XM

C Ε μ* Λ

C

>iM

β >i 0

P

00 ’ пР

•Η i <0 -H

•P i l P

•H

i l P

p p >r 0

•H

p >0X5

P i i P

•Η

p ><xi

P — >kJ

P H

“ l

P — P E

rP tO 0 Cil

P

to o ctj

P Φ 04 £i

P

φ dt

p to o m

P

Φ Cb>

P Φ 0>

Φ >i-> cm

Φ o p -H

Φ i P A

Φ

i 0 A!

φ E ι p

φ

ε ι o

ω i — 34

Φ

g i 0

φ ε » o

Ώ P

V} R φ P

ω — ό ι

cn

— τι ι

C) l « Λ3

W

i X p

« —> Ό I

ω

i x p

® i XP

>1 Q>

to p

> 0 P >0

>i 0 íkO

>. O ΪΡ0Ο

>stO Μ AI

>i<o M— >x

> 0 >p

>,to xr >,

>lto μ >i

34 e

|4—U

34 N i Jl·

34 R A i

34

C Λ i

OJ 1 1 1

34

i i X

34 β 30 i

34

i i X

34 i i X

I c 0 P

β

β

G

Λ

O P

Ρ

Ρ

Ρ

Ρ

ϋ p

Ρ

Ρ

Ό

Ό

P £

i

Ρ

Ρ

β i X5

Ρ

P

P Cil

0

ι

ί

β

β

β 0 >

P

Ρ

P *

0 β

ε α

S

£

ctl

Itl

Ρ £ 0

φ

φ

0 P

Ρ Ρ

Ο Ρ

Ο

Ρ

Ό

Ό

Ρ Ρ 0

β

β

Ρ >0

30 Ρ

0 Ρ

0

Ρ

0

0

Φ Ε Ν

φ

φ

— p

υ ρ

30 Ρ

Λ

Ρ

Γ0

•m

ω o r

Ρ

Ρ

1

i £

i £

ι

£’

i

i

>i I Φ

ι

i

Po β

0 £

Ο «

ε

cd

0

Ε

34 ε λ

0

g

m

-Φ

A

io

Γ-

ΟΟ

οχ

o

P

r~

Γ—

o-

r-

r-

r—

Γ—

03

ω

I

Ф — гЧ <*> Ф й

>ω

О О CL г-н

гЧ мч CL й Ф мв Н Л	и 0
1 >ф Л 44
Ф	tfp
> >Н

Ф г-Н з л <6

4-1 Λί 3 Ό О Я (L *Я N й •я и о чян )М · CL Ю

СМ СМ		см о	СМ 04
Г- 40		г- г-	Г- 40
10 10		10 10	10 40
гЧ гЧ		гЧ гЧ	гЯ гЧ
40 04		СМ 10	СМ ЧУ
40 чу		40 10	40 чу
10 10		чу ЧУ	чу чу
Г- СО		о «я	О 40
40 СМ		СО 40	СО гЧ
О О		г- Г-	г- г-
40 40		10 10	40 10
			0
	,-s	0	40
0	гЧ	10
О			г- гЯ Ь
10	О й	ем <я Рч	чг II й
СО	II Q	см II 2	CM О Q
+	О	см 0 Q	i
ЯГ		10 4- ~	40
о		О	О
чу		чу	чу
Й		Й	Й
о		4©	40
см			гЧ
Д		В	В
00		г-	г-
и		о	о

О

40 г-Н

СО СМ чу чу

СМ СО чу со

40

10

1 Ό	XI
<Я -я	гЧ
>1 g	о
Я Ф	Й
ф £	ф
g Я	Л
•Я 0	ф
Ό ЧЧ	g

(54 о см

I о см см

I о 40 см см см

I г-Н

СМ

СМ

I

СМ см

О Г-Н ш

I I 04 -И

I - я гЧ 00 >1 - Он Й Г-1-ф - ф ЧЧ 40 | >м I СМ X z 5 8· я : _ Ф ’У ТЗФ Λ1 I -я Mú i Η μ > СМ >, >н О — 4-1 ОнгЧ

I Ф I >ч 04 Е Д X

I I чу О — 40 | Л + I о я — — я Ф О Ό X

Ф G h I Й О Л со •Я N ф I Я «J я й Ф Я 4-1 -я И Ό Ф Ό >1 >н-Р -Я -X Л I £

Md > о

Ф Я I Ό Ф >ι Я Л -Р

I . Й ι-ч ф -я 4-1 Ό

Й I -Я Ф 04 Е ЧЧ --Я >нСО я X - >1 О Г- CL Л -7

Я 40 ф Ф I I О гм

I X см О Я

I 1-----J

I чу О 04 | Ф Mtí

I Я -Я >

— >1 Я О

I Л >ч<Я

- ф α>ι g i х

Ф I д о Й 40 чу Л * I Я ...ОФ ф о я х (Λ Й Ό I >н О >нСО Л N Л I •я I ф й ф ЧЧ

I ÍL

СМ со со

I I I СО Ф Ф I Я Я Й Ό 4-> -Я >ιΦΦ Л Л -Я г-ч i Е >104 -я

оо оо

Příklad 86

Ke 20 ml acetonu se přidá 0,5 g hydrazidu kyseliny 9-(fenylhydrazino)-6-metyl-4-oxo-e^^^^e^a^dro^ři-pyridoll/Z-J ^pyrⁱm^idin^-3-karbox^ylové. Reak^čn^í sirés se za^hřív^á za ⁱntenzⁱvn^ího m^ích^án^í к varu ^po ³ hodi.n^y. Pa^k se oc^hla^dí, v^ylou^čené ^kr^ysta^ly se o^dfiltrují a promyjí acetonem. Získá se 0,35 g hydrazidu kyseliny N-isopropyliden-9-(fenylhydrazono)-6-met^yl-⁴-oxo-6^,7,8^,9-^tetrah^ydro-⁴H-p^yrido^£l^,2-a^] pyrⁱm^idin-3-^kar^boxy^lové o te^plot^ě tán^í v rozmezí o^{d 293 d}o ²⁹⁵ °C ^po ^pře^kr^ysta^lován^í ze sm^ cMoroformu a etanolu.

Analýza pro ^Di9H22Ngg°2 vypočteno: C 62,29 H (5,(55 N 22,95 % nalezeno: C 62,29 H 6,15 N 23,75 %. .

Příklad 87

Ke směsi 0,9 (0,01 molu) anilinu a 5 ml vodného roztoku (1 : 1) chlorovodíku se za m^íc^hán^{í p}ro ^te^plot^ě v rozmez^í od 0 ^do ⁵ °C ^přika^pe rozto^{k 0,7} (0,⁰¹ molu) ^dusⁱtanu sodného v 5 ml vody. Pak se po malých dávkách k reakční směsi přidá 6,0 g tuhého octanu sodného, načež se přikape za intenzivního míchání roztok 2,5 g (0,01 molu) metylesteru k^yse^lin^y 9-^form^yl-6-metyl-4-oxo-l,6,^7,8-tetra^hydro^-4H-pyr^ido [1^,2-a] p^yrⁱm^idin-3^-karboxylové ve 20 ml metanolu.

Reak^čn^í sm^ěs se ^pa^k m^íchá ³ až ^{4 h}o^din^{y při} te^plot^ě v rozmez^í o^{d 0 d}o ⁵ °C, na^če^ž se přidá 20 ml vody. Vyloučené krystaly se odfiltrují, promyjí vodou a vysuší, čímž se získá 2,5 g (výtěžek 76,7 % teorie) metylesteru kyseliny 9-(fenylhydrazono)-6-metyl-¹-oxo-6^,7,8^,9-tetrahy^dro-^1H-pyr^ido[^l,2-a] ^pyrⁱm^idin^-3-kar^boxy^lové o ^te^plo^tě tán^í v rozmez^í od ^{122 d}o ¹²³ °Ck ^po ^pře^krysta^lov^án^í ze sm^ěsⁱ et^ylacet^átu a ^diet^yléteru.

Analýza pro	C	17Н1Л°з:
vypočteno:	C	62,57	H 5,56	N 17,17 %;
nalezeno:	C	62,75	H 5,47	N 17,26 %.
P ř í k 1 a	d	88

Postupem podle příkladu 87, avšak za použití roztoku nitrilu kyseliny 9-formyl-6-met^yl-4-oxo-^l,6^,7,8-tetrah^ydro^-4H^-pyrido ^[l^,2-a^{] py}rⁱmⁱdⁱn^-3-kar^box^ylov^é v ^dimet^ylsu^lfoxidu místo metanolového roztoku metylesteru kyseliny 9-formyl-6-metyl-4-1,6,7,8-tetrah^ydro-4H-p^yri^do[1^,2-a]^pyrⁱm^idin-^3-k3rbox^ylov^é se z^ís^kaj^{í 3,0 g} (výtě^že^k 96,⁰ % teorⁱ_e⁾ nitrilu kyseliny 9- (fenylhyclrazono)-6-rnetyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahy^dro-4H-pyrido tl,2-a} ^pyrimⁱdⁱn-3-kar^box^ylov^é o te^plot^{ě tá}n^í v rozmez^í o^{d 22}3 ^do ²²⁴ °C ^po ^pře^kr^ysta^lován^í z acetonitrilu. Smísí-li se tento produkt s produktem získaným v příkladu 27, nedochází k žádnému snížení teploty tání.

Příklad . -89

Postupem popsaným v příkladu 87, avšak za použití roztoku etylesteru kyseliny (9-forι^^-ιπο^^^οχο“^1,6,^7,8-tetrah^ydro-⁴H-p^yr^ido ^jl, 2-aJ ^pyrⁱm^idin-³-^yl) octov^é v acetonu místo metanolického roztoku metylesteru kyseliny 9-formyl~6-metyl-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro^fl,2-a] p^yrⁱm^idin^-3-kar^box^ylové se zís^{ká 3,5 g} (výteže^{k 90,5} % teo^e) e^tyles^teru ^kyse^lin^y [⁹~ ⁽feny^ydrazono) -G-rnetyl-^oxo-e ,⁷,8^,9-tetrahydro-⁴H-^pyrido ^£1⁵ 2^-a^{] py}rⁱm^idin -3-^yl]-octové o te^plot^ě t^ání ¹⁰¹ °C ^po ^pře^kr^ys^ta^lování z metanol. Tento produkt smM-h se s produktem z příkladu 62, nejeví žádné snížení teploty tání.

Příklad 90

Postupem podle příkladu 87, avšak za použití metanolického roztoku 9-form^yl-3,6. -drmetyl-^I,6^,7^,8-tetrahydro-4H-pyri^do ^[l^,2-a^Jpyrimidin-4-onu místo metanolického roztok metylesteru kyseliny 9-formyl-6-metyl-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido^l,2-aJ pyrimidin-3-karboxylové se získá 2,54 g (výtěžek 90,0 % teorie) 9-(fenylhydrazono)-3,6-dimetyl-6,7,8,9-tetra^hy^dro-4^H-pyrido^£l,2-ajPyrimi^din^-4^-onu o te^plot^{ě t}án^{í 165} °C ^po ^překr^ysta^lov^án^í z metanolu.

Analýza pro ^ci6^Hi8^N4° ^: vypočteno: C 68,06 H (5,43 N 19,84 % nalezeno: C 67,64 H 6,53 N 19,64 %.

Příklad 91

Postupem podle příkladu 87, avšak za použití roztoku etylesteru kyseliny (9-formyl-⁷-met^yl-⁴-oxo-l,⁶,^7,8-te^trahy^dro^-4H-^pyrⁱdo[l,2^-aj^pyrⁱm^idin-³-y^l)oc^tov^é ve směsⁱ acetonu a metanolu (I : I) místo metanolického roztoku metylesteru kyseliny 9-formyl-6-metyl-4-ox<^-6,⁷,8^,9-tetrah^ydro-⁴H-^p;yr^ido[^l,2-a^Jpyrⁱm^idin-³-karbox^ylov^é, se z^ís^{ká 2,26} g (výtě^žek 67,3 % teorie) etylesteru kyseliny [9-(fenylhydrazono)-7-met^yl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-^4H-^pyrⁱdo^[l,2^-a]-^pyrⁱm^idin^-3-yl|octov^é o ^te^plo^tě tán^í I³⁷ °C ^po ^překr^ysta^lov^án^í z metanok.

Analýza pro	C	19И22^О3:
vypočteno:	C	64,39	H 6,26	N 15,81 %
nalezeno:	C	63,99	H 6,37	N 15,62 %.
P ř í k 1 a	d	92

Postupem podle příkladu 87, avšak za použití roztoku 3-fen^yl-9-form^yl-6-met^yl-6,⁷,8,⁹-tetra^hydro^-8H-^pyri^do^[l,²-a^{J py}rⁱmi^din^-4-onu v ^dimet^ylsu^lfox^idu místo metanolického roztoku me^tyles^teru kyseHn^y ^form^-^me^^^oxo-ó^^S^-tetra^dro-^-^ríÍdo^^-aJpyrimidin-3-karboxylové, se získá 1,65 g (výtěžek 96,0 % teorie) 3-fenyl-9-(fenylhydrazono)-6-metyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrid^c^^ I , 2-aJ pyrimidin^-onu o teplotě tání v rozmezí od ¹⁴⁶ do ¹⁴⁸ °C ^po ^překr^ysta^lov^án^í z et^ylacetátu.

Analýza pro ^C2i^H20^N4O^: vypočteno: 03,23 H 5_r83 N16,73%, nalezeno: C 72,97 H 5,70 N 16,34 %.

Příklad 93

Postupem podle příkladu 87, avšak za použití roztoku 3,9-diformyl-2,6-dimetyl-6,7,^8,9-tetrah^ydro^-4H-pyrido^£l,2-a^{] p}yrimⁱdⁱn^-4-onu v ^dimet^ylsu^lfox^idu místo metanoMcké^ rozto^ku met^ylesteru k^yselⁱn^{y 9}-form^yl-⁶-met^yl-⁴-oxo-⁶,⁷,⁸,⁹-tetrah^ydro-⁴H-^pyr^ldc^£l,2-a] pyrimidin^-karboxylové, se získá 2,67 g (86,2 % teorie) 9-( fenylhydrazon^^-formyl-^2,6-dⁱmet^yl-^6,7,8,9-tet.ra^hydrc^-4H-^pyr^ido ^£l^,2-a] ^riiddin^-onu o te^plot^ě tán^{í 1}9⁷ °C pó překrystalování z acetonitrilu.

Analýza pro ^ci7^Hi3^N4°2^í vypočteno: C 65,79 nalezeno: C 65,70

H 5,85

H 5,90

N 18,05 %;

N 18,02 %.

Příklad 94

Postupem podle příkladu 87, avšak za použití roztoku 3,9-diformyl-6-metyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido{l,2-a] pyrimidin-4-onu v dimetylsulfoxidu místo metanolického roztoku metylesteru kyseliny 9-formyl-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido£l,2-a]pyrimidin-3-karboxylové se získá 3,05 g (výtěžek 97,0 % teorie) 9-(fenylhydrazono)-3-formyl-6-metyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyridofl,2-a] pyrimidin-4-onu o teplotě tání v rozmezí od 166 do 167 °C po překrystalování z acetonitrilu.

Analýza pro ^c^5^Hig^N4°2 * ^H2^0í vypočteno: C 61,15 H 5,77 nalezeno: C 61,22 H 5,53

N 17,82 %;

N 17,80 %.

Příklad 95

Postupem podle příkladu 87, avšak za použití metanolického roztoku 9-formyl-6-metyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-onu místo metanolického roztoku metylesteru kyseliny 9-formyl-6-metyl-4-oxo-6,7,8a-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a]pyrimidin-3-karboxylové se získá 2,26 g (výtěžek 84,3 % teorie) 9-(fenylhydrazono)-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido£1,2-a]pyrimidin-4-onu o teplotě tání v rozmezí od 163 do 165 °C po překrystalování'z metanolu. Smísí-li, se získaný produkt z produktem z příkladu 64, nedochází ke snížení teploty tání.

Příklad 96

Postupem podle příkladu 87, avšak za použití metanolického roztoku kyseliny (9-formyl-6-metyl-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido£l,2-^ pyrimidin-3-yl)propionové se získá 2,2 g (výtěžek 59,8 % teorie) etylesteru kyseliny £9-(fenylhydrazono)-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido£l,2-a]pyrimidin-3-yl] propionové o teplotě tání 102 °C po překrystalování z metanolu.

Analýza pro ^c ₂₀ ^H24^N4^O3^: vypočteno: C 65,27 H 6,57 N 15,21 %, nalezeno: C 65,25 H 6,70 N 14,98 %.

Příklad 97

Postupem podle příkladu 87, avšak za použití roztoku 9-formyl-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/1,2-ajpyrimidin-3-karboxylové kyseliny v dimetylsulfoxidu místo metanolického roztoku metylesteru kyseliny 9-formyl-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyridojj_t2-a]pyrimidin-3-karboxylové se získá 2,86 g (výtěžek 91,6 % teorie) kyseliny 9-(fenylhydrazono)-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-3-karboxylové o teplotě tání v rozmezí od 267 do 268 °C po překrystalování z dimetylformamidu. Smísí-li se získaný produkt s produktem z příkladu 12, nedochází ke snížení teploty tání.

Příklad 98

К roztoku 2,15 g (0,036 molu) hydroxidu draselného v 50 ml vody se přidá 4,3 g (0,012 molu) etylesteru kyseliny /9-(fenylhydrazono)-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido£l,2-a] pyrimidin-3-y1!octové a vzniklá směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Pak se přidáním 10% (hmot.) roztoku kyseliny-chlorovodíkové upraví pH roztoku na hodnotu

3. Vyloučené krystaly se odfiltrují a promyjí vodou, čímž se získá 2,95 g (výtěžek 75,6 % teorie) kyseliny _9-(fenylhydrazono)-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido£l,2-a] pyrimidin-3-yl/octové o teplotě tání v rozmezí od 161 do 162 °C. Smísí-li se získaný produkt s produktem z příkladu 63, nedochází ke snížení teploty tání.

Příklad 99

Postupem podle příkladu 12, avšak za použití kyseliny 8-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrah^ydro-4H“^pyrⁱdof’l,2-a^{] py}rimi^din-^3-kar^box^ylové ’ m^ísto ^kyse^lin^y 6-met^yl-4-oxo-6,7^,8,⁹-tetrah^ydro-4H-^pyr^ido [1,2-a] p^yrimi^din-^3-kar^box^ylově se z^^{ká ky}sehna ⁹-^(fenylh^ydrazono)-⁸-met^yl-4-oxo-6^,7,8,⁹-tetrah^ydro-4H-^£l,2-a^{J py}rⁱm^idin^-3-^karbox^ylová o te^plot^ě t^án^í v roz-

mezí od 234 do 236 °C po překrystalování z acet.onitrilu. Výtěžek odpovídá 52,1 % teo^e
Analýza pro	WA5
vypočteno:	C 61,53	H 5,16	N 17,94 %;
nalezeno:	C 61,48	H 5,13	N 18,03 %.
Příkla	d 100

Postupem podle příkladu 12, avšak za použití p-nitroanilinu místo anilinu se získá k^yselⁱna ⁶~rnet^yl-9- (^4-nitro^fen^ylh^ydrazono)^-4-oxo^-6,7,^8, ^te^ahydro-^H-pyrido [1 , 2-a] p^yrⁱ~ m^idin-^{3 k}ar^box^ylová o te^plot^{ě t}án^í v rozmezí od ²⁴² do ²⁴⁴ °C. Vý^těže^k od^pov^ídá ^55,5 % teorie.

Analýza pro vypočteno: C53,78 H 4,23 N 19,60 %;

nalezeno: C 53,25 H 4,94 N 19,40 %.

Příklad 101

Postupem podle příkladu 12, avšak za použití kyseliny 2-amino-⁴-chlorbenzoové místo anilinu se získá monohydrát kyseliny 9-(2-karboxy-5-chlorfenylhydrazono)-6-metyl-4-oxo-6^,7,8^,9-tetra^hydro-4H-p^yr ^о^^ ^2-aJ ^pyrim^idin-^3-kar^box^ylové o t.e^plo^tě t^ání v rozmezí od ²⁷5 do ²⁷⁶ °C. Výt^ěžek o^dpov^ídá 6¹,² % teorie.

Analýza pro C^^nNiOgCl . H₂O:

vypočteno: C 49,85 H 4,,98 N 13,18 Cl .8,67 % nalezeno: C 50,65 H N 13,68 Cl 9,03 %.

Příklad 102

Postupem podle příkladu 1, avšak za použití 6-met^yl-4-oxo-6,⁷,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[^1,2-^j ^^m^^-^^-mety^artjoxyarničlu) m^ís^to 6^-me^tyl^-4-oxo-⁶,⁷,⁸,^9-tetra^hydro-⁴H-^pyr^ido,2-a1 ^pyrⁱm^idin-³-^kar^box^ylátu a ^pře^kr^ys^ta^lov^án^ím surového ^produ^ktu z acetonitrHu se z^ís^{ká 9}~(^fenylh^ydrazono)-6-metyl-⁴-oxo-6,7,^8,9-te^trah^ydro-⁴H-pyri^do[l,2-c^{[ py}rⁱm^idin-3-(N-rnet^ylkar^boxam^id) o ^te^plo^tě t^ání v rozmezí o^{d 153 d}o ¹⁵⁴ °C. Zís^kaný ^produ^kt je směsí optických isomerů Z-E. Výtěžek odpovídá 53,1 % teorie.

Analýza pro ^iH^^O^ vypočteno: C ’62,76 H 5,9 N 21558 %;

nalezeno: C 62,⁴³ Η 5 8 ⁸8 N %.

Příklad 103

Postupem podle příkladu 64, avšak za použití kyseliny anthranilové místo anilinu a po vyčištění surového produktu alkalickým/kyselým srážením se získá kyselina 2-(6-metyl-4-oxo-6,^7,8^,9-tetrahydro-⁴H-^pyrido^fl,²-a^{J p}yrⁱm^idin-⁹-y^lidenh^y<draz<^^o⁾-^benzoová o te^plo^tě tán^í v rozmezí o^{d 170} do ¹⁷² °C. ^Výt^ěže^k odpov^á ^64,8 % teorie.

Analýza pro ^6^6^(^ vypočteno: C 61,53 H 5,16 N 17,94 % nalezeno: C 61,40 H 5,00 N 17,91 %.

Příklad 104

Postupem podle příkladu 64, avšak za použití kyseliny 3-aminobenzoové místo anilinu a po vyčištění surového produktu alkalickým/kyselým srážením, se získá kyselina 3-(6^-met^yl^-4-oxo^-6,⁷,8^,9-te^trah^ydro^-4H-pyrⁱdo[¹,^2-a^J p^yrⁱmⁱdⁱn^-3-^ylidenh^ydrazono)benzoová o ^te^plo^tě tán^í v rozmez^í o^{d 260 d}o ²⁶² °C. ^Vý^těže^k o^dpoví^{dá 57,6} % teorie.

Analýza pro ^5^6^03:	H 5,16	N 17,94 %
vypočteno:	C 61,53
nalezeno:	C	61,37	H 5,11	N 17,77 %
Příkla	d	105

V 15 ml bezvodého etanolu se rozpustí 2,2 g (0,01 molu) kyseliny 9-hydroxy-6-metyl-^oxo-ó^-cH^dro^H-pyridofl,^2-^] pyr^^^-^karbox^ové. Ke vzn^^mu rozto^ku se ^přidá 0,012 molu N-aminopiperidinu. Reakční směs se pak zahřívá za míchání půl hodiny pod zpětným chladičem, načež se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v metanolu a přidá se 0,15 ml roztoku kyseliny chloristé o hmotnostní koncentraci 70 %. Vyloučené krystaly se odfilrtují a promyjí metanolem, čímž se získá chloristan kyseliny 6-metyl-9-(l-piperid^ylii^noH^oxo-^6,7,8,9- tetrah^ydro-⁴H-^pyr^ido[^1,2-a] ^pyrⁱm^idin^-3-kar^box^ylové o te^plo^tě t^án^í v rozmezí ¹⁷⁷ až ¹⁷⁸ °C. ^Výt^ěže^k od^pov^{ídá 53,7} % teorie. ~

Analýza pro	c.	i5H20N4°3 ·	. HC1O4:
vypočteno:	C	44,51	H 5,23	N 13,84	Cl	8,78 %
nalezeno:	C	44,20	H 5,21	N 13,81	Cl	8,91 %
P ř í k 1 a	d	106

V 15% (hmot./obj.) roztoku kyseliny chlorovodíkové se rozpustí 0,93 g anilinu a rea^kční směs se ochodí na te^plotu ^po^{d 0} °C. ^Pa^k se ^k rea^kční směs^{i přidá} rozto^{k 0,7} g dusⁱtanu sodn^ého v ⁵ m^l vody^, načež se ^k ní př^ikape ^při te^plot^{ě p}o^{d 0} roz^to^{k 2,06} g ³-etyl-2,⁶-dⁱmety^l-⁴-oxo-6^,7,8,⁹-te^trahydro-⁴H-^pyrido£^,2-a] pyriidrinu ve směs^{i 20} m^l vody s 10 ml etanolu. Z reakční směsi se odlijí olejové kapky a olejová fáze se překrystaluje z vodného metanolu, čímž se získá 0,8 g (výtěžek 25,8 % teorie) žlutého produktu. Vyloučené krystaly se odfiltrují a promyjí vodou. Spojený produkt se překrystaluje z etylacetátu, čímž se získá 3-etyl-9-fenylhydrazono-2,6-dimetyl-0-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-0H-^pyrido^[1,2-^é^{] py}rⁱm^idin o ^te^plo^tě tán^í v rozmez^í od ¹³⁵ do ¹³⁷ °C. Produ^kt je směs^í geome^^ kých isomerů Z a E.

Analýza pro CigH22^No^0: vypočteno: C 69,65 H 7,14 N 18,05 % nalezeno: C 69,34 H 7,06 N 17,⁹³ %>.

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

Claims (5)

1. Z^půso^b výro^by v po^loze 9 substⁱtuovanýc^h derⁱv^átů ^oxo-^H-pyridofl^-a-^{1 p}yrⁱmⁱdinu obecného vzorce ve kterém R ^{r1 r2 r3 r4} nebo alkylový nebo alkylový nebo alkylový

zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku, zbytek s 1 až ⁴ atomy uhlíku, zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku,

vodík vodík vodík vodík, alkylový zbytek s 1 zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylový zbytek.

znamená znamená znamená znamená noylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku karbamoylový zbytek s 1 až 4 zbytek hydrazidu karboxylové až 4 atomy uhlíku, fenylový zbytek, alkaalkoxykarbonylový v alkylové části, karbamoylový zbytek, alkylatomy uhlíku v alkylové části, kyanoskupinu, kyseliny, skupinu vzorce -C-NHN=C(CH,)2

8 8 nebo skupinu vzorce -(^2^ - COOR , kde m znamená 1 nebo 2 a R znamená vodík nebo alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku, a znamená fenylový nebo naftylový zbytek, popřípadě substituovaný 1 až 5 stejnými nebo různými substituenty ze skupiny zahrnující halogen, alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, karboxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, trifluormetylovou skupinu, aminoskupinu, monoalkyl- nebo -alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové či alkanoylová části, dialkylnebo -alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových či alkanoylových částí, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, zbytek sulfonové kyseliny, sulfonamidoskupinu, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, kyanoskupinu nebo alkylendioxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo tetrazolylový nebo pyridylový zbytek, jejich farmaceuticky vhodných solí, solvátů, jakož i kých isomerů, stereoisomerů a tautomerů, vyznačující vzorce II opticky se tím, aktivních antipodů, geometricie se sloučenina obecného ve kterém

R. R^1, R² a R³ nechá reagovat ve kterém znamená vodík mají výše uvedený význam a L jako je alkanoylová, například formylová skupina, s diazoniovou solí obecného vzorce III má výše uvedený význam, (II), q nebo odštěpítelnou skupinu, (III), popřípadě za vzniku meziproduktu obecného vzorce XVI ve kterém

12 3 4

R, R , R , R a R mají význam uvedený v bodu 1 a L znamená odštěpitelnou skupinu, popřípadě se vzniklá esterová skupina nebo kyanoskupina v získané sloučenině vzorce I zmýdelní nebo převede v amid nebo hydrazid kyseliny, nebo se sloučenina vzorce I, obsahující karboxylovou skupinu nebo karboxylové skupiny zesterifikuje a/nebo se sloučenina vzorce I převede v sůl nebo se uvolní ze soli a/nebo se racemická směs rozštěpí ve své optické antipondy.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, ře se reakce provádí při teplotě 0 až ⁵⁰ °C, s výhodou ^při te^plot^ě 0 a^{ž 2}0 °C.

3. Způsob podle bodů 1 a 2, vyznačující se tím, že se použije takové sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém L znamená formylovou skupinu nebo alkanoylovou skupinu

12 3 s 1 až 4 atomy uhlíku a R, R , R a R mají význam uvedený v bodu 1.

4. Způsob podle bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se od meziproduktu výše uvedeného obecného vzorce XVI odštěpí skupina L působením kyseliny nebo alkálie.

5. Způsob podle bodů 1 až 4 k výrobě kyseliny 9-fenylhydrazono-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9^-te^trah^ydro-4H^-pyri^do^[l^,2-a^{] p}yrimi^din^-3^-karboxylov^é ne^bo jej^íc^h ( + hanti^díi, v^yznačující se tím, že jako sloučeniny obecného vzorce II se použije popřípadě čistého stereomeru nebo směsi stereomerů sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém R a R znamenají vodík,