PL119501B1 - Process for manufacturing novel,condensed pyrimidine derivatives pirimidina - Google Patents
Process for manufacturing novel,condensed pyrimidine derivatives pirimidina Download PDFInfo
- Publication number
- PL119501B1 PL119501B1 PL1978223332A PL22333278A PL119501B1 PL 119501 B1 PL119501 B1 PL 119501B1 PL 1978223332 A PL1978223332 A PL 1978223332A PL 22333278 A PL22333278 A PL 22333278A PL 119501 B1 PL119501 B1 PL 119501B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- acid
- general formula
- compounds
- hydrogen atom
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 title claims description 4
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 title claims description 4
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 66
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 35
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 33
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 32
- -1 p-toluenesulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 29
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 13
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 10
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 10
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000001174 sulfone group Chemical group 0.000 claims description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 4
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 4
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000009435 amidation Effects 0.000 claims description 3
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical class OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 claims description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 24
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 20
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 13
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 4
- VFMCUTPRJLZEEW-UHFFFAOYSA-N 4h-pyrido[1,2-a]pyrimidine Chemical class C1=CC=CN2CC=CN=C21 VFMCUTPRJLZEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 3
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine Substances NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 3
- ZFCHNZDUMIOWFV-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC=CC=N1 ZFCHNZDUMIOWFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LLNRBNDADRDZFU-UHFFFAOYSA-N 2-[amino(pyridin-2-yl)methylidene]propanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(C(O)=O)=C(N)C1=CC=CC=N1 LLNRBNDADRDZFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-furoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CO1 SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005333 aroyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004604 benzisothiazolyl group Chemical group S1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001914 calming effect Effects 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethanol Chemical compound CCO.ClC(Cl)Cl UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 229940109248 cromoglycate Drugs 0.000 description 1
- IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N cromoglycic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C(O)=O)O2 IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N diazoethane Chemical compound CC=[N+]=[N-] WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L disodium cromoglycate Chemical class [Na+].[Na+].O1C(C([O-])=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C([O-])=O)O2 VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- SEISMQVOJUJKGE-UHFFFAOYSA-M ethyl 1,6-dimethyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-1-ium-3-carboxylate;methyl sulfate Chemical compound COS([O-])(=O)=O.C1CCC(C)N2C(=O)C(C(=O)OCC)=C[N+](C)=C21 SEISMQVOJUJKGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- LWMPFIOTEAXAGV-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-amine Chemical compound NN1CCCCC1 LWMPFIOTEAXAGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NWELCUKYUCBVKK-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=N1 NWELCUKYUCBVKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJAWHXHKYYXBSV-UHFFFAOYSA-N pyridinedicarboxylic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CN=C1C(O)=O GJAWHXHKYYXBSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 229960000416 rimazolium Drugs 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000005504 styryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004385 trihaloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Immunology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Oncology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania no¬ wych, skondensowanych pochodnych pirymidyny o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru albo grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, a R1 atom wodoru, albo grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, R2 oznacza atom wodoru albo grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, R3 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa lub alkanoilowa o 1—4 atomach wegla, grupe arylowa, grupe karboksylowa albo pochodna grupy karboksylowej, albo grupe o wzorze - (CH2)m-COOH, w którym m oznacza liczbe 1—3, lub jej pochodna utworzona przez reakcje grupy karboksylowej, R4 oznacza atom wodoru, ewentualnie podstawiona przez grupe hydroksylowa lub karboksylowa grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, ewentualnie podstawiona grupe arylowa o 6—10 atomach wegla, albo ewentualnie pod¬ stawiona grupe heteroarylowa, R5 oznacza atom wodoru, ewentualnie podstawiona grupe benzoilowa albo R4 i R5 razem z sasiadujacym atomem azotu tworza pierscien piperydynowy, pirolidynowy lub morfolinowy, albo R4 i R5 razem z sasiadujacym atomem azotu tworza grupe o wzorze ogólnym -N=CR«R7, w którym R« oznacza atom wodoru, a R7 ewentualnie podstawiona grupe feny¬ lowa, oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli, wodzia- nów, optycznie czynnych geometrycznych i stereo-izome- rów oraz odmian tautomerycznych.Pod uzytym w opisie wyrazeniem „nizsza grupa alkilowa", jako taka albo wchodzaca w sklad na przyklad „nizszej grupy alkoksylowej", rozumie sie proste albo rozgalezione alifatyczne, nasycone grupy weglowodorowe o 1—6 zwlasz¬ cza 1—4 atomach wegla, na przyklad grupe taka jak me- 10 15 20 25 30 tylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa, Il-rzed.-butylowa, 111-rzed.butylowa, n-pentylowa, neo- pentylowa, n-heksylowa itd.Pod uzytym w opisie wyrazeniem „pochodna grupy karboksylowej" rozumie sie zwykle pochodne kwasu kar- boksylowego, na przyklad nizsze grupy alkoksykarbonylowe, aryloksykarbonylowe, aryloalkoksykarbonylowe albo inne grupy estrowe, ewentualnie pojedynczo albo dwukrotnie podstawiona przez nizsze grupy alkilowe, arylowe lub aryloalkilowe grupe karbamylowa, cyjanowa, hydrazyno- karbonylowa albo kwas hydroksamowy (-CO-NHOH).Wyrazenie „grupa arylowa", jako taka oraz wchodzaca w sklad na przyklad grupy aryloksylowej, oznacza ewen¬ tualnie podstawione grupy aromatyczne o 6—10 atomach wegla, na przyklad grupe fenylowa lub naftylowa, albo ich podstawione pochodne.Wyrazenie „grupa aryloalkilowa", jako taka albo wcho¬ dzaca w sklad na przyklad grupy aryloalkoksylowej, ozna¬ cza ewentualnie podstawione grupa fenylowa lub naftylowa grupy alkilowe o 1—3 atomach wegla, na przyklad grupe benzylowa, ^-fenyloetylowa, a,/?-dwufenyloetylowa, 0,0- -dwufenyloetylowa itd.Pod uzytym w opisie wyrazeniem „ewentualnie pod¬ stawiona grupa alkilowa" rozumie sie grupy alkilowe pod¬ stawione przez grupe hydroksylowa, atom chlorowca, grupe karboksylowa albo pochodna grupy karboksylowej, przez grupe aminowa, podstawiona grupe aminowa, grupe alkoksylowa albo alkanoiloksylowa, na przyklad grupe trójfluorometylowa, hydroksyetylowa, aminoetylowa, kar- boksymetylowa, /Mcarboksyetylowa itd. 119 501119 501 3 Okreslenie „nizsza grupa alkanoilowa" oznacza rodniki kwasowe kwasów alkanokarboksylowych o 1—6, zwlaszcza 1—4 atomach wegla, na przyklad grupe formylowa, acety- lowa, propionylowa lub butyrylowa.Pod pojeciem „grupa aroilowa" rozumie sie rodniki kwasowe aromatycznych kwasów karboksylowych, na przyklad ewentualnie podstawiony kwas benzoesowy.Wyrazenie „grupa heteroaroilowa" oznacza rodnik kwasowy heterocyklicznego kwasu karboksylowego, na przyklad kwasu pirydynokarboksylowego-2, -3 albo -4, kwasu furanokarboksylowego itd.Pod uzytym w opisie wyrazeniem „grupa heteroarylowa" rozumie sie jedno- albo dwucykliczne, ewentualnie pod- sta^^^óiersc^te^trrorriatyczne zawierajace 1—4 atomów azolau,' tienu^/albo* siarki, Ina przyklad grupy takie jak tie- nyldwa, furylowa, pirolilowa, pirydylowa, pirymidynylowa, pirapyn)dP^^lpiry^azy,n^l)wa, chinolilowa, izochinolilowa, benzofuranylowa, i benzelisazolilowa, oksazolilowa, oksa- diazolilowa, IrnidaZólilowa, benzimidazolilowa, indolilowa, benzotiazolilowa, benzoizotiazolilowa, tetrazolilowa, tia- diazolilowa i triazonylowa.Grupa -NR4R5 moze przedstawiac ewentualnie skon¬ densowana, ewentualnie zawierajaca dalsze heteroatomy grupe o 5 albo 6 czlonach, na przyklad grupe pirolilowa, pirolidynylowa, pirolinylowa, piperydynylowa, morfoli- nylowa, tiomorfolinylowa, 1, 2, 3, 4-czterowodorochinolilo- wa, 1, 2, 3, 4-czterowodoroizochinolilowa.Grupy arylowe, pierscien arylowy grup aryloalkilowych oraz grupy heterocykliczne moga byc równiez ewentualnie pojedynczo albo kilkakrotnie podstawione, na przyklad przez nastepujace podstawniki takie jak: atom chlorowca, np. chloru, bromu, jodu albo fluoru, nizsza grupa alkilowa, np. grupa metylowa lub etylowa, nizsza grupa alkoksylowa, np. metoksylowa lub etoksylowa itd., nizsza grupa alkileno- dioksylowa, np. metylenodioksylowa, etylenodioksylowa albo propylenodioksylowa, grupa jedno-, dwu- albo trój- chlorowcoalkilowa, np. trójfluorometylowa, grupa aminowa, alkanoiloaminowa, podstawiona grupa aminowa, grupa karboksylowa albo pochodna grupy karboksylowej, grupa sulfonowa albo jej sól lub ester, grupa hydroksylowa, alkanoiloksylowa, aroiloksylowa, heteroaroiloksylowa, ni¬ trowa, merkaptanowa albo nizsza grupa alkilotio.Zwiazki o Wzorze ogólnym 1 wykazuja dzialanie far¬ maceutyczne, a w pierwszym rzedzie przeciw uczuleniom i astmie.Wiadomo, ze pochodne pirydo [1,2-a] pirymidyny po¬ przez usmierzanie bólu i inne wywieraja dzialanie na osrod¬ kowy uklad nerwowy, np. brytyjski opis patentowy Nr 1 209 946. Najkorzystniejszym z tych zwiazków, stosowa¬ nym w praktyce klinicznej jako srodek przeciwbólowy jest metylosiarczan l,6-dwumetylo-3-etoksykarbonylo-6-mety- lo-4-keto-4H-pirydo [1, 2-a] pirymidyniowy (PROBONR, Rimazolium; Arzneimittelforschung 22, 815, 1972).Pochodne pirydo (1, 2-a)pirymidyny wytwarza sie z od¬ powiednich estrów dwualkilowych kwasu (2-pirydylo- aminometyleno)-malonowego przez zamkniecie pierscienia.Inne podstawione pochodne pirydo [1,2-a] pirymidyny opi¬ sane sa w brytyjskim opisie patentowym Nr 1 454 312.Z wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku zwiazków o wzorze ogólnym 1 wyrózniaja sie zwlaszcza zwiazki, w których R oznacza atom wodoru, R1 atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, zwlaszcza metylowa, grupe styrylowa albo nizsza grupe alkoksykarbonylowa, zwlaszcza meto- ksykarbonylowa albo etoksykarbonylowa, R2 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, na przyklad metylowa, albo grupe hydroksylowa, R3 oznacza grupe karboksylowa,, nizsza grupe alkoksykarbonylowa, zwlaszcza metoksykar- bonylowa albo etoksykarbonylowa, grupe karbamylowa, cyjanowa, formylowa, nizsza grupe alkilowa, zwlaszcza. 5 metylowa albo grupe fenylowa, R4 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, zwlaszcza metylowa, grupe hydroksy- etylowa, karboksyalkilowa, ewentualnie podstawiona grupe fenylowa albo . naftylowa, trójfluorometylowa, benzylowa, 2-, 3- albo 4-pirydylowa, benzotiazolilowa-2, metoksy- 10 karbonylowa albo etoksykarbonylowa, R5 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkanoilowa, zwlaszcza acetylowa, benzoilowa albo nikotynoilowa, albo grupa -NR4R5 ozna¬ cza pierscien piperydynowy^ pirolidynowy, morfolinowjr albo grupe o wzorze ogólnym -N=CR6R7, w którym R6 15 oznacza atom wodoru, a R7 ewentualnie podstawiona grupe fenylowa.Podstawnik R4 oznacza najkorzystniej grupe fenylowa^ która w pozycji orto, meta i/albo para wykazuje jeden, dwa albo trzy podstawniki takie jak grupa hydroksylowa, atom 20 chlorowca, nizsza grupa alkilowa, grupa sulfonowa, grupa karboksylowa albo pochodna grupy karboksylowej, grupa alkoksylowa, alkilenodioksylowa, aminowa, podstawiona grupa aminowa, nitrowa lub trójfluorometylowa.Szczególnie korzystne wlasciwosci wykazuja te zwiazki 25 o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru, R1 grupe metylowa, R2 atom wodoru, R3 grupe karboksylo¬ wa, R4 ewentualnie podstawiona grupe fenylowa, R5 atom wodoru, oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole.Ze zwiazków o wzorze ogólnym 1 ewentualnie wytwarza 30 sie sole z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami, na przy¬ klad chlorowodorki, bromowodorki, jodowodorki, siar¬ czany, azotany, fosforany, maleiniany, bursztyniany, octany, winiany, mleczany, fumarany, cytryniany itd.Ze zwiazków o wzorze ogólnym 1 zawierajacych grupe 35 karboksylowa albo sulfonowa wytwarza sie sole z fizjologicz¬ nie dopuszczalnymi zasadami, na przyklad sole z metalami alkalicznymi jak sodem i potasem, oraz sole z aminami organicznymi jak trójetyloamina, etanoloamina itd.Wynalazek obejmuje równiez optyczne i geometryczne 40 izomery oraz odmiany tautomeryczne zwiazków o wzorze ogólnym 1. Budowa geometrycznych izomerów pokazana jest na wzorach 1A i IB. Tautomeria zwiazków o wzorze ogólnym 1 przedstawiona jest na schemacie 1. W zwiazkach o wzorze ogólnym 1, w którym R2 oznacza grupe hydro- 45 ksylowa, moze wystepowac takze zjawisko tautomerii keto-enolowej, które przedstawia schemat 2. We wzorach 1A, IB oraz wzorach w schematach 1 i 2 podstawniki maja wyzej podane znaczenia.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania zwiazków o wzo- 50 rze ogólnym 1 oraz farmakologicznie dopuszczalnych soli, wodzianów, optycznie czynnych geometrycznych i stereo- -izomerów, oraz odmian tautomerycznych tych zwiazków polega na tym, ze zwiazki o wzorze ogólnym 2, w którym R, R1, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, a L1 oznacza 55 atom chlorowca, grupe metanosulfonyloksylowa, p-tolue- nosulfonyloksylowa, p-bromofenylosulfonyloksylowa, ace- toksylowa albo hydroksylowa poddaje sie reakcji ze zwiaz¬ kami o wzorze ogólnym 3, w którym R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie i ewentualnie otrzymany zwiazek o wzo- 60 rze ogólnym 1 poddaje sie reakcji estryfikacji hydrolizy, acylowania, amidowania, redukcyjnej kondensacji z odpo¬ wiednim ketonem albo aldehydem, albo zwiazki o wzorze ogólnym 1 zawierajace grupy kwasowe poddaje sie reakcji z fizjologicznie dopuszczalnymi zasadami otrzymujac sole, 65 albo zwiazki o wzorze ogólnym 1 wykazujace charakter119 501 5 zasadowy poddaje sie reakcji z fizjologicznie dopuszczal¬ nymi kwasami wytwarzajac sole addycyjne; uwalnia sie zwiazki o wzorze ogólnym 1 z utworzonych przy uzyciu kwasów albo zasad soli; zwiazek racemiczny o wzorze ogólnym 1 rozdziela sie na antypody optyczne.Sposobem wedlug wynalazku zwiazek o wzorze ogólnym 2 albo jego odmiany tautomeryczne poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3. We wzorze ogólnym 2 L1 oznacza jedna ze zwyklych grup wyjsciowych, np. atom chlorowca jak chloru lub bromu, grupe alkilosulfonyloksy- lowa, np. metanosulfonyloksylowa, ewentualnie podsta¬ wiona grupe arylosulfonyloksylowa, np. p-tolueonosulfony- loksylowa albo p-bromofenylosulfonyloksylowa, grupe alka- noiloksylowa, np. acetoksylowa, albo grupe hydroksylowa.Reakcje prowadzi sie korzystnie w obecnosci srodka wia¬ zacego kwas.Jako srodek wiazacy kwas stosuje sie weglany metali alkalicznych np. weglan sodowy albo potasowy, wodoro¬ weglany metali alkalicznych, np. wodoroweglan sodowy lub potasowy, sole metali alkalicznych ze slabymi kwasami organicznymi, np. octan sodowy, albo nadmiar zwiazku wyjsciowego o wzorze 3. Reakcje prowadzi sie ewentualnie w obojetnym rozpuszczalniku.Jako srodowisko reakcji stosuje sie korzystnie weglo¬ wodory aromatyczne, np. benzen, toluen lub ksylen, albo estry, np. octan etylu, alkohole, np. metanol lub etanol, albo dwumetyloformamid. Reakcje prowadzi sie w tem¬ peraturze 0—200 °C, zwlaszcza w temperaturze pokojowej albo w temperaturze podwyzszonej, korzystnie w tempera¬ turze wrzenia mieszaniny reakcyjnej.Jezeli stosuje sie substancje wyjsciowa o wzorze ogólnym 2, w którym L1 oznacza grupe hydroksylowa, reakcje pro¬ wadzi sie korzystnie w obecnosci srodka odwadniajacego, na przyklad dwucykloheksylokarbodwuimidu.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 wytworzone sposobem wedlug wynalazku wyodrebnia sie z mieszaniny reakcyjnej w znany sposób. W wielu przypadkach zwiazek o wzorze ogólnym 1 wydziela sie z mieszaniny reakcyjnej w postaci soli albo wodzianu i oddziela sie go przez saczenie albo odwirowanie.Jezeli reakcje prowadzi sie w srodowisku wodnym, pro¬ dukt koncowy wyodrebnia sie z mieszaniny reakcyjnej przez wytrzasanie jej z odpowiednim rozpuszczalnikiem orga¬ nicznym, na przyklad benzenem, chloroformem albo eterem, i nastepne oddestylowanie rozpuszczalnika z eks¬ traktu organicznego.Jezeli reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku organicz¬ nym, zwiazek o wzorze ogólnym 1 wyodrebnia sie przez usuniecie rozpuszczalnika. Otrzymane zwiazki o wzorze ogólnym 1 oczyszcza sie ewentualnie przez przekrystali- zowanie albo na drodze chromatograficznej.Wytworzony zwiazek o wzorze ogólnym 1 przeprowadza sie ewentualnie w inny zwiazek o wzorze ogólnym 1, co polega na przeksztalceniu grup R1, R2, R3, R4 i/albo R5.Te dodatkowe przeksztalcenia prowadzi sie w znany sposób, w warunkach stosowanych dla tego typu reakcji.Grupe karboksylowa wystepujaca jak R1, R2 albo R3 wzglednie w jednej z grup R4 albo R3 ewentualnie estry¬ fikuje sie w znany sposób do grupy alkoksykarbonylowej, aryloksykarbonylowej albo aryloalkoksykarbonylowej. Estry- fikacje prowadzi sie przykladowo droga reakcji z odpowiedz nim alkoholem albo fenolem w obecnosci kwasowego katalizatora albo przez traktowanie dwuazoalkanem, na przyklad dwuazometanem albo dwuazoetanem.Pochodna zawierajaca grupe karboksylowa ewentualnie 6 dekarboksyluje sie przez ogrzewanie, przy czym powstaje odpowiednia pochodna zawierajaca zamiast grupy karbo¬ ksylowej atom wodoru. Dekarboksylacje prowadzi sie korzystnie w obecnosci kwasu, na przyklad fosforowego. 5 Pochodna zawierajaca grupe karboksylowa ewentualnie przeprowadza sie w ewentualnie podstawiony amid kwaso¬ wy przez reakcje z odpowiednia amina. Podstawione amidy kwasowe wytwarza sie w znany sposób, przez aktywny ester, na przyklad aktywny ester utworzony z chloromrów- io czanem etylu.Grupe estrowa wystepujaca jako R1, albo R3 wzglednie w jednej z grup R4 albo R5 ewentualnie poddaje sie trans- estryfikacji przez ogrzewanie z nadmiarem odpowiedniego alkoholu. Estry o wzorze ogólnym 1 przez traktowanie 15 kwasem albo zasada przeprowadza sie w odpowiednie kwasy karboksylowe o wzorze ogólnym 1.Hydrolize zasadowa prowadzi sie przez ogrzewanie z wodorotlenkiem metalu alkalicznego w srodowisku wod¬ nym albo alkanolowym, po czym przez zakwaszenie z soli 20 alkalicznej uwalnia sie kwas. Przy hydrolizie mineralnymi kwasami otrzymuje sie bezposrednio wolny kwas karbo- ksylowy.Ester o wzorze ogólnym 1 przez reakcje z amoniakiem w wodno-alkoholowym srodowisku przeprowadza sie 25 w odpowiedni amid kwasowy o wzorze ogólnym 1, a przez traktowanie ewentualnie podstawiona hydrazyna, na przy¬ klad hydrazyna, metylohydrazyna albo fenylohydrazyna, w odpowiedni hydrazyd o wzorze ogólnym 1.Grupe cyjanowa wystepujaca jako R1, albo R3 wzglednie 30 w jednej z grup R4 albo R5 przez ewentualne traktowanie stezonym kwasem siarkowym albo stezonym kwasem sol¬ nym, albo przez ogrzewanie ze stezonym roztworem wo¬ dorotlenku metalu alkalicznego przeksztalca sie w grupe karboksylowa, wzglednie przez kwasowa hydrolize w niskiej 35 temperaturze albo przez hydrolize alkaliczna w temperatu¬ rze okolo 50 °C otrzymuje sie odpowiednie amidy kwasowe 0 wzorze ogólnym 1. Przy hydrolizie alkalicznej stosuje sie przewaznie obecnosc nadtlenku wodoru.Zwiazek o Wzorze ogólnym 1 zawierajacy jako R1 albo R3 wzglednie w grupach R4 albo R5 grupe karbamylowa ewentualnie przez ogrzewanie w kwasowym albo zasado¬ wym srodowisku przeksztalca sie w odpowiedni kwas karboksylowy o wzorze ogólnym 1. Trudno ulegajace hydrolizie amidy kwasowe o wzorze ogólnym 1 poddaje sie hydrolizie na przyklad w obecnosci kwasu azotowego.Hydrazydy kwasu karboksylowego o wzorze ogólnym 1 przez ogrzewanie w temperaturze wrzenia w srodowisku kwasowym albo zasadowym hydrolizuje sie do odpowied¬ nich kwasów karboksylowych o wzorze ogólnym 1.Zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym R5 oznacza atom wodoru, przez ewentualne acylowanie przeprowadza sie w odpowiedni zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym R5 oznacza grupe formylowa, alkanoilowa, aroilowa albo „ heteroaroilowa. Acylowanie prowadzi sie w znany sposób przy uzyciu odpowiedniego kwasu karboksylowego albo jego reaktywnej pochodnej.Jako srodki acylujace stosuje sie przewaznie halogenki kwasowe na przyklad chlorki kwasowe, bezwodniki kwasowe 60 albo aktywne estry, na przyklad ester pieciochlorofenylowy.Acylowanie prowadzi sie korzystnie w obecnosci srodka wiazacego kwas, na przyklad trójetyloaminy. Jezeli do acylowania stosuje sie wolny kwas, korzystnie reakcje pro¬ wadzi sie w obecnosci srodka odwadniajacego, na przyklad 65 dwucykloheksylokarbodwuimidu. Acylowanie mozna takze119 501 7 prowadzic przy uzyciu srodków acylujacych i metod zna¬ nych z chemii peptydów.Zwiazek o wzorze ogólnym 1, W którym R4 i R5 ozna¬ czaja atomy wodoru, ewentualnie przez kondensacje z al¬ dehydem przeprowadza sie w odpowiedni zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym zamiast -NR4R5 wystepuje grupa o wzorze ogólnym -N=CR6R7. Reakcje kondensacji pro¬ wadzi sie w obojetnym rozpuszczalniku, na przyklad w ben¬ zenie albo toluenie, w temperaturze pokojowej albo pod¬ wyzszonej. Powstajaca w reakcji wode usuwa sie przez destylacje azeotropowa albo za pomoca srodka odwadniaja¬ cego. Jako aldehyd stosuje sie na przyklad acetaldehyd albo benzaldehyd.Wystepujaca jako R4 i/albo R5 grupe arylowa ewen¬ tualnie poddaje sie jednemu albo kilku znanym przeksztal¬ ceniom. Zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym R4 i/albo R5 oznacza niepodstawiona grupe fenylowa, ewentualnie nitruje sie mieszanina kwasu azotowego i siarkowego, przy chlodzeniu; wytworzona pochodna nitrowa ewentualnie redukuje sie, na przyklad katalitycznie, i otrzymana po¬ chodna aminowa ewentualnie poddaje sie alkilowaniu albo acylowaniu. Te dodatkowe przeksztalcenia naleza równiez do przedmiotu wynalazku.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 ewentualnie uwalnia sie w znany sposób z soli utworzonych z kwasami albo lugami.Z zasadowych zwiazków o wzorze ogólnym 1 ewentualnie wytwarza sie sole addycyjne przez reakcje z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami. Wytwarzanie soli prowadzi sie w znany sposób, a mianowicie przez reakcje w obojetnym rozpuszczalniku organicznym odpowiedniego zwiazku o wzorze ogólnym 1 z równowazna iloscia albo nadmiarem stosowanego kwasu.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 zawierajace grupy kwasowe, na przyklad grupe karboksylowa albo sulfonowa, ewentual¬ nie przeprowadza sie w sole z zasadami, na przyklad z wo¬ dorotlenkami metali alkalicznych, wodorotlenkami metali ziem alkalicznych albo aminami organicznymi.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 wykazujace jako R i/albo R1 inne podstawniki niz atom wodoru posiadaja centrum asymetrii i moga wystepowac jako optycznie czynne zwiazki albo jako mieszanina racemiczna. Optycznie czynne zwiazki o wzorze ogólnym 1 wytwarza sie na przyklad w ten sposób, ze stosuje sie optycznie czynne substancje wyjsciowe o wzo¬ rze ogólnym 2, albo tak, ze mieszanine racemiczna o wzorze ogólnym 1 rozklada sie na optycznie czynne antypody.Przeprowadza sie to w znany sposób.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 zawierajace grupy karbo¬ ksylowe rozdziela sie na optycznie czynne izomery w ten sposób, ze mieszanine racemiczna poddaje sie reakcji z optycznie czynnymi zasadami, na przyklad treo-l-(p-ni- trofenylo)-2-aminopropanodiolem-l,3, utworzone sole dia- stereoizomeryczne oddziela sie od siebie na podstawie róznych wlasciwosci fizycznych, na przyklad przez krys¬ talizacje, i oddzielone od siebie antypody optyczne o wzorze ogólnym 1 uwalnia sie z soli przez traktowanie silna zasada.Zwiazki o wzorze ogólnym 2 dostepne sa w ten sposób, ze poddaje sie kondensacji zwiazek o wzorze 4 ze zwiaz¬ kiem o wzorze 5, produkt kondensacji utlenia i nastepnie hydrolizuje. Zwiazki wyjsciowe o wzorach ogólnych 3 sa dobrze znane z literatury i czesciowo sa produktami hand¬ lowymi. Zwiazki nie wystepujace w handlu mozna wy¬ tworzyc w prosty sposób znany z literatury.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 wykazuja szereg wlasciwosci farmakologicznych, a mianowicie dzialaja przeciwzapalnie, usmierzajaco ból, przeciw miazdzycy naczyn i przeciw- 8 zakrzepowo, reguluja krazenie oraz czynnosc serca, dzia¬ laja na osrodkowy uklad nerwowy, wykazuja dzialanie uspakajajace, poza tym PG-antagonistyczne, przeciw- bakteryjne oraz przeciwgrzybicze ponadto przeciwdzialaja 5 owrzodzeniu. Z tego wzgledu zwiazki o wzorze ogólnym 1 odpowiednie sa do stosowania w medycynie czlowieka i weterynaryjnej. Wyróznia sie zwlaszcza dzialanie przeciw uczuleniu i astmie.Powodowane przez wzajemne oddzialywanie antygenów 10 i przeciwcial reakcje uczuleniowe ujawniaja sie w róznych narzadach i tkankach w bardzo róznorodny sposób. Naj¬ czestsza odmiana uczulenia jest astma. Jako srodek przeciw^ astmie jest szeroko stosowana sól dwusodowa kromoglikatu (sól dwusodowa kwasu 5,5'- [(2-hydroksytrójmetyleno)- 15 - dwuoksy] -bis- (4-keto-4H-l-benzopiranokarboksylowe- go-2). IntalR,} której jednak nie mozna podawac doustnie, a tylko przez inhalacje przy zastosowaniu skomplikowanego urzadzenia ulatwiajacego inhalacje. Stwierdzono, ze zwiazki o wzorze ogólnym 1 lecza uczuleniowe objawy z doskonalym 20 skutkiem i to zarówno przy stosowaniu doustnym albo dozylnym, jak tez przez inhalacje.Skutecznosc zwiazków o wzorze ogólnym 1 oznaczano za pomoca testu standardowego sluzacego do okreslania dzialania przeciwuczuleniowego. Przy tescie PCA [Ovary: 25 J. Immun. 81, 355 (1958)1 i tescie Church'a [British J.Pharm. 46, 56—66 (1972); Immunology 29, 527—534 (1975)1 jako substancje porównawcza stosowano sól dwu¬ sodowa kromoglikatu. Testy przeprowadzono na szczurach.Uzyskane wyniki przedstawione sa w tablicy I.Tablica I Zwiazek kwas 9- [(2-karboksyfenylo)-hydra- zono] -6-metylo-4-keto-6,7,8,9-czte- rowodoro-4H-pirydo [1,2-a] pirymi- dynokarboksyIowy-3 kwas 9- [(4-etoksyfenylo)-hydrazo¬ no] -6-metylo-4-keto-6,7,8,9-cztero- wodoro-4H-pirydo [1,2-a] pirymidyno- karboksylowy-3 kwas 9- [(4-chlorofenylo)-hydrazo- no] -6-metylo-4-keto-6,7,8,9-cztero- wodoro-4H-pirydo [1,2-a] pirymidy- nokarboksylowy-3 kwas 9- (3-pirydylohydrazono6- -metylo-4-keto-6,7,8,9-czterowodo- ro-4H-pirydo [1,2-a] pirymidyno- karboksylowy-3 Test PCA, ED50 //moli/kg i.v. 0,48 1,0 0,53 0,54 Zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna stosowac w farmacji w postaci substancji czynnej oraz w postaci preparatów 55 zawierajacych obojetne stale albo ciekle, nieorganiczne albo organiczne nosniki. Preparaty przygotowuje sie w spo¬ sób stosowany do przyrzadzania srodków leczniczych.Preparaty moga wystepowac w postaci odpowiedniej do podawania doustnego, pozajelitowego albo do inhalacji, 6o na przyklad jako tabletki, drazetki, kapsulki, cukierki, proszki, aerozol, wodna zawiesina albo roztwór, roztwór do wstrzykiwania albo jako syrop. Preparaty moga zawierac odpowiednie stale napelniacze nieaktywne i nosniki, ste¬ rylny rozpuszczalnik wodny albo nietoksyczne rozpusz- 65 czaktiki organiczne. Do preparatów przeznaczonych do119 501 9 podawania doustnego mozna dodawac zwykle substancje slodzace i smakowe.Tabletki do podawania doustnego moga zawierac nosniki takie jak laktoza, cytrynian sodowy, weglan wapniowy, poza tym srodki rozkruszajace, na przyklad skrobie albo kwas alginowy, srodki smarujace, na przyklad talk, laurylo- siarczan sodowy albo stearynian magnezowy. Jako material na kapsulki mozna stosowac laktoze i glikol polietylenowy.Wodne zawiesiny moga zawierac srodki emulgujace i roz¬ praszajace. Zawiesiny przyrzadzone z rozpuszczalnikami organicznymi moga zawierac jako rozpuszczalnik etanol, gliceryne, chloroform itd.Jako preparaty odpowiednie do podawania pozajelito¬ wego i do inhalacji stosuje sie roztwory albo zawiesiny substancji czynnej w odpowiednim srodowisku, na przy¬ klad oleju z orzechów ziemnych, oleju sezamowym, glikolu polipropylenowym albo wodzie.Preparaty do wstrzykiwania mozna stosowac domiesnio¬ wo, dozylnie albo podskórnie. Roztwory do wstrzykiwania przygotowuje sie przewaznie W srodowisku wodnym, przy ustawieniu odpowiedniej wartosci pH. W razie potrzeby roztwory mozna przygotowywac jako izotoniczne roz¬ twory solowe albo glikozowe.Przy leczeniu astmy preparaty mozna wprowadzac do organizmu przez inhalacje za pomoca zwyklych urzadzen do inhalacji i rozpylania mglawicowego.Zawartosc substancji czynnej w preparacie moze wahac sie w szerokich granicach, a mianowicie 0,005—90%.Dzienna dawka substancji czynnej moze wahac sie w sze¬ rokich granicach i zalezy od wieku, ciezaru i stanu chorego, poza tym od rodzaju preparatu oraz od aktywnosci kazdo¬ razowej substancji czynnej. Przy stosowaniu doustnym dzienna dawka wynosi na ogól 0,05—15 mg/kg, natomiast przy podawaniu dozylnym i przy inhalacji dzienna dawka, podzielona ewentualnie na kilka dawek czastkowych, wy¬ nosi 0,001—5 mg/kg. Dane te maja charakter orientacyjny; moga one odbiegac W góre albo w dól, zaleznie od wymagan poszczególnego przypadku i przepisu lekarskiego. Przy¬ klady objasniaja blizej sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. Do roztworu 2,5 g (0,01 mola) estru etylowego kwasu 9-hydroksy-6-metylo-4-keto-6, 7-dwu- wodoro-4H-pirydo- [1, 2-a| pirymidynokarboksylowego-3 w 7,5 ml bezwodnego etanolu dodaje sie 1,2 ml (0,012 mola) fenylohydrazyny. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w tem¬ peraturze wrzenia przez pól godziny, po czym chlodzi.Wydzielaja sie krysztaly o barwie pomaranczowej z wydaj¬ noscia 3,5 g, czyli 90,6% wydajnosci teoretycznej, o tem¬ peraturze topnienia 86—87°C. Zwiazek krystalizuje z jed¬ nym molem etanolu, który mozna usunac przez suszenie w temperaturze 90—100 °C, pod zmniejszonym cisnieniem nad pieciotlenkiem fosforu. Wysuszony ester etylowy kwasu 9-(fenylohydrazono)-6-metylo-4-keto-6, 7, 8, 9-cztero- wodoro-4H-pirydo [1, 2-a] pirymidynokarboksylowego - 3 topnieje w temperaturze 138—139 °C.Przykladu. Do roztworu 0,6 g (0,015 mola) wodoro¬ tlenku sodowego w 25 ml Wody dodaje sie 3,4 g (0,01 mola) estru etylowego kwasu 9-(fenylohydrazono)-6-metylo-4- -keto-6, 7, 8, 9-czterowodoro-4H-pirydo[l, 2-a] pirymidy¬ nokarboksylowego-3. Zawiesine miesza sie przez 4—5 godzin w temperaturze 50—60°C, przy czym calosc przechodzi do roztworu. Dodaje sie rozcienczony w stosunku 1:1 wodny kwas solny az do uzyskania pH 2. Wydzielone krysztaly odsacza sie i przemywa mala iloscia wody. Tak otrzymuje sie 2,7 g, czyli 86,4% wydajnosci teoretycznej, kwasu 9-(fenylohydrazono)-6-inetylo-4-keto-6, 7, 8, 9- 10 -czterowodoro-4H-pirydo [1, 2-a] pirymidynokarboksylowe¬ go-3 o temperaturze topnienia: 267—268°C.Przyklad III. Do zawiesiny 34,0 g (0,14 mola) kwasu 9-hydrazono-6-metylo-4-keto-6, 7, 8, 9-czterowodoro-4H- 5 -pirydo[l, 2-a] pirymidynokarboksylowego-3 w 700 ml bezwodnego etanolu wprowadza sie w temperaturze 10— —15 °C, przy mieszaniu suchy, gazowy chlorowodór. Po nasyceniu roztwór pozostawia sie przez noc w lodówce.Nastepnego dnia oddestylowuje sie rozpuszczalnik pod io zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w 50 ml wody, roztwór zobojetnia 5 % wodnym roztworem weglanu sodowego i wytrzasa 4 razy ze 100 ml chloroformu.Polaczone fazy organiczne suszy sie nad prazonym siar¬ czanem sodowym, po czym zateza pod zmniejszonym cis- 15 nieniem. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z metanolu.W ten sposób otrzymuje sie 18,0 g, czyli 48,6% wydaj¬ nosci teoretycznej, estru etylowego kwasu 9-hydrazono-6- -metylo-4-keto-6, 7, 8, 9-czterowOdoro-4H-pirydo [1,2-a]- pirymidynokarboksylowego-3 o temperaturze topnienia: 20 199—200°C.Analiza Ci2Hi6N403: obliczono: C 54,54% H 6,10% N 21,20% znaleziono: C 53,88 % H 6,20% N 21,10 %.Przyklad IV. Do roztworu 2,0 g (7,57 mmola) 25 «stru etylowego kwasu 9-hydrazono-6-metylo-4-keto-6, 7,- 8, 9-czterowodoro-4H-pirydo [1, 2-a] pirymidynokarboksy- lowego-3 w 20 ml bezwodnego chloroformu dodaje sie 1,6 ml (11,35 mmola) tróietyloaminy i 1,3 ml (11,35 mmo¬ la) chlorku benzoilu. Mieszanine ogrzewa sie w tempera- 30 turze wrzenia przez 2 godziny, potem chlodzi do tempera¬ tury pokojowej i wytrzasa skrupulatnie z 20 ml wody.Oddziela sie.faze organiczna, a faze wodna ekstrahuje 10 ml chloroformu. Polaczone fazy organiczne suszy sie nad wyprazonym siarczanem sodowym i zateza pod zmniej- 35 szonym cisnieniem. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z metanolu. Tak otrzymuje sie 1,5 g, czyli 53,8% wydaj¬ nosci teoretycznej, estru etylowego kwasu 9-(benzoilo- hydrazono)-6-metylo-4-keto-6, 7, 8, 9-czterowodoro-4H- -pirydo [1, 2-a] pirymidynokarboksylowego-3 o tempera- 40 turze topnienia: 209—210 °C.Analiza: Ci9HioN404: obliczono: C 61,96% H 5,47% N 15,20% znaleziono: C 62,02% H 5,58% N 15,61%.Przyklad V. Zawiesine 2,0 g (7,57 mmola) estru 45 etylowego kwasu 9-hydrazono-6-metylo-4-keto-6, 7, 8, 9- -czterowodoro-4H-pirydo [1, 2-a] pirymidynokarboksylowe¬ go-3 w 20 ml etanolu ogrzewa sie do wrzenia i wkrapla do niej 4,0 ml 50% wodnego roztworu wodzianu hydrazyny.Calosc ogrzewa sie w temperaturze wrzenia przez 15 minut, 50 przy czym otrzymuje sie roztwór, po ochlodzeniu którego zaczynaja wydzielac sie krysztaly. Surowy produkt prze¬ krystalizowuje sie z metanolu. Tak otrzymuje sie 1,0 g, czyli 52,8% wydajnosci teoretycznej, hydrazydu kwasu 9-hydrazono-6-metylo-4-keto-6, 7, 8, 9-czferowodoro-4H- 55 -pirydo[l, 2-a] pirymidynokarboksylowego-3 o tempera¬ turze topnienia 219—220°C.Analiza CioHi4N602: obliczono: C 47,99% H 5,64% N 33,58% znaleziono: C 48,43% H 5,67% N 23,59%. 60 Przyklad VI. 10,0 g (0,03 mola) estru etylowego kwasu 9-(fenylohydrazono)-6-metylo-4-keto-6, 7, 8, 9- -czterowodoro-4H-pirydo- [1,2-a] pirymidynokarboksylowe¬ go-3 rozpuszcza sie przy ogrzewaniu w 30 ml etanolu. Do roztworu tego wkrapla sie, przy mieszaniu, 40 ml stezonego 55 roztworu wodnego amoniaku. Mieszanine reakcyjna po-119 501 11 zostawia sie przez dzien, po czym odsacza wydzielone krysztaly. Surowy produkt przekrystalizowuje sie z nitro- metanu. Tak otrzymuje sie 5,0 g, czyli 53,5 % wydajnosci teoretycznej, amidu kwasu 9-(fenylohydrazono)-6-metylo- -4-keto-6, 7, 8, 9-czterowodoro-4H-pirydo [1, 2-a] piry- midynokarbóksylowego-3 o temperaturze topnienia: 246— —247°C.Analiza: C16H17N502: obliczono: C 61,73% H 5,50% N 22,49% znaleziono: C 61,51% H 5,58% N 23,17%.Przyklad VII. Do 12 ml dwumetylosulfotlenku do¬ daje sie 2,0 g (7,57 mmola) estru etylowego kwasu 9-hy- drazono-6-metylo-4-keto-6, 7, 8, 9-czterowodoro-4H-piry- do [1, 2-a] pirymidynokarboksylowego-3. Otrzymana za¬ wiesine zadaje sie 1,2 ml (11,88 mmola) benzaldehydu.Mieszanine reakcyjna pozostawia sie przez 4—6 dni w tem¬ peraturze pokojowej, przy czym tworzy sie roztwór, który rozciencza sie 20 ml wody i wytrzasa 3 razy z 30 ml ben¬ zenu. Polaczone fazy organiczne suszy sie nad wyprazonym siarczanem sodowym i zateza pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Pozostaje ciemny olej, z którego po dodaniu 25 ml estru dwuetylowego wydzielaja sie krysztaly. Krysztaly te odsacza sie i przemywa mala iloscia eteru. Tak otrzymuje sie 2,0 g czyli 75,0% wydajnosci teoretycznej, produktu reakcji, który stanowi mieszanine izomerów. Izomery rozdziela sie za pomoca chromatografii cienkowarstwowej na preparatywnych plytkach z zelu krzemionkowego 20 x x20cmxl,5 mm, zel krzemionkowy 60 PF^+j^, przy czym jako roztwór rozwijajacy stosuje sie mieszanine ben¬ zenu z metanolem w stosunku 7:1, a jako eluent mieszanine metanolu z dwuchlorometanem w stosunku 1:10.Substancja o wiekszej wartosci Rfjest ester etylowy kwasu 9-(benzy!idenohydrazyno)-6-metylo-4-keto-6, 7-dwuwodo- To-4H-pirydo [1,2-a] pirymidynokarboksylowego-3. Po prze- krystalizowaniu z metanolu otrzymuje sie 0,12 g produktu o temperaturze topnienia: 142—144°C.Analiza: C19H20N4O3: obliczono: C 64,77% H 5,72% N 15,89% znaleziono: C 64,70% H 5,85% N 15,73%.Substancja o mniejszej wartosci Rf jest ester etylowy kwasu 9-(benzylidenohydrazono)-6-metylo-4-keto-6, 7,8, 9- -czterowodoro-4H-pirydo [1, 2-a [pirymidynokarboksylowe¬ go-3, który po przekrystalizowaniu z metanolu wykazuje temperature topnienia 133—134°C. Otrzymuje sie go w ilosci 0,75 g.Analiza: C19H2oN403: obliczono: C 64,77% H 5,72% N 15,89% znaleziono: C 64,43% H 5,53% N 15,82%.Przyklad VIII. Roztwór 7,8 g (0,02 mola) estru etylowego kwasu 9- (fenylohydrazono)-6-metylo-4-keto-6,- 7, 8, 9-czterowodoro-4H-pirydo[1, 2-a] pirymidynokarbo¬ ksylowego-3 w 100 ml etanolu zadaje sie 6,0 ml 98% wo- dzianu hydrazyny i nastepnie ogrzewa przez 2 godziny do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po ochlodzeniu za¬ czynaja wydzielac sie krysztaly, które odsacza sie i prze¬ mywa etanolem. Tak otrzymuje sie 5,4 g, czyli 82,7% wydajnosci teoretycznej, hydrazydu kwasu 9-(fenylohydra- zono)-6-metylo-4-keto-6, 7, 8, 9-czterowodoro-4H-pirydo- [1, 2-a] piiymidynokarboksyiowego-3 o temperaturze top¬ nienia 205—207 °C.Analiza Ci6Hi8N602: obliczono: C 58,89% H 5,56% N 25,75% znaleziono: C 59,06% H 5,47% N 25,52%.Przyklad IX. Do roztworu 2,2 g (0,01 mola) kwasu 9-hydroksy-6-metylo-4-keto-6,7-dwuwodoro-4H-pirydo [1, 12 2-a] pirymidynokarboksylowego-3 w 15 ml bezwodnego etanolu dodaje sie 1,2 ml (0,012 mola) fenylohydrazyny.Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna przez pól godziny, przy mieszaniu. 5 Wydzielone krysztaly odsacza sie i przemywa etanolem.Tak otrzymuje sie 2,4 g, to jest 76% wydajnosci teoretycz¬ nej, kwasu 9- (fenylohydrazono)-6-metylo-4-keto-6, 7, 8, 9- -czterowodoro-4H-pirydo [1, 2-a] pirymidynokarboksylowe¬ go-3 o temperaturze topnienia: 267—268°C, po prze- 10 krystalizowaniu z dwumetyloformamidu.P r z y k l a d X. 0,5 g 9- (fenylohydrazono)-6-metylo-4- -keto-6, 7, 8, 9-czterowodoro-4H-pirydo [1, 2-a] pirymidy- nokarbohydrazyny-3 rozpuszcza sie w 20 ml acetonu.Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie przy silnym mieszaniu, 15 we wrzeniu w czasie 3 godzin, po czym chlodzi ja, saczy wytracone krysztaly przemywajac je acetonem. Otrzymuje sie 0,35 g N-izopropylideno-9-(fenylohydrazono)-6-me- tylo-4-keto-6, 7, 8, 9-czterowodoro-4H-pirydo [1, 2-a] pi- rymidynokarbohydrazyny-3, która po przekrystalizowaniu 20 z mieszaniny chloroform-etanol wykazuje temperature topnienia 293—295 °C.Analiza C19H22N602: obliczono: C 62,29 % H 6,05 % N 22,93 % znaleziono: C 62,28 % H 6,14 % N 23,10 %. 25 Przyklad XI. 4,3 g (0,012 mola) estru etylowego kwasu 9-(fenylohydrazono)-6-metylo-4-keto-6, 7, 8, 9- -czterowodoro-4H-pirydo [1, 2-a] pirymidylo-3-octowego miesza sie w roztworze 2,15 g (0,036 mola) wodorotlenku potasu w 50 ml wody, W czasie 4 godzin w temperaturze 30 pokojowej. Roztwór zakwasza sie do wartosci pH = 3 10% (wagowo) roztworem kwasu solnego. Wytracone krysztaly odsacza sie i przemywa woda. Otrzymuje sie 2,95 g, co stanowi 75,6% wydajnosci, kwasu 9-(fenylohydrazono)-6- -metylo-4-keto-6, 7, 8, 9-czterowodoro-4H-pirydo [1, 2-a] - 35 pirymidynylo-3-octowego, o temperaturze topnienia 161— —162°C.Przyklad XII. Postepuje sie w sposób opisany w przy¬ kladzie IX, stosujac zamiast fenylohydrazyny N-amino- piperydyne. Nastepnie mieszanine reakcyjna zateza sie pod 40 zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc rozpuszcza sie w metanolu, po czym dodaje 0,15 ml 70% wagowo roz¬ tworu kwasu nadchlorowego. Odsacza sie wytracone krysz¬ taly i przemywa je metanolem. Tak otrzymuje sie z wydaj¬ noscia 53,7% nadchloran kwasu 6-metylo-9-(1-piperydy- 45 loimino)-4-keto-6, 7, 8, 9^czterowodoro-4H-pirydo [1, 2-a [- pirymidynokarboksylowego-3, o temperaturze topnienia 177—178°C.Analiza dla Cis^oN^' HC104: obliczono: C 44,51% H 5,23% N 13,84% Cl 8,78% 50 znaleziono: C 44,20% H 5,21% N 13,81% Cl 8,91% Przyklad XIII. Postepuje sie w sposób opisany w przykladzie IX stosujac zamiast fenylohydrazyny 2-hy- drazynopirydyne. Surowy produkt przekrystalizowuje sie z acetonitrylu. Tak otrzymuje sie z wydajnoscia 66,2% 55 kwas 6-metylo-9-(2-pirydylohydrazono)-4-keto-6, 7, 8, 9- -czterowodoro-4H-pirydo [1, 2-a] pirymidynokarboksylowy- -3.Analiza dla Q5Hi5Ns03: obliczono: C 57,50% H 4,83% N 22,35% 60 znaleziono: C 57,83% H 4,85% N 22,05%.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych, skondensowanych po¬ chodnych pirymidyny o wzorze ogólnym 1, w którym 55 R oznacza atom wodoru albo grupe alkilowa o 1—4 atomach119 501 13 wegla, R1 oznacza atom wodoru, albo grupe alkilowa o atomach wegla, R2 oznacza atom wodoru, albo grupe alki¬ lowa o 1—4 atomach wegla, R3 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa albo alkanoilowa o 1—4 atomach wegla, grupe arylowa, grupe karboksylowa albo pochodna grupy karboksylowej, albo grupe o wzorze - (CH)2m-COOH, w którym m oznacza liczbe 1—3, lub jej pochodna utwo¬ rzona przez reakcje grupy karboksylowej, R4 oznacza atom wodoru, ewentualnie podstawiona przez grupe hydroksy¬ lowa albo karboksylowa grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, ewentualnie podstawiona grupe arylowa o 6—10 atomach wegla, albo ewentualnie podstawiona grupe hetero- arylowa, R5 oznacza atom wodoru, ewentualnie podstawiona grupe benzoilowa albo R4 i R5 razem z sasiadujacym ato¬ mem azotu tworza pierscien piperydynowy, pirolidynowy albo morfolinowy, albo R4 i R5 razem z sasiadujacym atomem tworza grupe o wzorze ogólnym -N=CR6R7, w którym R6 oznacza atom wodoru, a R7 ewentualnie pod¬ stawiona grupe fenylowa, oraz fizjologicznie dopuszczal¬ nych soli, wodzianów, optycznie czynnych geometrycznych i stereo-izomerów oraz odmian tautomerycznych tych zwiazków? znamienny tym, ze zwiazki o wzorze ogólnym 2, w którym R, R1, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, a L1 oznacza atom chlorowca, grupe metanosulfonyloksylo- wa, p-toluenosulfonyloksylowa, p-bromofenylosulfonylo- 14 10 15 20 25 ksylowa, acetoksylowa albo hydroksylowa, poddaje sie reakcji ze zwiazkami o wzorze ogólnym 3, w którym R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, i ewentualnie otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 poddaje sie reakcji estryfikacji, hydrolizy, acylowania, amidowania, redukcyjnej konden¬ sacji z odpowiednim ketonem albo aldehydem albo zwiazki o wzorze ogólnym 1 zawierajace grupy kwasowe poddaje sie reakcji z fizjologicznie dopuszczalnymi zasadami otrzy¬ mujac sole, albo zwiazki o wzorze ogólnym 1 wykazujace charakter zasadowy poddaje sie reakcji z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami wytwarzajac sole addycyjne, uwalnia sie zwiazki o wzorze ogólnym 1 z ich soli utworzo¬ nych z kwasami albo zasadami. Zwu z?k racemiczny o wzorze ogólnym 1 rozdziela sie na antypody optyczne. 2. Sposób Wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze z otrzy¬ manego zwiazku o wzorze ogólnym 1 wytwarza sie sól addycyjna z kwasem solnym, bromowodorowym, siarko¬ wym, fosforowym, azotowym, mlekowym, octowym, ma- leinowym, fumarowym, jablkowym, winowym, cytryno¬ wym albo z kwasem bursztynowym. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze z otrzy¬ manego zwiazku o wzorze ogólnym 1 zawierajacego grupy karboksylowe albo sulfonowe, wytwarza sie sól z metalem alkalicznym, metalem ziem alkalicznych, sól amonowa,, trójetyloaminowa albo trójetanoloaminowa.R4 \ •R5 N' N R- R T0?r3 R o WZÓR 2 WZÓR WZÓR 1A N' .Ns ¦R" R~ R _rVyR2 n^r3 o h2n-n; ,Rl "R: WZÓR 3 L R 0 WZÓR U R4 \R5 WZÓR 5 WZÓR 1B119 501 R & N I RPC^R3 R O R' NY^R3 — R O SCHEMAT 1 N I N K O R4 R5 V R N Rl i°Nl P R; O SCHEMAT 2 LDD Z-d 2, z. 296/1400/83, n. 90+20 egz.Cena 100 zl PL PL PL PL PL
Claims (3)
1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych, skondensowanych po¬ chodnych pirymidyny o wzorze ogólnym 1, w którym 55 R oznacza atom wodoru albo grupe alkilowa o 1—4 atomach119 501 13 wegla, R1 oznacza atom wodoru, albo grupe alkilowa o atomach wegla, R2 oznacza atom wodoru, albo grupe alki¬ lowa o 1—4 atomach wegla, R3 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa albo alkanoilowa o 1—4 atomach wegla, grupe arylowa, grupe karboksylowa albo pochodna grupy karboksylowej, albo grupe o wzorze - (CH)2m-COOH, w którym m oznacza liczbe 1—3, lub jej pochodna utwo¬ rzona przez reakcje grupy karboksylowej, R4 oznacza atom wodoru, ewentualnie podstawiona przez grupe hydroksy¬ lowa albo karboksylowa grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, ewentualnie podstawiona grupe arylowa o 6—10 atomach wegla, albo ewentualnie podstawiona grupe hetero- arylowa, R5 oznacza atom wodoru, ewentualnie podstawiona grupe benzoilowa albo R4 i R5 razem z sasiadujacym ato¬ mem azotu tworza pierscien piperydynowy, pirolidynowy albo morfolinowy, albo R4 i R5 razem z sasiadujacym atomem tworza grupe o wzorze ogólnym -N=CR6R7, w którym R6 oznacza atom wodoru, a R7 ewentualnie pod¬ stawiona grupe fenylowa, oraz fizjologicznie dopuszczal¬ nych soli, wodzianów, optycznie czynnych geometrycznych i stereo-izomerów oraz odmian tautomerycznych tych zwiazków? znamienny tym, ze zwiazki o wzorze ogólnym 2, w którym R, R1, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, a L1 oznacza atom chlorowca, grupe metanosulfonyloksylo- wa, p-toluenosulfonyloksylowa, p-bromofenylosulfonylo- 14 10 15 20 25 ksylowa, acetoksylowa albo hydroksylowa, poddaje sie reakcji ze zwiazkami o wzorze ogólnym 3, w którym R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, i ewentualnie otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 poddaje sie reakcji estryfikacji, hydrolizy, acylowania, amidowania, redukcyjnej konden¬ sacji z odpowiednim ketonem albo aldehydem albo zwiazki o wzorze ogólnym 1 zawierajace grupy kwasowe poddaje sie reakcji z fizjologicznie dopuszczalnymi zasadami otrzy¬ mujac sole, albo zwiazki o wzorze ogólnym 1 wykazujace charakter zasadowy poddaje sie reakcji z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami wytwarzajac sole addycyjne, uwalnia sie zwiazki o wzorze ogólnym 1 z ich soli utworzo¬ nych z kwasami albo zasadami. Zwu z?k racemiczny o wzorze ogólnym 1 rozdziela sie na antypody optyczne.
2. Sposób Wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze z otrzy¬ manego zwiazku o wzorze ogólnym 1 wytwarza sie sól addycyjna z kwasem solnym, bromowodorowym, siarko¬ wym, fosforowym, azotowym, mlekowym, octowym, ma- leinowym, fumarowym, jablkowym, winowym, cytryno¬ wym albo z kwasem bursztynowym.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze z otrzy¬ manego zwiazku o wzorze ogólnym 1 zawierajacego grupy karboksylowe albo sulfonowe, wytwarza sie sól z metalem alkalicznym, metalem ziem alkalicznych, sól amonowa,, trójetyloaminowa albo trójetanoloaminowa. R4 \ •R5 N' N R- R T0?r3 R o WZÓR 2 WZÓR WZÓR 1A N' .Ns ¦R" R~ R _rVyR2 n^r3 o h2n-n; ,Rl "R: WZÓR 3 L R 0 WZÓR U R4 \R5 WZÓR 5 WZÓR 1B119 501 R & N I RPC^R3 R O R' NY^R3 — R O SCHEMAT 1 N I N K O R4 R5 V R N Rl i°Nl P R; O SCHEMAT 2 LDD Z-d 2, z. 296/1400/83, n. 90+20 egz. Cena 100 zl PL PL PL PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU77CI1794A HU178496B (en) | 1977-12-29 | 1977-12-29 | Process for preparing 6,7,8,9-tetrahydro-4h-pyrido/1,2-a/pyrimidine derivatives with antiallergic activity |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL119501B1 true PL119501B1 (en) | 1982-01-30 |
Family
ID=10994683
Family Applications (5)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1978223330A PL119520B1 (en) | 1977-12-29 | 1978-12-28 | Process for preparing novel,condensed pyrimidine derivatives pirimidina |
| PL1978223329A PL125321B1 (en) | 1977-12-29 | 1978-12-28 | Process for preparing novel,condensed derivatives of pyrimidines |
| PL1978212212A PL122965B1 (en) | 1977-12-29 | 1978-12-28 | Process for preparing novel, condensed derivatives of pyrimidine |
| PL1978223332A PL119501B1 (en) | 1977-12-29 | 1978-12-28 | Process for manufacturing novel,condensed pyrimidine derivatives pirimidina |
| PL1978223331A PL119641B1 (en) | 1977-12-29 | 1978-12-28 | Process for preparing novel,condensed derivatives of pyrimidine pirimidina |
Family Applications Before (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1978223330A PL119520B1 (en) | 1977-12-29 | 1978-12-28 | Process for preparing novel,condensed pyrimidine derivatives pirimidina |
| PL1978223329A PL125321B1 (en) | 1977-12-29 | 1978-12-28 | Process for preparing novel,condensed derivatives of pyrimidines |
| PL1978212212A PL122965B1 (en) | 1977-12-29 | 1978-12-28 | Process for preparing novel, condensed derivatives of pyrimidine |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1978223331A PL119641B1 (en) | 1977-12-29 | 1978-12-28 | Process for preparing novel,condensed derivatives of pyrimidine pirimidina |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4234586A (pl) |
| JP (1) | JPS5495598A (pl) |
| AR (3) | AR222985A1 (pl) |
| AT (1) | AT375936B (pl) |
| AU (1) | AU520428B2 (pl) |
| BE (1) | BE873194A (pl) |
| CA (1) | CA1130284A (pl) |
| CH (1) | CH642078A5 (pl) |
| CS (1) | CS244654B2 (pl) |
| DD (1) | DD139854A5 (pl) |
| DE (1) | DE2854115A1 (pl) |
| DK (1) | DK157022C (pl) |
| ES (7) | ES476442A1 (pl) |
| FI (1) | FI66614C (pl) |
| FR (1) | FR2413389A1 (pl) |
| GB (1) | GB2011898B (pl) |
| GR (1) | GR68357B (pl) |
| HU (1) | HU178496B (pl) |
| IL (1) | IL56078A (pl) |
| IT (1) | IT1203210B (pl) |
| LU (1) | LU80601A1 (pl) |
| NL (1) | NL7812547A (pl) |
| NO (1) | NO151287C (pl) |
| PL (5) | PL119520B1 (pl) |
| PT (1) | PT68935A (pl) |
| SE (1) | SE438675B (pl) |
| SU (2) | SU999972A3 (pl) |
| YU (3) | YU42093B (pl) |
| ZA (1) | ZA787385B (pl) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU178496B (en) * | 1977-12-29 | 1982-05-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing 6,7,8,9-tetrahydro-4h-pyrido/1,2-a/pyrimidine derivatives with antiallergic activity |
| HU178452B (en) * | 1979-05-11 | 1982-05-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing 9-substituted amino-4-oxo-6,7-dihydro-4h-pyrido/1,2-a/pyrimidine derivatives |
| HU176942B (hu) * | 1979-05-11 | 1981-06-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Sposob poluchenija 2,3- i 3,4-dvuzamehhjonnykh tetragidro-pirrolo!1,2-a!-pirimidinov |
| HU179443B (en) * | 1979-05-11 | 1982-10-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing substituted geminal dihalogeno-derivatives of pyrido-square bracket-1,2-a-square closed-pyrimidines,pyrrolo-square bracket-1,2-a-square bracket closed-pyrimidines and pyrimido-square bracket-1,2,-a-square bracket closed-asepines |
| HU178453B (en) * | 1979-05-11 | 1982-05-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing 9-hydrazino-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4h-p-pyrido-square bracket-1,2-a-square bracket closed-pyrimidine derivatives |
| US4482557A (en) * | 1979-05-11 | 1984-11-13 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. | 3-Substituted-2-oxo-tetrahydro-pyrrol[1,2-a]pyrimidines having digitalis-like activity |
| AT381093B (de) * | 1980-06-24 | 1986-08-25 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Verfahren zur herstellung neuer 6-hydrazono-pyrido(2,1-b)chinazolin-11-on-deriv te, von deren salzen sowie von deren stereomeren |
| HU183173B (en) * | 1980-06-24 | 1984-04-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing 6-hydrazono-pyrido-aracket-2,1-b-bracket closed-quinazolin-11-ones |
| HU183408B (en) | 1981-04-28 | 1984-05-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing oral ratard pharmaceutical compositions |
| US4395549A (en) * | 1981-10-02 | 1983-07-26 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. | 6-Hydrazono-pyrido[2,1-b] quinazoline-11 ones |
| US5344933A (en) * | 1991-09-11 | 1994-09-06 | Fuji Photo Film Co., Ltd. | Pyrrole ring-or condensed pyrrole ring-containing azomethine dye |
| EP1790649A1 (en) * | 2005-11-21 | 2007-05-30 | Sanofi-Aventis | Substituted bicyclic pyrimidone derivatives |
| EP2138488A1 (en) | 2008-06-26 | 2009-12-30 | sanofi-aventis | 4-(pyridin-4-yl)-1H-[1,3,5]triazin-2-one derivatives as GSK3-beta inhibitors for the treatment of neurodegenerative diseases |
| EP2138494A1 (en) * | 2008-06-26 | 2009-12-30 | Sanofi-Aventis | Substituted alkyl pyrimidin-4-one derivatives |
| EP2138498A1 (en) | 2008-06-26 | 2009-12-30 | sanofi-aventis | Substituted tricyclic derivatives against neurodegenerative diseases |
| EP2138485A1 (en) | 2008-06-26 | 2009-12-30 | sanofi-aventis | Substituted N-Oxide pyrazine derivatives |
| EP2138492A1 (en) * | 2008-06-26 | 2009-12-30 | Sanofi-Aventis | Substituted pyrimidin-4-one derivatives |
| EP2138495A1 (en) | 2008-06-26 | 2009-12-30 | sanofi-aventis | Substituted pyrimido[2,1-a]isoquinolin-4-one derivatives |
| EP2138493A1 (en) | 2008-06-26 | 2009-12-30 | Sanofi-Aventis | Substituted pyrimidone derivatives |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2786056A (en) * | 1954-05-03 | 1957-03-19 | Merck & Co Inc | Acylamido-hydroxy pteridines and preparation thereof |
| US2894031A (en) * | 1958-09-16 | 1959-07-07 | Grace W R & Co | Process for cyclohexanone hydrazone hydrate |
| US3140315A (en) * | 1959-02-18 | 1964-07-07 | Bayer Ag | Alkyl-substituted hydrazines and hydrazones and process for preparation thereof |
| FR1255365A (fr) * | 1959-12-22 | 1961-03-10 | Cfmc | Nouveaux colorants basiques, leur procédé de préparation et leurs applications |
| US3141043A (en) * | 1961-03-24 | 1964-07-14 | Purdue Research Foundation | Cyclopentadienylimines, process for their production and condensation products thereof |
| CH441366A (de) * | 1961-06-09 | 1967-08-15 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Herstellung von substituierten Hydrazinverbindungen |
| US3417082A (en) * | 1965-08-16 | 1968-12-17 | Polaroid Corp | Novel chemical compounds and syntheses |
| CH538494A (de) * | 1966-11-02 | 1973-06-30 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Verfahren zur Herstellung neuer Homopyrimidazol-Derivate |
| HU168014B (pl) * | 1973-03-30 | 1976-02-28 | ||
| US4024132A (en) * | 1973-09-07 | 1977-05-17 | Ciba-Geigy Corporation | Azomethine pigments |
| HU174693B (hu) * | 1976-02-12 | 1980-03-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Sposob poluchenija kondensirovannykh proizvodnykh pirimidina |
| HU178496B (en) * | 1977-12-29 | 1982-05-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing 6,7,8,9-tetrahydro-4h-pyrido/1,2-a/pyrimidine derivatives with antiallergic activity |
-
1977
- 1977-12-29 HU HU77CI1794A patent/HU178496B/hu unknown
-
1978
- 1978-11-29 IL IL56078A patent/IL56078A/xx unknown
- 1978-11-29 LU LU80601A patent/LU80601A1/de unknown
- 1978-12-07 AT AT0873678A patent/AT375936B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-12-11 US US05/967,958 patent/US4234586A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-12-15 DD DD78209808A patent/DD139854A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-12-15 DE DE19782854115 patent/DE2854115A1/de active Granted
- 1978-12-18 AU AU42627/78A patent/AU520428B2/en not_active Expired
- 1978-12-18 YU YU2964/78A patent/YU42093B/xx unknown
- 1978-12-19 PT PT68935A patent/PT68935A/pt unknown
- 1978-12-21 SE SE7813226A patent/SE438675B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-12-22 GR GR57971A patent/GR68357B/el unknown
- 1978-12-22 IT IT69933/78A patent/IT1203210B/it active
- 1978-12-27 FR FR7836461A patent/FR2413389A1/fr active Granted
- 1978-12-27 NL NL7812547A patent/NL7812547A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-12-28 AR AR274986A patent/AR222985A1/es active
- 1978-12-28 GB GB7850110A patent/GB2011898B/en not_active Expired
- 1978-12-28 PL PL1978223330A patent/PL119520B1/pl unknown
- 1978-12-28 NO NO784393A patent/NO151287C/no unknown
- 1978-12-28 PL PL1978223329A patent/PL125321B1/pl unknown
- 1978-12-28 PL PL1978212212A patent/PL122965B1/pl unknown
- 1978-12-28 CS CS789091A patent/CS244654B2/cs unknown
- 1978-12-28 SU SU782704252A patent/SU999972A3/ru active
- 1978-12-28 PL PL1978223332A patent/PL119501B1/pl unknown
- 1978-12-28 CH CH1323778A patent/CH642078A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-12-28 ES ES476442A patent/ES476442A1/es not_active Expired
- 1978-12-28 DK DK585578A patent/DK157022C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-12-28 PL PL1978223331A patent/PL119641B1/pl unknown
- 1978-12-28 ZA ZA787385A patent/ZA787385B/xx unknown
- 1978-12-28 FI FI794013A patent/FI66614C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-12-28 JP JP16456378A patent/JPS5495598A/ja active Granted
- 1978-12-29 BE BE192659A patent/BE873194A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-12-29 CA CA318,811A patent/CA1130284A/en not_active Expired
-
1979
- 1979-06-01 ES ES481746A patent/ES481746A1/es not_active Expired
- 1979-06-01 ES ES481748A patent/ES481748A1/es not_active Expired
- 1979-06-01 ES ES481745A patent/ES481745A1/es not_active Expired
- 1979-06-01 ES ES481744A patent/ES481744A1/es not_active Expired
- 1979-06-01 ES ES481749A patent/ES481749A1/es not_active Expired
- 1979-06-01 ES ES481747A patent/ES481747A1/es not_active Expired
- 1979-09-19 US US06/076,811 patent/US4461769A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-03-03 AR AR280147A patent/AR228949A1/es active
- 1980-03-18 SU SU802894304A patent/SU978730A3/ru active
-
1982
- 1982-03-03 AR AR280146A patent/AR227882A1/es active
- 1982-12-17 YU YU2796/82A patent/YU41538B/xx unknown
- 1982-12-17 YU YU2795/82A patent/YU42062B/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL119501B1 (en) | Process for manufacturing novel,condensed pyrimidine derivatives pirimidina | |
| US4355040A (en) | Hypotensive imidazole-5-acetic acid derivatives | |
| US4374990A (en) | Cyclic diamine derivatives | |
| US4675319A (en) | Antianaphylactic and antibronchospastic piperazinyl-(N-substituted phenyl)carboxamides, compositions and use | |
| CA1216291A (en) | Imidazoquinoxaline compounds | |
| JPS60112793A (ja) | ６―ビニル―フロー（３，４―ｃ）―ピリジン誘導体，その製造法及びそれを含有する利尿組成物 | |
| US3993656A (en) | 1,8-Naphthyridine compounds | |
| KR900008674B1 (ko) | N-(피페리디닐-알킬)-카복스아미드의 제조방법 | |
| PT754682E (pt) | Derivado de aminostilbazol e medicamento | |
| CS197276B2 (en) | Method of producing new 1,5,10,10a-tetrahydrothiazolo/3,4-b/isoquinolines | |
| US4404214A (en) | 2-Pyridinecarboxamide derivatives compositions containing same and method of using same | |
| US4515944A (en) | 1,5-Diphenyl-2-haloalkylpyrazolin-3-one intermediates | |
| JPH0377867A (ja) | 新規オキサゾロピリジン誘導体 | |
| US4260612A (en) | Antiallergic nitrogen bridge-head compounds | |
| US3647802A (en) | 2-amino-4-aryl-3 4-dihydroquinolines | |
| US4287211A (en) | Derivatives of phenylethylamines, processes for their preparation and related pharmaceutical compositions | |
| US4452982A (en) | Process for the preparation of nitrogen-bridgehead condensed pyrimidine compounds, and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPS5825678B2 (ja) | オキサゾ−ルユウドウタイ ノ セイゾウホウ | |
| EP1532105B1 (en) | Anthranyl derivatives having an anticholecystokinin activity (anti-cck-1), a process for their preparation, and pharmaceutical use thereof | |
| US3992539A (en) | S-triazolo-[3,4-a]isoquinolines in treating inflammatory disorders | |
| JPS5810387B2 (ja) | ４，５，６，７テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン誘導体及びその製法 | |
| CA1219869A (en) | Condensed benzopyrone derivatives | |
| EP0150463A1 (en) | Substituted 4.5-dihydro-6-vinyl-3(2H)-pyridazinones and 6-vinyl-3(2H)-pyridazinones and process for producing the same | |
| KR790001069B1 (ko) | 피리도 벤조디아제피논류의 제조방법 | |
| CA1210763A (en) | 1,5-diphenyl-pyrazolin-3-one compounds, process and intermediates for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them |