DK155043B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af polyenforbindelser - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af polyenforbindelser Download PDF

Info

Publication number
DK155043B
DK155043B DK176174AA DK176174A DK155043B DK 155043 B DK155043 B DK 155043B DK 176174A A DK176174A A DK 176174AA DK 176174 A DK176174 A DK 176174A DK 155043 B DK155043 B DK 155043B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
acid
methoxy
general formula
trimethylphenyl
reacted
Prior art date
Application number
DK176174AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK155043C (da
Inventor
Werner Bollag
Rudolf Rueegg
Gottlieb Ryser
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of DK155043B publication Critical patent/DK155043B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK155043C publication Critical patent/DK155043C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
    • C07C17/10—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydrogen atoms
    • C07C17/12—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydrogen atoms in the ring of aromatic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
    • C07C17/16—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydroxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/26—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton
    • C07C17/32—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton by introduction of halogenated alkyl groups into ring compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/07—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms
    • C07C205/11—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/35—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/36—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
    • C07C205/37—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
    • C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
    • C07C29/147—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of carboxylic acids or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
    • C07C315/04—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides by reactions not involving the formation of sulfone or sulfoxide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/02—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C317/10—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/205—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the aromatic ring being a non-condensed ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/004—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with organometalhalides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
    • C07C45/515—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups the singly bound functional group being an acetalised, ketalised hemi-acetalised, or hemi-ketalised hydroxyl group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/255—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
    • C07C57/42—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/46—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid
    • C07C57/48—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid having unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/54—Quaternary phosphonium compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/54—Quaternary phosphonium compounds
    • C07F9/5428—Acyclic unsaturated phosphonium compounds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

1 DK 155043 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte polyenforbindelser med den almene formel I
r2 i R3 r6 1 R /V^r1 2 R3 2 3 4 5 2 hvor R og R betegner alkyl, R , R og R betegner hydrogen, 3 de ved symbolerne R·4 5 - R angivne grupper er forskellig fra hydrogen, 4 alkyl, alkoxy, C2-6 alkenoxy eller nitro, R^ yderligere 5 betegner halogen, R^ yderligere betegner C2-6 ^^enyl, °9 R** yderligere betegner C2_g alkenyl eller halogen, idet dog mindst én af n 5
2 DK 155043 B
4 3 5 og R er forskellig fra alkoxy,· når R eller R er halogen, og idet, 3 4 5 hvis én af grupperne R , R og R betegner C^_g alkyl, de to andre grupper ikke samtidigt betegner hydrogen, og R6 betegner hydroxymethyl, C1__6 alkoxymethyl, carboxyl, C^g alkoxycarbonyl, C2_g alke-noxycarbony1, C2_g alkynoxycarbonyl, carbamoyl, mono- eller di-C1-g alkylcarbamoyl eller morpholinocarbonyl, eller alkalimetalsalte af forbindelser med formlen I, hvor R^ er carboxyl.
Eksempler på C^g alkyl- og C2_g alkenylgrupper er methyl-, propyl-, isopropyl- eller 2-methylpropylgruppen og vinyl-, allyl-, eller butenylgruppen; C±_6 alkoxy- og C2_6 alkenoxygrupper er fx methoxy-, ethoxy- eller isopropoxygruppen og vinyloxy- eller allyloxygruppen.
Blandt halogenatomer foretrækkes fluor og chlor.
Aminogruppen kan være mono- eller disubstitueret med forgrenet eller ligekædet c1-g alkyl, f.eks. med methyl, ethyl eller isopropyl.
Eksempler på C2_g alkynoxycarbonylgrupperne omfatter propargyloxy-gruppen.
Carbamoylgruppen kan være mono- eller disubstitueret med ligekædede eller forgrenede C1-6 alkylgrupper, f.eks. med methyl, ethyl eller isopropyl, f.eks. methylcarbamoyl-, dimethylcarbamoyl- eller die thy1carbamoylgruppen.
Som repræsentative eksempler på de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser kan angives: 9-(2,3,4,6-tetramethylphenyl)-3,7-dimethylnona-2,4,6,8-tetraen-i-syre, smp. 201 - 202°C, 9-(4-methoxy-2,6-dimethylphenyl)-3,7-dimethylnona-2,4,6,8-tetraen--1-syre, smp.207 - 208°C, 9-(4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3,7-dimethylnona-2,4,6,8-tetra-en-l-syre,smp.228 - 230°C, 9- (3-methoxy-2,4,6-trimethylphenyl) -3,7-dimethylnona-2,4,6,8-tetra-en-l-syre, smp. 196 - 198°C, 9-(4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3,7-dimethylnona-2,4,6,8-tetra-en-1-syreethylester, smp. 104 - 105°C, 9-(4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3,7-dimethylnona-2,4,6,8-tetraen--1-syreisopropylester, smp. 51 - 52 C,
DK 155043 B
9-(4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3,7-dimethylnona-2,4,6,8-tetra-en-l-syreamid, smp. 207 - 209°C, 9-(4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3,7-dimethylnona-2,4,6,8-tetraen--1-syreethylamid, smp. 179 - 180°C, 9- (4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl) - 3,7-dime.thylnona-2,4,6,8-tetra-en-l-syreallylester, smp. 66 - 68°C, 9-(4-methoxy-2,3,6-trimethylpheny1)-3,7-dimethylnona-2,4,6,8-tetra-en-l-syrepropargylester, smp. 94 - 95°C, 9-(3,6-dimethoxy-2,4,5-trimethylpheny1)-3,7-dimethylnona-2,4,6,8--tetraen-1-syre, smp. 189 - 190°C, 9-(4-methoxy-3-allyl-2,6-dimethylpheny1)-3,7-dimethylnona-2,4,6,8--tetraen-1-syre, smp. 160 - 161°C, 9-(4-methoxy-3-nitro-2,6-dimethylphenyl)-3,7-dimethylnona-2,4,6,8--tetraen-l-syreethylester, smp. 109 - 110°C, 9-(4-isopropoxy-2,3,6-trimethylpheny1)-3,7-dimethylnona-2,4,6,8-tetraen- 1-syre, smp. 176 - 177°C, 9-(4-allyloxy-2,3,6-trimethylpheny1)-3,7-dimethylnona-2,4,6,8-tetra-en-1-syre, smp. 198 - 200°C, 9-(5-chlor-2,4,6-trimethylpheny1)-3,7-dimethylnona-2,4,6,8-tetraen--1-syre , smp. 208 - 209°C og 9- (3-nitro- 2,4,6-trimethy lpheny 1) - 3', 7-dime thylnona-2,4,6,8-tetraen--1-syre , smp. 205 - 206°C.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at en forbindelse med den almene formel II
R2 A
*3
I L - m II
R4 ^ ' R1 R5
hvor symbolerne har den nedenfor angivne betydning, omsættes med en forbindelse med den almene formel III
4 DK 155043B
/L ^ i r7 XXI
( I n
B
hvor m betegner 0, og n betegner 1, eller m betegner 1, og n betegner 0, et af symbolerne A og B betegner en oxogruppe, og det andet symbol betegner enten en triarylphosphoniumgruppe med den almene formel -P[X]^® Y hvor X betegner en arylgruppe, og Y betegner en anion af en organisk eller uorganisk syre, eller en dialkoxy-phosphinylgruppe med den almene formel -P [Z]0, hvor Z betegner en o alkoxygruppe, eller et af symbolerne A og B betegner en sulfongruppe med den almene formel 0 \ S-E, hvor E betegner en eventuelt med o'l én eller flere grupper, som frastøder elektroner eller svagt tiltrækker elektroner, substitueret aryl- eller aralkenylgruppe, og det andet symbol betegner halogen, alkylsulfonyloxy eller arylsul-fonyloxy, R^, R^, R^, R4 og R5 har den ovenfor angivne betydning, 7 og R betegner carboxyl, C^_g alkoxycarbonyl, ^2-5 alkenoxycarbonyl, C2_g alkynoxycarbonyl, di-C^g alkylcarbamoyl eller morpholinocar-bonyl, og R^ yderligere betegner C^_g alkoxymethyl, såfremt B er oxogruppe, og R^ yderligere betegner alkoxymethyl, såfremt B er halogen, alkylsulfonyloxy eller arylsulfonyloxy, og en i kondensationsproduktet eventuelt tilstedeværende sulfongruppe fraspaltes under dannelse af en yderligere carbon-carbonbinding, eller at en carboxylsyre med den almene formel I omdannes til en carboxylsyre-ester med den almene formel I eller til et usubstitueret eller monoeller disubstitueret amid eller et morpholid med den almene formel I, eller at en carboxylsyreester med den almene formel I omdannes til en carboxylsyre med den almene formel I eller til et usubstitueret eller mono- eller disubstitueret amid eller et morpholid med den almene formel I, eller at en carboxylsyre med den almene formel I eller en carboxylsyreester med den almene formel I reduceres til den tilsvarende alkohol med den almene formel I, og denne even-
5 DK 155043 B
tuelt forethres, eller at en alkoholester med den almene formel I hydrolyseres, eller at en alkohol eller alkoholester med den almene formel I oxideres til den tilsvarende carboxylsyre, hvorefter en vunden syre om ønsket omdannes til et alkalimetalsalt.
De i triarylphosphoniumgruppen med den almene formel -P[X]^ Y ^ med X angivne arylgrupper omfatter sædvanligvis alle kendte aryl-grupper, men især grupper med én ring, f.eks. phenyl eller lavere alkyl- eller lavere alkoxysubstitueret phenyl såsom tolyl, xylyl, mesityl og p-methoxyphenyl. Blandt de uorganiske syreanioner Y foretrækkes chlor-, brom- og iodionen og hydrogensulfationen, og blandt de organiske syreanioner foretrækkes tosyloxyionen.
De i dialkoxyphosphinylgrupper med den almene formel -PtZ^ med Z angivne alkoxygrupper er især lavere alkoxygrupper q med 1-6 carbonatomer, især methoxy og ethoxy.
Som eksempler på de i sulfongruppen med den almene formel O
^S-E
O
med E angivne, eventuelt med én eller flere grupper, som frastøder elektroner eller svagt tiltrækker elektroner, substituerede aryl- eller aralkenylgrupper kan angives phenyl og styryl, som begge i o-, m- eller p-stilling kan være substitueret med methoxy, phenoxy eller acetoxy; dimethyl-amino, phenylmethylamino eller acetylamino; thiomethyl, thiophe-nyl eller thioacetyl; chlor eller brom; eller cyano; eller nitro i m-stillingen.
Udgangsforbindeiser med de almene formler II og III er delvis hidtil ukendte forbindelser. Forbindelserne kan f.eks. fremstilles på følgende måde:
6 DK 155043 B
Forbindelser med den almene formel II, hvor m er 0, og A er en triarylphosphoniumgruppe (Ila) eller en dialkoxyphosphinylgruppe (Ile), kan f.eks. fremstilles ved, at en tilsvarende benzen, som 1 5 er substitueret med de ved symbolerne R - R angivne grupper, behandles med formaldehyd i nærværelse af en hydrogenhalogenidsyre, f.eks. i nærværelse af koncentreret saltsyre, eventuelt i et opløsningsmiddel, især i iseddike, og det resulterende benzylhalogenid, 1 5 som er substitueret med de ved symbolerne R - R angivne grupper, (et halogenid med den almene formel Ili, hvor m er 0) på i og for sig kendt måde omsættes med en triarylphosphin i et opløsningsmiddel, især med triphenylphosphin i toluen eller benzen, eller med et trialkylphosphit, især med triethylphosphit.
En i den ovenfor angivne benzen, som er substitueret med de ved 1 5 symbolerne R - R angivne grupper, tilstedeværende alkoxygruppe kan f.eks. indføres ved alkylering af en tilstedeværende hydroxy-gruppe. Den tilsvarende phenol omsættes f.eks. fortrinsvis i et opløsningsmiddel, f.eks. i en alkanol i nærværelse af en base såsom kaliumcarbonat, med et alkylhalogenid, f.eks. med methyliodid eller dimethylsulfat.
Forbindelser med den almene formel II, hvor m er 1, og A er en triarylphosphoniumgruppe (Ilb) eller en dialkylphosphinylgruppe (Ild), kan f.eks. fremstilles på følgende måde: Den tilsvarende benzen, som 1 5 er substitueret med de ved symbolerne R - R angivne grupper, underkastes først en formyleringsreaktion, idet f.eks. et formyleringsmiddel lades indvirke på udgangsforbindelsen. Dette kan f.eks. udføres således, at udgangsforbindelsen formy leres i nærværelse af en Lewis-syre. Som formyleringsreagenser kan især anvendes følgende forbindelser: orthomyresyreester, formylchlorid og dimethylformamid. Som Lewis-syrer er især halogenider af zink, aluminium, titan, tin og jern såsom zinkchlorid, aluminiumtrichlorid, titantetrachlo-rid, tintetrachlorid og jerntrichlorid egnede, og endvidere halogenider af uorganiske og organiske syrer såsom phosphoroxychlorid og methansulfochlorid.
Formyleringen kan eventuelt udføres uden tilsætning af et yderligere opløsningsmiddel, når formyleringsmidlet anvendes i overskud.
7 DK 155043 B
Sædvanligvis anbefales det dog at udføre omsætningen i et inert opløsningsmiddel, f.eks. i nitrobenzen, eller i et chloreret carbon-hydrid såsom methylenchlorid. Reaktionstemperaturen kan være mellem 0°C og reaktionsblandingens kogetemperatur.
Det vundne benzaldehyd, som er substitueret med de ved symbolerne R - R angivne grupper, kan derefter på i og for sig kendt måde forlænges til phenylbut-3-en-2-onen, som er substitueret med de ved 1 5 symbolerne R - R angivne grupper, ved kondensation med acetone under afkøling, dvs. i et temperaturområde på ca. 0 - 30°C, i nærværelse af alkali, f.eks. i nærværelse af en fortyndet vandig natri-umhydroxidopløsning, og den pågældende phenylbut-3-en-2-on kan på i og for sig kendt måde under anvendelse af en metalorganisk omsætning, f.eks. ved en Grignard-reaktion ved tilsætning af acetylen omdannes til den tilsvarende phenyl-3-methyl-3-hydroxypenta-4-en-l-yn, som 1 5 er substitueret med·de ved symbolerne R - R angivne grupper. Den vundne tertiære acetylencarbinol hydrogeneres derefter delvis på i og for sig kendt måde under anvendelse af en delvis forgiftet ædelmetalkatalysator (Lindlar-katalysator). Den vundne tertiære ethylen-carbinol kan derefter ved allylomlejring ved behandling med en tri-arylphosphin, især med triphenylphosphin, i nærværelse af en mineralsyre, f.eks. i nærværelse af et hydrogenhalogenid såsom chlor-eller brombrinte, eller i nærværelse af svovlsyre i et opløsningsmiddel, f.eks. i benzen, omdannes til det ønskede phosphoniumsalt med den almene formel Ilb, hvor m er 1. Den tertiære ethylencarbi-nol kan desuden efter halogenering til et halogenid med den almene formel Hk, hvor m er 1, med et trialkylphosphit, f.eks. med tri-ethylphosphit, omdannes til det tilsvarende phosphonat med den almene formel Ild.
Forbindelser med den almene formel Ile, hvor m er 0, og A er en sul- fongruppe, kan f.eks. fremstilles ved, at en phenol, som er substi- 1 5 tueret med de ved symbolerne R - R angivne grupper, eller en tilsvarende halogenbenzen opløses i et polært opløsningsmiddel, f.eks. i en alkanol såsom methanol, ethanol eller isopropanol, eller i te-trahydrofuran eller dimethylformamid eller i iseddike og ved stuetemperatur omsættes med en sulfinsyre med den almene formel 0^ S-E, hvor E betegner en eventuelt med én eller flere grupper,
HO
8 DK 155043 B
som frastøder elektroner eller svagt tiltrækker elektroner, substitueret aryl- eller aralkenylgruppe, eller omsættes med et alkalimetalsalt af en sådan sulfinsyre. Sulfonen kan f.eks. isoleres fra reaktionsblandingen ved, at reaktionsopløsningen gøres neutral ved tilsætning af en vandig natriumhydrogencarbonatopløsning, og sulfonen ekstraheres med et organisk opløsningsmiddel,f.eks. med eddikesyreethylester eller ether.
Forbindelser med den almene formel Ilf, hvor b er 1, og A er en sul-fongruppe, kan fremstilles på analog måde ved, at en phenyl-3-methyl-penta-2,4-dien-l-ol, som er substitueret med de ved symbolerne -R angivne grupper, eller et halogenid af en sådan alkohol omsættes med en af de ovenfor angivne sulfinsyrer eller med et alkalimetalsalt af en sådan syre.
Forbindelser med den almene formel Hg, hvor m er 0, og A er en oxo- gruppe, kan f.eks. fremstilles ved, at en benzen, som er substitue- 1 5 ret med de ved symbolerne R - R angivne grupper, formyleres under anvendelse af den ovenfor beskrevne fremgangsmåde. På denne måde fås ud fra benzenen, som er substitueret med de ved symbolerne R^ - 5 R angivne grupper, umiddelbart benzaldehydet, som er substitueret 1 5 med de ved symbolerne R - R angivne grupper.
Forbindelser med den almene formel Ilh, hvor m er 1, og A er en oxogruppe, kan f.eks. fremstilles ved, at det ovenfor ved fremstillingen af forbindelser med den almene formel Ilb nærmere beskrevne phenylbut-3-en-2-on, som er substitueret med de ved symbolerne R^ - 5 R angivne grupper, ifølge Wittig omsættes med ethoxycarbonylmethy-lentriphenylphosphoran eller med diethylphosphonoeddikesyreethyl- ester. Den vundne phenyl-3-methylpenta-2,4-dien-l-syreethylester, 1 5 som er substitueret med de ved symbolerne R - R angivne grupper, reduceres derefter under afkøling under anvendelse af et blandet metalhydrid, især med lithiumaluminiumhydrid, i et organisk opløsningsmiddel, f.eks. i ether eller i tetrahydrofuran, til fremstilling af phenyl-3-methylpenta-2,4-dien-l-olen, som er substitueret med de 1 5 ved symbolerne R - R angivne grupper. Den vundne alkohol oxideres derefter ved behandling med et oxidationsmiddel, f.eks. med man-gandioxid, i et organisk opløsningsmiddel såsom acetone eller methy-
9 DK 155043 B
lenchlorid ved en temperatur mellem 0°c og reaktionsblandingens kogetemperatur til fremstilling af den ønskede phenyl-3-methylpen- ta-2,4-dien-l-al med den almene Uh, som er substitueret med de ved 1 5 symbolerne R - R angivne grupper.
Forbindelser med den almene formel III er som angivet ovenfor delvis ukendte.
Forbindelser med den almene formel III, hvor n er 0, og B er en triarylphosphoniumgruppe (Illa) eller en dialkoxyphosphinylgruppe (ttt<-) , kan fremstilles på simpel måde ved, at en eventuelt forestret 3-halogenmethylcrotonsyre eller en forethret 3-halogenmethylcro-tylalkohol omsættes med en triarylphosphin i et opløsningsmiddel, især med triphenylphosphin i toluen eller benzen, eller med et trialkylphosphit, især med triethylphosphit.
Forbindelser med den almene formel III, hvor n er 1, og B er en triarylphosphoniumgruppe (Hib) eller en dialkoxyphosphinylgruppe (Uld) , kan f.eks. fremstilles ved, at fornylgruppen i et aldehyd med den almene formel Illh, hvor n er 1, reduceres under anvendelse af et metalhydrid, f.eks. under anvendelse af natriumborhydrid, i en alkohol, f.eks. i ethanol eller isopropanol, til dannelse af en hydroxymethylgruppe. Den vundne alkohol kan halogeneres under anvendelse af et sædvanligt halogeneringsmiddel, f.eks. med phosphor-oxychlorid, og den vundne 8-halogen-3,7-dimethylocta-2,4,6-trien--1-carboxylsyre, et halogenid med den almene formel Ulk, hvor n er 1, eller et derivat af denne syre kan omsættes med en triarylphosphin i et opløsningsmiddel, især med triphenylphosphin i toluen eller benzen, eller med et trialkylphosphit, især med diethylphosphit, til fremstilling af det ønskede phosphoniumsalt med den almene formel Hib eller phosphonatet med den almene formel Ilid.
Forbindelser med den almene formel Ille, hvor n er 0, og B er en sulfongruppe, kan f.eks. fremstilles ved, at 4-hydroxy-3-methylbut--2-en-l-al eller acetatet eller bromidet af denne alkohol i et polært opløsningsmiddel^.eks. i isopropanol eller n-butanol som beskrevet ovenfor omsættes med den ovenfor angivne sulfinsyre eller med et alkalimetalsalt deraf.
10 DK 155043 B
Forbindelser med den almene formel IIIf7 hvor n er 1, og B er en sulfongruppe, kan fremstilles analogt med det ovenfor angivne ved, at f.eks. 6-hydroxy-3,5-dimethylhexa-2,4-dien-l-syre eller acetatet eller bromidet af denne alkohol omsættes med den ovenfor angivne sulfinsyre.
Forbindelser med den almene formel Hig, hvor n er 0, og B er en oxogruppe, kan f.eks. fremstilles ved, at en eventuelt forestret vinsyre spaltes oxidativt, f.eks. ved indvirkning af blytetraacetat ved stuetemperatur i et organisk opløsningsmiddel såsom benzen. Det vundne glyoxalsyrederivat kondenseres derefter på i og for sig kendt måde, om muligt i nærværelse af en amin, med propionaldehyd ved forhøjet temperatur, f.eks. ved en temperatur mellem 60 og 110“C, under vandfraspaltning til fremstilling af det ønskede 3-formylcrotonsyre-derivat.
Forbindelser med den almene formel Illh, hvor n er 1, og B er en oxogruppe, kan f.eks. fremstilles ved, at phosgen lades indvirke på 4,4-dimethoxy-3-methylbut-l-en-3-ol under afkøling, fortrinsvis ved en temperatur mellem -10 og -20°C, i nærværelse af en tertiær amin såsom pyridin, og den vundne 2-formyl-4-chlorbut-2-en, et halogenid med den almene formel Illk, hvor n er 1, kobles under anvendelse af en Wittig-reaktion med en eventuelt forestret 3-formylcrotonsyre eller med en eventuelt forestret eller forethret 3-formylcrotylalko-hol til fremstilling af det ønskede aldehyd med den almene formel Mb.
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen omsættes - phosphoniumsalte med den almene formel Ila eller Ilb med aldehyder med den almene formel Illh eller Illg eller - phosphoniumsalte med den almene formel Illa eller Hib med aldehyder med den almene formel Uh eller lig eller - phosphoraner med den almene formel Ile eller Ild med aldehyder med den almene formel Illh eller Illg eller - phosphoraner med den almene formel IIIc eller Uld med aldehyder med den almene formel Uh eller lig eller
U DK 155043 B
- sulfoner med den almene formel Ile eller Ilf med halogenider med den almene formel Ulk eller Illi eller - sulfoner med den almene formel Ille eller Ulf med halogenider med den almene formel Hk eller Ili.
Ifølge den af Wittig angivne fremgangsmåde omsættes forbindelserne med hinanden i nærværelse af et syrebindende middel, f.eks. i nærværelse af et alkalimetalalkoholat såsom natriummethylat, eller i nærværelse af et eventuelt alkylsubstitueret alkylenoxid, især i nærværelse af ethylenoxid eller 1,2-butylenoxid, eventuelt i et opløsningsmiddel, f.eks. i et chloreret carbonhydrid såsom methylen-chlorid, eller i dimethylformamid, ved en temperatur mellem stuetemperatur og reaktionsblandingens kogetemperatur.
Ifølge den af Horner angivne fremgangsmåde kondenseres forbindelserne under anvendelse af en base, fortrinsvis i nærværelse af et inert organisk opløsningsmiddel, f.eks. under anvendelse af natri-umhydrid i benzen, toluen, dimethylformamid, tetrahydrofuran, dioxan eller 1,2-dimethoxyethan, eller under anvendelse af et alkalimetalalkoholat i en alkanol, f.eks. under anvendelse af natriummethylat i methanol, ved en temperatur mellem 0°C og reaktionsblandingens kogetemperatur.
Ifølge den af Julia angivne fremgangsmåde kondenseres forbindelserne med hinanden under anvendelse af et kondensationsmiddel, hensigtsmæssigt i nærværelse af et polært opløsningsmiddel. Som opløsningsmiddel er f.eks. dimethylformamid, dimethylsulfoxid, dimethylacet-amid, tetrahydrofuran og hexamethylphosphorsyretriamid egnede, samt endvidere alkanoler såsom methanol, isopropanol og tert.butanol.
Som eksempler på kondensationsmidler, især stærke baser, kan angives alkali- og jordalkalimetalcarbonater, især natriumcarbonat, alkali-metalhydroxider såsom kalium- eller natriumhydroxid, alkali- og jordalkalimetalalkoholater såsom natriummethylat og især kalium--tert.butylat, alkalimetalhydrider såsom natriumhydrid, alkylmagne-siumhalogenider såsom methylmagnesiumbromid, samt yderligere alka-limetalamider såsom natriumamid. Koblingen udføres fortrinsvis ved lavere temperaturer, især ved temperaturer under frysepunktet, f.eks. ved en temperatur mellem -50 og -80°C.
12 DK 155043 B
Det har i visse tilfælde vist sig hensigtsmæssigt at udføre de ovenfor angivne reaktioner in situ, dvs. kondensationskomponenterne kondenseres med hinanden uden isolering af det pågældende phosphoni-umsalt eller phosphonat eller den pågældende sulfon.
En carboxylsyre med den almene formel I kan på i og for sig kendt måde, f.eks. ved behandling med thionylchlorid, fortrinsvis i pyri-din, omdannes til syrechloridet, som ved omsætning med en alkanol i en ester med ammoniak kan omdannes til amidet.
En carboxylsyreester med den almene formel I kan hydrolyseres på i og for sig kendt måde, f.eks. ved behandling med alkalier, især ved behandling med vandig-alkoholisk natrium- eller kaliumhydroxidopløsning ved en temperatur mellem stuetemperatur og reaktionsblandingens kogetemperatur, og kan enten via syrehalogenidet eller, som det beskrives i det følgende, umiddelbart amideres.
En carboxylsyreester med den almene formel I kan f.eks. ved behandling med lithiumamid direkte omdannes til det tilsvarende amid. Lithiumamidet lades fordelagtigt ved stuetemperatur reagere med den pågældende ester.
En carboxylsyre eller en carboxylsyreester med den almene formel I kan på i og for sig kendt måde reduceres til den tilsvarende alkohol med den almene formel I. Reduktionen udføres fordelagtigt under anvendelse af et metalhydrid eller alkylmetalhydrid i et inert opløsningsmiddel. Som hydrider har fremfor alt blandede metalhydri-der såsom lithiumaluminiumhydrid eller bis (methoxyethylenoxy) natri-umaluminiumhydrid vist sig egnede. Anvendelige som opløsningsmiddel er blandt andet ether, tetrahydrofuran eller dioxan, når der anvendes lithiumaluminiumhydrid, og ether, hexan, benzen eller toluen, når der anvendes diisobutylaluminiumhydrid eller bis(methoxyethylenoxy) natriumaluminiumhydrid.
En alkohol med den almene formel I kan f.eks. i nærværelse af en base, fortrinsvis i nærværelse af natriumhydrid, i et organisk opløsningsmiddel såsom dioxan, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethan eller dimethylformamid eller i nærværelse af et alkalimetalalkoholat i en alkanol ved en temperatur mellem 0°C og stuetemperatur forethres med et alkylhalogenid , f.eks. med ethyliodid.
13 DK 155043 B
En alkoholester kan hydrolyseres på i og for sig kendt måde, f.eks. som beskrevet ovenfor i sammenhæng med hydrolysen af carboxylsyre-estere.
En alkohol med den almene formel I eller en ester af en sådan alkohol kan på i og for sig kendt måde oxideres til den tilsvarende syre med den almene formel I. Oxidationen udføres fordelagtigt under anvendelse af sølv(I)-oxid og alkali i vand eller i et med vand blandbart organisk opløsningsmiddel ved en temperatur mellem stuetemperatur og reaktionsblandingens kogetemperatur.
En carboxylsyre med den almene formel I danner salte med alkali-metalhydroxiderne, fortrinsvis med natrium- eller kaliumhydroxid.
Forbindelser med den almene formel I kan fås i form af cis/trans--blandinger, som på i og for sig kendt måde om ønsket kan opspaltes i cis- og trans-komponenterne eller kan isomeriseres til all-trans-for-bindelserne
De ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser med den almene formel I er farmakodynamisk værdifulde forbindelser. Forbindelserne kan anvendes til topisk og systemisk terapi af benigne og maligne neoplasmer, af præmaligne læsioner samt endvidere også til systemisk og topisk profylakse af de angivne lidelser. Forbindelserne er endvidere egnede til topisk og systemisk terapi af acne, psoriasis og andre med en forstærket eller patologisk forandret horndannelse optrædende dermatoser, samt også til betændelsesagtige og allergiske dermatologiske lidelser. De ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser med den almene formel I kan endvidere også anvendes til bekæmpelse af slimhindesygdomme med betændelsesagtige eller degenerative eller metaplastiske forandringer.
Toxiciteten af forbindelserne i den hidtil ukendte klasse er ringe.
Den akutte toxicitet (DL^-værdi) af 9-(4-methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethylnona-2,4,6,8-tetraen-l-syre (betegnes A) og af 9-(4-methoxy-2,3,β-trimethylphenyl)-3,7-dimethylnona-2,4,6,8--tetraen-l-syreethylester (betegnes B) ligger f.eks. - som det fremgår af følgende tabel over sentoxiciteten efter 20 døgns forløb -hos mus efter intraperitoneal administration i roeolie på 700 hhv.
14 DK 155043 B
Akut toxicitet DL-^0, mg/kg DLj-0, m(3/kg DL90r m<3/kg
Forbindelse A
Efter 1 dag >4000 >4000 >4000
Efter 10 døgn 580 700 890
Efter 20 døgn 580 700 890
Akut toxicitet DLio' DL50, m<3/kg DL^q / mg/kg
Forbindelse B
Efter 1 dag >4000 > 4000 -'4000
Efter 10 døgn 1400 1900 2600
Efter 20 døgn 710 1000 1400
De ifølge opfindelsen fremstillede forbindelsers tumorhæmmende virkning er signifikant. Ved papillomtest regresserer en med di-methylbenzanthracen og crotonolie induceret tumor. Papillomens diameter aftager i løbet af 2 uger ved intraperitoneal administration af 50 mg forbindelse A pr. kg pr. uge med 38%, af 100 mg forbindelse A pr. kg pr. uge med 69%, af 25 mg forbindelse B pr. kg pr. uge med 45% og af 50 mg pr. kg pr. uge med 63%.
Forbindelser med den almene formel I kan derfor anvendes som lægemidler, f.eks. i form af farmaceutiske præparater.
De til systemisk anvendelse anvendelige præparater kan f.eks. fremstilles ved, at en forbindelse med den almene formel I som aktiv bestanddel sættes til ikke-toxiske, inerte, i sig selv i sådanne præparater sædvanlige faste eller flydende bærestoffer.
Præparaterne kan administreres enteralt eller parenteralt. Egnede til den enterale indgivelse er f.eks. præparater i fonn af tabletter, kapsler, dragéer, sirupper, suspensioner, opløsninger og suppositorier. Egnede til den parenterale administration er præparater i form af infusions- eller injektionsopløsninger.
15 DK 155043 B
Doseringerne, i hvilke de her omhandlede præparater skal administreres, kan variere afhængigt af anvendelsesarten og -måden samt efter patienternes behov.
De her omhandlede præparater kan administreres i mængder på 5 -200 mg daglig i én eller flere doseringer. En foretrukken indgivelsesform er kapsler med et indhold på ca. 10 - 100 mg aktivt stof.
Præparaterne kan indeholde inerte eller farmakodynamisk aktive tilsætninger. Tabletter eller qranulater kan f.eks. indeholde forskellige bindemidler, fyldstoffer, bærestoffer eller fortyndingsmidler. Flydende præparater kan f.eks. foreligge i form af en steril, med vand blandbar opløsning. Kapsler kan foruden det aktive stof yderligere indeholde et fyldmateriale eller fortykkelsesmiddel. Der kan endvidere være smagsforbedrende tilsætninger samt de sædvanlige som konserverings-, stabiliserings- eller emulgeringsmidler eller fug-tighedsbevarende midler anvendte stoffer, og endvidere salte til ændring af det osmotiske tryk, pufferstoffer og andre tilsætninger til stede.
De ovenfor angivne bærestoffer og fortyndingsmidler kan bestå af organiske eller uorganiske stoffer, f.eks. af vand, gelatine, lactose, stivelse, magnesiumstearat, talkum, gummi arabicum og poly-alkylenglycoler. Det er en forudsætning, at alle ved fremstillingen af præparaterne anvendte hjælpestoffer er ikke-toxiske.
Til topisk administration anvendes de her omhandlede præparater hensigtsmæssigt i form af salver, tinkturer, cremer, opløsninger, lotioner, sprays og suspensioner. Salver og cremer samt opløsninger foretrækkes. Disse til topisk administration anvendelige præparater kan fremstilles ved, at de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser som aktiv bestanddel blandes med ikke-toxiske, inerte, til topisk behandling egnede, i og for sig i sådanne præparater sædvanlige faste eller flydende bærestoffer.
Egnede til den topiske anvendelse er hensigtsmæssigt ca. 0,01 -0,3%'s opløsninger, fortrinsvis 0,02 - 0,1%'s opløsninger, samt ca.
0,05 - 5%'s salver eller cremer, fortrinsvis ca. 0,1 - 2,0%'s salver eller cremer.
16 DK 15504ο Β
Der kan eventuelt til præparaterne være sat et antioxidationsmid-del,f.eks. tocopherol eller N-methyl-Y-tocopheramin, samt butyleret hydroxyanisol eller butyleret hydroxytoluen.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses næmere ved de følgende eksempler:
Eksempel 1.
228 g 5-(4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3-methylpenta-2,4-dien--1-triphenylphosphoniumbromid optages under nitrogentilledning i 910 ml dimethylformamid, og under afkøling ved 5 - 10 °C tilsættes i løbet af 20 minutter 17,5 g af en suspension af natriumhydrid (ca. 50%'s) i mineralolie. Blandingen omrøres i 1 time ved ca. 10°C, derefter tilsættes ved 5 - 8°C dråbevis 61,8 g 3-formylcrotonsyre-butylester, der opvarmes i 2 timer ved 65°C, derefter optages blandingen i 8 liter isvand, og efter tilsætning af 300 g natriumchlo-rid ekstraheres udtømmende med i alt 18 liter hexan. Ekstrakten vaskes fem gange med hver gang 1 liter methanol/vand (6:4) og to gange med hver gang 1,5 liter vand, tørres over natriumsulfat og inddampes under reduceret tryk. Den resulterende 9-(4-methoxy-2,3,6--trimethylphenyl)-3,7-dimethylnona-2,4,6,8-tetraen-l-syrebutylester med smeltepunkt 80 - 81°C kan på følgende måde omdannes til den frie syre: 125,8 g 9-(4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3,7-dimethylnona-2,4,6,8--tetraen-l-syrebutylester optages i 2000 ml absolut ethanol, og der tilsættes en opløsning af 125,8 g kaliumhydroxid i 195 ml vand. Blandingen opvarmes under nitrogentilledning i 30 minutter til kogning, afkøles derefter, optages i 10 liter isvand og ekstraheres udtømmende med i alt 9 liter methylenchlorid efter tilsætning af ca. 240 ml koncentreret saltsyre (pH-værdi 2 - 4). Ekstrakten vaskes neutral med ca. 6 liter vand, tørres over calciumchlorid og inddampes under reduceret tryk. Remanensen optages i 700 ml hexan. Den udfældede 9-(4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3,7-dimethylnona--2,4,6,8-tetraen-l-syre smelter ved 228 - 230°C.
Det som udgangsforbindelse anvendte 5-(4-methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3-methylpenta-2,4-dien-1-triphenylphosphoniumbromid kan f.eks. fremstilles på følgende måde: 17
DK 155043 B
500 g 2,3,5-trimethylphenol optages i 1840 ml ethanol og 184 ml vand, og under svag omrøring tilsættes 240 g kaliumhydroxid. Til den fremstillede klare opløsning dryppes ved en temperatur på 0 -5°C i løbet af 30 - 45 minutter 626 g methyliodid. Reaktionsblandingen omrøres i 2 timer ved stuetemperatur og derefter i 12 timer ved 60“C under tilbagesvalingsbetingelser, der tilsættes 5 liter vand og ekstraheres udtømmende med i alt 6 liter ether. Ekstrakten vaskes først med 3 liter 3N natriumhydroxidopløsning og derefter to gange med hver gang 1 liter vand, tørres over natriumsulfat og inddampes under reduceret tryk. Det resulterende 2,3,5-trimethyl-anisol koger efter rektifikation ved 88 - 90°C/10 mm Hg.
I 87,1 g dimethylformamid optages under omrøring ved en temperatur på 10 - 20°C i løbet af 20 - 30 minutter 184 g phosphoroxychlorid. Temperaturen skal mod afslutningen af tilsætningen stige til 25°C. I den vundne blanding optages under afkøling i løbet af 20 minutter ved en temperatur på 10 - 20 “C 150 g 2,3,5-trimethylanisol. Reaktionsblandingen opvarmes langsomt til en temperatur på maksimalt 115°C, til fuldstændiggørelse af omsætningen omrøres i 6 timer ved 100“C, efter afkøling hældes blandingen i 2 kg is/vand (1:1), og efter tilsætning af 1500 ml benzen tilsættes 500 g natriumacetat.
Den dannede vandfase fraskilles efter 1 times omrøring og ekstraheres med 100 ml benzen. De samlede benzenekstrakter vaskes med 480 ml .
1,5N saltsyre og med 500 ml vand i den angivne rækkefølge, tørres over natriumsulfat og filtreres over 20 g aktivt kul. Filtratet inddampes under reduceret tryk. Det resulterende 2,3,6-trimethyl--p-anisaldehyd smelter efter omkrystallisation af hexan ved 65 -66 “C.
260 g 2,3,6-trimethyl-p-anisaldehyd optages i en blanding af 3500 ml acetone og 1400 ml vand, og ved en temperatur på 0 - 5°C tilsættes i løbet af ca. 30 minutter under omrøring 730 ml 10 vægtprocents natriumhydroxidopløsning. Blandingen omrøres i 3 døgn ved stuetemperatur og inddampes derefter under reduceret tryk, efter at pH-vær-dien ved tilsætning af eddikesyre er faldet til 4-5. Koncentratet ekstraheres med i alt 3000 ml ether. Etherekstrakten vaskes derefter med 700 ml af en vandig 5%'s natriumhydrogencarbonatopløsning og derefter med 700 ml vand, tørres over natriumsulfat og inddampes under reduceret tryk. Det resulterende olieagtige 4-(4-methoxy-2,3,- 6-trimethylphenyl)but-3-en-2-on koger efter rektifikation ved
18 DK 155043 B
36/45 g magnesium ætses med en ringe mængde iod og optages i 1000 ml tetrahydrofuran/ og der tilsættes under nitrogen i løbet af 45 minutter dråbevis 162,5 g ethylbromid. Temperaturen skal i begyndelsen være 8 - 10°C. Den kan mod afslutningen af tilsætningen stige til 25°C. Reaktionsblandingen omrøres, eventuelt under fornyet tilsætning aJ yderligere 5 - 10 ml alkylbromid, indtil magnesiummet er helt opløst. Den vundne Grignard-opløsning dryppes derefter ved en temperatur på 0°C til en ud fra 650 ml tetrahydrofuran ved 3 timers tilledning af acetylengas ved en temperatur mellem -10 og -5°c fremstillet mættet acetylentetrahydrofuranopløsning. Blandingen omrøres i 1 time ved 0°C, og derefter tilsættes i løbet af 30 - 45 minutter under tilledning af acetylengas ved 0°C dråbevis en opløsning af 218 g 4-(4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)but-3-en-2-on i 250 ml tetrahydrofuran. Reaktionsblandingen omrøres derefter i 24 timer ved 0°C og derefter i 12 timer ved stuetemperatur, optages derefter i 4,5 kg is/vand (3,5:1), indstilles ved tilsætning af 700 ml 3N saltsyre på en pH-værdi på ca. 4 og ekstraheres udtømmende med i alt 3 liter ether. Etherekstrakten vaskes neutral med i alt 2 liter vand, tørres over natriumsulfat og filtreres over 20 g aktivt kul. Filtratet inddampes under reduceret tryk. Det resulterende 5-(4-metho-xy-2,3,6-trimethylphenyl)-3-methyl-3-hydroxypenta-4-en-l-yn smelter efter rektifikation ved 125 - 135°C/O,04 mm Hg ved 58 - 60°C.
244 g 5-(4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3-methyl-3-hydroxypen-ta-4-en-l-yn opløses i 400 ml hexan og hydrogeneres ved stuetemperatur under normaltryk efter tilsætning af 45 g af en partielt forgiftet palladiumkatalysator. Hydrogeneringen afbrydes efter ca.
40 - 60 minutters forløb efter optagelse af den til mætning af acetylen-ethylenbindingen nødvendige hydrogenmængde (25 liter). Hydrogeneringsopløsningen filtreres. Filtratet vaskes med 300 ml eddikesyreethylester og inddampes under reduceret tryk. Det resulterende 5-(4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3-methy1-3-hydroxypenta--1,4-dien smelter ved 46 - 47°C.
246 g 5-(4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3-methy1-3-hydroxypenta--1,4-dien opløses i 2400 ml benzen. Til opløsningen sættes 343 g triphenylphosphin-hydrobromid, der omrøres i 24 timer ved 60°C og afkøles derefter, og benzenet fraskilles. Bundfaldet digereres fire gange med hver gang 500 ml benzen og opløses i 700 ml methy-
19 DK 155043 B
lenchlorid efter fraskillelse af det benzen, med hvilket der er vasket. Opløsningen inddampes under reduceret tryk. Det resulterende 5-(4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3-methylpenta-2,4-dien-l--triphenylphosphoniumbromid tørres i vakuum, før det anvendes.
Den som kondensationskomponent anvendte 2-formylcrotonsyrebutyl-ester kan f.eks. fremstilles på følgende måde: 1775 g 90%'s blytetraacetat optages lidt efter lidt i løbet af 30 minutter ved en temperatur på 25 - 30°C i en opløsning af 1000 g L(+)vinsyredibutylester i 3850 ml benzen. Reaktionsblandingen omrøres derefter i 1 time ved stuetemperatur. Bundfaldet frafiltre-res og ekstraheres med 500 ml benzen. Benzenekstrakten inddampes under reduceret tryk. Den resulterende glyoxalsyrebutylester koger efter rektifikation ved 50 - 65°C/12 mm Hg.
836 g af den vundne glyoxalsyrebutylester optages i 376 g propi-onaldehyd. Til blandingen sættes dråbevis ved 60eC 40,8 g di-n-bu-tylamin. Reaktionstemperaturen må ikke stige til mere end 106°C. Reaktionsblandingen omrøres derefter i 2 timer ved 106 - 111°C, afkøles og optages i ether. Etherekstrakten vaskes med 500 ml IN svovlsyre, med 700 ml vand, med 1000 ml af en 5%'s vandig natri-umhydrogencarbonatopløsning og derefter med 100 ml vand i den angivne rækkefølge, tørres over natriumsulfat og inddampes under reduceret tryk. Den resulterende 3-formylcrotonsyrebutylester koger efter rektifikation ved 93 - 105°C/14 mm Hg.
Eksempel 2.
Analogt med den i eksempel 1 angivne fremgangsmåde kan ud fra 5-(4-allyloxy-2,3,6-trimethylpheny1)-3-methylpenta-2,4-dien-1-triphe- nylphosphoniumbromid ved kondensation med 3-formylcroton- syreethylester fremstilles 9-(4-allyloxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3,7- -dimethylnona-2,4,6,8-tetraen-l-syreethylester, og ud fra den vundne ester fremstilles 9-(4-allyloxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3,7-dime- thylnona-2,4,6,8-tetraen-l-syre med smeltepunkt 198 - 200°C.
20 DK 155043 B
Det som udgangsforbindelse anvendte 5-(4-allyloxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3-methylpenta-2,4-dien-l-triphenylphosphoniumbromid kan fremstilles på analog måde som beskrevet i eksempel 1 ved alkylering af 1,3,5-trimethylphenol med allylbromid til 1,3,5-trimethyl-phenylallylether (kogepunkt 76 - 80eC/0,05 mm Hg), ved formylering af den vundne ether til 4-allyloxy-2,3,6-trimethylbenzalde-hyd (kogepunkt 90 - 102°C/0,15 mm Hg), ved kondensering af den vundne aldehyd med acetone til 4-(4-allyloxy-2,3,6-trimethylphenyl)-but-3-en-l-al (kogepunkt 135 - 138eC/0,05 mm Hg), ved omsætning af den vundne keton med acetylen til 5-(4-allyloxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3-methyl-3-hydroxypenta-4-en-l-yn, ved partiel hydrogenering af den vundne tertiære acetylencarbinol til 5-(4-allyloxy--2,3,6-trimethylphenyl)-3-methyl-3-hydroxypenta-l,4-dien og ved omsætning af den vundne tertiære ethylencarbinol med triphenylphos-phin-hydrobromid. Det vundne 5-(4-allyloxy-2,3,6-trimethylphenyl)--3-methylpenta-2,4-dien-triphenylphosphoniumbromid smelter ved 114 -116“C.
Eksempel 3.
Referenceeksempel til belysning af den i de følgende eksempler 4, 22 og 23 anvendte fremgangsmåde.
59 g 2,3,6-trimethylbenzyltriphenylphosphoniumbromid og 28 g 7-formyl- -3-methylocta-2,4,6-trien-l-syrebutylester optages i 280 ml absolut ethanol. Til blandingen sættes ved en temperatur mellem 0 og 10°C dråbevis en opløsning af 2,72 g natrium i 160 ml absolut ethanol, derefter omrøres blandingen i 48 timer ved stuetemperatur, hvorefter blandingen optages i 800 ml vand og ekstraheres udtømmende med i alt 3000 ml hexan. Hexanekstrakten udrystes tre gange med hver gang 1000 ml methanol/vand (60:40), tørres derefter over natriumsulfat og inddampes under reduceret tryk. Den resulterende 9-(2,3,6-trimethylphenyl)-3,7-dimethylnona-2,4,6,8-tetraen-l-syre-butylester er en olie. Esteren kan på følgende måde omdannes til den frie syre: 10 g 9-(2,3,6-trimethylphenyl)-3,7-dimethylnona-2,4,6,8-tetraen--1-syrebutylester optages i 100 ml absolut ethanol, og efter til-
21 DK155C43B
sætning af en opløsning af 10 g kaliumhydroxid i 20 ml vand under nitrogentilledning opvarmes blandingen til kogning. Den i begyndelsen uklare opløsning, som ved kogetemperaturen bliver klar, afkøles efter 30 minutters forløb og hældes i isvand. Reaktionsopløsningen ekstraheres udtømmende med methylenchlorid efter syrning med koncentreret saltsyre. Ekstrakten vaskes neutral med vand, tørres over calciumchlorid og inddampes under reduceret tryk. Den resulterende 9-(2,3,6-trimethylphenyl)-3,7-di-methylnona-2,4,6,8-tetraen-l-syre smelter efter omkrystallisation af eddikesyreethylester ved 191 - 192°C.
Det som udgangsforbindelse anvendte 2,3,6-trimethylbenzyltriphenyl-phosphoniumbromid kan f.eks. fremstilles på følgende måde:
Til 300 g pseudocumol sættes dråbevis 700 ml koncentreret svovlsyre. Temperaturen kan derved stige indtil 40°C. Blandingen afkøles derefter til 20°C og omrøres i 1 time ved stuetemperatur efter tilsætning af 450 g brom. Derefter tildryppes 700 ml vand. Temperaturen stiger derved til 50°C. Det udfældede faste pro dukt frafiltreres og opløses i 3000 ml varmt vand. Det uopløselige 3,5,6-tribrom-l,2,4-trimethylbenzen fraskilles og kasseres. Den vandige opløsning optages langsomt i 1000 ml af en til 180°C opvarmet 80 vægtprocents svovlsyre, gennem hvilken der ledes vanddamp. l-Brom-2,3,6-trimethylbenzen, som går over med vanddamp, koger ved 86°C/6 mm Hg.
250 g l-brom-2,3,6-trimethylbenzen opløses i 400 ml ether. Opløsningen dryppes ved 20 - 30°C under svag afkøling til en suspension af 66,5 g med iod aktiveret magnesium og 200 ml ether. Til blandingen sættes dråbevis ved 20 - 30°C en opløsning af 135 g ethylbromid i 250 ml ether, og derefter opvarmes blandingen til kogning i 3 - 4 timer under tilbagesvalingsbetingelser. Når magnesiummet er gået i opløsning, tilsættes 385 g orthomyresyreethylester opløst i 250 ml absolut ether. Reaktionsblandingen opvarmes i 5 timer til kogning, hældes efter afdampning af etheren på is, til blandingen sættes 1000 ml 5N saltsyre, og der opvarmes i 30 minutter til kogning tinder tilledning af carbondioxid. Det derefter ved vanddestillation vundne destillat ekstraheres med methylenchlorid. Methylenchloridfasen inddampes under reduceret tryk. Det resulterende 2,3,6-trimethyl-benzaldehyd koger ved 70 - 72°C/1,2 mm Hg.
22 DK 165043 B
129,6 g 2,3,6-trimethylbenzaldehyd opløses i 300 ml methanol og afkøles til 0°C efter tilsætning af 70 ml vand. Til blandingen sættes portions vis 18,25 g natriumborhydrid, og blandingen omrøres i 1 time, hældes derefter på is og ekstraheres udtømmende med ether. Etherekstrakten tørres over natriumsulfat og inddampes under reduceret tryk. Det resulterende 2,3,6-trimethylbenzylalkohol kan omdannes på følgende måde: 75 g 2,3,6-trimethylbenzylalkohol opløses i 175 ml lavtkogende petroleumsether. Til opløsningen sættes i løbet af 2 timer ved -10eC dråbevis en opløsning af 51 g phosphortribromid i 60 ml lavtkogende petroleumsether. Reaktionsblandingen omrøres i 12 timer ved stuetemperatur, hældes derefter på is og ekstraheres med ether. Ether-ekstrakten vaskes først med en iskold mættet vandig natriumhy-drogencarbonatopløsning og derefter med en mættet kogsaltopløsning, tørres over natriumsulfat og inddampes under reduceret tryk. Det resulterende 2,3,6-trimethylbenzylbromid koger efter rektifikation ved 75 - 80°C/0,05 mm Hg.
73,3 g 2,3,6-trimethylbenzylbromid opløses i 170 ml benzen. Til opløsningen sættes 90,0 g triphenylphosphin. Temperaturen stiger derved til 40°C. Blandingen omrøres i 12 timer ved stuetemperatur. Det udfældede 2,3,6-trimethylbenzyltriphenylphosphoniumbromid smelter efter vaskning med lavtkogende petroleumsether og tørring ved 240 - 242°C.
Den som kondensationskomponent anvendte 7-forny 1-3-methylocta-2,4,6--trien-l-syrebutylester kan f.eks. fremstilles på følgende måde:
Til 2700 ml flydende ammoniak sættes efter tilsætning af en ringe mængde jern(III)-nitrat portionsvis under omrøring under afkøling 169,5 g kalium. Når den blå begyndeIsesfarve er forsvundet, dvs. efter ca. 30 - 45 minutters forløb, tilledes acetylengas i en mængde på 3 liter pr. minut, indtil reaktionsblandingens mørke farve bliver lys. Derefter reguleres gastilledningen til 2 liter pr. minut, og til blandingen dryppes en opløsning af 500 g methylglyoxal-dimethylacetal i 425 ml absolut ether. Tilledningen af acetylengas fortsættes under omrøring i yderligere 1 time. Til reaktionsblandingen sættes derefter portionsvis 425 g ammoniumchlorid, under
23 DK 155043 B
afdampning af ammoniakken i løbet af 12 timer opvarmes blandingen lidt efter lidt til 30°C og ekstraheres med 1600 ml ether. Ether-ekstrakten tørres over natriumsulfat og inddampes under reduceret tryk. Det resulterende 4,4-dimethoxy-3-methyl-but-l-yn-3-ol koger efter rektifikation ved 33°C/0,03 mm Hg og har n^ = 1,4480.
198 g 4,4-dimethoxy-3-methylbut-l-yn-3-ol opløses i 960 ml højt-kogende petroleumsether og hydrogeneres under normalbetingelser efter tilsætning af 19,3 g 5%’s palladiumkatalysator og 19,3 g quinolin. Efter optagelse af 33,5 liter hydrogen afbrydes hydrogeneringen. Katalysatoren frafiltreres. Filtratet inddampes under reduceret tryk. Det resulterende 4,4-dimethoxy-3-methylbut-l-en--3-ol koger efter rektifikation ved 70 - 72°C/18 mm Hg.
195 ml phosgen ledes ved -10 °C til 1570 ml carbontetrachlorid. Til opløsningen sættes efter tilsætning af 213 g pyridin ved en temperatur mellem -10 og -20°C dråbevis 327 g 4,4-dimethoxy-3-methylbut--l-en-3-ol. Reaktionsblandingen opvarmes langsomt under omrøring til 25°C, omrøres i yderligere 3 timer ved stuetemperatur og afkøles til 15°C, og til blandingen sættes 895 ml vand. Vandfasen fraskilles og kasseres. Til den organiske fase sættes efter 12 timers omrøring under afkøling 448 ml 5%'s svovlsyre, der omrøres i 5 timer, vaskes derefter med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes under reduceret tryk. Det resulterende 2-formyl-4-chlor-but-2-en koger efter rektifikation ved 37 - 40eC/l,8 mm Hg og har n£5 = 1,4895.
165,7 g 2-formyl-4-chlorbut-2-en opløses i 840 ml benzen, og der tilsættes 367 g triphenylphosphin. Reaktionsblandingen opvarmes til kogning under tilledning af nitrogen i 12 timer under tilbagesvalingsbetingelser og afkøles derefter til 20°C. Det udfældede 2- formylbut-2-en-4-triphenylphosphoniumchlorid smelter efter vaskning med benzen og tørring ved 250 - 252“C.
212,6 g 2-formylbut-2-en-4-triphenylphosphoniumchlorid og 95 g 3- formylcrotonsyrebutylester optages i 1100 ml butanol, og ved 5°C tilsættes en opløsning af 57 g triethylamin og 60 ml butanol. Reaktionsblandingen omrøres derefter i 6 timer ved 25eC, afkøles derefter, optages i vand og ekstraheres udtømmende med hexan. Hexan-fasen vaskes først gentagne gange med methanol/vand (6:4) og
24 DK 155043 B
derefter med vand, tørres over natriumsulfat og filtreres. Filtratet isomeriseres i løbet af 12 timer ved rystning med iod. Io-det fjernes ved tilsætning af natriumthiosulfat. Filtratet vaskes med vand, tørres og inddampes under reduceret tryk. Den resulterende 7-formyl-3-methylocta-2,4,6-trien-l-syrebutylester koger efter rektifikation ved 102 - 105°C/0,09 mm Hg.
Eksempel 4..
Analogt med den i eksempel 3 beskrevne fremgangsmåde kan ud fra pentamethylbenzyltriphenylphosphoniumchlorid ved kondensation med 7-formyl-3-methylocta-2,4,6-trien-l-syrebutylester fremstilles 9-(pentamethylphenyl)-3,7-dimethylnona-2,4,6,8-tetraen-l-syrebutyl-ester (olie), og ud fra den vundne ester kan 9-(pentamethylphenyl)--3,7-dimethylnona-2,4,6,8-tetraen-l-syre mad smeltepunkt 228 - 229°C fremstilles.
Det som udgangsforbindelse anvendte pentamethylbenzyltriphenyl-phosphoniumchlorid kan f.eks. fremstilles på følgende måde: 184.5 g pentamethylbenzen, 193 ml iseddike, 355 ml koncentreret saltsyre og 44 g 35%'s formaldehyd opvarmes til 65eC. Reaktionsblandingen omrøres ved denne temperatur først i 3 timer og derefter efter fornyet tilsætning af 18,1 g 35%‘s formaldehyd i yderligere 3 timer, afkøles derefter til stuetemperatur og ekstraheres udtømmende i 12 timer med benzen. Benzenekstrakten vaskes med vand, med fortyndet natriumhydroxidopløsning og med vand i den angivne rækkefølge, tørres over natriumsulfat og inddampes under reduceret tryk. Det resulterende pentamethylbenzylchlorid smelter efter omkrystallisation af hexan ved 80 - 81°C.
101.6 g pentamethylbenzylchlorid, 149 g triphenylphosphin og 250 ml toluen omrøres i 5 timer ved 100“C. Det ved afkøling af reaktionsblandingen udfældede pentamethylbenzyltriphenylphosphoniumchlorid smelter efter omslæmning og vaskning med lavtkogende petroleums-ether ved 258 - 259°C.
25 DK 155043 B
Eksempel 5.
16 g 3-chlor-2,4,6-trimethylbenzyltriphenylphosphoniumchlorid og 10 g 7-formyl-3-methylocta-2,4,6-trien-l-syrebutylester opvarmes under omrøring til kogning efter tilsætning af 40 g 1,2-butylenoxid. 1,2-Butylenoxidet afdestilleres langsomt. Reaktionsblandingen omrøres i 30 minutter ved 80 - 82°C, afkøles derefter og ekstrahe-res udtømmende med hexan. Hexanekstrakten udrystes fem gange med hver gang 50 ml methanol/vand (70:30), tørres derefter over natriumsulfat og inddampes under reduceret tryk. Den resulterende 9—(3— -chlor-2,4,6-trimethylphenyl)-3/7-dimethylnona-2,4,6,8-tetraen-l--syrebutylester kan på følgende måde omdannes til den frie syre: 5 g 9-(3-chlor-2,4,6-trimethylphenyl)-3,7-dimethylnona-2,4,6,8-te-traen-l-syrebutylester opvarmes til kogning under tilledning af nitrogen i 50 ml af en 5%'s ethanolisk kaliumhydroxidopløsning. Opløsningen, som bliver klar ved kogetemperaturen, afkøles efter 30 minutters forløb, optages i vand og gøres sur ved tilsætning af eddikesyre. Den udfældede 9-(3-chlor-2,4,6-trimethylphenyl)--3,7-dimethylnona-2,4,6,8-tetraen-l-syre smelter efter omkrystallisation af benzen ved 208 - 209°C.
Det som udgangsforbindelse anvendte 3-chlor-2,4,6-trimethylben-zyltriphenylphosphoniumchlorid kan f.eks. fremstilles på følgende måde: 119 g chlormesitylen, 11,9 g paraformaldehyd og 5,95 g vandfrit zinkchlorid opvarmes til 60eC, og under omrøring først i 8 timer og efter tilsætning af yderligere 11,9 g paraformaldehyd i yderligere 8 timer tilledes hydrogenchloridgas. Reaktionsblandingen hældes derefter på is og ekstraheres udtømmende med ether. Etherekstrak-ten vaskes med vand, med en mættet vandig natriumhydrogencarbonat-opløsning og med vand i den angivne rækkefølge, tørres over natriumsulfat og inddampes. Det resulterende 3-chlor-2,4,6-trimethyl-benzylchlorid koger efter rektifikation ved 138°C/17 mm Hg.
71,25 g 3-chlor-2,4,6-trimethylbenzylchlorid, 92 g triphenylphosphin og 375 ml absolut toluen opvarmes i 12 timer ved 100eC. Det ved afkøling udfældede 3-chlor-2,4,6-trimethylbenzyltriphenylphos-
ntiftni nriirih 1 nri ri smeU-er Tror? 9 9 9 — 9 9 *3 ° C
26 DK 155043 B
Eksempel 6.
Analogt med den i eksempel 5 beskrevne fremgangsmåde kan ud fra 3,6-dimethoxy-2,4,5-trimethylbenzyltriphenylphosphoniumchlorid ved kondensation med 7-formy1-3-methylocta-2,4,6-trien-l-syrebutylester fremstilles 9-(3,6-dimethoxy-2,4,5-trimethylphenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-syrebutylester (olie), og ud fra den vundne ester kan 9-(3,6-dimethoxy-2,4,5-trimethylphenyl)-3,7-dimethyl--2,4,6,8-tetraen-l-syre fremstilles, smeltepunkt 189 - 190°C.
Det som udgangsforbindelse anvendte 3,6-dimethoxy-2,4,5-trimethy1-benzyltriphenylphosphoniumchlorid kan f.eks. fremstilles på følgende måde: 152 g trimethy1-1,4-benzohydroquinon opløses i 500 ml methanol, og efter tilsætning af 120 g kaliumhydroxid i 50 ml vand ved 20 -30°C tildryppes 300 g methyliodid. Reaktionsblandingen opvarmes til kogning under tilbagesvalingsbetingelser i 3 timer, afkøles derefter, fortyndes med vand og ekstraheres med ether. Etherekstrak-ten vaskes med fortyndet natriumhydroxidopløsning, tørres over natriumsulfat og inddampes. Det resulterende trimethy1-1,4-benzo-hydroquinondimethylether koger efter rektifikation ved 115 -120°C/12 mm Hg.
70 g trimethyl-l,4-benzohydroquinondimethylether optages i 200 ml koncentreret saltsyre, og der tilsættes dråbevis 14 g paraformaldehyd. Reaktionsblandingen omrøres i 1 time ved 40°C, fortyndes derefter med vand og ekstraheres med ether. Etherekstrakten vaskes neutral med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes. Det resulterende 3,6-dimethoxy-2,4,5-trimethylbenzylchlorid, som er en 23 olie med nD = 1,5360, kan omdannes på følgende måde: 85 g 3,6-dimethy1-2,4,5-trimethylbenzylchlorid, 102 g triphenyl-phosphin og 400 ml benzen opvarmes til kogning under tilbagesvalingsbetingelser ·ί 10 timer. Det ved afkøling udfældede 3,6-di-methoxy-2,4,5-trimethylbenzyltriphenylphosphoniumchlorid smelter ved 212 - 214°C.
Eksempel 7.
27 DK 155043 B
Analogt med den i eksempel 5 beskrevne fremgangsmåde kan ud fra 3- nitro-2,4,6-trimethylbenzyltriphenylphosphoniumchlorid ved kondensation med 7-formyl-3-methylhepta-2,4,6-trien-l-syrebutylester fremstilles 9-(3-nitro-2,4,6-trimethylpheny1)-3,7-dimethylnona--2,4,6,8-tetraen-l-syrebutylester i fom af en olie, og ud fra denne ester kan fremstilles 9-(3-nitro-2,4,6-trimethylphenyl)-3,7--dimethylnona-2,4,6,8-tetraen-l-syre med smeltepunkt 205 - 206°C.
Det som udgangsforbindelse anvendte 3-nitro-2,4,6-trimethylbenzyl-triphenylphosphoniumchlorid kan f.eks. fremstilles på følgende måde: 10 g nitromesitylen, 2 g paraformaldehyd og 1 g vandfrit zinkchlo- rid opvarmes til 60eC, og under omrøring i 16 timer tilledes hydro- genchloridgas. Reaktionsblandingen hældes derefter på is og ekstra- heres udtømmende med ether. Etherekstrakten vaskes med vand, med en mættet, vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og med vand i den angivne rækkefølge, tørres over natriumsulfat og inddampes. Det resulterende 3-nitro-2,4,6-trimethylbenzylchlorid, som er en olie 22 med nQ = 1,5373, kan omdannes på følgende måde: 11,6 g 3-nitro-2,4,6-triphenylbenzylchlorid, 14 g triphenylphosphin og 100 ml absolut benzen opvarmes til kogning under tilbagesvalingsbetingelser i 24 timer. Det ved afkøling udfældede 3-nitro-2,4,6-tri-methylbenzyltriphenylphosphoniumchlorid smelter ved 252 - 253°C.
Eksempel 8.
Analogt med den i eksempel 5 beskrevne fremgangsmåde kan ud fra 4- methoxy-2,3,5,6-tetramethylbenzyltriphenylphosphoniumchlorid ved kondensation med 7-formyl-3-methylocta-2,4,6-trien-l-syrebutylester frems tilles 9-(4-methoxy-2,3,5,6-tetramethylphenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-syrebutylester i form af en olie, og ud fra denne ester kan fremstilles 9-(4-methoxy-2,3,5,6-tetramethylphenyl) -3 , 7-dimethylnona-2,4,6,8-tetraen-l-syre med smeltepunkt 230 -233 °C.
28 DK 155043 B
Det som udgangsforbindelse anvendte 4-methoxy-2,3,5,6-tetramethyl-benzyltriphenylphosphoniumchlorid kan f.eks. fremstilles på følgende måde: 15 g 2,3,5,6-tetramethylphenol opløses i 55,3 ml methanol, og efter tilsætning af 7,25 g kaliumhydroxid i 5,5 ml vand ved en temperatur på 0 - 5eC tildryppes 18,8 g methyliodid. Reaktionsblandingen omrøres i 2 timer ved stuetemperatur og derefter i 12 timer ved 60eC, afkøles derefter, fortyndes med 150 ml vand og ekstraheres med 100 ml ether. Etherekstrakten vaskes med 3N natriumhydroxidopløsning og med vand i den angivne rækkefølge, tørres over natriumsulfat og inddampes under reduceret tryk. Det resulterende 2,3,5,6-tetra-methylanisol smelter efter rensning ved adsorption på silicagel under anvendelse af methylenchlorid som elueringsmiddel ved 53 -55eC.
43 g 2,3,5,6-tetramethylanisol i 110 ml vandfri eddikesyre optages i 203 ml 37%'s saltsyre, og der tilsættes dråbevis 21,6 g 37%'s formaldehyd. Reaktionsblandingen opvarmes i 3 timer ved 70°C under omrøring og omrøres ved 70eC i yderligere 3 timer efter fornyet tilsætning af 8,3 g 37%'s formaldehyd. Blandingen afkøles derefter til stuetemperatur og ekstraheres med 500 ml benzen. Benzenekstrakten fraskilles. Den vandige fase udrystes med benzen. De samlede benzenudtræk vaskes med vand, med en mættet, vandig natriumcarbo-natopløsning og med vand i den angivne rækkefølge, tørres og inddampes under reduceret tryk. Det resulterende 4-methoxy-2,3,5,6--tetramethylbenzylchlorid smelter efter omkrystallisation af eddikesyreethylester/hexan (1:3) ved 104 - 105°C.
28 g 4-methoxy-2,3,5,6-tetramethylbenzylchlorid, 34,7 g triphenyl-phosphin og 153 ml toluen opvarmes i 12 timer ved 100°C. Det ved afkøling udfældede 4-methoxy-2,3,5,6-tetramethylbenzyltriphenylphos-phoniumchlorid smelter ved 251 - 252°C.
Eksempel 9.
29 DK 155043 B
Analogt med den i eksempel 5 beskrevne fremgangsmåde kan ud fra 2,3,4,6-tetramethylbenzyltriphenylphosphoniumchlorid ved kondensation med 7-formyl-3-methylocta-2,4,6-trien-l-syrebutylester fremstilles 9-(2,3,4,6-tetramethylphenyl)-3,7-dimethylnona-2,4,6,8--tetraen-l-syrebutylester, og ud fra den vundne ester kan fremstilles 9-(2,3,4,6-tetramethylphenyl)-3,7-dimethylnona-2,4,6,8-tetraen--1-syre med smeltepunkt 201 - 202eC.
Det som udgangsforbindelse anvendte 2,3,4,6-tetrarnethylbenzyltriphenylphosphoniumchlorid kan på analog måde som beskrevet i eksempel 7 fremstilles ved haloformylering af 1,2,3,5-tetramethylbenzen
Ofl til 2,3,4,6-tetramethylbenzylchlorid (nD = 1,5571) og omsætning af det vundne chlorid med triphenylphosphin.
Eksempel 10.
Analogt med den i eksempel 5 beskrevne fremgangsmåde kan ud fra 4-methoxy-2,6-dimethylbenzyltriphenylphosphoniumchlorid ved kondensation med 7-formyl-3-methylocta-2,4,6-trien-l-syrebutylester fremstilles 9-(4-methoxy-2,6-dimethylpheny1)-3,7-dimethylnona-2,4,6,8--tetraen-l-syrebutylester,og ud fra den vundne ester kan fremstilles 9-(4-methoxy-2,6-dimethylphenyl)-3,7-dimethylnona-2,4,6,8-tetraen--1-syre med smeltepunkt 207 - 208°C.
Det som udgangsforbindelse anvendte 4-methoxy-2,6-dimethylbenzyl-triphenylphosphoniumchlorid kan på analog måde som beskrevet i eksempel 7 fremstilles ved haloformylering af 3,5-dimethylanisol til 4-methoxy-2,6-dimethylbenzyIchlorid (n^ = 1,5475) og omsætning af det vundne chlorid med triphenylphosphin.
Eksempel 11.
Analogt med den i eksempel 5 beskrevne fremgangsmåde kan ud fra 3-methoxy-2,4,6-trimethylbenzyltriphenylphosphoniumchlorid ved kondensation med 7-formyl-3-methylocta-2,4,6-trien-l-syrebutylester fremstilles 9-(3-methoxy-2,4,6-trimethylphenyl)-3,7-dimethylnona-2,4,-
30 DK 155043 B
6,8-tetraen-1-syrebutylester, og ud fra den vundne ester kan fremstilles 9-(3-methoxy-2,4,6-trimethylphenyl)-3,7-dimethylnona-2 f 4,6,8--tetraen-l-syre med smeltepunkt 196 - 198°C.
Det som udgangsforbindelse anvendte 3-methoxy-2,4,6-trimethylben- zyltriphenylphosphoniumchlorid kan på analog måde som beskrevet i eksempel 7 fremstilles ved haloformylering af 2,4,6-trimethylanisol 27 til 3-methoxy-2,4,6-trimethylbenzylchlorid (nQ = 1,5415) og omsætning af det vundne chlorid med triphenylphosphin.
3- Methoxy-2,4,6-trimethylbenzyltriphenylphosphoniumchlorid smelter ved 308 - 310°C.
Eksempel 12.
Analogt med den i eksempel 5 beskrevne fremgangsmåde kan ud fra 4- methoxy-3-ally1-2,6-dimethylbenzyltriphenylphosphoniumchlorid ved kondensation med 7-formyl-3-methylocta-2,4,6-trien-1-syrebutylester fremstilles 9-(4-methoxy-3-ally1-2,6-dimethylphenyl)-3,7--dimethylnona-2,4,6,8-tetraen-1-syrebutylester, og ud fra den vundne ester kan fremstilles 9-(4-methoxy-3-ally1-2,6-dimethylphenyl)--3,7-dimethylnona-2,4,6,8-tetraen-l-syre med smeltepunkt 160 - 161eC.
Det som udgangsforbindelse anvendte 4-methoxy-3-ally1-2,6-dimethy lbenzyltriphenylphosphoniumchlorid kan på analog måde som beskrevet i eksempel 7 fremstilles ved haloformylering af 3,5-di- methyl-2-allylanisol til 4-methoxy-3-ally1-2,6-dimethylbenzylchlo-20 rid (nD = 1,5690) og omsætning af det vundne chlorid med triphenylphosphin.
Eksempel 13.
Analogt med den i eksempel 5 beskrevne fremgangsmåde kan ud fra 4-methoxy-3-nitro-2,6-dimethylbenzyltriphenylphosphoniumchlorid ved kondensation med 7-formyl-3-methylocta-2,4,6-trien-l-syreethylester fremstilles 9-(4-methoxy-3-nitro-2,6-dimethylpheny1)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-syreethylester, og ud fra den vundne ester
31 DK 155043 B
kan fremstilles 9-(4-methoxy-3-nitro-2,6-dimethylphenyl)-3,7-di-methylnona-2,4,6,8-tetraen-l-syre med smeltepunkt 109 - 110“C.
Det som udgangsforbindeIse anvendte 4-methoxy-3-nitro-2,6-dime-thylbenzyltriphenylphosphoniumchlorid kan på analog måde som beskrevet i eksempel 7 fremstilles ved haloformylering af 2-nitro-3,5--dimethylanisol til 4-methoxy-3-nitro-2,6-dimethylbenzylchlorid (smeltepunkt 109 - 110eC) og omsætning af det vundne chlorid med triphenylphosphin.
4-Methoxy-3-nitro-2,6-dimethylbenzyltriphenylphosphoniumchlorid smelter ved 230 - 232°C.
•Eksempel 14.
Analogt med den i eksempel 5 beskrevne fremgangsmåde kan ud fra 4-ethoxy~2,3,6-trimethylbenzyltriphenylphosphoniumchlorid ved kondensation med 7-formyl-3-methylocta-2,4,6-trien-l-syreethylester fremstilles 9-(4-ethoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3,7-dimethylnona-2,4,~ 6.8- tetraen-l-syreethylester med smeltepunkt 96 - 97°C.
Det som udgangsforbindelse anvendte 4-ethoxy-2,3,6-trimethylbenzyl-triphenylphosphoniumchlorid kan på analog måde som beskrevet i eksempel 8 fremstilles ved alkylering af 2,3,5-trimethylphenol til 2,3,5-trimethylphenylethylether (smeltepunkt 93 - 95°C), ved halo-formylering af den vundne ether til 4-ethoxy-2,3,6-trimethylbenzyl-chlorid (smeltepunkt 63 - 64°C) og ved omsætning af det vundne chlorid med triphenylphosphin.
Eksempel 15.
På analog måde som beskrevet i eksempel 5 kan ud fra 4-isopropoxy--2,3,6-trimethylbenzyltriphenylphosphoniumchlorid ved kondensation med 7-formy1-3-methylocta-2,4,6-trien-1-syrebutylester fremstilles 9-(4-isopropoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3,7-dimethylnona-2,4,6,8--tetraen-l-syrebutylester, og ud fra den vundne ester kan fremstilles 9-(4-isopropoxy-,2,3,6-trimethylphenyl)-3,7-dimethylnona-2,4,- 6.8- tetraen-l-syre med smeltepunkt 176 - 177eC.
32 DK 155043 B
Det som udgangs forbindelse anvendte 4-isopropoxy-2,3,6-trimethyl- benzyltriphenylphosphoniumchlorid kan på analog måde som beskrevet i eksempel 8 fremstilles ved alkylering af 2,3,5-trimethylphenol til 2,3,5-trimethylphenylisopropylether (kogepunkt 115°C/11 mm Hg), ved haloformylering af den vundne ether til 4-isopropoxy-2,3,6- 20 -trimethylbenzylchlorid (nD = 1,5433) og ved omsætning af det vundne chlorid med triphenylphosphin.
Eksempel 16.
1,7 g 8-diethoxyphosphono-3,7-dimethylocta-2,4,6-trien-l-syreethyl-ester opløses i 8,0 ml tetrahydrofuran. Til opløsningen sættes ved 0°C 0,27 g natriumhydrid (50 - 60%'s),der omrøres i 30 minutter ved 0°C, og dertildryppes derefter i løbet af 15 minutter en opløsning af 0,96 g 2,3,6-trimethyl-p-anisaldehyd i 3 ml tetrahydrofuran. Reaktionsblandingen omrøres derefter ved stuetemperatur i 7 timer, hældes på is og ekstraheres efter tilsætning af 2N saltsyre. Ether-ekstrakten vaskes neutral med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes under reduceret tryk. Den resulterende 9-(4-methoxy-2,3,6--trimethylpheny1)-3,7-dimethylnona-2,4,6,8-tetraen-l-syreethylester smelter ved 104 - 105“C.
I stedet for det ovenfor anvendte natriumhydrid (0,27 g) kan som kondensationsmiddel anvendes et alkalimetalalkoholat, f.eks. natri-umethylat (0,125 g natrium/5 ml ethanol).
Den som udgangsforbindelse anvendte 8-diethoxyphosphono-3,7-dime-thylocta-2,4,6-trien-l-syreethylester kan f.eks. fremstilles på følgende måde: 3,03 g 8-brom-3,7-dimethylocta-2,4,6-trien-l-syreethylester opvarmes langsomt til 125eC sammen med 1,66 g triethylphosphit. Den overskydende bromester afdestilleres. Remanensen hældes efter afkøling på is og ekstraheres med ether. Etherekstrakten vaskes med vand og med en mættet, vandig natriumhydrogencarbonatopløsning, tørres og inddampes under reduceret tryk. Den resulterende 8-diethoxyphos-phono-3,7-dimethylocta-2,4,6-trien-l-syreethylester omsættes middelbart på analog måde som beskrevet ovenfor med 2,3,6-trimethyl--p-anisaldehyd.
Eksempel 17.
33 DK 155043 B
A. 2 g 1-(phenylsulfonyl)methyl-4-methoxy-2,3,6-trimethylbenzen opløses i 10 ml tetrahydrofuran.Opløsningen afkøles til -78°C, og efter tilsætning af 0,51 g butyllithium tilsættes en opløsning af 1.8 g 8-brom-3,7-dimethylocta-2,4,6-trien-l-syreethylester i 8 ml tetrahydrofuran. Reaktionsblandingen omrøres i 2 timer ved -78“C,
1 yderligere 2 timer ved -40°C og derefter i 16 timer ved 0 - 5°C. Reaktionsblandingen hældes derefter på is og ekstraheres med ether efter tilsætning af 2N saltsyre. Etherekstrakten vaskes neutralt med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes under reduceret tryk. Den resulterende 9-(4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-9-(phe-nylsulfonyl)-3,7-dimethylnona-2,4,6-trien-l-syreethylester (2,8 g) opløses i 8 ml absolut ethanol. Til opløsningen sættes ved 0°C
2 portioner af i alt 1,2 g natriumethylatpulver. Blandingen omrøres først i 30 minutter ved 0°C og derefter i 2 timer ved 80°C, afkøles derefter, hældes på is og ekstraheres med ether efter tilsætning af 2N saltsyre. Etherekstrakten vaskes neutral med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes under reduceret tryk. Den resulterende 9- (4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl) -3,7-dimethy lnona-2,4,6,8-tetraen·? -1-syreethylester smelter ved 104 - 105°C.
Det som udgangsforbindelse anvendte 1-(phenylsulfonyl)methyl-4-me-thoxy-2,3,6-trimethylbenzen kan f.eks. fremstilles på følgende måde: 16.8 g 4-methoxy-2,3,6-trimethylbenzylalkohol, 17,4 g natriumsalt af benzensulfinsyre, 20,0 ml isopropanol og 30,0 ml iseddike opvarmes under tilbagesvaling i 16 timer i en nitrogenatmosfære.
Til reaktionsblandingen sættes efter afkøling portionsvis 200 ml vand, og blandingen neutraliseres ved tilsætning af natriumhydro-gencarbonat. Den organiske fase fraskilles, vaskes flere gange med 5%'s vandig natriumhydrogencarbonatopløsning, tørres over natriumsulfat og inddampes under reduceret tryk. Det resulterende 1-(phenylsulfonyl)methyl-4-methoxy-2,3,6-trimethylbenzen har følgende IR-bånd: 1592, 1580, 1302, 1149 og 1118 cm 34
DK 155043 B
B) 1,08 g 4-methoxy-2,3,6-trimethylbenzylchlorid, 1,67 g 8-(phe-nylsulfonyl)-3,7-dimethylocta-2,4,6-trien-l-syreethylester og 10 ml dimethylformamid afkøles til 0eC, og der tilsættes 0,374 g fast natriumethanolat. Reaktionsblandingen omrøres i 30 minutter ved stuetemperatur, hældes derefter på is og ekstraheres med ether efter tilsætning af 2N saltsyre. Etherekstrakten vaskes neutral med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes under reduceret tryk. Den resulterende 9-(4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-8-(phe-nylsulfonyl)-3,7-dimethylnona-2,4,6-trien-l-syreethylester omdannes til den ønskede 9-(4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-syreethylester (smeltepunkt 104 - 105°C) på analog måde som beskrevet under A), ved fraspaltning af benzensulfinsyre og dannelse af en yderligere carbon-carbonbinding.
Den som udgangsforbindelse anvendte 8-(phenylsulfonyl)-3,7-dimethy1-octa-2,4,6-trien-l-syreethylester kan f.eks. fremstilles på følgende måde: 8,5 g 8-brom-3,7-dimethylocta-2,4,6-trien-l-syreethylester opløses i 95 ml dimethylsulfoxid. Til opløsningen sættes under nitrogen under afkøling 0,45 g natriumsalt af benzensulfinsyre. Blandingen omrøres i 1 time ved stuetemperatur, hældes derefter på is og ekstraheres med ether. Etherekstrakten vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes under reduceret tryk. Den resulterende 8-(phenylsulfonyl)-3,7-dimethylocta-2,4,6-trien-l-syreethylester smelter ved 114 - 115°C.
Eksempel 18.
60 g 9-(4-methoxy-2,3,6-trimethylpheny1)-3,7-dimethylnona-2,4,6,8-tetra-en-l-syre opløses i 1000 ml acetone. Opløsningen omrøres under nitrogentilledning i 16 timer ved 55 - 60°C efter tilsætning af 128 g methyliodid og 128 g kaliumcarbonat og inddampes derefter under reduceret tryk. Remanensen opløses i 1300 ml petroleumsether (kogeinterval 80 -105°C). Den ved -20°C udkrystalliserede 9-(4-methoxy--2,3,6-trimethylphenyl)-3,7-dimethylnona-2,4,6,8-tetraen-l-syre-methylester smelter ved 98 - 99“C.
35 DK 155043 B
På analog måde fås ud fra 9-(4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3,7--dimethylnona-2,4,6,8-tetraen-l-syre og ethyliodid 9-(4-methoxy--2,3,6-trimethylphenyl)-3,7-dimethylnona-2,4,6,8-tetraen-l-syre-ethylester med smeltepunkt 104 -105eC, ud fra 9-(4-methoxy-2,3,6--trimethylphenyl)-3,7-dimethylnona-2,4,6,8-tetraen-l-syre og iso-propyliodid 9-(4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3,7-dimethylnona--2,4,6,8-tetraen-l-syreisopropylester i form af en olie, ud fra 9-(4-methoxy-2,3,5,6-tetramethylphenyl)-3,7-dimethylnona-2,4,6,8--tetraen-l-syre og ethyliodid 9-(4-methoxy-2,3,5,6-tetramethyl-phenyl)-3,7-dimethylnona-2,4,6,8-tetraen-l-syreethylester med smeltepunkt 105 - 106°C, ud fra 9-(4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)--3,7-dimethylnona-2,4,6,8-tetraen-l-syre og diethylaminoethylchlo-rid 9-(4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3,7-dimethylnona-2,4,6,8--tetraen-l-syre-2-(diethylamino)-ethylester i form af en lysegul olie og ud fra 9-(4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3,7-dimethylnona- 2,4,6,8-tetraen-l-syre og β-picolinchlorid θ-(4-methoxy-2,3,6--trimethylphenyl)-3,7-dimethylnona-2,4,6,8-tetraen-l-syre(3-pyri-dyDmethylester med smeltepunkt 113 - 114°C.
Eksempel 19.
20 g 9-(4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3,7-dimethylnona-2,4,6,8-tetraen-l-syre opløses i 200 ml tetrahydrofuran. Opløsningen omrøres ved stuetemperatur i 2 timer efter tilsætning af 5,5 ml phosphor-trichlorid, afkøles derefter til 0eC, derefter tilsættes 50 ml py-ridin, hvorefter der ved 0 - 5“C tildryppes 50 ml propargylalkohol. Blandingen omrøres i 2 timer ved stuetemperatur og fortyndes derefter med vand. Den organiske fase vaskes med vand, med fortyndet saltsyre og med en 2%'s vandig natriumhydrogencarbonatopløsning i den angivne rækkefølge, tørres over natriumsulfat og inddampes. Den resulterende 9-(4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3,7-dimethyInona--2,4,6,8-tetraen-l-syrepropargylester smelter efter adsorption på aluminiumoxid (elueringsmiddel: benzen) ved 94 - 95°C.
På analog måde fås ud fra 9-(4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3,7--dimethylnona-2,4,6,8-tetraen-l-syre og allylalkohol 9-(4-methoxy--2,3,6-trimethylphenyl)-3,7-dimethylnona-2,4,6,8-tetraen-1-syreally lester med smeltepunkt 66 - 68°C.
36 DK 155043 B
Eksempel 20.
28,6 g 9-(4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3,7-dimethylnona-2,4,6,8--tetraen-l-syre optages i 300 ml benzen, og under nitrogentilledning tilsættes 12 g phosphortrichlorid. Benzenet afdestilleres derefter under reduceret tryk. Det resulterende 9-(4-methoxy-2,4,6-trimethylphenyl) -3,7-dimethylnona-2,4,6,8-tetraen-l-syrechlorid opløses i 1200 ml ether. Opløsningen dryppes ved -33eC i 500 ml flydende ammoniak og omrøres i 3 timer. Reaktionsblandingen fortyndes derefter med 500 ml ether og omrøres yderligere i 12 timer uden afkøling, hvorved ammoniakken fordamper. Remanensen opløses i 10 liter methylen-chlorid. Opløsningen vaskes to gange med 3 liter vand, tørres over natriumsulfat og inddampes under reduceret tryk. Det resulterende 9-(4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3,7-dimethylnona-2,4,6,8-tetra-en-l-syreamid smelter efter omkrystallisation af ethanol ved 207 -209 °C.
På analog måde fås ud fra 9-(4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3,7--dimethylnona-2,4,6,8-tetraen-l-syrechlorid og ethylamin 9-(4-me-thoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3,7-dimethylnona-2,4,6,8-tetraen-l--syreethylamid med smeltepunkt 179 - 180°C, ud fra 9-(4-methoxy--2,3,6-trimethylphenyl)-3,7-dimethylnona-2,4,6,8-tetraen-l-syrechlorid og diethylamin 9-(4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3,7--dimethylnona-2,4,6,8-tetraen-l-syrediethylamid med smeltepunkt 105 - 106°C, ud fra 9-(4-methoxy-2,3,5,6-tetramethylphenyl)-3,7- -dimethylnona-2,4,6,8-tetraen-l-syrechlorid og ethylamin 9-(4-metho-xy-2,3,5,6-tetramethylphenyl)-3,7-dimethylnona-2,4,6,8-tetraen-l--syreethylamid med smeltepunkt 200 - 201°C og ud fra 9-(4-methoxy-2,3,6--trimethylphenyl)-3,7-dimethylnona-2,4,6,8-tetraen-l-syrechlorid og morpholin 9-(4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3,7-dimethylnona-2,4,-6,8-tetraen-l-syremorpholid.
37 DK 155043 B
Eksempel 21.
15 g 9- (4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)--3,7-dimethylnona-2,4,6,8--tetraen-l-syreethylester (cis/trans blanding 50:50) chromatogra-feres på 1,5 kg aluminiumoxid (aktivitetstrin I), og der anvendes hexan/ether (80:20) som elueringsmiddel. Den fra forløbet isolerede 9-(4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3,7-dimethylnona-2-trans,4--cis,6-trans,8-trans-tetraen-l-syreethylester er en lysegul olie.
Eksempel 22.
Analogt med den i eksempel 3 beskrevne fremgangsmåde kan ud fra 4-methoxy-2,6-dimethyl-3-ethylbenzyltriphenylphosphoniumchlorid ved omsætning med 7-formyl-3-methylocta-2,4,6-trien-l-syreethylester fremstilles 9-(4-methoxy-2,6-dimethyl-3-ethylphenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-syreethylester, og ved hydrolyse af den resulterende ester fås 9-(4-methoxy-2,6-dimethyl-3-ethylphenyl)-3,7--dimethylnona-2,4,6,8-tetraen-l-syre med smeltepunkt 197 - 198°C.
Det som udgangsforbindelse anvendte 4-methoxy-2,6-dimethyl-3-ethyl-benzyltriphenylphosphoniumchlorid kan fremstilles på analog måde som beskrevet i de tidligere eksempler, f.eks. ud fra 3,5-dimethylphenol via l-acetoxy-3,5-dimethylbenzen, 2-acetyl-3,5-dimethylphenol, 2-ethyl--3,5-dimethylphenol, 2-ethyl-3,5-dimethylanisol og 4-methoxy-2,6--dimethyl-3-ethylbenzylchlorid.
Eksempel 23.
Analogt med den i eksempel 3 beskrevne fremgangsmåde kan ud fra 4-methoxy-3,5-diethyl-2,6-dimethylbenzyltriphenylphosphoniumchlorid ved omsætning med 7-formyl-3-methylocta-2,4,6-trien-l-syreethylester fremstilles 9-(4-methoxy-3,5-diethyl-2,6-dimethylphenyl)-3,7-dime-thylnona-2,4,6,8-tetraen-l-syreethylester, og ved hydrolyse af den resulterende ester fås 9-(4-methoxy-3,5-diethyl-2,6-dimethylphenyl)--3,7-dimethylnona-2,4,6,8-tetraen-l-syre med smeltepunkt 153 -154°C.
DK 155043 B
38
Det som udgangsforbindelse anvendte 4-methoxy-3,5-diethyl-2,6-dime-thylbenzyltriphenylphosphoniumchlorid kan fremstilles på analog måde som beskrevet i de tidligere eksempler, f.eks. ud fra 3,5-dimethyl-phenol via 1-acetoxy-3,5-dimethylbenzen, 2-acetyl-3,5-dimethylphenol, 2-ethyl-3,5-dimethylphenol, l-acetoxy-2-ethyl-3,5-dimethylbenzen, 6- acetyl-2-ethyl-3,5-dimethylphenol, 2,6-diethyl-3,5-dimethylphenol, 2,6-diethyl-3,5-dimethylanisol og 4-methoxy-3,5-diethyl-2,6-dimethyl-benzylchlorid.
Eksempel 24.
Analogt med den i eksempel 3 beskrevne fremgangsmåde kan ud fra 4-propoxy-2,3,6-trimethylbenzyltriphenylphosphoniumchlorid ved omsætning med 7-formyl-3-methylocta-2,4,6-trien-l-syreethylester fremstilles 9-(4-propoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3,7-dimethylnona--2,4,6,8-tetraen-l-syreethylester, og ved hydrolyse af den resulterende ester fås 9-(4-propoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3,7-dimethylnona--2,4,6,8-tetraen-l-syre med smeltepunkt 200 - 201eC.
Det som udgangsforbindelse anvendte 4-propoxy-2,3,6-trimethylbenzyl-triphenylphosphoniumchlorid kan fremstilles på analog måde som beskrevet i de tidligere eksempler, f.eks. ud fra 2,3,5-trimethylphenol via 2,3,5-trimethylpropoxybenzen og 4-propoxy-2,3,6-trimethylbenzyl-chlorid.
Eksempel 25.
Analogt med den i eksempel 3 beskrevne fremgangsmåde kan ud fra 4-ethoxy-2,3,6-trimethylbenzyltriphenylphosphoniumchlorid ved omsætning med 7-formyl-3-methylocta-2,4,6-trien-l-syreethylester fremstilles 9-(4-ethoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3,7-dimethylnona-2,4 6,8-tetraen-l-syreethylester, og ved hydrolyse af den resulterende ester fås 9-(4-ethoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3,7-dimethylnona-2,4,6,8--tetraen-l-syre med smeltepunkt 219 - 220°C, og ud fra 3,5-dichlor--2,4,6-trimethylbenzyltriphenylphosphoniumchlorid ved omsætning med 7- formyl-3-methylocta-2,4,6-trien-l-syreethylester fremstilles 39
DK 155043 B
9-(3,5-dichlor-2,4,6-trimethylphenyl)-3,7-dimethylnona-2,4,6,8-te-traen-l-syreethylester, og ved hydrolyse af den resulterende ester fås 9-(3,5-dichlor-2,4,6-trimethylphenyl)-3,7-dimethylnona-2,4,6,8--tetraen-l-syre med smeltepunkt 220 - 222°C.
Eksempel 26.
Analogt med den i eksempel 3 beskrevne fremgangsmåde kan ud fra 3-chlor-2,4,6-trimethylbenzyltriphenylphosphoniumchlorid ved omsætning med 7-formyl-3-methylocta-2,4,6-trien-l-syreethylester fremstilles 9-(3-chlor-2,4,6-trimethylphenyl)-3,7-dimethylnona-2,4,6,8-tetraen--1-syreethylester med smeltepunkt 84 - 85°C.
Det som udgangsforbindelse anvendte 3-chlor-2,4,6-trimethylbenzyl-triphenylphosphoniumchlorid kan fremstilles på analog måde som beskrevet i de tidligere eksempler, f.eks. ud fra 2,4,6-trimethylani-lin via 2,4,6-trimethylchlorbenzen og 3-chlor-2,4,6-trimethylbenzyl-chlorid.
Eksempel 27.
36,5 g l-ethoxycarbonyl-2,6-dimethylhepta-l,3,5-trien-7-triphenyl-phosphoniumbromid opløses i 200 ml dimethylformamid. Opløsningen afkøles efter tilsætning af 15,0 g 4-methoxy-3-butyl-2,6-dimethyl-benzaldehyd til 10?C, der tilsættes dråbevis en opløsning af. 1,64 g natrium i 40 ml absolut ethanol, og derefter omrøres blandingen i 12 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen optages derefter i 500 ml methanol/vand (60:40). Methanol/vandfasen ekstraheres udtømmende med hexan. Hexanekstrakten vaskes først med methanol/vand (60:40) og derefter med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes. Den resulterende 9-(4-methoxy-3-butyl-2,6-dimethylphenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-syreethylester hydrolyseres på analog måde som beskrevet i eksempel 1. Den resulterende 9-(4-methoxy-3-butyl--2,6-dimethylphenyl)-3,7-dimethylnona-2,4,6,8-tetraen-l-syre smelter ved 147 - 148“C.
Det som udgangsforbindelse anvendte 4-methoxy-3-butyl-2,6-dimethylbenz-aldehyd kan f.eks. fremstilles på følgende måde: 40
DK 155043 B
Til 294 ml smørsyreanhydrid sættes efter tilsætning af 2 ml koncentreret svovlsyre ved stuetemperatur 122 g 3,5-dimethylphenol. Den først til ca. 40°C stigende reaktionstemperatur forhøjes til 80°C. Reaktionsblandingen fortyndes efter 1 times forløb med 60 ml vand og 60 ml ethanol, omrøres i 30 minutter, optages derefter i isvand og ekstraheres to gange med hver gang 500 ml hexan. Hexanekstrakten vaskes skiftevis med vand og med en mættet, vandig natriumhydrogen-carbonatopløsning, tørres over natriumsulfat og inddampes. Det resulterende l-butyryloxy-3,5-dimethylbenzen koger efter rektifikation ved 123 - 125eC/ll mm Hg.
Til 180 g l-butyryloxy-3,5-dimethylbenzen sættes ved stuetemperatur 340 g aluminiumchlorid. Reaktionsblandingen omrøres derefter i 4 timer ved 90 - 95°C, optages efter at temperaturen er faldet til 70°C i en blanding af is og 3N saltsyre og ekstraheres udtømmende med ether. Etherekstrakten vaskes neutral med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes. Det resulterende 2-butyryl-3,5-dimethylphenol smelter efter omkrystallisation af petroleumsether ved 48 - 52eC.
10 g 2-butyryl-3,5-dimethylphenol opløses i 100 ml iseddike. Opløsningen hydrogeneres efter tilsætning af 0,5 g platinoxid og 3 dråber 70%'s perchlorsyre under normalbetingelser. Hydrogeneringen afbrydes efter optagelse af 3,0 liter hydrogen. Katalysatoren fjernes. Filtratet ekstraheres med ether. Etherekstrakten vaskes neutral med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes. Den resulterende 2-butyl--3,5-dimethylphenol smelter efter rensning ved adsorption på sili-cagel (elueringsmiddel: methylenchlorid/hexan (1:1)) ved 65 - 67°C.
83 g 2-butyl-3,5-dimethylphenol opløses i 255 ml methanol. Til opløsningen sættes efter tilsætning af 60 g kaliumhydroxid i 25 ml vand ved stuetemperatur dråbevis 34,2 ml methyliodid. Reaktionsblandingen opvarmes i 3 timer under tilbagesvaling, afkøles derefter, fortyndes med vand og ekstraheres med ether. Etherekstrakten vaskes med en fortyndet natriumhydroxidopløsning, tørres over natriumsulfat og inddampes. Det resulterende 2-butyl-3,5-dimethylanisol renses ved adsorption på silicagel (elueringsmiddel: hexan/methylenchlorid (70:30)) og behandles på følgende måde:
41 DK 155043 B
5,5 ml phosphoroxychlorid dryppes under omrøring ved 10 - 20°C til 4,6 ml dimethylformamid. Temperaturen stiger derved til ca. 30 °C. Til blandingen sættes dråbevis 9,6 g 2-butyl-3,5-dimethylanisol„ og opvarmes derefter i 4 timer til 100 - 115°C, blandingen optages derefter i isvand, omrøres efter tilsætning af en 30 - 35%'s vandig natriumacetatopløsning i 1 time og ekstraheres derefter med benzen. Benzenekstrakten vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes. Det resulterende 4-methoxy-3-butyl-2,6--dimethylbenzaldehyd renses ved adsorption på silicagel (eluerings-middel: hexan/methylenchlorid (1:1)) og kondenseres med 1-ethoxy-carbonyl-2,6-dimethylhepta-l,3,5-trien-7-triphenylphosphoniumbromid.
Det til kondensationen med 4-methoxy-3-butyl-2,6-dimethylbenzaldehyd anvendte l-ethoxycarbonyl-2,6-dimethylhepta-l,3,5-trien-7-triphenyl-phosphoniumbromid kan f.eks. fremstilles på følgende måde: 36 g 7-formyl-3-methylocta-2,4,6-trien-l-syreethylester optages i 600 ml absolut ethanol. Til den uklare opløsning sættes ved'10°C portionsvis 1,8 g natriumborhydrid, og blandingen omrøres i 2 timer ved 10eC. Reaktionsblandingen optages derefter i isvand, der tilsættes 3N saltsyre og ekstraheres med ether. Etherekstrakten vaskes med vand, med en mættet, vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og med vand i den angivne rækkefølge, tørres og inddampes. Den resulterende 8-hydroxy-3,7-dimethylocta-2,4,6-trien-l-syreethylester kan behandles på følgende måde: 36,8 g 8-hydroxy-3,7-dimethylocta-2,4,6-trien-l-syreethylester opløses i 380 ml ether. Opløsningen afkøles til 0°C, og der tilsættes efter tilsætning af 3 dråber pyridin dråbevis en opløsning af 28,6 g phosphortribromid i 120 ml hexan. Reaktionsblandingen omrøres i 20 minutter ved 0eC, optages derefter i isvand og ekstraheres med ether. Etherekstrakten vaskes med vand, méd en mættet, vandig natriumhydro-gencarbonatopløsning og med vand i den angivne rækkefølge, tørres og inddampes. Den resulterende 8-brom-3,7-dimethylocta-2,4,6-trien-l--syreethylester kan behandles på følgende måde: 43,7 g 8-brom-3,7-dimethylocta-2,4,6-trien-l-syreethylester optages i 500 ml benzen, og der tilsættes 42,0 g triphenylphosphin. Reaktionsblandingen omrøres i 12 timer ved stuetemperatur og afkøles derefter til 0°C. Det udfældede l-ethoxycarbonyl-2,6-dimethylhepta-l,3,5-
_4- -u* 4 /-> *7 4-v· ! vsV» v-vVv /-* «π λτί -i ητηΚ ·ΐ ri nm/a 1 ττη Λ 1 Q Q — 1 Q/l ° P
42 DK 155043 B
Eksempel 28.
Analogt med den i eksempel 27 beskrevne fremgangsmåde kan ud fra 3.4- dimethoxy-2,6-dimethylbenzaldehyd ved omsætning med 1-ethoxy-carbonyl-2,6-dimethylhepta-l,3,5-trien-7-triphenylphosphoniumbromid fremstilles 9-(3,4-dimethoxy-2,6-dimethylphenyl)-3,7-dimethylnona--2,4,6,8-tetraen-l-syreethylester, og ved hydrolyse af den resulterende ester fås 9-(3,4-dimethoxy-2,6-dimethylphenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-syre med smeltepunkt 203 - 204°C.
Det som udgangsforbindelse anvendte 3,4-dimethoxy-2,6-dimethylbenz-aldehyd kan fremstilles på analog måde som beskrevet i de tidligere eksempler, f.eks. ud fra 2,4-dimethylphenol via 2,4-dimethyl-6--nitrophenol, 2,4-dimethyl-6-nitroanisol, 2,4-dimethyl-6-aminoanisol, 2.4- dimethyl-6-hydroxyanisol og 2,4-dimethylveratrol.
Eksempel 29.
Analogt med den i eksempel 20 beskrevne fremgangsmåde kan ud fra 9-(4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3,7-dimethylnona-2,4,6,8-tetra-en-l-syrechlorid ved omsætning med methylamin fremstilles 9-(4-me-thoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3,7-dimethylnona-2,4,6,8-tetraen-l-syre-methylamid med smeltepunkt 206°C, ved omsætning med isopropylamin fremstilles 9-(4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3,7-dimethylnona-2,4,- 6,8-tetraen-l-syreisopropylamid med smeltepunkt 200'C, ved omsætning med n-butylamin fremstilles 9-(4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3,7--dimethylnona-2,4,6,8-tetraen-l-syre-n-butylamid med smeltepunkt 178°C, og ved omsætning med hexylamin fremstilles 9-(4-methoxy--2,3,6-trimethylphenyl)-3,7-dimethylnona-2,4,6,8-tetraen-l-syrehexyl-amid med smeltepunkt 157 - 158°C.
43
DK 155043 B
Eksempel 30.
9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8--tetraen-l-ol.
150 g 9-(4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3,7-dimethyl-2,4,6,8--nonatetraen-l-syreethylester omrøres efter tilsætning af 800 ml toluen, indtil alt et gået i opløsning. Derefter sænkes den indvendige temperatur til -60°C ved hjælp af tøris. Til opløsningen sættes ved denne temperatur dråbevis 780 ml af en 25%'s opløsning af diisobutylaluminiumhydrid i toluen. Reaktionsblandingen omrøres i 1 time, hvorpå den opvarmes til -40°C og dråbevis tilsættes 50 ml 50%'s vandigt methanol, hvorved den indvendige temperatur lidt efter lidt stiger til +10°C. Til blandingen dryppes derefter 140 ml af en mættet vandig natriumsulfatopløsning. Man lader temperaturen stige til +25°C. Herved begynder der at udskilles aluminiumhydroxid under varmeudvikling. Suspensionen omrøres først i 30 minutter og efter tilsætning af 300 ml chloroform i yderligere nogle minutter. Bundfaldet frafiltreres efter tilsætning af et filterhjælpemiddel og vaskes 4 gange med hver gang 500 ml chloroform. De forenede filtrater vaskes med 600 ml vand, derefter 600 ml vand indeholdende 10 ml 3N saltsyre, derefter 600 ml af en mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og derefter 600 ml vand, hvorpå de tørres over vandfrit natriumsulfat og inddampes. Den krystallinske remanens optages under kraftig omrøring i 1000 ml hexan. Det gule 9-(4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl) -3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-ol smelter efter vask-ning med hexan og tørring ved først 10 - 15 mm Hg, derefter 0,5 mm Hg, ved 127,5 - 129,5°C.
Eksempel 31.
Methylether af 9-(4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3,7-dimethyl--nona-2,4,6,8-tetr aen-l-o1.
156 g 9-(4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3,7-dimethyl-nona--2,4,6,8-tetraen-l-ol, 564 g methyliodid og 2,5 liter tetrahy-drofuran tilsættes under omrøring ved 20 - 25°C i løbet af 1 time
44 DK 155043 B
24 g natriumhydrid. Den indvendige temperatur, som efter nogle minutters forløb stiger til 28°C, sænkes ved udvendig afkøling igen til 25°C. Den resulterende gule opløsning afkøles derefter til 10°C. Overskuddet af natriumhydrid sønderdeles ved dråbevis tilsætning af 50%'s vandigt methanol. Den efter afdestillation af opløsningsmidlet vundne halvkrystallinske remanens opløses i 500 ml benzen. Opløsningen vaskes først 3 gange med hver gang 500 ml af en mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og derpå én gang med vand under tilsætning af en ringe mængde natriumsulfat, tørres over vandfrit natriumsulfat efter tilsætning af 100 mg 2,6-di-tert.butyl-p-cresol og inddampes derefter. Den som remanens vundne sirup optages i 350 ml varmt hexan. Opløsningen filtreres under nitrogenatmosfære. Fra filtratet udskilles i løbet af ca. 1 time ved 0°C i krystallinsk form methyletheren af 9—(4— -methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetra-en-l-ol, som efter vaskning med hexan og tørring ved først 10 - 15 mm Hg og derefter 0,5 mm Hg smelter ved 67,5 - 69,5°C.
Eksempel 32.
n-Butylether af 9-(4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3,7-nona--2,4,6,8-tetraen-l-ol.
6,0 g 9-(4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3,7-dimethyl-nona--2,4,6,8-tetraen-l-ol opløses i 150 ml tetrahydrofuran indeholdende 28,05 g n-butyliodid. Opløsningen omrøres i 48 timer efter tilsætning af 0,92 g natriumhydrid. Overskuddet af natriumhydrid sønderdeles i kulden ved forsigtig tilsætning af methanol. Reaktionsblandingen fortyndes med 500 ml vand og ekstraheres 3 gange med hver gang 50 ml ether. Ekstrakten tørres over magnesiumsulfat, hvorpå den inddampes. Remanensen optages i 10 ml hexan. Efter tilsætning af 10 ml methanol udskilles 2,5 g udgangsmateriale (107 - 112°C), som frafiltreres. Filtratet inddampes. Den som remanens vundne gule krystallinske n-butylether af 9-(4-methoxy--2,3,6-trimethylphenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-ol smelter efter rensning ved adsorption på 200 g silicagel (elue-ringsmiddel ether/hexan 50:50) ved 52 - 54°C.
Eksempel 33.
45 DK 155043 B
En kapselfyldmasse kan fremstilles ud fra følgende bestanddele: 9-(4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3,7-di-methylnona-2,4,6,8-tetraen-l-syreethylester 0,1 g
N
Voksblanding 51,4 g
Planteolie 103,0 g
Trinatriumsalt af ethylendiamintetra- eddikesyre 0,5 g 1 kapsel vejer 150 mg og indeholder 10 mg aktivt stof.
Eksempel 34.
En salve indeholdende 2,0% aktivt stof kan fremstilles ud fra følgende bestanddele: 9-(4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3,7- -dimethylnona-2,4,6,8-tetraen-l-syre 2,0 g
Cetylalkohol 2,7 g
Uldfedt 6,0 g
Hvid vaseline 15,0 g
Destilleret vand q.s. indtil 100,0 g.
Eksempel 35.
En vand-fedtemulsion indeholdende 0,3% aktivt stof kan fremstilles ud fra følgende bestanddele: 9-(4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3,7--dimethylnona-2,4,6,8-tetraen-l-syre- ethylamid 0,3 g
Magnesiumstearat 2,0 g
Perhydrosgualen 13,0 g.

Claims (14)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af polyenforbindelser med den almene formel I R2 r3 1 i -1 R5 hvor og betegner C^_g alkyl, R^, R^ og R~* betegner hydrogen, C^_g alkyl, C^_g alkoxy, C 2_g alkenoxy eller nitro, R^ yderligere betegner halogen, R^ yderligere betegner C2_g alkenyl, og R^ yderligere betegner C 2-6 alkenyl eller halogen, idet dog mindst én af de ved symbolerne R - R angivne grupper er forskellig fra hydrogen, 4 3 5 og R er forskellig fra alkoxy, når R eller R er halogen, og idet, „ 3 4 5 hvxs en af grupperne R , R og R betegner C^_q alkyl, de to andre grupper ikke samtidigt betegner hydrogen, og R® betegner hydroxymethyl, alkoxymethyl, carboxyl, C^_g alkoxycarbonyl, C2_g a^-'*ce“ noxycarbonyl, C2_g alkynoxycarbonyl, carbamoyl, mono- eller di-C^_g alkylcarbamoyl eller morpholinocarbonyl, eller alkalimetalsalte af forbindelser med formlen I, hvor R^ er carboxyl, kendetegnet ved, at en forbindelse med den almene formel II
47. DK 155043 B R2 | A r3 I L - rn II r4 ^Ik1 R5 hvor symbolerne har den nedenfor angivne betydning, omsættes med en forbindelse med den almene formel III J*. L. i p? III L > B hvor m betegner 0, og n betegner 1, eller m betegner 1, og n betegner 0, et af symbolerne A og B betegner en oxogruppe, og det andet symbol betegner enten en triarylphosphoniumgruppe med den almene formel -P[X]^ ® Y hvor X betegner en arylgruppe, og Y betegner en anion af en organisk eller uorganisk syre, eller en dialkoxy-phosphinylgruppe med den almene formel -P[Z]2, hvor Z betegner en 1^ O alkoxygruppe, eller et af symbolerne A og B betegner en sulfongruppe med den almene formel O S-E, hvor E betegner en eventuelt med /1 én eller flere grupper, som frastøder elektroner eller svagt tiltrækker elektroner, substitueret aryl- eller aralkenylgruppe, og det andet symbol betegner halogen, alkylsulfonyloxy eller arylsul-fonyloxy, R^, R2, R2, R4 og R^ har den ovenfor angivne betydning, 7 og R betegner carboxyl, C^_g alkoxycarbonyl, C2_g alkenoxycarbonyl, C2_g alkynoxycarbonyl, di-C^_g alkylcarbamoyl eller morpholinocar-bonyl, og R^ yderligere betegner C^_g alkoxymethyl, såfremt B er oxogruppe, og R^ yderligere betegner alkoxymethyl, såfremt B er halogen, alkylsulfonyloxy eller arylsulfonyloxy, og en i konden DK 155043 B sationsproduktet eventuelt tilstedeværende sulfongruppe fraspaltes under dannelse af en yderligere carbon-carbonbinding, eller at en carboxylsyre med den almene formel I omdannes til en carboxylsyre-ester med den almene formel I eller til et usubstitueret eller monoeller disubstitueret araid eller et morpholid med den almene formel- 1, eller at en carboxylsyreester med den almene formel I omdannes til en carboxylsyre med den almene formel I eller til et usubstitueret eller mono- eller disubstitueret amid eller et morpholid med den almene formel I, eller at en carboxylsyre med den almene formel I eller en carboxylsyreester med den almene formel I reduceres til den tilsvarende alkohol med den almene formel I, og denne eventuelt forethres, eller at en alkoholester med den almene formel I hydrolyseres, eller at en alkohol eller alkoholester med den almene formel I oxideres til den tilsvarende carboxylsyre, hvorefter en vunden syre om ønsket omdannes til et alkalimetalsalt.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af polyenforbin-delser med den almene formel I R3 v I ^ i ^ L y |! R4 'Vi'N''R1 ! R5 hvor R1 og R2 betegner C^g alkyl, R3 og R5 betegner hydrogen; og R4 har den i krav 1 angivne betydning, R6 betegner Cj_g alk-oxymethyl, carboxyl eller C-^g alkoxycarbonyl, kendetegnet ved, at en forbindelse med den almene formel II R2 _ i A ^ I *- ^ · m jl II 4 1 R ^ Rx hvor symbolerne har den nedenfor angivne betydning, omsættes med en forbindelse med den almene formel III
49. DK 155043 B i L· 11/R6 111 • L jn B hvor m betegner 0, og n betegner 1, eller m betegner 1, og n betegner 0, et af symbolerne A og B betegner en oxogruppe, og det andet symbol betegner en triarylphosphoniumgruppe med den almene formel -P [X] 2 hvor X betegner en arylgruppe, og Y betegner anionen af en uorganisk eller organisk syre og R1, R2, R3, r4, r5 og R6 har den ovenfor angivne betydning og om ønsket, en vunden carboxylsyre forestres, eller en vunden carboxylsyreester hydrolyseres.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at et 4-methoxy-2,3,6-trimethylbenzyl-triphenylphosphoniumhalogenid omsættes med 7-formyl-3-methylocta--2,4,6-trien-l-syre eller med ethylesteren af denne syre.
4. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3, kendetegnet ved, at et 5-(4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)--3-methylpenta-2,4-dien-l-triphenylphosphoniumhalogenid omsættes med 3-formylcrotonsyre eller med en ethylester af en sådan syre.
5. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3, kendetegnet ved, at 4-methoxy-2,3,6-trimethylbenzaldehyd omsættes med et 1-carboxy(eller 1-ethoxycarbony1-)-2,6-dimethyl-hepta-1,3,5-trien-7-triphenylphosphoniumhalogenid.
6. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3, kendetegnet ved, at 5-(4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)--3-methylpenta-2,4-dien-l-al omsættes med et 3-methylcrotonsyre--4-triphenylphosphoniumhalogenid eller med en ethylester af en sådan syre.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 4-methoxy-2,3,6-trimethylbenzyl-diethylphosphonat omsættes med 7-formyl-3-methylocta-2,4,6-trien--1-syre eller med ethylesteren af denne syre. so DK 155043 B
8. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 5-(4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)--3-methylpenta-2,4-dien-l-diethylphosphonat omsættes med 3-formyl-crotonsyre eller med ethylesteren af denne syre.
9. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 4-methoxy-2,3,6-trimethylbenzaldehyd omsættes med 1-carboxy(eller 1-ethoxycarbonyl-)-2,6-dimethyl-hepta--1,3,5-trien-7-diethylphosphonat.
10. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 5-(4-methoxy-2,3,6-triméthylphenyl)--3-methylpenta-2,4-dien-l-al omsættes med 3-methylcrotonsyre-4-diethyl-phosphonat eller med ethylesteren af denne syre.
11. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 1-(phenylsulfony1)methyl-4-methoxy--2,3,6-trimethylbenzen omsættes med 8-brom-3,7-dimethylocta-2,4,6-tri-en-l-syre eller med ethylesteren af denne syre.
12. Fremgangsmåde ifølge krav 1/ kendetegnet ved, at l-phenylsulfonyl-5-(4-methoxy-2,3,6-tri-methylphenyl)-3-methylpenta-2,4-dien omsættes med 4-brom-3-methyl-crotonsyre.
13. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 4-methoxy-2,3,6-trimethylbenzylchlorid omsættes med 1-carboxy (eller 1-ethoxycarbonyl-)-7-phenylsulfonyl--2,6-dimethylhepta-l,3,5-trien.
14. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at l-brom-5-(4-methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3-methylpenta-2,4-dien omsættes med 4-phenylsulfonyl-3--methylcrotonsyre eller med ethylesteren af denne syre.
DK176174A 1973-03-30 1974-03-29 Analogifremgangsmaade til fremstilling af polyenforbindelser DK155043C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH460373A CH585166A5 (da) 1973-03-30 1973-03-30
CH460373 1973-03-30

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DK155043B true DK155043B (da) 1989-01-30
DK155043C DK155043C (da) 1989-07-03

Family

ID=4279174

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK176174A DK155043C (da) 1973-03-30 1974-03-29 Analogifremgangsmaade til fremstilling af polyenforbindelser

Country Status (32)

Country Link
JP (1) JPS5724333B2 (da)
AR (1) AR207004A1 (da)
AT (1) AT340397B (da)
AU (1) AU472475B2 (da)
BE (1) BE813002A (da)
BR (1) BR7402525D0 (da)
CA (1) CA1030975A (da)
CH (4) CH585166A5 (da)
CU (1) CU34050A (da)
DD (1) DD111368A5 (da)
DE (1) DE2414619C2 (da)
DK (1) DK155043C (da)
ES (1) ES424750A1 (da)
FI (1) FI62280C (da)
FR (1) FR2223037B1 (da)
GB (2) GB1468402A (da)
HK (1) HK28780A (da)
HU (1) HU172655B (da)
IE (1) IE39098B1 (da)
IL (1) IL44368A (da)
KE (1) KE3047A (da)
LU (2) LU69733A1 (da)
MX (1) MX152550A (da)
MY (1) MY8100064A (da)
NL (2) NL161429C (da)
NO (2) NO143426C (da)
PH (1) PH13081A (da)
PL (1) PL96105B1 (da)
SE (1) SE419752B (da)
SU (1) SU613718A3 (da)
YU (1) YU40253B (da)
ZA (1) ZA741580B (da)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH604705A5 (da) * 1974-09-24 1978-09-15 Hoffmann La Roche
CH619437A5 (en) * 1975-08-22 1980-09-30 Hoffmann La Roche Process for the preparation of polyene compounds.
US4335248A (en) 1975-11-14 1982-06-15 Hoffmann-La Roche Inc. Fluorinated polyenes
US4169100A (en) * 1975-11-14 1979-09-25 Hoffmann-La Roche Inc. Fluorinated aromatic polyenes
US4137246A (en) * 1976-09-13 1979-01-30 Hoffmann-La Roche Inc. Fluorinated aromatic polyenes
US4266073A (en) * 1975-11-14 1981-05-05 Hoffmann-La Roche Inc. Fluorinated aromatic polyenes
US4395575A (en) 1975-11-14 1983-07-26 Hoffmann-La Roche, Inc. 5(Halophenyl)-2-fluoro-pentadienals
US4299995A (en) 1979-05-10 1981-11-10 Hoffmann-La Roche Inc. Fluorinated polyenes
CH624373A5 (en) * 1975-11-14 1981-07-31 Hoffmann La Roche Process for the preparation of polyene compounds
US4201727A (en) 1976-11-14 1980-05-06 Hoffmann-La Roche Inc. Fluorinated aromatic polyenes
US4321209A (en) 1975-11-14 1982-03-23 Hoffmann-La Roche Inc. Fluorinated aromatic polyenes
US4338253A (en) 1975-11-14 1982-07-06 Hoffmann-La Roche Inc. Fluorinated aromatic polyenes
US4375563A (en) 1975-11-14 1983-03-01 Hoffmann-La Roche Inc. Fluorinated aromatic polyenes
CA1111441A (en) 1976-12-20 1981-10-27 Werner Bollag Polyene compounds
US4200647A (en) * 1977-12-21 1980-04-29 Hoffmann-La Roche Inc. Vitamin A compositions to treat rheumatic disease
US4642318A (en) * 1982-11-17 1987-02-10 Klaus Wolff Method for decreasing radiation load in PUVA therapy
CH661516A5 (de) * 1983-12-08 1987-07-31 Hoffmann La Roche Phenylnonatetraenoylzuckerderivate.
ZA854828B (en) * 1984-07-27 1986-03-26 Hoffmann La Roche Phenyl nonatetraenoic acid derivatives
US5250562A (en) * 1988-02-24 1993-10-05 Hoffmann-La Roche Inc. Stilbene derivatives
JPH10158192A (ja) * 1996-10-03 1998-06-16 Eisai Co Ltd 移植片対宿主疾患（ｇｖｈｄ）の治療および臓器移植時の移植片拒絶反応抑制のための医薬組成物
JP4584384B2 (ja) * 1999-09-28 2010-11-17 扶桑薬品工業株式会社 新規抗腫瘍剤
DE102008002302A1 (de) 2007-06-13 2008-12-18 Basf Se Verfahren zur Hestellung von Etretinat
WO2009086490A2 (en) * 2007-12-28 2009-07-09 Bridgestone Corporation Hydroxyaryl functionalized polymers

Also Published As

Publication number Publication date
NO143426C (no) 1981-02-25
AT340397B (de) 1977-12-12
GB1468401A (en) 1977-03-23
CH616135A5 (en) 1980-03-14
JPS5724333B2 (da) 1982-05-24
FR2223037A1 (da) 1974-10-25
ATA260174A (de) 1977-04-15
NL161429C (nl) 1980-02-15
GB1468402A (en) 1977-03-23
ES424750A1 (es) 1976-06-01
LU88313I2 (de) 1994-09-09
IE39098B1 (en) 1978-08-02
CH616134A5 (en) 1980-03-14
NO741144L (no) 1974-10-01
CA1030975A (en) 1978-05-09
PL96105B1 (pl) 1977-12-31
AR207004A1 (es) 1976-09-09
IL44368A (en) 1978-07-31
CH585166A5 (da) 1977-02-28
KE3047A (en) 1980-06-06
DD111368A5 (da) 1975-02-12
SE419752B (sv) 1981-08-24
HU172655B (hu) 1978-11-28
CH616136A5 (en) 1980-03-14
DE2414619C2 (de) 1983-06-01
NL161429B (nl) 1979-09-17
IE39098L (en) 1974-09-30
SU613718A3 (ru) 1978-06-30
LU69733A1 (da) 1976-02-04
DK155043C (da) 1989-07-03
ZA741580B (en) 1975-02-26
AU6656674A (en) 1975-09-18
NL930081I1 (nl) 1993-09-16
PH13081A (en) 1979-11-23
YU88374A (en) 1983-01-21
JPS49126637A (da) 1974-12-04
BR7402525D0 (pt) 1974-11-19
NL930081I2 (nl) 1994-05-02
YU40253B (en) 1985-10-31
NL7404324A (da) 1974-10-02
MX152550A (es) 1985-08-23
DE2414619A1 (de) 1974-10-17
FI62280B (fi) 1982-08-31
BE813002A (fr) 1974-09-30
AU472475B2 (en) 1976-05-27
FI62280C (fi) 1982-12-10
NO143426B (no) 1980-11-03
HK28780A (en) 1980-05-30
NO1994004I1 (no) 1994-07-07
FR2223037B1 (da) 1978-07-21
MY8100064A (en) 1981-12-31
SE7404312L (da) 1974-10-01
IL44368A0 (en) 1974-06-30
CU34050A (es) 1981-09-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK155043B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af polyenforbindelser
US4105681A (en) 9-phenyl 5,6-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraeonic acid compounds
US4215215A (en) 9-Phenyl-nonate traene compounds
US4054589A (en) Novel 9-substituted phenyl-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraene esters
JPS6332777B2 (da)
US3984440A (en) Polyene compounds
DK159967B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af terapeutisk aktive stilbenderivater
DE2542612C2 (da)
US4225527A (en) Polyene compounds
US4656310A (en) Substituted triarylphosphonium derivatives
EP0111124B1 (de) Polyenverbindungen, ihre Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate
Ziegler et al. New Synthesis of 3, 5-Diiodothyroacetic Acid
US4107190A (en) Novel compounds of 9-phenyl-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenamide
GB1560699A (en) 2-or 3-thienyl-polyenes
KR810001395B1 (ko) 폴리엔 화합물의 제조방법
US4187247A (en) 9-Substituted phenyl-3,7-dimethyl-nona 2,4,6,8-tetraene compounds
KR790001855B1 (ko) 폴리엔 화합물의 제조방법
US3358032A (en) Nuclear hydrocarbyloxy derivatives of 2-alkylidenealkanophenones
JPS609493B2 (ja) ポリエン化合物
Barnes et al. 547. The synthesis of thyroxine and related substances. Part VII. The preparation of diphenyl ethers from 2: 6-di-iodophenols
BG60406B2 (bg) 9-фенил-нонат траенови съединения
CH630329A5 (en) Process for the preparation of novel polyene compounds.
KR820000458B1 (ko) 폴리엔화합물의 제조 방법
CH609028A5 (en) Process for the preparation of polyene compounds
PL96929B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych zwiazkow polienowych

Legal Events

Date Code Title Description
CTFF Application for supplementary protection certificate (spc) filed

Free format text: CA 1993 00043, 930629

PUP Patent expired
CTFF Application for supplementary protection certificate (spc) filed

Free format text: CA 1993 00043, 930629