CH616135A5 - Process for the preparation of polyene compounds - Google Patents

Process for the preparation of polyene compounds Download PDF

Info

Publication number
CH616135A5
CH616135A5 CH171176A CH171176A CH616135A5 CH 616135 A5 CH616135 A5 CH 616135A5 CH 171176 A CH171176 A CH 171176A CH 171176 A CH171176 A CH 171176A CH 616135 A5 CH616135 A5 CH 616135A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
acid
methoxy
phenyl
dimethyl
formula
Prior art date
Application number
CH171176A
Other languages
German (de)
Inventor
Werner Dr Bollag
Rudolf Dr Rueegg
Gottlieb Ryser
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of CH616135A5 publication Critical patent/CH616135A5/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
    • C07C17/10—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydrogen atoms
    • C07C17/12—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydrogen atoms in the ring of aromatic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
    • C07C17/16—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydroxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/26—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton
    • C07C17/32—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton by introduction of halogenated alkyl groups into ring compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/07—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms
    • C07C205/11—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/35—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/36—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
    • C07C205/37—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
    • C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
    • C07C29/147—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of carboxylic acids or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
    • C07C315/04—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides by reactions not involving the formation of sulfone or sulfoxide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/02—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C317/10—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/205—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the aromatic ring being a non-condensed ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/004—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with organometalhalides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
    • C07C45/515—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups the singly bound functional group being an acetalised, ketalised hemi-acetalised, or hemi-ketalised hydroxyl group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/255—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
    • C07C57/42—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/46—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid
    • C07C57/48—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid having unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/54—Quaternary phosphonium compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/54—Quaternary phosphonium compounds
    • C07F9/5428—Acyclic unsaturated phosphonium compounds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Abstract

There are prepared novel antineoplastic polyene compounds of the formula <IMAGE> in which R1 and R2 denote lower alkyl, R3, R4 and R5 represent hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy, lower alkenoxy, nitro, amino, lower alkanoylamido or an N-heterocyclic radical, where at least one of the radicals R3 to R5 is other than hydrogen and where, if one of the radicals R3, R4 and R5 denotes lower alkyl, the other two do not denote hydrogen, and R'6 denotes formyl, alkoxymethyl, alkanoyloxymethyl, carboxyl, alkoxycarbonyl, carbamoyl, mono- or di-lower alkylcarbamoyl or N-heterocyclylcarbonyl. The process is based on a Julia reaction of an appropriate aromatic component and an aliphatic component.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Polyenverbindungen. The present invention relates to a process for the preparation of new polyene compounds.

Aus den schweizerischen Patentschriften Nrn. 544 057, 564 504 und 565 735 sind Anhydroretinonsäurederivate mit tumorhemmenden Eigenschaften bekannt. Anhydroretinonic acid derivatives with tumor-inhibiting properties are known from Swiss Patent Nos. 544 057, 564 504 and 565 735.

Ferner sind aus dem J. Chem. Soc. 1958,1855-1861, Retinoide bekannt, welche als cyclische Endgruppe eine Tri-methylphenylgruppe aufweisen und welchen eine wachstumsfördernde, jedoch keine tumorhemmende Wirkung zugeschrieben wird. Furthermore, from J. Chem. Soc. 1958, 1855-1861, known as retinoids which have a tri-methylphenyl group as the cyclic end group and which are attributed to a growth-promoting but not a tumor-inhibiting effect.

Die Aufgabe der Erfindung besteht darin, neue tumorhemmende Wirkstoffe bereitzustellen, welche bezüglich der obengenannten Anhydroretinonsäurederivate fortschrittliche io Eigenschaften, insbesondere ein besseres therapeutisches Verhältnis (die Definition des Begriffes «therapeutisches Verhältnis» ist in J. Cancer 10, 731—33 [1974] gegeben) zeigen. The object of the invention is to provide new tumor-inhibiting active substances which have advanced properties with respect to the above-mentioned anhydroretinonic acid derivatives, in particular a better therapeutic ratio (the definition of the term “therapeutic ratio” is given in J. Cancer 10, 731-33 [1974]). demonstrate.

Die Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur Herstellung von Polyenverbindungen der Formel The invention therefore relates to a process for the preparation of polyene compounds of the formula

R, R,

CEL CEL

CIL CIL

, 3 P , 3 P

CH = CH-C - CH-CH = CH-C = CH-R, CH = CH-C - CH-CH = CH-C = CH-R,

in der Ra und R2 niederes Alkyl bedeuten, R3, R4 und R5 Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Alken-oxy, Nitro, Amino, niederes Alkanoylamido oder einen N-heterocyclischen Rest darstellen, wobei mindestens einer der Reste R3 bis Rs von Wasserstoff verschieden ist und wobei, wenn einer der Reste R3, R4 und Rs niederes Alkyl bedeutet, die beiden anderen nicht Wasserstoff bedeuten, und R6 Formyl, Alkoxymethyl, Alkanoyloxymethyl, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, di-nieder-Alkylcarbamoyl oder N-Hetero-cyclylcarbonyl bedeutet. in which Ra and R2 are lower alkyl, R3, R4 and R5 are hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy, lower alkene oxy, nitro, amino, lower alkanoylamido or an N-heterocyclic radical, where at least one of the radicals R3 to Rs is from Hydrogen is different and where, if one of the radicals R3, R4 and Rs is lower alkyl, the other two are not hydrogen, and R6 is formyl, alkoxymethyl, alkanoyloxymethyl, carboxyl, alkoxycarbonyl, di-lower alkylcarbamoyl or N-heterocyclocarbonyl .

Die vorstehend genannten niederen Alkylgruppen enthalten vornehmlich bis zu 6 Kohlenstoffatome, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- oder 2-Methylpropylgruppe. Die niederen Alkoxy- und niederen Alkenoxygruppen enthalten ebenfalls vornehmlich bis zu 6 Kohlenstoffatome, wie die Methoxy-, Äthoxy- oder Isopropoxygruppe und die Vinyloxy-oder Allyloxygruppe. The above-mentioned lower alkyl groups mainly contain up to 6 carbon atoms, such as the methyl, ethyl, propyl, isopropyl or 2-methylpropyl group. The lower alkoxy and lower alkenoxy groups also primarily contain up to 6 carbon atoms, such as the methoxy, ethoxy or isopropoxy group and the vinyloxy or allyloxy group.

Die niederen Alkanoylamidogruppen enthalten Reste, die sich von niederen Alkancarbonsäuren mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, z. B. von der Essig-, Propion- oder Pivalinsäure, ableiten. The lower alkanoylamido groups contain residues which are different from lower alkane carboxylic acids with up to 6 carbon atoms, e.g. B. derived from acetic, propionic or pivalic acid.

Die N-Heterocyclylreste sind vornehmlich 5- oder 6glied-rige Reste, die gegebenenfalls neben dem Stickstoffatom als weiteres Heteroatom Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthalten. Beispiele hierfür sind der Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder Thiomorpholinorest. Beispiele für mono-oder di-nieder-Alkylcarbamoyl sind Methylcarbamoyl, Dimethylcarbamoyl und Diäthylcarbamoyl. The N-heterocyclyl radicals are primarily 5- or 6-membered radicals which optionally contain oxygen, nitrogen or sulfur as a further heteroatom in addition to the nitrogen atom. Examples of this are the pyrrolidino, piperidino, morpholino or thiomorpholino radical. Examples of mono- or di-lower alkylcarbamoyl are methylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl and diethylcarbamoyl.

Die weiterhin genannten Alkoxymethyl- und Alkoxy-carbonylgruppen enthalten vornehmlich Alkoxyreste mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen. Diese können verzweigt oder unverzweigt sein, wie beispielsweise der Methoxy-, Äthoxy- oder Isopropoxyrest. Darüber hinaus kommen aber auch höhere Alkoxyreste mit 7 bis 20 Kohlenstoffatomen, von diesen insbesondere der Cetyloxyrest, in Frage. The alkoxymethyl and alkoxycarbonyl groups mentioned above contain mainly alkoxy radicals with up to 6 carbon atoms. These can be branched or unbranched, for example the methoxy, ethoxy or isopropoxy radical. In addition, however, higher alkoxy radicals with 7 to 20 carbon atoms, of which in particular the cetyloxy radical, are also suitable.

Die Alkanoyloxymethylgruppen leiten sich vornehmlich von niederen Alkancarbonsäuren mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z. B. von der Essig-, Propion- oder Pivalinsäure, gegebenenfalls aber auch von höheren Alkancarbonsäuren mit 7 bis 20 Kohlenstoffatomen, z. B. von der Palmitin- oder Stearinsäure, ab. The alkanoyloxymethyl groups are primarily derived from lower alkane carboxylic acids having 1 to 6 carbon atoms, e.g. B. of acetic, propionic or pivalic acid, but optionally also of higher alkane carboxylic acids with 7 to 20 carbon atoms, for. B. from palmitic or stearic acid.

Die N-Heterocyclylreste der N-Heterocyclylcarbonyl-gruppen sind vornehmlich 5- oder 6gliedrig heterocyclische Reste, die gegebenenfalls neben dem Stickstoffatom, Sauer-30 Stoff, Stickstoff oder Schwefel als weiteres Heteroatom enthalten. Beispiele hierfür sind der Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino- oder Pyrrolidinorest. The N-heterocyclyl radicals of the N-heterocyclylcarbonyl groups are predominantly 5- or 6-membered heterocyclic radicals which, in addition to the nitrogen atom, contain acid, nitrogen or sulfur as a further heteroatom. Examples include the piperidino, morpholino, thiomorpholino or pyrrolidino radical.

Vorzugsweise werden all-trans-Verbindungen hergestellt. Wenn im folgenden spezifisch genannte Verbindungen der 35 Formeln I, II oder III angegeben sind, so sind darunter stets all-trans-Verbindungen zu verstehen, sofern nicht ein besonderer Hinweis auf eine cis-Verbindung oder ein cis/trans-Gemisch existiert. All-trans connections are preferably produced. If specifically named compounds of the formulas I, II or III are given below, they are always to be understood as all-trans compounds, unless there is a special reference to a cis compound or a cis / trans mixture.

Als repräsentativer Vertreter der erfindungsgemäss her-40 stellbaren Verbindungsklasse können genannt werden: 9-(2,3,4,6-Tetramethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8- The following can be mentioned as representative representatives of the class of compounds which can be prepared according to the invention: 9- (2,3,4,6-tetramethylphenyl) -3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-

tetraen-l-säure, 9-(4-Methoxy-2,6-dimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure, 45 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure, 9-(3-Methoxy-2,4,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona- tetraen-l-acid, 9- (4-methoxy-2,6-dimethyl-phenyl) -3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-acid, 45 9- (4- Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl) -3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-acid, 9- (3-methoxy-2,4,6-trimethyl- phenyl) -3,7-dimethyl-nona-

2,4,6,8-tetraen-l-säure, 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-50 2,4,6,8-tetraen-l-säureäthylester, 2,4,6,8-tetraen-l-acid, 9- (4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl) -3,7-dimethyl-nona-50 2,4,6,8-tetraen -l-acid ethyl ester,

9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2-trans,4-cis,6-trans-8-trans-tetraen-l-säureäthylester, 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säureisopropylester, 55 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure-(diäthylamino)-äthylester, 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona- 9- (4-methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl) -3,7-dimethyl-nona-2-trans, 4-cis, 6-trans-8-trans-tetraen-l-acidic acid ethyl ester, 9- (4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl) -3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-acidic acid isopropyl ester, 55 9- (4-methoxy-2,3, 6-trimethyl-phenyl) -3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-acid- (diethylamino) -ethyl ester, 9- (4-methoxy-2,3,6-trimethyl- phenyl) -3,7-dimethyl-nona-

2,4,6,8 -tetraen-1 -säureamid, 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-60 2,4,6,8-tetraen-l-säureäthylamid, 2,4,6,8-tetraen-1-acid amide, 9- (4-methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl) -3,7-dimethyl-nona-60 2,4,6,8-tetraene -l-acid ethylamide,

9-(4-Methoxy-3-nitro-2,6-dimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl- 9- (4-methoxy-3-nitro-2,6-dimethylphenyl) -3,7-dimethyl-

nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure-äthylester, 9-(4-Isopropoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure, 65 9- (4-Allyloxy-2,3,6-trimethyl-pheny 1) -3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure, 9-(3-Nitro-2,4,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-1 -säure. ethyl nona-2,4,6,8-tetraen-1-acid, 9- (4-isopropoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl) -3,7-dimethyl-nona-2,4,6, 8-tetraen-l-acid, 65 9- (4-allyloxy-2,3,6-trimethylpheny 1) -3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-acid, 9- (3-Nitro-2,4,6-trimethyl-phenyl) -3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-1-acid.

616135 4 616 135 4

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel The process according to the invention is characterized in that a compound of the formula

R, R,

CEL CEL

I ^ I ^

CH = CH - C = CH CH = CH - C = CH

(II) (II)

m mit einer Verbindung der allgemeinen Formel m with a compound of the general formula

CH. CH.

B - C = CH B - C = CH

CH. CH.

CH = CH - C = CH CH = CH - C = CH

R, R,

7 7

(III) (III)

n in denen m = 0 und n = 1, oder m = 1 und n = 0 sind, eines der beiden Symbole A und B eine Sulfonylmethylgruppe der Formel —CH2S02E, worin E einen gegebenenfalls durch eine oder mehrere Elektronen abstossende bis Elektronen schwach anziehende Gruppen substituierten Aryl- oder Aralkenyl-rest darstellt und das andere Symbol Halogenmethyl, Alkyl-sulfonyloxymethyl oder Arylsulfonyloxymethyl bedeutet, die Reste Ri, R2, R3, R4 und Rs die oben angegebene Bedeutung haben, und R7 Carboxy, Alkoxycarbonyl, di-nieder-Alkyl-carbamoyl oder N-Heterocyclylcarbonyl bedeutet und R7, n in which m = 0 and n = 1, or m = 1 and n = 0, one of the two symbols A and B is a sulfonylmethyl group of the formula —CH2S02E, in which E is a group which is optionally repelled by one or more electrons or weakly attracting to electrons represents substituted aryl or aralkenyl radical and the other symbol means halomethyl, alkylsulfonyloxymethyl or arylsulfonyloxymethyl, the radicals Ri, R2, R3, R4 and Rs have the meaning given above, and R7 carboxy, alkoxycarbonyl, di-lower alkyl means carbamoyl or N-heterocyclylcarbonyl and R7,

falls B Halogenmethyl, Alkylsulfonyloxymethyl oder Arylsulfonyloxymethyl darstellt, zusätzlich Formyl, Alkoxymethyl und Alkanoyloxymethyl; und R7, falls B eine Sulfonylmethylgruppe darstellt, zusätzlich Formyl bedeutet, umsetzt und die im Kondensationsprodukt vorhandene Sulfongruppe unter Ausbildung einer zusätzlichen Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung abspaltet. if B represents halomethyl, alkylsulfonyloxymethyl or arylsulfonyloxymethyl, additionally formyl, alkoxymethyl and alkanoyloxymethyl; and R7, if B represents a sulfonylmethyl group, additionally means formyl, and the sulfone group present in the condensation product is split off with the formation of an additional carbon-carbon bond.

Als Beispiele für die in der Sulfonylmethylgruppe der Formel —CH2S02E mit E bezeichneten, gegebenenfalls durch eine oder mehrere Elektronen abstossende bis Elektronen schwach anziehende Gruppen substituierten Aryl- oder Aral-kenylreste können genannt werden: Phenyl und Styryl, beide Reste in o-, m- oder p-Stellung gegebenenfalls substituiert durch Examples of the aryl or aralkenyl radicals which are designated by E in the sulfonylmethyl group of the formula —CH2S02E and are optionally substituted by one or more electron-repelling to electron-attracting groups are: phenyl and styryl, both radicals in o-, m- or p-position optionally substituted by

— Methoxy, Phenoxy, Acetoxy; - methoxy, phenoxy, acetoxy;

— Dimethylamino, Phenylmethylamino, Acetylamino; - dimethylamino, phenylmethylamino, acetylamino;

- Thiomethyl, Thiophenyl, Thioacetyl; - thiomethyl, thiophenyl, thioacetyl;

- Chlor, Brom; - chlorine, bromine;

- Cyan; oder - cyan; or

— Nitro in m-Stellung. - Nitro in the m position.

Die Ausgangssubstanzen der Formeln II und III sind zum Teil neue Verbindungen. Sie sind z. B. auf folgendem Wege erhältlich: Some of the starting substances of formulas II and III are new compounds. You are e.g. B. Available in the following ways:

Verbindungen der Formel He, in der m = 0 ist und A eine Sulfonylmethylgruppe bedeutet, können z. B. dadurch hergestellt werden, dass man einen durch die Reste Rj-Rs-substi-tuierten Benzylalkohol oder ein entsprechendes Benzyl-halogenid in einem polaren Lösungsmittel, z. B. in einem Alkanol wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol, oder in Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid, oder auch in Eisessig löst und bei Raumtemperatur mit einer Sulfinsäure der Compounds of the formula He in which m = 0 and A denotes a sulfonylmethyl group can, for. B. be prepared by using a benzyl alcohol substituted by the Rj-Rs radicals or a corresponding benzyl halide in a polar solvent, e.g. B. in an alkanol such as methanol, ethanol or isopropanol, or in tetrahydrofuran or dimethylformamide, or also in glacial acetic acid and at room temperature with a sulfinic acid

Formel ^q_ S-E, in der E einen gegebenenfalls durch eine Formula ^ q_ S-E, in which E may be a by

25 oder mehrere Elektronen abstossende oder Elektronen schwach anziehende Gruppe substituierten Aryl- oder Aralkenyl-rest darstellt, oder mit einem Alkalisalz dieser Sulfinsäure umsetzt. Das Sulfon kann aus dem Reaktionsgemisch z. B. in der Weise isoliert werden, dass man die Reaktionslösung durch 30 Zugabe einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung neutral stellt und das Sulfon mit einem organischen Lösungsmittel, z. B. mit Essigsäureäthylester oder Äther, extrahiert. 25 or more electron-repellent or electron-attracting group substituted aryl or aralkenyl radical, or reacted with an alkali salt of this sulfinic acid. The sulfone can z. B. be isolated in such a way that the reaction solution is neutralized by adding an aqueous sodium hydrogen carbonate solution and the sulfone with an organic solvent, for. B. extracted with ethyl acetate or ether.

Verbindungen der Formel Ilf, in der m = 1 ist und A eine Sulfonylmethylgruppe bedeutet, sind in analoger Weise durch 35 Umsetzen eines durch die Reste Rj—R5-substituierten Phenyl-3-methyl-penta-2,4-dien-l-oIs oder eines Halogenids dieses Alkohols mit der vorstehend beschriebenen Sulfinsäure oder mit einem Alkalimetallsalz dieser Säure erhältlich. Compounds of the formula IIf in which m = 1 and A denotes a sulfonylmethyl group are obtained in an analogous manner by reacting a phenyl-3-methyl-penta-2,4-diene-1-oIs substituted by the radicals Rj — R5 or a halide of this alcohol with the sulfinic acid described above or with an alkali metal salt of this acid.

Auch die Verbindungen der Formel III sind zum Teil neu: 40 Verbindungen der Formel Ille, in der n = 0 ist und B eine Sulfonylmethylgruppe bedeutet, lassen sich z. B. in der Weise darstellen, dass man 4-Hydroxy-3-methyl-but-2-en-l-al oder das Acelat oder Bromid dieses Alkohols in einem polaren Lösungsmittel, z. B. in Isopropanol oder n-Butanol, wie vor-45 stehend beschrieben mit der oben definierten Sulfinsäure oder mit einem Alkalimetallsalz dieser Säure umsetzt. Some of the compounds of the formula III are new: 40 compounds of the formula III, in which n = 0 and B is a sulfonylmethyl group, can be, for. B. represent in such a way that 4-hydroxy-3-methyl-but-2-en-l-al or the acelate or bromide of this alcohol in a polar solvent, for. B. in isopropanol or n-butanol, as described above with the sulfinic acid defined above or with an alkali metal salt of this acid.

Verbindungen der Formel Ulf, in der n = 1 ist und B eine Sulfonylmethylgruppe bedeutet, lassen sich in analoger Weise, wie vorstehend beschrieben, durch Umsetzen von beispiels-50 weise 8-Hydroxy-3,7-dimethyl-octa-2,4,6-trien-l-säure oder dem Acetat oder Bromid dieses Alkohols mit der oben definierten Sulfinsäure herstellen. Compounds of the formula Ulf, in which n = 1 and B denotes a sulfonylmethyl group, can be prepared in an analogous manner, as described above, by reacting 8-hydroxy-3,7-dimethyl-octa-2,4, for example, Prepare 6-triene-l-acid or the acetate or bromide of this alcohol with the sulfinic acid defined above.

Gemäss der Erfindung werden: According to the invention:

55 — Sulfone der Formel Ile oder Ilf mit Halogeniden der Formel Ulk oder Uli oder 55 - Sulfones of the formula Ile or Ilf with halides of the formula Ulk or Uli or

- Sulfone der Formel Ille oder Illf mit Halogeniden der Formel Ilk oder Iii - Sulphones of the formula Ille or Illf with halides of the formula Ilk or Iii

60 umgesetzt. 60 implemented.

Nach der von Julia angegebenen Arbeitsweise werden die Komponenten mit Hilfe eines Kondensationsmittels zweckmässig in Gegenwart eines polaren Lösungsmittels mitein-65 ander verknüpft. Als Lösungsmittel geeignet sind z. B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Dimethylacetamid, Tetrahydrofuran und Hexamethylphosphorsäuretriamid, sowie ferner Alkanole, wie Methanol, Isopropanol oder tert.-ButanoI. According to the method of operation specified by Julia, the components are expediently linked to one another with the aid of a condensing agent in the presence of a polar solvent. Suitable solvents are, for. B. dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, dimethylacetamide, tetrahydrofuran and hexamethylphosphoric triamide, and also alkanols, such as methanol, isopropanol or tert-butanol.

5 5

616 135 616 135

Von den als Kondensationsmittel in Frage kommenden vornehmlich starken Basen können beispielsweise genannt werden: Alkali- und Erdalkali-carbonate, insbesondere Natrium-carbonat; Alkalimetallhydroxyde wie Kalium- oder Natriumhydroxyd; Alkali- und Erdalkalialkoholate wie Natrium-methylat und insbesondere Kalium-tert.-butylat; Alkalimetallhydride wie Natriumhydrid; Alkylmagnesiumhalogenide wie Methylmagnesiumbromid; sowie ferner auch Alkali-metallamide wie Natriumamid. Die Verknüpfung wird vorzugsweise bei niederen Temperaturen, insbesondere bei Temperaturen unterhalb des Gefrierpunktes, z. B. in einem zwischen -50 und -80° C liegenden Temperaturbereich, durchgeführt. Of the predominantly strong bases that are suitable as condensing agents, examples may be mentioned: alkali and alkaline earth carbonates, in particular sodium carbonate; Alkali metal hydroxides such as potassium or sodium hydroxide; Alkali and alkaline earth alcoholates such as sodium methylate and especially potassium tert-butoxide; Alkali metal hydrides such as sodium hydride; Alkyl magnesium halides such as methyl magnesium bromide; and also also alkali metal amides such as sodium amide. The linkage is preferably at low temperatures, especially at temperatures below freezing, e.g. B. in a temperature range between -50 and -80 ° C, performed.

Es hat sich in bestimmten Fällen als zweckmässig erwiesen, die vorstehend genannten Reaktionen in situ, d. h. die Kondensationskomponenten ohne das betreffende Sulfon zu isolieren, miteinander zu verknüpfen. In certain cases, it has proven to be expedient to carry out the above-mentioned reactions in situ, i. H. to link the condensation components without isolating the sulfone in question.

Eine Carbonsäure der Formel I kann in an sich bekannter Weise, z. B. durch Behandeln mit Thionylchlorid, vorzugsweise in Pyridin, in das Säurechlorid übergeführt werden, das durch Umsetzen mit einem Alkanol in einen Ester, mit Ammoniak in das Amid umgewandelt werden kann. A carboxylic acid of the formula I can be prepared in a manner known per se, e.g. B. by treatment with thionyl chloride, preferably in pyridine, be converted into the acid chloride, which can be converted into the amide with ammonia by reaction with an alkanol into an ester.

Ein Carbonsäureester der Formel I kann in an sich bekannter Weise, z. B. durch Behandeln mit Alkalien, insbesondere durch Behandeln mit wässriger alkoholischer Natronoder Kalilauge in einem zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich hydrolysiert und entweder über ein Säurehalo-genid oder, wie nachstehend beschrieben, unmittelbar ami-diert werden. A carboxylic acid ester of the formula I can be prepared in a manner known per se, e.g. B. hydrolyzed by treatment with alkalis, in particular by treatment with aqueous alcoholic sodium or potassium hydroxide in a temperature range between room temperature and the boiling point of the reaction mixture and either amidated with an acid halide or, as described below, directly amidated.

Ein Carbonsäureester der Formel I kann z. B. durch Behandeln mit Lithiumamid direkt in das entsprechende Amid umgewandelt werden. Das Lithiumamid wird vorteilhaft bei Raumtemperatur mit dem betreffenden Ester zur Reaktion gebracht. A carboxylic acid ester of formula I can e.g. B. be converted directly into the corresponding amide by treatment with lithium amide. The lithium amide is advantageously reacted with the ester in question at room temperature.

Ein Amin der Formel I bildet mit anorganischen oder organischen Säuren Additionssalze. Als Beispiele können genannt werden: Salze mit Halogenwasserstoffsäuren, insbesondere mit der Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, Salze mit Mineralsäuren, z. B. mit Schwefelsäure, oder auch Salze mit organischen Säuren, z. B. mit der Benzoesäure, Essigsäure, Zitronensäure oder Milchsäure. An amine of the formula I forms addition salts with inorganic or organic acids. Examples include: salts with hydrohalic acids, especially with hydrochloric or hydrobromic acid, salts with mineral acids, e.g. B. with sulfuric acid, or salts with organic acids, for. B. with benzoic acid, acetic acid, citric acid or lactic acid.

Eine Carbonsäure der Formel I bildet mit Basen, insbesondere mit den Alkalimetallhydroxyden, vorzugsweise mit Natrium- oder Kaliumhydroxyd Salze. A carboxylic acid of the formula I forms salts with bases, in particular with the alkali metal hydroxides, preferably with sodium or potassium hydroxide.

Die Verbindungen der Formel I können als cis/trans-Gemische anfallen, welche in an sich bekannter Weise er-wünschtenfalls in die eis- und trans-Komponenten aufgetrennt oder zu den all-trans-Verbindungen isomerisiert werden können. The compounds of the formula I can be obtained as cis / trans mixtures which, if desired, can be separated into the ice and trans components or isomerized to the all-trans compounds if desired.

Die Verfahrensprodukte der Formel I stellen pharmako-dynamisch wertvolle Verbindungen dar. Sie können zur topischen und systemischen Therapie von benignen und malignen Neoplasien, von prämalignen Läsionen sowie ferner auch zur systemischen und topischen Prophylaxe der genannten Affektionen verwendet werden. Sie sind des weiteren für die topische und systemische Therapie von Akne, Psoriasis und anderen mit einer verstärkten oder pathologisch veränderten Verhornung einhergehenden Dermatosen, wie auch von entzündlichen und allergischen dermatologischen Affektionen geeignet. Die Verfahrensprodukte der Formel I können ferner auch zur Bekämpfung von Schleimhauterkrankungen mit entzündlichen-oder degenerativen bzw. metaplastischen Veränderungen eingesetzt werden. The process products of formula I are pharmaco-dynamically valuable compounds. They can be used for topical and systemic therapy of benign and malignant neoplasms, of premalignant lesions and also for systemic and topical prophylaxis of the above-mentioned affections. They are also suitable for topical and systemic therapy of acne, psoriasis and other dermatoses associated with increased or pathologically altered cornification, as well as for inflammatory and allergic dermatological affections. The process products of the formula I can also be used to combat mucosal diseases with inflammatory or degenerative or metaplastic changes.

Die Toxizität der neuen Verbindungsklasse ist gering. Die akute Toxizität [DLS0] der 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure[A] und des 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl- The toxicity of the new class of compounds is low. The acute toxicity [DLS0] of 9- (4-methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl) -3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-acid [A] and des 9- (4-methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl) -3,7-dimethyl-

nona-2,4,6,8-tetraen-l-säureäthyl-esters[B] z. B. liegt —wie aus der in der nachstehenden Tabelle verzeichneten Spät-toxizität nach 20 Tagen ersichtlich — bei der Maus nach intraperitonealer Verabreichung in Rüböl bei 700 bzw. 1000 mg/kg. nona-2,4,6,8-tetraen-l-acid ethyl ester [B] z. B. - as can be seen from the late toxicity after 20 days shown in the table below - in the mouse after intraperitoneal administration in rapeseed oil it was 700 or 1000 mg / kg.

Akute Toxizität Substanz A Acute toxicity substance A

DL10 mg/kg DL10 mg / kg

DLso mg/kg DLso mg / kg

DL90 mg/kg nach 1 Tag DL90 mg / kg after 1 day

>4000 > 4000

>4000 > 4000

>4000 > 4000

nach 10 Tagen after 10 days

580 580

700 700

890 890

nach 20 Tagen after 20 days

580 580

700 700

890 890

Akute Toxizität Substanz B Acute toxicity substance B

o r e o r e

3 3rd

CTQ CTQ

ero ero

DLso mg/kg DLso mg / kg

DL90 mg/kg nach 1 Tag >4000 >4000 >4000 DL90 mg / kg after 1 day> 4000> 4000> 4000

nach 10 Tagen 1400 1900 2600 after 10 days 1400 1900 2600

nach 20 Tagen 710 1000 1400 after 20 days 710 1000 1400

Die tumorhemmende Wirkung der Verfahrensprodukte ist signifikant. Im Papillomtest regressieren mit Dimethylbenz-anthracen und Krotonöl induzierte Tumoren. Die Durchmesser der Papillome nehmen innerhalb von 2 Wochen bei intraperitonealer Applikation von Substanz A: bei 50 mg/kg/Woche um 38% The tumor-inhibiting effect of the process products is significant. In the papilloma test, tumors induced with dimethylbenzanthracene and croton oil regress. The diameters of the papillomas increase within 2 weeks with intraperitoneal application of substance A: at 50 mg / kg / week by 38%

bei 100 mg/kg/Woche um 69% von Substanz B : bei 25 mg/kg/Woche um 45 % bei 50 mg/kg/Woche um 63 % at 100 mg / kg / week by 69% of substance B: at 25 mg / kg / week by 45% at 50 mg / kg / week by 63%

ab. from.

Die Verbindungen der Formel I können deshalb als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Anwendung finden. The compounds of formula I can therefore be used as medicines, e.g. B. in the form of pharmaceutical preparations.

Die zur systemischen Anwendung dienenden Präparate können z. B. dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Formel I als wirksamen Bestandteil nichttoxischen, inerten an sich in solchen Präparaten üblichen festen oder flüssigen Trägern zufügt. The preparations used for systemic use can, for. B. be prepared by adding a compound of formula I as an active ingredient non-toxic, inert solid or liquid carriers which are conventional in such preparations.

Die Mittel können enterai oder parenteral verabreicht werden. Für die enterale Applikation eignen sich z. B. Mittel in Form von Tabletten, Kapseln, Dragées, Sirupen, Suspensionen, Lösungen und Suppositorien. Für die parenterale Applikation sind Mittel in Form von Infusions- oder Injektionslösungen geeignet. The agents can be administered enterally or parenterally. For enteral application z. B. Agents in the form of tablets, capsules, dragées, syrups, suspensions, solutions and suppositories. Agents in the form of infusion or injection solutions are suitable for parenteral administration.

Die Dosierungen, in denen die Verfahrensprodukte verabreicht werden, können je nach Anwendungsart und Anwendungsweg sowie nach den Bedürfnissen der Patienten variieren. The dosages in which the process products are administered can vary depending on the type of application and route of use and on the needs of the patients.

Die Verfahrensprodukte können in Mengen von 5 bis 200 mg täglich in einer oder mehreren Dosierungen verabreicht werden. Eine bevorzugte Darreichungsform sind Kapseln mit einem Gehalt von ca. 10 mg bis ca. 100 mg Wirkstoff. The process products can be administered in amounts of 5 to 200 mg daily in one or more doses. A preferred dosage form are capsules with a content of about 10 mg to about 100 mg of active ingredient.

Die Präparate können inerte oder auch pharmakodyna-misch aktive Zusätze enthalten. Tabletten oder Granula z. B. können eine Reihe von Bindemitteln, Füllstoffen, Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln enthalten. Flüssige Präparate können beispielsweise in Form einer sterilen, mit Wasser mischbaren Lösung vorliegen. Kapseln können neben dem Wirkstoff zusätzlich ein Füllmaterial oder Verdickungsmittel enthalten. Des weiteren können geschmacksverbessernde Zusätze, sowie die üblicherweise als Konservierungs-, Stabili-sierungs-, Feuchthalte- oder Emulgiermittel verwendeten Stoffe, ferner auch Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes, Puffer und andere Zusätze vorhanden sein. The preparations can contain inert or pharmacodynamically active additives. Tablets or granules e.g. B. can contain a number of binders, fillers, carriers or diluents. Liquid preparations can, for example, be in the form of a sterile, water-miscible solution. In addition to the active ingredient, capsules can also contain a filler or thickener. Furthermore, taste-improving additives, as well as the substances usually used as preservatives, stabilizers, moisturizers or emulsifiers, as well as salts for changing the osmotic pressure, buffers and other additives can also be present.

Die vorstehend erwähnten Trägersubstanzen und Verdünnungsmittel können aus organischen oder anorganischen Stoffen, z. B. aus Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, The above-mentioned carriers and diluents can be made from organic or inorganic substances, e.g. B. from water, gelatin, milk sugar, starch,

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

616 135 616 135

6 6

Magnesiumstearat, Talkum, Gummi arabicum, Polyalkylen-glykolen u. dgl. bestehen. Voraussetzung ist, dass alle bei der Herstellung der Präparate verwendeten Hilfsstoffe untoxisch sind. Magnesium stearate, talc, gum arabic, polyalkylene glycols u. Like exist. The prerequisite is that all auxiliary substances used in the manufacture of the preparations are non-toxic.

Zur topischen Anwendung werden die Verfahrensprodukte zweckmässig in Form von Salben, Tinkturen, Cremen, Lösungen, Lotionen, Sprays, Suspensionen u. dgl. verwendet. Bevorzugt sind Salben und Cremen sowie Lösungen. Diese zur topischen Anwendung bestimmten Präparate können dadurch hergestellt werden, dass man die Verfahrensprodukte als wirksamen Bestandteil nichttoxischen, inerten, für topische Behandlung geeigneten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen oder flüssigen Trägern zumischt. For topical use, the process products are expediently in the form of ointments, tinctures, creams, solutions, lotions, sprays, suspensions and the like. Like. Used. Ointments and creams and solutions are preferred. These preparations intended for topical use can be prepared by admixing the process products as an effective component of non-toxic, inert, solid or liquid carriers which are customary in such preparations and are suitable for topical treatment.

Für die topische Anwendung sind zweckmässig ca. 0,01-bis ca. 0,3 %ige, vorzugsweise 0,02- bis 0,1 %ige, Lösungen sowie ca. 0,05 bis ca. 5%ige, vorzugsweise ca. 0,1- bis ca. 2,0%ige, Salben oder Cremen geeignet. For topical use, approximately 0.01 to approximately 0.3%, preferably 0.02 to 0.1%, solutions and approximately 0.05 to approximately 5%, preferably approximately 0.1 to approx. 2.0%, ointments or creams suitable.

Den Präparaten kann gegebenenfalls ein Antioxydationsmittel, z. B. Tocopherol, N-Methyl-y-tocopheramin sowie butyliertes Hydroxyanisol oder butyliertes Hydroxytoluol beigemischt sein. The preparations can optionally contain an antioxidant, e.g. B. tocopherol, N-methyl-y-tocopheramine and butylated hydroxyanisole or butylated hydroxytoluene.

Beispiel 1 example 1

A. 2 g l-(Phenyl-sulfonyl)-methyl-4-methoxy-2,3,6-tri-methyl-benzol werden in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wird auf—78° C gekühlt und nach Zugabe von 0,51 g Butyllithium mit einer Lösung von 1,8 g 8-Brom-3,7-dimethyl-octa-2,4,6-trien-l-säureäthylester in 8 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei —78° C, A. 2 g of l- (phenylsulfonyl) methyl-4-methoxy-2,3,6-tri-methyl-benzene are dissolved in 10 ml of tetrahydrofuran. The solution is cooled to -78 ° C. and, after adding 0.51 g of butyllithium, with a solution of 1.8 g of 8-bromo-3,7-dimethyl-octa-2,4,6-triene-l-acidic acid ethyl ester in 8 ml of tetrahydrofuran were added. The reaction mixture is 2 hours at -78 ° C,

2 weitere Stunden bei —40° C und anschliessend 16 Stunden bei 0 bis +5° C gerührt. Das Gemisch wird danach auf Eis gegossen und nach Zugabe von 2n Salzsäure mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der zurückbleibende 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-9-(phenyl-sulfonyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6-trien-l-säureäthylester (2,8 g) wird in 8 ml abs. Äthanol gelöst. Die Lösung wird bei 0° C in 2 Portionen mit insgesamt 1,2 kg Natriumäthylatpulver versetzt. Das Gemisch wird zunächst 30 Minuten bei 0° C, dann 2 Stunden bei 80° C gerührt, danach abgekühlt, auf Eis gegossen und nach Zugabe von 2n Salzsäure mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der zurückbleibende 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säureäthylester schmilzt bei 104—105° C. 2 additional hours at -40 ° C and then 16 hours at 0 to + 5 ° C. The mixture is then poured onto ice and extracted with ether after the addition of 2N hydrochloric acid. The ether extract is washed neutral with water, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. The remaining 9- (4-methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl) -9- (phenylsulfonyl) -3,7-dimethyl-nona-2,4,6-triene-l-acidic acid ethyl ester (2, 8 g) is abs in 8 ml. Dissolved ethanol. The solution is mixed at 0 ° C. in 2 portions with a total of 1.2 kg of sodium ethylate powder. The mixture is first stirred at 0 ° C. for 30 minutes, then at 80 ° C. for 2 hours, then cooled, poured onto ice and, after addition of 2N hydrochloric acid, extracted with ether. The ether extract is washed neutral with water, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. The remaining 9- (4-methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl) -3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-acidic acid ester melts at 104-105 ° C.

Das als Ausgangsverbindung eingesetzte l-(Phenyl-sulphonyl)-methyl-4-methoxy-2,3,6-trimethyl-benzol kann z. B. wie folgt hergestellt werden: The l- (phenylsulfonyl) methyl-4-methoxy-2,3,6-trimethyl-benzene used as the starting compound can be e.g. B. can be produced as follows:

16,8 g 4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-benzylalkohol 17,4 g Na-Salz der Benzolsulfinsäure, 20,0 ml Isopropanol und 30,0 ml Eisessig werden in einer Stickstoffatmosphäre 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Erkalten portionenweise mit 200 ml Wasser versetzt und durch Zugabe von Natriumhydrogencarbonat neutralisiert. Die organische Phase wird abgetrennt, mehrmals mit einer 5 %igen wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende l-(Phenyl-sulfonyl)-methyl-4-methoxy-2,3,6-trimethylbenzol zeigt folgende I—R-Banden: 1592, 1580, 1302, 1149, 1118 cm-1. 16.8 g of 4-methoxy-2,3,6-trimethyl-benzyl alcohol 17.4 g of sodium salt of benzenesulfinic acid, 20.0 ml of isopropanol and 30.0 ml of glacial acetic acid are heated under reflux in a nitrogen atmosphere for 16 hours. After cooling, the reaction mixture is mixed in portions with 200 ml of water and neutralized by adding sodium bicarbonate. The organic phase is separated off, washed several times with a 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. The remaining l- (phenylsulfonyl) methyl-4-methoxy-2,3,6-trimethylbenzene shows the following I — R bands: 1592, 1580, 1302, 1149, 1118 cm-1.

B. 1,08 g 4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-benzylchlorid, 1,67 g 8-(Phenyl-sulfonyl)-3,7-dimethyl-octa-2,4,6-trien-l-säure-äthylester und 10 ml Dimethylformamid werden auf 0° C gekühlt und mit 0,3474 g festem Natriumäthanolat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, danach auf Eis gegossen und nach Zugabe von 2n Salzsäure mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der zurückbleibende 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-8-(phenylsulfonyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6-trien-l-säureäthylester wird, wie unter A beschrieben, unter Abspaltung von Benzolsulfinsäure und unter Ausbildung einer zusätzlichen Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung in den gewünschten 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-1-säureäthylester [Fp. 104—105° C] umgewandelt. B. 1.08 g of 4-methoxy-2,3,6-trimethyl-benzyl chloride, 1.67 g of 8- (phenyl-sulfonyl) -3,7-dimethyl-octa-2,4,6-triene-l- Acid ethyl ester and 10 ml of dimethylformamide are cooled to 0 ° C. and 0.3474 g of solid sodium ethanolate are added. The reaction mixture is stirred for 30 minutes at room temperature, then poured onto ice and extracted with ether after addition of 2N hydrochloric acid. The ether extract is washed neutral with water, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. The remaining 9- (4-methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl) -8- (phenylsulfonyl) -3,7-dimethyl-nona-2,4,6-triene-l-acidic acid ethyl ester is as described under A described, with elimination of benzenesulfinic acid and with the formation of an additional carbon-carbon bond in the desired 9- (4-methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl) -3,7-dimethyl-nona-2,4,6 , 8-tetraen-1-acid ethyl ester [mp. 104-105 ° C].

Der als Ausgangsverbindung eingesetzte 8-(Phenyl-sulphonyl)-3,7-dimethyl-octa-2,4,6-trien-l-säureäthylester kann z. B. wie folgt hergestellt werden: The 8- (phenylsulfonyl) -3,7-dimethyl-octa-2,4,6-triene-l-acidic acid ethyl ester used as the starting compound can e.g. B. can be produced as follows:

8,5 g 8-Brom-3,7-dimethyl-octa-2,4,6-trien-l-säureäthyl-ester werden in 95 ml Dimethylsulfoxyd gelöst. Die Lösung wird unter Stickstoff in der Kälte mit 0,45 g Natriumsalz der Benzolsulfinsäure versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, danach auf Eis gegossen und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der zurückbleibende 8-(Phenyl-sulfonyl)-3,7-dimethyl-octa-2,4,6-trien-l-säureäthylester schmilzt bei 114-115 °C. 8.5 g of 8-bromo-3,7-dimethyl-octa-2,4,6-triene-l-acidic acid ethyl ester are dissolved in 95 ml of dimethyl sulfoxide. The solution is mixed with nitrogen in the cold with 0.45 g of sodium salt of benzenesulfinic acid. The mixture is stirred at room temperature for 1 hour, then poured onto ice and extracted with ether. The ether extract is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. The remaining 8- (phenylsulfonyl) -3,7-dimethyl-octa-2,4,6-triene-l-acidic acid ester melts at 114-115 ° C.

Der im Beispiel 1 erhaltene Ester kann wie folgt in die freie Säure umgewandelt werden: The ester obtained in Example 1 can be converted into the free acid as follows:

116,7 g 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyI)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure-äthylester werden in 2000 ml abs. Äthanol eingetragen und mit einer Lösung von 125,8 g Kaliumhydroxyd in 195 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird unter Stickstoffbegasung 30 Minuten zum Sieden erhitzt, danach abgekühlt, in 101 Eiswasser eingetragen und nach Zugabe von ca. 240 ml konz. Salzsäure [pH 2-4] erschöpfend mit insgesamt 9 1 Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit etwa 6 1 Wasser neutral gewaschen, über Calciumchlorid getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 700 ml Hexan aufgenommen. Die ausfallende 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure schmilzt bei 228-230° C. 116.7 g of ethyl 9- (4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyI) -3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-acid are dissolved in 2000 ml of abs . Ethanol entered and mixed with a solution of 125.8 g of potassium hydroxide in 195 ml of water. The mixture is heated to boiling under nitrogen gassing for 30 minutes, then cooled, introduced into 101 ice water and, after adding about 240 ml of conc. Hydrochloric acid [pH 2-4] extracted exhaustively with a total of 9 1 methylene chloride. The extract is washed neutral with about 6 liters of water, dried over calcium chloride and evaporated under reduced pressure. The residue is taken up in 700 ml of hexane. The precipitated 9- (4-methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl) -3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-acid melts at 228-230 ° C.

Gemäss Beispiel 1 erhält man According to Example 1, one obtains

— aus l-(Phenyl-sulfonyl)-methyl-4-methoxy-2,3,6-trimethyl- - from l- (phenylsulfonyl) methyl-4-methoxy-2,3,6-trimethyl-

benzol und 8-Brom-3,7-dimethyl-octa-2,4,6-trien-l-säurebutylester benzene and 8-bromo-3,7-dimethyl-octa-2,4,6-triene-l-acidic acid butyl ester

— den 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl- - the 9- (4-methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl) -3,7-dimethyl-

nona-2,4,6,8-tetraen-l-säurebutylester, Fp.: 80-81°C. nona-2,4,6,8-tetraen-1-acid butyl ester, m.p .: 80-81 ° C.

— aus l-(Phenyl-sulfonyl)-methyl-4-methoxy-2,3,6-trimethyl- - from l- (phenylsulfonyl) methyl-4-methoxy-2,3,6-trimethyl-

benzol und l-Acetoxy-8-brom-3,7-dimethyl-octa-2,4,6-trien benzene and l-acetoxy-8-bromo-3,7-dimethyl-octa-2,4,6-triene

— das l-Acetoxy-8-(4-methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)- - the l-acetoxy-8- (4-methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl) -

3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen [Öl] 3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraene [oil]

— aus l-(Phenyl-sulfonyl)-methyl-4-äthoxy-2,3,6-trimethyl- - from l- (phenylsulfonyl) methyl-4-ethoxy-2,3,6-trimethyl-

benzol und 8-Brom-3,7-dimethyl-octa-2,4,6-trien-l-säureäthylester benzene and 8-bromo-3,7-dimethyl-octa-2,4,6-triene-l-acidic acid ethyl ester

— den 9-(4-Äthoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl- - the 9- (4-ethoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl) -3,7-dimethyl-

nona-2,4,6,8-tetraen-l-säureäthylester, Fp.: 96-97°C. ethyl nona-2,4,6,8-tetraen-l, m.p .: 96-97 ° C.

— aus l-(Phenyl-sulfonyl)-methyl-4-methoxy-2,3,5,6-tetra- - from l- (phenylsulfonyl) methyl-4-methoxy-2,3,5,6-tetra-

methyl-benzol und 8-Brom-3,7-dimethyl-octa-2,4,6-trien-l-säurebutylester methyl benzene and 8-bromo-3,7-dimethyl-octa-2,4,6-triene-l-acid acid butyl ester

— den 9-(4-Methoxy-2,3,5,6-tetramethyl-phenyl)-3,7-di- - the 9- (4-methoxy-2,3,5,6-tetramethyl-phenyl) -3,7-di-

methyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säurebutylester [Öl] und daraus methyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-acidic acid butyl ester [oil] and therefrom

— die 9-(4-Methoxy-2,3,5,6-tetramethyl-phenyl)-3,7-di- - the 9- (4-methoxy-2,3,5,6-tetramethylphenyl) -3,7-di-

methyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure, Fp.: 230 bis 233 °C. methyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-acid, mp .: 230 to 233 ° C.

Beispiel 2 Example 2

60 g 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure werden in 1000 ml Aceton gelöst. Die Lösung wird nach Zugabe von 128 g Methyljodid und 128 g Kaliumcarbonat unter Stickstoffbegasung 16 Stun5 60 g of 9- (4-methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl) -3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-acid are dissolved in 1000 ml of acetone. After the addition of 128 g of methyl iodide and 128 g of potassium carbonate, the solution is 16 hours under nitrogen gas

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

den bei 55-60° C gerührt und anschliessend unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 1300 ml Petroläther [Siedepunkt 80-105° C] gelöst. Der bei -20° C auskristallisierende 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säuremethylester schmilzt bei 98-99° C. which is stirred at 55-60 ° C and then evaporated under reduced pressure. The residue is dissolved in 1300 ml of petroleum ether [boiling point 80-105 ° C]. The 9- (4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl) -3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-acidic acid methyl ester, which crystallizes out at -20 ° C., melts at 98-99 ° C.

In analoger Weise erhält man One obtains in an analogous manner

- aus 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl- - from 9- (4-methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl) -3,7-dimethyl-

nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure und Äthyljodid den 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säureäthylester, Fp.: 104 bis 105°C; nona-2,4,6,8-tetraen-l-acid and ethyl iodide den 9- (4-methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl) -3,7-dimethyl-nona-2,4,6, 8-tetraen-l-acidic acid ester, mp .: 104 to 105 ° C;

- aus 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl- - from 9- (4-methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl) -3,7-dimethyl-

nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure und Isopropyljodid nona-2,4,6,8-tetraen-l-acid and isopropyl iodide

- den 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl- - the 9- (4-methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl) -3,7-dimethyl-

nona-2,4,6,8-tetraen-l-säureisopropylester [Öl]; isopropyl nona-2,4,6,8-tetraen-1-oil [oil];

- aus 9-(4-Methoxy-2,3,5,6-tetramethyl-phenyl)-3,7-di- - from 9- (4-methoxy-2,3,5,6-tetramethylphenyl) -3,7-di-

methyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure und Äthyljodid methyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-acid and ethyl iodide

- den 9-(4-Methoxy-2,3,5,6-tetramethyl-phenyl)-3,7-di- - the 9- (4-methoxy-2,3,5,6-tetramethyl-phenyl) -3,7-di-

methyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säureäthylester, Fp.: 105—106°C; methyl nona-2,4,6,8-tetraen-l-acidic acid ester, m.p .: 105-106 ° C;

- aus 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl- - from 9- (4-methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl) -3,7-dimethyl-

nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure und Diäthylaminoäthylchlorid nona-2,4,6,8-tetraen-l-acid and diethylaminoethyl chloride

- den 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl- - the 9- (4-methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl) -3,7-dimethyl-

nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure-2-(diäthylamino)-äthyl-ester [hellgelbes Öl]; nona-2,4,6,8-tetraen-l-acid-2- (diethylamino) ethyl ester [light yellow oil];

- aus 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl- - from 9- (4-methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl) -3,7-dimethyl-

nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure und /3-Picolinchlorid nona-2,4,6,8-tetraen-l-acid and / 3-picoline chloride

- den 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl- - the 9- (4-methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl) -3,7-dimethyl-

nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure-(3-pyridyI)-methylester, Fp.: 113-114°C. nona-2,4,6,8-tetraen-l-acid- (3-pyridyl) methyl ester, m.p .: 113-114 ° C.

Beispiel 3 Example 3

28,6 g 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure werden in 300 ml Benzol eingetragen und unter Stickstoffbegasung mit 12 g Phosphortri-chlorid versetzt. Das Benzol wird anschliessend unter vermindertem Druck abdestilliert. Das zurückbleibende 9-(4-Meth-oxy-2,4,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säurechlorid wird in 1200 ml Äther gelöst. Die Lösung wird bei —33 ° C in 500 ml flüssiges Ammoniak eingetropft und 3 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird danach mit 500 ml Äther verdünnt und ohne Kühlung 12 Stunden weitergerührt, wobei das Ammoniak verdampft. Der Rückstand wird in 10 1 Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird 2mal mit 3 1 Wasser gewaschen, über Natriumsulfat ge616 135 28.6 g of 9- (4-methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl) -3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-acid are introduced into 300 ml of benzene and 12 g of phosphorus tri-chloride were added while gassing with nitrogen. The benzene is then distilled off under reduced pressure. The remaining 9- (4-meth-oxy-2,4,6-trimethyl-phenyl) -3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-1-acid chloride is dissolved in 1200 ml of ether. The solution is dropped into 500 ml of liquid ammonia at -33 ° C. and stirred for 3 hours. The reaction mixture is then diluted with 500 ml of ether and stirred for 12 hours without cooling, the ammonia evaporating. The residue is dissolved in 10 1 methylene chloride. The solution is washed twice with 3 l of water, over sodium sulfate ge616 135

trocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säureamid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 207-209° C. dries and evaporated under reduced pressure. The remaining 9- (4-methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl) -3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-acid amide melts after recrystallization from ethanol at 207- 209 ° C.

In analoger Weise erhält man One obtains in an analogous manner

- aus 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl- - from 9- (4-methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl) -3,7-dimethyl-

nona-2,4,6,8-tetraen-l-säurechlorid und Äthylamin nona-2,4,6,8-tetraen-l-acid chloride and ethylamine

- das 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl- - the 9- (4-methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl) -3,7-dimethyl-

nona-2,4,6,8-tetraen-l-säureäthylamid; Fp.: 179 bis 180°C; nona-2,4,6,8-tetraen-l-acid ethylamide; Mp: 179-180 ° C;

- aus 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl- - from 9- (4-methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl) -3,7-dimethyl-

nona-2,4,6,8-tetraen-1 -säurechlorid und Diäthylamin nona-2,4,6,8-tetraen-1-acid chloride and diethylamine

- das 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl- - the 9- (4-methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl) -3,7-dimethyl-

nona-2,4,6,8-tetraen-l-säurediäthylamid; Fp.: 105 bis 106°C; nona-2,4,6,8-tetraen-1-acid diethylamide; Mp 105-106 ° C;

- aus 9-(4-Methoxy-2,3,5,6-tetramethyl-phenyl)-3,7-di- - from 9- (4-methoxy-2,3,5,6-tetramethylphenyl) -3,7-di-

methyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säurechlorid und Äthylamin methyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-acid chloride and ethylamine

- das 9-(4-Methoxy-2,3,5,6-tetramethyl-phenyl)-3,7-di- - the 9- (4-methoxy-2,3,5,6-tetramethyl-phenyl) -3,7-di-

methyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säureäthylamid, Fp.: 200—201°C; methyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-acid ethylamide, m.p .: 200-201 ° C;

- aus 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl- - from 9- (4-methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl) -3,7-dimethyl-

nona-2,4,6,8-tetraen-l-säurechlorid und Morpholin nona-2,4,6,8-tetraen-1-acid chloride and morpholine

- das 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl- - the 9- (4-methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl) -3,7-dimethyl-

nona-2,4,6,8-tetraen-l-säuremorpholid. nona-2,4,6,8-tetraen-l-acid morpholide.

Beispiel 4 Example 4

In Analogie zu der in Beispiel 3 beschriebenen Arbeitsweise können hergestellt werden: In analogy to the procedure described in Example 3, the following can be produced:

- aus 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl- - from 9- (4-methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl) -3,7-dimethyl-

nona-2,4,6,8-tetraen-l-säurechlorid, nona-2,4,6,8-tetraen-l-acid chloride,

durch Umsetzen mit Methylamin, by reacting with methylamine,

- das 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl- - the 9- (4-methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl) -3,7-dimethyl-

nona-2,4,6,8-tetraen-l-säuremethylamid; Fp.: 206°C. nona-2,4,6,8-tetraen-1-acid methylamide; Mp .: 206 ° C.

durch Umsetzen mit Isopropylamin by reacting with isopropylamine

- das 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl- - the 9- (4-methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl) -3,7-dimethyl-

nona-2,4,6,8-tetraen-l-säureisopropylamid; Fp.: 200°C. nona-2,4,6,8-tetraen-l-acid isopropylamide; Mp .: 200 ° C.

durch Umsetzen mit n-Butylamin by reacting with n-butylamine

- das 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl- - the 9- (4-methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl) -3,7-dimethyl-

nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure-n-butylamid; Fp.: 178°C. nona-2,4,6,8-tetraen-l-acid-n-butylamide; Mp: 178 ° C.

durch Umsetzen mit Hexylamin by reaction with hexylamine

- das 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl- - the 9- (4-methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl) -3,7-dimethyl-

nona-2,4,6,8-tetraen-l-säurehexylamid; Fp.: 157—158°C. nona-2,4,6,8-tetraen-1-acid hexylamide; Mp: 157-158 ° C.

7 7

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

S S

Claims (11)

616 135616 135 1 3 1 3 C = CH C = CH CH, CH, CH = CH - C = CH CH = CH - C = CH R, R, (III) (III) 2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man all-trans-Verbindungen herstellt. 2. The method according to claim 1, characterized in that one produces all-trans connections. 2 2nd PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Polyenverbindungen der Formel PATENT CLAIMS 1. Process for the preparation of new polyene compounds of the formula CH„ CH- CH "CH- 3 3rd 616 135 616 135 3. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Sulfon der Formel II oder III mit einem Halogenid der Formel III oder II in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, insbesondere in Gegenwart von Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran, umsetzt. 3. The method according to claim 1 or 2, characterized in that reacting a sulfone of the formula II or III with a halide of the formula III or II in the presence of an inert organic solvent, in particular in the presence of dimethylformamide or tetrahydrofuran. bedeutet, die beiden anderen nicht Wasserstoff bedeuten, und 15 R6 Formyl, Alkoxymethyl, Alkanoyloxymethyl, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, di-nieder-Alkylcarbamoyl oder N-Heterocyclylcarbonyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel means, the other two do not mean hydrogen, and 15 R6 means formyl, alkoxymethyl, alkanoyloxymethyl, carboxyl, alkoxycarbonyl, di-lower-alkylcarbamoyl or N-heterocyclylcarbonyl, characterized in that a compound of the formula CH. CH. n n 3 - 3 - in denen m = 0 und n = 1, oder m = 1 und n = 0 sind, eines der beiden Symbole A und B eine Sulfonylmethylgruppe der Formel q_S-E, worin E einen gegebenenfalls durch eine oder in which m = 0 and n = 1, or m = 1 and n = 0, one of the two symbols A and B is a sulfonylmethyl group of the formula q_S-E, in which E is optionally by one or CH2- CH2- mehrere Elektronen abstossende bis Elektronen schwach anziehende Gruppen substituierten Aryl- oder Aralkenylrest darstellt und das andere Symbol Halogenmethyl, Alkylsulfo-nyloxymethyl oder Arylsulfonyloxymethyl bedeutet, die Reste Rt, R2, R3, R4 und Rs die oben angegebene Bedeutung haben und R7 Carboxyl, Alkoxycarbonyl, di-nieder-Alkylcarbamoyl oder N-Heterocyclylcarbonyl bedeutet und R7, falls B Halogenmethyl, Alkylsulfonyloxymethyl oder Arylsulfonyloxymethyl darstellt, zusätzlich Formyl, Alkoxymethyl und Alkanoyloxy-methyl; und R7, falls B eine Sulfonylmethylgruppe darstellt, zusätzlich Formyl bedeutet, umsetzt und die im Kondensationsprodukt vorhandene Sulfongruppe unter Ausbildung einer zusätzlichen Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung abspaltet. represents several electron-repellent to electron-attracting groups substituted aryl or aralkenyl radical and the other symbol means halomethyl, alkylsulfonyloxymethyl or arylsulfonyloxymethyl, the radicals Rt, R2, R3, R4 and Rs have the meaning given above and R7 carboxyl, alkoxycarbonyl, di -lower alkylcarbamoyl or N-heterocyclylcarbonyl and R7, if B is halomethyl, alkylsulfonyloxymethyl or arylsulfonyloxymethyl, additionally formyl, alkoxymethyl and alkanoyloxymethyl; and R7, if B represents a sulfonylmethyl group, additionally means formyl, and the sulfone group present in the condensation product is split off with the formation of an additional carbon-carbon bond. | 3 | 3 | 3 | 3rd CH = CH - C = CH-CH = CH-C = CH-Rg (I) CH = CH - C = CH-CH = CH-C = CH-Rg (I) in der Rt und R2 niederes Alkyl bedeuten, R3, R4 und R5 Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Alken-oxy, Nitro, Amino, niederes Alkanoylamido oder einen N-heterocyclischen Rest darstellen, wobei mindestens einer der Reste R3 bis Rs von Wasserstoff verschieden ist und wobei, wenn einer der Reste R3, R4 und Rs niederes Alkyl in which Rt and R2 are lower alkyl, R3, R4 and R5 are hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy, lower alkene oxy, nitro, amino, lower alkanoylamido or an N-heterocyclic radical, at least one of the radicals R3 to Rs being Hydrogen is different and where if one of the radicals R3, R4 and Rs is lower alkyl R3 R2 R3 R2 mit einer Verbindung der Formel with a compound of the formula 4. Verfahren nach Patentanspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man l-(Phenyl-sulfonyl)-methyl-4- 4. The method according to claim 1, 2 or 3, characterized in that l- (phenylsulfonyl) methyl-4- 45 methoxy-2,3,6-trimethylbenzol mit 8-Brom-3,7-dimethyl-octa-2,4,6-trien-l-säure oder mit dem Äthylester dieser Säure umsetzt. 45 methoxy-2,3,6-trimethylbenzene with 8-bromo-3,7-dimethyl-octa-2,4,6-triene-l-acid or with the ethyl ester of this acid. 5. Verfahren nach Patentanspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man l-Phenyl-sulfonyl-5-(4-methoxy- 5. The method according to claim 1, 2 or 3, characterized in that l-phenyl-sulfonyl-5- (4-methoxy- 50 2,3,6-trimethyl-phenyl)-3-methyl-penta-2,4-dien mit 4-Brom-3-methylcrotonsäure umsetzt. 50 2,3,6-trimethyl-phenyl) -3-methyl-penta-2,4-diene with 4-bromo-3-methylcrotonic acid. 6. Verfahren nach Patentanspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Methoxy-2,3,6-trimethyl- 6. The method according to claim 1, 2 or 3, characterized in that 4-methoxy-2,3,6-trimethyl- 5S benzylchlorid mit l-Carboxy-[oder l-Äthoxycarbonyl]-7-phenylsulfonyl-2,6-dimethyI-hepta-l,3,5-trien umsetzt. 5S benzyl chloride with l-carboxy- [or l-ethoxycarbonyl] -7-phenylsulfonyl-2,6-dimethyl-hepta-l, 3,5-triene. 7. Verfahren nach Patentanspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man l-Brom-5-(4-methoxy-2,3,6-tri-methyl-phenyl)-3-methyl-penta-2,4-dien mit 4-Phenyl- 7. The method according to claim 1, 2 or 3, characterized in that l-bromo-5- (4-methoxy-2,3,6-tri-methyl-phenyl) -3-methyl-penta-2,4- serve with 4-phenyl 60 sulfonyl-3-methyl-crotonsäure oder mit dem Äthylester dieser Säure umsetzt. 60 sulfonyl-3-methyl-crotonic acid or with the ethyl ester of this acid. 8. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man einen erhaltenen Carbonsäureester es zur entsprechenden Carbonsäure verseift. 8. The method according to claim 1 or 2, characterized in that it saponifies a carboxylic acid ester obtained to the corresponding carboxylic acid. 9. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Carbonsäure oder ein erhaltenes Amin in ein Salz überführt. 9. The method according to claim 1 or 2, characterized in that converting a carboxylic acid or an amine obtained into a salt. CÏÏ = CH - C = CH- CÏÏ = CH - C = CH- (II) (II) m m CH_ CH_ 10. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch10. The method according to claim 1 or 2, characterized 11. Verwendung einer nach Patentanspruch 1 oder 2 er gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Carbonsäure in einen haltenen Carbonsäure zur Herstellung eines Amides, monoEster überführt. oder di-nieder-Alkylamides. 11. Use of a according to claim 1 or 2, characterized in that one converts a carboxylic acid obtained into a holding carboxylic acid for producing an amide, monoEster. or di-lower alkyl amides.
CH171176A 1973-03-30 1976-02-12 Process for the preparation of polyene compounds CH616135A5 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH460373A CH585166A5 (en) 1973-03-30 1973-03-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH616135A5 true CH616135A5 (en) 1980-03-14

Family

ID=4279174

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH460373A CH585166A5 (en) 1973-03-30 1973-03-30
CH171076A CH616134A5 (en) 1973-03-30 1976-02-12 Process for the preparation of novel polyene compounds
CH171376A CH616136A5 (en) 1973-03-30 1976-02-12 Process for the preparation of novel polyene compounds
CH171176A CH616135A5 (en) 1973-03-30 1976-02-12 Process for the preparation of polyene compounds

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH460373A CH585166A5 (en) 1973-03-30 1973-03-30
CH171076A CH616134A5 (en) 1973-03-30 1976-02-12 Process for the preparation of novel polyene compounds
CH171376A CH616136A5 (en) 1973-03-30 1976-02-12 Process for the preparation of novel polyene compounds

Country Status (32)

Country Link
JP (1) JPS5724333B2 (en)
AR (1) AR207004A1 (en)
AT (1) AT340397B (en)
AU (1) AU472475B2 (en)
BE (1) BE813002A (en)
BR (1) BR7402525D0 (en)
CA (1) CA1030975A (en)
CH (4) CH585166A5 (en)
CU (1) CU34050A (en)
DD (1) DD111368A5 (en)
DE (1) DE2414619C2 (en)
DK (1) DK155043C (en)
ES (1) ES424750A1 (en)
FI (1) FI62280C (en)
FR (1) FR2223037B1 (en)
GB (2) GB1468402A (en)
HK (1) HK28780A (en)
HU (1) HU172655B (en)
IE (1) IE39098B1 (en)
IL (1) IL44368A (en)
KE (1) KE3047A (en)
LU (2) LU69733A1 (en)
MX (1) MX152550A (en)
MY (1) MY8100064A (en)
NL (2) NL161429C (en)
NO (2) NO143426C (en)
PH (1) PH13081A (en)
PL (1) PL96105B1 (en)
SE (1) SE419752B (en)
SU (1) SU613718A3 (en)
YU (1) YU40253B (en)
ZA (1) ZA741580B (en)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3444051A1 (en) * 1983-12-08 1985-06-13 F. Hoffmann-La Roche & Co Ag, Basel NEW RETINOIDS

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH604705A5 (en) * 1974-09-24 1978-09-15 Hoffmann La Roche
CH619437A5 (en) * 1975-08-22 1980-09-30 Hoffmann La Roche Process for the preparation of polyene compounds.
US4335248A (en) 1975-11-14 1982-06-15 Hoffmann-La Roche Inc. Fluorinated polyenes
US4169100A (en) * 1975-11-14 1979-09-25 Hoffmann-La Roche Inc. Fluorinated aromatic polyenes
US4137246A (en) * 1976-09-13 1979-01-30 Hoffmann-La Roche Inc. Fluorinated aromatic polyenes
US4266073A (en) * 1975-11-14 1981-05-05 Hoffmann-La Roche Inc. Fluorinated aromatic polyenes
US4395575A (en) 1975-11-14 1983-07-26 Hoffmann-La Roche, Inc. 5(Halophenyl)-2-fluoro-pentadienals
US4299995A (en) 1979-05-10 1981-11-10 Hoffmann-La Roche Inc. Fluorinated polyenes
CH624373A5 (en) * 1975-11-14 1981-07-31 Hoffmann La Roche Process for the preparation of polyene compounds
US4201727A (en) 1976-11-14 1980-05-06 Hoffmann-La Roche Inc. Fluorinated aromatic polyenes
US4321209A (en) 1975-11-14 1982-03-23 Hoffmann-La Roche Inc. Fluorinated aromatic polyenes
US4338253A (en) 1975-11-14 1982-07-06 Hoffmann-La Roche Inc. Fluorinated aromatic polyenes
US4375563A (en) 1975-11-14 1983-03-01 Hoffmann-La Roche Inc. Fluorinated aromatic polyenes
CA1111441A (en) 1976-12-20 1981-10-27 Werner Bollag Polyene compounds
US4200647A (en) * 1977-12-21 1980-04-29 Hoffmann-La Roche Inc. Vitamin A compositions to treat rheumatic disease
US4642318A (en) * 1982-11-17 1987-02-10 Klaus Wolff Method for decreasing radiation load in PUVA therapy
ZA854828B (en) * 1984-07-27 1986-03-26 Hoffmann La Roche Phenyl nonatetraenoic acid derivatives
US5250562A (en) * 1988-02-24 1993-10-05 Hoffmann-La Roche Inc. Stilbene derivatives
JPH10158192A (en) * 1996-10-03 1998-06-16 Eisai Co Ltd Medicine composition for treating graft-versus-host disease (gvhd) and for suppressing graft rejection in organ transplantation
JP4584384B2 (en) * 1999-09-28 2010-11-17 扶桑薬品工業株式会社 New antitumor agent
DE102008002302A1 (en) 2007-06-13 2008-12-18 Basf Se Preparing etretinate, useful to treat severe psoriasis and ichthyosis vulgaris, comprises reacting acitretin with active reagent e.g. 1,1'-carbonyldiimidazole, followed by reacting with ethanol and/or alkali or alkaline earth ethanolate
WO2009086490A2 (en) * 2007-12-28 2009-07-09 Bridgestone Corporation Hydroxyaryl functionalized polymers

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3444051A1 (en) * 1983-12-08 1985-06-13 F. Hoffmann-La Roche & Co Ag, Basel NEW RETINOIDS

Also Published As

Publication number Publication date
NO143426C (en) 1981-02-25
AT340397B (en) 1977-12-12
GB1468401A (en) 1977-03-23
JPS5724333B2 (en) 1982-05-24
FR2223037A1 (en) 1974-10-25
ATA260174A (en) 1977-04-15
NL161429C (en) 1980-02-15
GB1468402A (en) 1977-03-23
DK155043B (en) 1989-01-30
ES424750A1 (en) 1976-06-01
LU88313I2 (en) 1994-09-09
IE39098B1 (en) 1978-08-02
CH616134A5 (en) 1980-03-14
NO741144L (en) 1974-10-01
CA1030975A (en) 1978-05-09
PL96105B1 (en) 1977-12-31
AR207004A1 (en) 1976-09-09
IL44368A (en) 1978-07-31
CH585166A5 (en) 1977-02-28
KE3047A (en) 1980-06-06
DD111368A5 (en) 1975-02-12
SE419752B (en) 1981-08-24
HU172655B (en) 1978-11-28
CH616136A5 (en) 1980-03-14
DE2414619C2 (en) 1983-06-01
NL161429B (en) 1979-09-17
IE39098L (en) 1974-09-30
SU613718A3 (en) 1978-06-30
LU69733A1 (en) 1976-02-04
DK155043C (en) 1989-07-03
ZA741580B (en) 1975-02-26
AU6656674A (en) 1975-09-18
NL930081I1 (en) 1993-09-16
PH13081A (en) 1979-11-23
YU88374A (en) 1983-01-21
JPS49126637A (en) 1974-12-04
BR7402525D0 (en) 1974-11-19
NL930081I2 (en) 1994-05-02
YU40253B (en) 1985-10-31
NL7404324A (en) 1974-10-02
MX152550A (en) 1985-08-23
DE2414619A1 (en) 1974-10-17
FI62280B (en) 1982-08-31
BE813002A (en) 1974-09-30
AU472475B2 (en) 1976-05-27
FI62280C (en) 1982-12-10
NO143426B (en) 1980-11-03
HK28780A (en) 1980-05-30
NO1994004I1 (en) 1994-07-07
FR2223037B1 (en) 1978-07-21
MY8100064A (en) 1981-12-31
SE7404312L (en) 1974-10-01
IL44368A0 (en) 1974-06-30
CU34050A (en) 1981-09-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CH616135A5 (en) Process for the preparation of polyene compounds
DE2819213C2 (en)
EP0253302B1 (en) Tetrahydronaphthalène and indane derivatives, their synthesis and application in pharmaceutical preparations
DE3715809A1 (en) TETRAHYDRONAPHTHALINE DERIVATIVES
DE2440606A1 (en) POLYENE COMPOUNDS
DE2437607A1 (en) POLYENE COMPOUNDS
EP0058370B1 (en) Tetrahydronaphthalene and indan compounds, their production and pharmaceutical preparations
DE3202100A1 (en) SUBSTITUTED 4-HYDROXYANILIDES, ITS PRODUCTION AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THEM
DE2305267A1 (en) NEW SULPHONES DERIVED FROM 1,5-DIMETHYLHEXADIEN (1,5) -YLENE
DE2356655C3 (en) Substituted phenoxy-α-methylpropionic acid derivatives, process for their preparation and pharmaceuticals containing them
EP0004680A2 (en) Derivative nonatetraenoic acid and pharmaceutical compositions
DE2542612C2 (en)
DE2440525A1 (en) POLYENE COMPOUNDS
CH629768A5 (en) METHOD FOR PRODUCING 5,6-CIS AND 5,6-TRANS-10,19-DIHYDROVITAMINE D DERIVATIVES.
DE2756652C2 (en)
DE2651979C2 (en) 9-Phenyl-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraene compounds, process for their preparation and their use
AT340902B (en) PROCESS FOR PRODUCING NEW POLYENE COMPOUNDS
DE3202065A1 (en) Substituted N-(5-tetrazolyl)benzamides, the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing these
AT392780B (en) METHOD FOR PRODUCING NEW ACID DERIVATIVES
CH611872A5 (en) Process for the preparation of polyene compounds
CH586673A5 (en) Dihydro-vitamin A derivs. and analogues - with antineoplastic and dermatological props
KR820000180B1 (en) Process for preparation of polyene compounds
AT362776B (en) METHOD FOR PRODUCING NEW STYLE DERIVATIVES AND THEIR SALTS
DE2132032A1 (en) Polyene compounds
DE2542601A1 (en) POLYENE COMPOUND

Legal Events

Date Code Title Description
PUE Assignment

Owner name: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG

PL Patent ceased