CH616135A5 - Process for the preparation of polyene compounds - Google Patents

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CH616135A5
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Werner Dr Bollag
Rudolf Dr Rueegg
Gottlieb Ryser
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Hoffmann La Roche
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Polyenverbindungen.
Aus den schweizerischen Patentschriften Nrn. 544 057, 564 504 und 565 735 sind Anhydroretinonsäurederivate mit tumorhemmenden Eigenschaften bekannt.
Ferner sind aus dem J. Chem. Soc. 1958,1855-1861, Retinoide bekannt, welche als cyclische Endgruppe eine Tri-methylphenylgruppe aufweisen und welchen eine wachstumsfördernde, jedoch keine tumorhemmende Wirkung zugeschrieben wird.
Die Aufgabe der Erfindung besteht darin, neue tumorhemmende Wirkstoffe bereitzustellen, welche bezüglich der obengenannten Anhydroretinonsäurederivate fortschrittliche io Eigenschaften, insbesondere ein besseres therapeutisches Verhältnis (die Definition des Begriffes «therapeutisches Verhältnis» ist in J. Cancer 10, 731—33 [1974] gegeben) zeigen.
Die Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur Herstellung von Polyenverbindungen der Formel
R,
CEL
CIL
, 3 P
CH = CH-C - CH-CH = CH-C = CH-R,
in der Ra und R2 niederes Alkyl bedeuten, R3, R4 und R5 Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Alken-oxy, Nitro, Amino, niederes Alkanoylamido oder einen N-heterocyclischen Rest darstellen, wobei mindestens einer der Reste R3 bis Rs von Wasserstoff verschieden ist und wobei, wenn einer der Reste R3, R4 und Rs niederes Alkyl bedeutet, die beiden anderen nicht Wasserstoff bedeuten, und R6 Formyl, Alkoxymethyl, Alkanoyloxymethyl, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, di-nieder-Alkylcarbamoyl oder N-Hetero-cyclylcarbonyl bedeutet.
Die vorstehend genannten niederen Alkylgruppen enthalten vornehmlich bis zu 6 Kohlenstoffatome, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- oder 2-Methylpropylgruppe. Die niederen Alkoxy- und niederen Alkenoxygruppen enthalten ebenfalls vornehmlich bis zu 6 Kohlenstoffatome, wie die Methoxy-, Äthoxy- oder Isopropoxygruppe und die Vinyloxy-oder Allyloxygruppe.
Die niederen Alkanoylamidogruppen enthalten Reste, die sich von niederen Alkancarbonsäuren mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, z. B. von der Essig-, Propion- oder Pivalinsäure, ableiten.
Die N-Heterocyclylreste sind vornehmlich 5- oder 6glied-rige Reste, die gegebenenfalls neben dem Stickstoffatom als weiteres Heteroatom Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthalten. Beispiele hierfür sind der Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder Thiomorpholinorest. Beispiele für mono-oder di-nieder-Alkylcarbamoyl sind Methylcarbamoyl, Dimethylcarbamoyl und Diäthylcarbamoyl.
Die weiterhin genannten Alkoxymethyl- und Alkoxy-carbonylgruppen enthalten vornehmlich Alkoxyreste mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen. Diese können verzweigt oder unverzweigt sein, wie beispielsweise der Methoxy-, Äthoxy- oder Isopropoxyrest. Darüber hinaus kommen aber auch höhere Alkoxyreste mit 7 bis 20 Kohlenstoffatomen, von diesen insbesondere der Cetyloxyrest, in Frage.
Die Alkanoyloxymethylgruppen leiten sich vornehmlich von niederen Alkancarbonsäuren mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z. B. von der Essig-, Propion- oder Pivalinsäure, gegebenenfalls aber auch von höheren Alkancarbonsäuren mit 7 bis 20 Kohlenstoffatomen, z. B. von der Palmitin- oder Stearinsäure, ab.
Die N-Heterocyclylreste der N-Heterocyclylcarbonyl-gruppen sind vornehmlich 5- oder 6gliedrig heterocyclische Reste, die gegebenenfalls neben dem Stickstoffatom, Sauer-30 Stoff, Stickstoff oder Schwefel als weiteres Heteroatom enthalten. Beispiele hierfür sind der Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino- oder Pyrrolidinorest.
Vorzugsweise werden all-trans-Verbindungen hergestellt. Wenn im folgenden spezifisch genannte Verbindungen der 35 Formeln I, II oder III angegeben sind, so sind darunter stets all-trans-Verbindungen zu verstehen, sofern nicht ein besonderer Hinweis auf eine cis-Verbindung oder ein cis/trans-Gemisch existiert.
Als repräsentativer Vertreter der erfindungsgemäss her-40 stellbaren Verbindungsklasse können genannt werden: 9-(2,3,4,6-Tetramethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-
tetraen-l-säure, 9-(4-Methoxy-2,6-dimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure, 45 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure, 9-(3-Methoxy-2,4,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-
2,4,6,8-tetraen-l-säure, 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-50 2,4,6,8-tetraen-l-säureäthylester,
9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2-trans,4-cis,6-trans-8-trans-tetraen-l-säureäthylester, 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säureisopropylester, 55 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure-(diäthylamino)-äthylester, 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-
2,4,6,8 -tetraen-1 -säureamid, 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-60 2,4,6,8-tetraen-l-säureäthylamid,
9-(4-Methoxy-3-nitro-2,6-dimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-
nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure-äthylester, 9-(4-Isopropoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure, 65 9- (4-Allyloxy-2,3,6-trimethyl-pheny 1) -3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure, 9-(3-Nitro-2,4,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-1 -säure.
616135 4
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
R,
CEL
I ^
CH = CH - C = CH
(II)
m mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
CH.
B - C = CH
CH.
CH = CH - C = CH
R,
7
(III)
n in denen m = 0 und n = 1, oder m = 1 und n = 0 sind, eines der beiden Symbole A und B eine Sulfonylmethylgruppe der Formel —CH2S02E, worin E einen gegebenenfalls durch eine oder mehrere Elektronen abstossende bis Elektronen schwach anziehende Gruppen substituierten Aryl- oder Aralkenyl-rest darstellt und das andere Symbol Halogenmethyl, Alkyl-sulfonyloxymethyl oder Arylsulfonyloxymethyl bedeutet, die Reste Ri, R2, R3, R4 und Rs die oben angegebene Bedeutung haben, und R7 Carboxy, Alkoxycarbonyl, di-nieder-Alkyl-carbamoyl oder N-Heterocyclylcarbonyl bedeutet und R7,
falls B Halogenmethyl, Alkylsulfonyloxymethyl oder Arylsulfonyloxymethyl darstellt, zusätzlich Formyl, Alkoxymethyl und Alkanoyloxymethyl; und R7, falls B eine Sulfonylmethylgruppe darstellt, zusätzlich Formyl bedeutet, umsetzt und die im Kondensationsprodukt vorhandene Sulfongruppe unter Ausbildung einer zusätzlichen Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung abspaltet.
Als Beispiele für die in der Sulfonylmethylgruppe der Formel —CH2S02E mit E bezeichneten, gegebenenfalls durch eine oder mehrere Elektronen abstossende bis Elektronen schwach anziehende Gruppen substituierten Aryl- oder Aral-kenylreste können genannt werden: Phenyl und Styryl, beide Reste in o-, m- oder p-Stellung gegebenenfalls substituiert durch
— Methoxy, Phenoxy, Acetoxy;
— Dimethylamino, Phenylmethylamino, Acetylamino;
- Thiomethyl, Thiophenyl, Thioacetyl;
- Chlor, Brom;
- Cyan; oder
— Nitro in m-Stellung.
Die Ausgangssubstanzen der Formeln II und III sind zum Teil neue Verbindungen. Sie sind z. B. auf folgendem Wege erhältlich:
Verbindungen der Formel He, in der m = 0 ist und A eine Sulfonylmethylgruppe bedeutet, können z. B. dadurch hergestellt werden, dass man einen durch die Reste Rj-Rs-substi-tuierten Benzylalkohol oder ein entsprechendes Benzyl-halogenid in einem polaren Lösungsmittel, z. B. in einem Alkanol wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol, oder in Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid, oder auch in Eisessig löst und bei Raumtemperatur mit einer Sulfinsäure der
Formel ^q_ S-E, in der E einen gegebenenfalls durch eine
25 oder mehrere Elektronen abstossende oder Elektronen schwach anziehende Gruppe substituierten Aryl- oder Aralkenyl-rest darstellt, oder mit einem Alkalisalz dieser Sulfinsäure umsetzt. Das Sulfon kann aus dem Reaktionsgemisch z. B. in der Weise isoliert werden, dass man die Reaktionslösung durch 30 Zugabe einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung neutral stellt und das Sulfon mit einem organischen Lösungsmittel, z. B. mit Essigsäureäthylester oder Äther, extrahiert.
Verbindungen der Formel Ilf, in der m = 1 ist und A eine Sulfonylmethylgruppe bedeutet, sind in analoger Weise durch 35 Umsetzen eines durch die Reste Rj—R5-substituierten Phenyl-3-methyl-penta-2,4-dien-l-oIs oder eines Halogenids dieses Alkohols mit der vorstehend beschriebenen Sulfinsäure oder mit einem Alkalimetallsalz dieser Säure erhältlich.
Auch die Verbindungen der Formel III sind zum Teil neu: 40 Verbindungen der Formel Ille, in der n = 0 ist und B eine Sulfonylmethylgruppe bedeutet, lassen sich z. B. in der Weise darstellen, dass man 4-Hydroxy-3-methyl-but-2-en-l-al oder das Acelat oder Bromid dieses Alkohols in einem polaren Lösungsmittel, z. B. in Isopropanol oder n-Butanol, wie vor-45 stehend beschrieben mit der oben definierten Sulfinsäure oder mit einem Alkalimetallsalz dieser Säure umsetzt.
Verbindungen der Formel Ulf, in der n = 1 ist und B eine Sulfonylmethylgruppe bedeutet, lassen sich in analoger Weise, wie vorstehend beschrieben, durch Umsetzen von beispiels-50 weise 8-Hydroxy-3,7-dimethyl-octa-2,4,6-trien-l-säure oder dem Acetat oder Bromid dieses Alkohols mit der oben definierten Sulfinsäure herstellen.
Gemäss der Erfindung werden:
55 — Sulfone der Formel Ile oder Ilf mit Halogeniden der Formel Ulk oder Uli oder
- Sulfone der Formel Ille oder Illf mit Halogeniden der Formel Ilk oder Iii
60 umgesetzt.
Nach der von Julia angegebenen Arbeitsweise werden die Komponenten mit Hilfe eines Kondensationsmittels zweckmässig in Gegenwart eines polaren Lösungsmittels mitein-65 ander verknüpft. Als Lösungsmittel geeignet sind z. B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Dimethylacetamid, Tetrahydrofuran und Hexamethylphosphorsäuretriamid, sowie ferner Alkanole, wie Methanol, Isopropanol oder tert.-ButanoI.
5
616 135
Von den als Kondensationsmittel in Frage kommenden vornehmlich starken Basen können beispielsweise genannt werden: Alkali- und Erdalkali-carbonate, insbesondere Natrium-carbonat; Alkalimetallhydroxyde wie Kalium- oder Natriumhydroxyd; Alkali- und Erdalkalialkoholate wie Natrium-methylat und insbesondere Kalium-tert.-butylat; Alkalimetallhydride wie Natriumhydrid; Alkylmagnesiumhalogenide wie Methylmagnesiumbromid; sowie ferner auch Alkali-metallamide wie Natriumamid. Die Verknüpfung wird vorzugsweise bei niederen Temperaturen, insbesondere bei Temperaturen unterhalb des Gefrierpunktes, z. B. in einem zwischen -50 und -80° C liegenden Temperaturbereich, durchgeführt.
Es hat sich in bestimmten Fällen als zweckmässig erwiesen, die vorstehend genannten Reaktionen in situ, d. h. die Kondensationskomponenten ohne das betreffende Sulfon zu isolieren, miteinander zu verknüpfen.
Eine Carbonsäure der Formel I kann in an sich bekannter Weise, z. B. durch Behandeln mit Thionylchlorid, vorzugsweise in Pyridin, in das Säurechlorid übergeführt werden, das durch Umsetzen mit einem Alkanol in einen Ester, mit Ammoniak in das Amid umgewandelt werden kann.
Ein Carbonsäureester der Formel I kann in an sich bekannter Weise, z. B. durch Behandeln mit Alkalien, insbesondere durch Behandeln mit wässriger alkoholischer Natronoder Kalilauge in einem zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich hydrolysiert und entweder über ein Säurehalo-genid oder, wie nachstehend beschrieben, unmittelbar ami-diert werden.
Ein Carbonsäureester der Formel I kann z. B. durch Behandeln mit Lithiumamid direkt in das entsprechende Amid umgewandelt werden. Das Lithiumamid wird vorteilhaft bei Raumtemperatur mit dem betreffenden Ester zur Reaktion gebracht.
Ein Amin der Formel I bildet mit anorganischen oder organischen Säuren Additionssalze. Als Beispiele können genannt werden: Salze mit Halogenwasserstoffsäuren, insbesondere mit der Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, Salze mit Mineralsäuren, z. B. mit Schwefelsäure, oder auch Salze mit organischen Säuren, z. B. mit der Benzoesäure, Essigsäure, Zitronensäure oder Milchsäure.
Eine Carbonsäure der Formel I bildet mit Basen, insbesondere mit den Alkalimetallhydroxyden, vorzugsweise mit Natrium- oder Kaliumhydroxyd Salze.
Die Verbindungen der Formel I können als cis/trans-Gemische anfallen, welche in an sich bekannter Weise er-wünschtenfalls in die eis- und trans-Komponenten aufgetrennt oder zu den all-trans-Verbindungen isomerisiert werden können.
Die Verfahrensprodukte der Formel I stellen pharmako-dynamisch wertvolle Verbindungen dar. Sie können zur topischen und systemischen Therapie von benignen und malignen Neoplasien, von prämalignen Läsionen sowie ferner auch zur systemischen und topischen Prophylaxe der genannten Affektionen verwendet werden. Sie sind des weiteren für die topische und systemische Therapie von Akne, Psoriasis und anderen mit einer verstärkten oder pathologisch veränderten Verhornung einhergehenden Dermatosen, wie auch von entzündlichen und allergischen dermatologischen Affektionen geeignet. Die Verfahrensprodukte der Formel I können ferner auch zur Bekämpfung von Schleimhauterkrankungen mit entzündlichen-oder degenerativen bzw. metaplastischen Veränderungen eingesetzt werden.
Die Toxizität der neuen Verbindungsklasse ist gering. Die akute Toxizität [DLS0] der 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure[A] und des 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-
nona-2,4,6,8-tetraen-l-säureäthyl-esters[B] z. B. liegt —wie aus der in der nachstehenden Tabelle verzeichneten Spät-toxizität nach 20 Tagen ersichtlich — bei der Maus nach intraperitonealer Verabreichung in Rüböl bei 700 bzw. 1000 mg/kg.
Akute Toxizität Substanz A
DL10 mg/kg
DLso mg/kg
DL90 mg/kg nach 1 Tag
>4000
>4000
>4000
nach 10 Tagen
580
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nach 20 Tagen
580
700
890
Akute Toxizität Substanz B
o r e
3
CTQ
ero
DLso mg/kg
DL90 mg/kg nach 1 Tag >4000 >4000 >4000
nach 10 Tagen 1400 1900 2600
nach 20 Tagen 710 1000 1400
Die tumorhemmende Wirkung der Verfahrensprodukte ist signifikant. Im Papillomtest regressieren mit Dimethylbenz-anthracen und Krotonöl induzierte Tumoren. Die Durchmesser der Papillome nehmen innerhalb von 2 Wochen bei intraperitonealer Applikation von Substanz A: bei 50 mg/kg/Woche um 38%
bei 100 mg/kg/Woche um 69% von Substanz B : bei 25 mg/kg/Woche um 45 % bei 50 mg/kg/Woche um 63 %
ab.
Die Verbindungen der Formel I können deshalb als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Anwendung finden.
Die zur systemischen Anwendung dienenden Präparate können z. B. dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Formel I als wirksamen Bestandteil nichttoxischen, inerten an sich in solchen Präparaten üblichen festen oder flüssigen Trägern zufügt.
Die Mittel können enterai oder parenteral verabreicht werden. Für die enterale Applikation eignen sich z. B. Mittel in Form von Tabletten, Kapseln, Dragées, Sirupen, Suspensionen, Lösungen und Suppositorien. Für die parenterale Applikation sind Mittel in Form von Infusions- oder Injektionslösungen geeignet.
Die Dosierungen, in denen die Verfahrensprodukte verabreicht werden, können je nach Anwendungsart und Anwendungsweg sowie nach den Bedürfnissen der Patienten variieren.
Die Verfahrensprodukte können in Mengen von 5 bis 200 mg täglich in einer oder mehreren Dosierungen verabreicht werden. Eine bevorzugte Darreichungsform sind Kapseln mit einem Gehalt von ca. 10 mg bis ca. 100 mg Wirkstoff.
Die Präparate können inerte oder auch pharmakodyna-misch aktive Zusätze enthalten. Tabletten oder Granula z. B. können eine Reihe von Bindemitteln, Füllstoffen, Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln enthalten. Flüssige Präparate können beispielsweise in Form einer sterilen, mit Wasser mischbaren Lösung vorliegen. Kapseln können neben dem Wirkstoff zusätzlich ein Füllmaterial oder Verdickungsmittel enthalten. Des weiteren können geschmacksverbessernde Zusätze, sowie die üblicherweise als Konservierungs-, Stabili-sierungs-, Feuchthalte- oder Emulgiermittel verwendeten Stoffe, ferner auch Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes, Puffer und andere Zusätze vorhanden sein.
Die vorstehend erwähnten Trägersubstanzen und Verdünnungsmittel können aus organischen oder anorganischen Stoffen, z. B. aus Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke,
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Magnesiumstearat, Talkum, Gummi arabicum, Polyalkylen-glykolen u. dgl. bestehen. Voraussetzung ist, dass alle bei der Herstellung der Präparate verwendeten Hilfsstoffe untoxisch sind.
Zur topischen Anwendung werden die Verfahrensprodukte zweckmässig in Form von Salben, Tinkturen, Cremen, Lösungen, Lotionen, Sprays, Suspensionen u. dgl. verwendet. Bevorzugt sind Salben und Cremen sowie Lösungen. Diese zur topischen Anwendung bestimmten Präparate können dadurch hergestellt werden, dass man die Verfahrensprodukte als wirksamen Bestandteil nichttoxischen, inerten, für topische Behandlung geeigneten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen oder flüssigen Trägern zumischt.
Für die topische Anwendung sind zweckmässig ca. 0,01-bis ca. 0,3 %ige, vorzugsweise 0,02- bis 0,1 %ige, Lösungen sowie ca. 0,05 bis ca. 5%ige, vorzugsweise ca. 0,1- bis ca. 2,0%ige, Salben oder Cremen geeignet.
Den Präparaten kann gegebenenfalls ein Antioxydationsmittel, z. B. Tocopherol, N-Methyl-y-tocopheramin sowie butyliertes Hydroxyanisol oder butyliertes Hydroxytoluol beigemischt sein.
Beispiel 1
A. 2 g l-(Phenyl-sulfonyl)-methyl-4-methoxy-2,3,6-tri-methyl-benzol werden in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wird auf—78° C gekühlt und nach Zugabe von 0,51 g Butyllithium mit einer Lösung von 1,8 g 8-Brom-3,7-dimethyl-octa-2,4,6-trien-l-säureäthylester in 8 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei —78° C,
2 weitere Stunden bei —40° C und anschliessend 16 Stunden bei 0 bis +5° C gerührt. Das Gemisch wird danach auf Eis gegossen und nach Zugabe von 2n Salzsäure mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der zurückbleibende 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-9-(phenyl-sulfonyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6-trien-l-säureäthylester (2,8 g) wird in 8 ml abs. Äthanol gelöst. Die Lösung wird bei 0° C in 2 Portionen mit insgesamt 1,2 kg Natriumäthylatpulver versetzt. Das Gemisch wird zunächst 30 Minuten bei 0° C, dann 2 Stunden bei 80° C gerührt, danach abgekühlt, auf Eis gegossen und nach Zugabe von 2n Salzsäure mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der zurückbleibende 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säureäthylester schmilzt bei 104—105° C.
Das als Ausgangsverbindung eingesetzte l-(Phenyl-sulphonyl)-methyl-4-methoxy-2,3,6-trimethyl-benzol kann z. B. wie folgt hergestellt werden:
16,8 g 4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-benzylalkohol 17,4 g Na-Salz der Benzolsulfinsäure, 20,0 ml Isopropanol und 30,0 ml Eisessig werden in einer Stickstoffatmosphäre 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Erkalten portionenweise mit 200 ml Wasser versetzt und durch Zugabe von Natriumhydrogencarbonat neutralisiert. Die organische Phase wird abgetrennt, mehrmals mit einer 5 %igen wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende l-(Phenyl-sulfonyl)-methyl-4-methoxy-2,3,6-trimethylbenzol zeigt folgende I—R-Banden: 1592, 1580, 1302, 1149, 1118 cm-1.
B. 1,08 g 4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-benzylchlorid, 1,67 g 8-(Phenyl-sulfonyl)-3,7-dimethyl-octa-2,4,6-trien-l-säure-äthylester und 10 ml Dimethylformamid werden auf 0° C gekühlt und mit 0,3474 g festem Natriumäthanolat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, danach auf Eis gegossen und nach Zugabe von 2n Salzsäure mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der zurückbleibende 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-8-(phenylsulfonyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6-trien-l-säureäthylester wird, wie unter A beschrieben, unter Abspaltung von Benzolsulfinsäure und unter Ausbildung einer zusätzlichen Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung in den gewünschten 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-1-säureäthylester [Fp. 104—105° C] umgewandelt.
Der als Ausgangsverbindung eingesetzte 8-(Phenyl-sulphonyl)-3,7-dimethyl-octa-2,4,6-trien-l-säureäthylester kann z. B. wie folgt hergestellt werden:
8,5 g 8-Brom-3,7-dimethyl-octa-2,4,6-trien-l-säureäthyl-ester werden in 95 ml Dimethylsulfoxyd gelöst. Die Lösung wird unter Stickstoff in der Kälte mit 0,45 g Natriumsalz der Benzolsulfinsäure versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, danach auf Eis gegossen und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der zurückbleibende 8-(Phenyl-sulfonyl)-3,7-dimethyl-octa-2,4,6-trien-l-säureäthylester schmilzt bei 114-115 °C.
Der im Beispiel 1 erhaltene Ester kann wie folgt in die freie Säure umgewandelt werden:
116,7 g 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyI)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure-äthylester werden in 2000 ml abs. Äthanol eingetragen und mit einer Lösung von 125,8 g Kaliumhydroxyd in 195 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird unter Stickstoffbegasung 30 Minuten zum Sieden erhitzt, danach abgekühlt, in 101 Eiswasser eingetragen und nach Zugabe von ca. 240 ml konz. Salzsäure [pH 2-4] erschöpfend mit insgesamt 9 1 Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit etwa 6 1 Wasser neutral gewaschen, über Calciumchlorid getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 700 ml Hexan aufgenommen. Die ausfallende 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure schmilzt bei 228-230° C.
Gemäss Beispiel 1 erhält man
— aus l-(Phenyl-sulfonyl)-methyl-4-methoxy-2,3,6-trimethyl-
benzol und 8-Brom-3,7-dimethyl-octa-2,4,6-trien-l-säurebutylester
— den 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-
nona-2,4,6,8-tetraen-l-säurebutylester, Fp.: 80-81°C.
— aus l-(Phenyl-sulfonyl)-methyl-4-methoxy-2,3,6-trimethyl-
benzol und l-Acetoxy-8-brom-3,7-dimethyl-octa-2,4,6-trien
— das l-Acetoxy-8-(4-methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-
3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen [Öl]
— aus l-(Phenyl-sulfonyl)-methyl-4-äthoxy-2,3,6-trimethyl-
benzol und 8-Brom-3,7-dimethyl-octa-2,4,6-trien-l-säureäthylester
— den 9-(4-Äthoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-
nona-2,4,6,8-tetraen-l-säureäthylester, Fp.: 96-97°C.
— aus l-(Phenyl-sulfonyl)-methyl-4-methoxy-2,3,5,6-tetra-
methyl-benzol und 8-Brom-3,7-dimethyl-octa-2,4,6-trien-l-säurebutylester
— den 9-(4-Methoxy-2,3,5,6-tetramethyl-phenyl)-3,7-di-
methyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säurebutylester [Öl] und daraus
— die 9-(4-Methoxy-2,3,5,6-tetramethyl-phenyl)-3,7-di-
methyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure, Fp.: 230 bis 233 °C.
Beispiel 2
60 g 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure werden in 1000 ml Aceton gelöst. Die Lösung wird nach Zugabe von 128 g Methyljodid und 128 g Kaliumcarbonat unter Stickstoffbegasung 16 Stun5
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den bei 55-60° C gerührt und anschliessend unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 1300 ml Petroläther [Siedepunkt 80-105° C] gelöst. Der bei -20° C auskristallisierende 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säuremethylester schmilzt bei 98-99° C.
In analoger Weise erhält man
- aus 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-
nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure und Äthyljodid den 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säureäthylester, Fp.: 104 bis 105°C;
- aus 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-
nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure und Isopropyljodid
- den 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-
nona-2,4,6,8-tetraen-l-säureisopropylester [Öl];
- aus 9-(4-Methoxy-2,3,5,6-tetramethyl-phenyl)-3,7-di-
methyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure und Äthyljodid
- den 9-(4-Methoxy-2,3,5,6-tetramethyl-phenyl)-3,7-di-
methyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säureäthylester, Fp.: 105—106°C;
- aus 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-
nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure und Diäthylaminoäthylchlorid
- den 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-
nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure-2-(diäthylamino)-äthyl-ester [hellgelbes Öl];
- aus 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-
nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure und /3-Picolinchlorid
- den 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-
nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure-(3-pyridyI)-methylester, Fp.: 113-114°C.
Beispiel 3
28,6 g 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure werden in 300 ml Benzol eingetragen und unter Stickstoffbegasung mit 12 g Phosphortri-chlorid versetzt. Das Benzol wird anschliessend unter vermindertem Druck abdestilliert. Das zurückbleibende 9-(4-Meth-oxy-2,4,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säurechlorid wird in 1200 ml Äther gelöst. Die Lösung wird bei —33 ° C in 500 ml flüssiges Ammoniak eingetropft und 3 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird danach mit 500 ml Äther verdünnt und ohne Kühlung 12 Stunden weitergerührt, wobei das Ammoniak verdampft. Der Rückstand wird in 10 1 Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird 2mal mit 3 1 Wasser gewaschen, über Natriumsulfat ge616 135
trocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säureamid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 207-209° C.
In analoger Weise erhält man
- aus 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-
nona-2,4,6,8-tetraen-l-säurechlorid und Äthylamin
- das 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-
nona-2,4,6,8-tetraen-l-säureäthylamid; Fp.: 179 bis 180°C;
- aus 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-
nona-2,4,6,8-tetraen-1 -säurechlorid und Diäthylamin
- das 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-
nona-2,4,6,8-tetraen-l-säurediäthylamid; Fp.: 105 bis 106°C;
- aus 9-(4-Methoxy-2,3,5,6-tetramethyl-phenyl)-3,7-di-
methyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säurechlorid und Äthylamin
- das 9-(4-Methoxy-2,3,5,6-tetramethyl-phenyl)-3,7-di-
methyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säureäthylamid, Fp.: 200—201°C;
- aus 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-
nona-2,4,6,8-tetraen-l-säurechlorid und Morpholin
- das 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-
nona-2,4,6,8-tetraen-l-säuremorpholid.
Beispiel 4
In Analogie zu der in Beispiel 3 beschriebenen Arbeitsweise können hergestellt werden:
- aus 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-
nona-2,4,6,8-tetraen-l-säurechlorid,
durch Umsetzen mit Methylamin,
- das 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-
nona-2,4,6,8-tetraen-l-säuremethylamid; Fp.: 206°C.
durch Umsetzen mit Isopropylamin
- das 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-
nona-2,4,6,8-tetraen-l-säureisopropylamid; Fp.: 200°C.
durch Umsetzen mit n-Butylamin
- das 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-
nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure-n-butylamid; Fp.: 178°C.
durch Umsetzen mit Hexylamin
- das 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-
nona-2,4,6,8-tetraen-l-säurehexylamid; Fp.: 157—158°C.
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S

Claims (11)

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1 3
C = CH
CH,
CH = CH - C = CH
R,
(III)
2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man all-trans-Verbindungen herstellt.
2
PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Polyenverbindungen der Formel
CH„ CH-
3
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3. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Sulfon der Formel II oder III mit einem Halogenid der Formel III oder II in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, insbesondere in Gegenwart von Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran, umsetzt.
bedeutet, die beiden anderen nicht Wasserstoff bedeuten, und 15 R6 Formyl, Alkoxymethyl, Alkanoyloxymethyl, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, di-nieder-Alkylcarbamoyl oder N-Heterocyclylcarbonyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
CH.
n
3 -
in denen m = 0 und n = 1, oder m = 1 und n = 0 sind, eines der beiden Symbole A und B eine Sulfonylmethylgruppe der Formel q_S-E, worin E einen gegebenenfalls durch eine oder
CH2-
mehrere Elektronen abstossende bis Elektronen schwach anziehende Gruppen substituierten Aryl- oder Aralkenylrest darstellt und das andere Symbol Halogenmethyl, Alkylsulfo-nyloxymethyl oder Arylsulfonyloxymethyl bedeutet, die Reste Rt, R2, R3, R4 und Rs die oben angegebene Bedeutung haben und R7 Carboxyl, Alkoxycarbonyl, di-nieder-Alkylcarbamoyl oder N-Heterocyclylcarbonyl bedeutet und R7, falls B Halogenmethyl, Alkylsulfonyloxymethyl oder Arylsulfonyloxymethyl darstellt, zusätzlich Formyl, Alkoxymethyl und Alkanoyloxy-methyl; und R7, falls B eine Sulfonylmethylgruppe darstellt, zusätzlich Formyl bedeutet, umsetzt und die im Kondensationsprodukt vorhandene Sulfongruppe unter Ausbildung einer zusätzlichen Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung abspaltet.
| 3 | 3
CH = CH - C = CH-CH = CH-C = CH-Rg (I)
in der Rt und R2 niederes Alkyl bedeuten, R3, R4 und R5 Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Alken-oxy, Nitro, Amino, niederes Alkanoylamido oder einen N-heterocyclischen Rest darstellen, wobei mindestens einer der Reste R3 bis Rs von Wasserstoff verschieden ist und wobei, wenn einer der Reste R3, R4 und Rs niederes Alkyl
R3 R2
mit einer Verbindung der Formel
4. Verfahren nach Patentanspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man l-(Phenyl-sulfonyl)-methyl-4-
45 methoxy-2,3,6-trimethylbenzol mit 8-Brom-3,7-dimethyl-octa-2,4,6-trien-l-säure oder mit dem Äthylester dieser Säure umsetzt.
5. Verfahren nach Patentanspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man l-Phenyl-sulfonyl-5-(4-methoxy-
50 2,3,6-trimethyl-phenyl)-3-methyl-penta-2,4-dien mit 4-Brom-3-methylcrotonsäure umsetzt.
6. Verfahren nach Patentanspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-
5S benzylchlorid mit l-Carboxy-[oder l-Äthoxycarbonyl]-7-phenylsulfonyl-2,6-dimethyI-hepta-l,3,5-trien umsetzt.
7. Verfahren nach Patentanspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man l-Brom-5-(4-methoxy-2,3,6-tri-methyl-phenyl)-3-methyl-penta-2,4-dien mit 4-Phenyl-
60 sulfonyl-3-methyl-crotonsäure oder mit dem Äthylester dieser Säure umsetzt.
8. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man einen erhaltenen Carbonsäureester es zur entsprechenden Carbonsäure verseift.
9. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Carbonsäure oder ein erhaltenes Amin in ein Salz überführt.
CÏÏ = CH - C = CH-
(II)
m
CH_
10. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch
11. Verwendung einer nach Patentanspruch 1 oder 2 er gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Carbonsäure in einen haltenen Carbonsäure zur Herstellung eines Amides, monoEster überführt. oder di-nieder-Alkylamides.
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ZA (1) ZA741580B (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3444051A1 (de) * 1983-12-08 1985-06-13 F. Hoffmann-La Roche & Co Ag, Basel Neue retinoide

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH604705A5 (de) * 1974-09-24 1978-09-15 Hoffmann La Roche
CH619437A5 (en) * 1975-08-22 1980-09-30 Hoffmann La Roche Process for the preparation of polyene compounds.
US4335248A (en) 1975-11-14 1982-06-15 Hoffmann-La Roche Inc. Fluorinated polyenes
US4169100A (en) * 1975-11-14 1979-09-25 Hoffmann-La Roche Inc. Fluorinated aromatic polyenes
US4137246A (en) * 1976-09-13 1979-01-30 Hoffmann-La Roche Inc. Fluorinated aromatic polyenes
US4266073A (en) * 1975-11-14 1981-05-05 Hoffmann-La Roche Inc. Fluorinated aromatic polyenes
US4395575A (en) 1975-11-14 1983-07-26 Hoffmann-La Roche, Inc. 5(Halophenyl)-2-fluoro-pentadienals
US4299995A (en) 1979-05-10 1981-11-10 Hoffmann-La Roche Inc. Fluorinated polyenes
CH624373A5 (en) * 1975-11-14 1981-07-31 Hoffmann La Roche Process for the preparation of polyene compounds
US4201727A (en) 1976-11-14 1980-05-06 Hoffmann-La Roche Inc. Fluorinated aromatic polyenes
US4321209A (en) 1975-11-14 1982-03-23 Hoffmann-La Roche Inc. Fluorinated aromatic polyenes
US4338253A (en) 1975-11-14 1982-07-06 Hoffmann-La Roche Inc. Fluorinated aromatic polyenes
US4375563A (en) 1975-11-14 1983-03-01 Hoffmann-La Roche Inc. Fluorinated aromatic polyenes
CA1111441A (en) 1976-12-20 1981-10-27 Werner Bollag Polyene compounds
US4200647A (en) * 1977-12-21 1980-04-29 Hoffmann-La Roche Inc. Vitamin A compositions to treat rheumatic disease
US4642318A (en) * 1982-11-17 1987-02-10 Klaus Wolff Method for decreasing radiation load in PUVA therapy
ZA854828B (en) * 1984-07-27 1986-03-26 Hoffmann La Roche Phenyl nonatetraenoic acid derivatives
US5250562A (en) * 1988-02-24 1993-10-05 Hoffmann-La Roche Inc. Stilbene derivatives
JPH10158192A (ja) * 1996-10-03 1998-06-16 Eisai Co Ltd 移植片対宿主疾患（ｇｖｈｄ）の治療および臓器移植時の移植片拒絶反応抑制のための医薬組成物
JP4584384B2 (ja) * 1999-09-28 2010-11-17 扶桑薬品工業株式会社 新規抗腫瘍剤
DE102008002302A1 (de) 2007-06-13 2008-12-18 Basf Se Verfahren zur Hestellung von Etretinat
WO2009086490A2 (en) * 2007-12-28 2009-07-09 Bridgestone Corporation Hydroxyaryl functionalized polymers

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3444051A1 (de) * 1983-12-08 1985-06-13 F. Hoffmann-La Roche & Co Ag, Basel Neue retinoide

Also Published As

Publication number Publication date
NO143426C (no) 1981-02-25
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SE7404312L (de) 1974-10-01
IL44368A0 (en) 1974-06-30
CU34050A (es) 1981-09-09

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