CH616136A5 - Process for the preparation of novel polyene compounds - Google Patents

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CH616136A5
CH616136A5 CH171376A CH171376A CH616136A5 CH 616136 A5 CH616136 A5 CH 616136A5 CH 171376 A CH171376 A CH 171376A CH 171376 A CH171376 A CH 171376A CH 616136 A5 CH616136 A5 CH 616136A5
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lower alkyl
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Werner Dr Bollag
Rudolf Dr Rueegg
Gottlieb Ryser
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Hoffmann La Roche
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Abstract

There are prepared novel antineoplastic polyene compounds of the formula I' <IMAGE> in which R1 and R2 denote lower alkyl, R3, R4 and R5 represent hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy, lower alkenoxy, nitro, amino, mono- or di-lower alkylamino, lower alkanoylamido or an N-heterocyclic radical, R3 and R5 also denote halogen, where at least one of the radicals R3 and R5 denotes halogen and R4 is other than alkoxy; and R6 denotes formyl, alkoxymethyl, alkanoyloxymethyl, carboxyl, alkoxycarbonyl, carbamoyl, mono- or di-lower alkylcarbamoyl or N-heterocyclylcarbonyl. The process is based on the Wittig reaction of appropriate aromatic and aliphatic components.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Polyenverbindungen. The present invention relates to a process for the preparation of new polyene compounds.

Aus den Schweizerischen Patentschriften No. 544 057, 564 504 und 565 735 sind Anhydroretinonsäurederivate mit tumorhemmenden Eigenschaften bekannt. From Swiss Patent No. 544 057, 564 504 and 565 735, anhydroretinonic acid derivatives with tumor-inhibiting properties are known.

Ferner sind aus dem J. Chem. Soc. 1958,1855—1861, 65 Retinoide bekannt, welche als cyclische Endgruppe eine Tri-methylphenylgruppe aufweisen und welchen eine wachstumsfördernde, jedoch keine tumorhemmende Wirkung zugeschrieben wird. Furthermore, from J. Chem. Soc. 1958, 1855-1861, 65 known retinoids which have a tri-methylphenyl group as the cyclic end group and which are attributed to a growth-promoting but not a tumor-inhibiting effect.

3 3rd

616 136 616 136

Die Aufgabe der Erfindung besteht darin, neue tumorhemmende Wirkstoffe bereitzustellen, welche bezüglich der obengenannten Anhydroretinonsäurederivate fortschrittliche Eigenschaften, insbesondere ein besseres therapeutisches Vér in der Ri und R2 niederes Alkyl bedeuten, R3, R4 und R5 15 Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Al-kenoxy, Nitro, Amino, mono- oder di-nieder-Alkylamino, niederes Alkanoylamido oder einen N-heterocyclischen Rest darstellen, R3 und R5 ferner Halogen bedeuten, wobei mindestens einer der Reste R3 und Rs Halogen bedeutet und R4 20 von Alkoxy verschieden ist; und R6 Formyl, Alkoxymethyl, Alkanoyloxymethyl, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, di-nieder Alkylcarbamoyl oder N-Heterocyclylcarbonyl bezeichnet. The object of the invention is to provide new tumor-inhibiting active substances which mean progressive properties with respect to the above-mentioned anhydroretinonic acid derivatives, in particular a better therapeutic Vér in which R 1 and R 2 are lower alkyl, R 3, R 4 and R 5 are 15 hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy, lower Al -kenoxy, nitro, amino, mono- or di-lower alkylamino, lower alkanoylamido or an N-heterocyclic radical, R3 and R5 are furthermore halogen, at least one of the radicals R3 and Rs being halogen and R4 20 being different from alkoxy ; and R6 denotes formyl, alkoxymethyl, alkanoyloxymethyl, carboxyl, alkoxycarbonyl, di-lower alkylcarbamoyl or N-heterocyclylcarbonyl.

Die vorstehend genannten niederen Alkylgruppen enthalten vornehmlich bis zu 6 Kohlenstoffatome, wie die Methyl-, 25 Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- oder 2-Methylpropylgruppe. Die niederen Alkoxy- und niederen Alkenoxygruppen enthalten ebenfalls vornehmlich bis zu 6 Kohlenstoffatome wie die Methoxy-, Äthoxy- oder Isopropoxygruppe und die Vinyloxy-oder Allyloxygruppe. 30 The abovementioned lower alkyl groups primarily contain up to 6 carbon atoms, such as the methyl, 25 ethyl, propyl, isopropyl or 2-methylpropyl group. The lower alkoxy and lower alkenoxy groups likewise primarily contain up to 6 carbon atoms, such as the methoxy, ethoxy or isopropoxy group and the vinyloxy or allyloxy group. 30th

Von den Halogenatomen sind Fluor und Chlor bevorzugt. Of the halogen atoms, fluorine and chlorine are preferred.

Die Aminogruppe kann durch verzweigtes oder unverzweigtes niederes Alkyl, z. B. durch Methyl, Äthyl, Isopropyl, mono- oder di-substituiert sein. The amino group can be branched or unbranched lower alkyl, e.g. B. by methyl, ethyl, isopropyl, mono- or di-substituted.

Die niederen Alkanoylamidogruppen enthalten Reste, die 35 sich von niederen Alkancarbonsäuren mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, z. B. von der Essig-, Propion- oder Pivalinsäure, ableiten. The lower alkanoylamido groups contain residues that differ from lower alkane carboxylic acids with up to 6 carbon atoms, e.g. B. derived from acetic, propionic or pivalic acid.

Die N-Heterocyclylreste sind vornehmlich 5- oder 6glied-rige Reste, die gegebenenfalls neben dem Stickstoffatom als 40 weiteres Heteroatom Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthalten. Beispiele hierfür sind die Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder Thiomorpholinorest. The N-heterocyclyl radicals are primarily 5- or 6-membered radicals which, in addition to the nitrogen atom, optionally contain oxygen, nitrogen or sulfur as a further 40 heteroatom. Examples include the pyrrolidino, piperidino, morpholino or thiomorpholino radical.

Die weiterhin genannten Alkoxymethyl- und Alkoxycar-bonylgruppen enthalten vornehmlich Alkoxyrest mit bis zu 45 6 Kohlenstoffatomen. Diese können verzweigt oder unverzweigt sein, wie beispielsweise der Methoxy-, Äthoxy- oder Isoprop- The alkoxymethyl and alkoxycarbonyl groups mentioned above contain mainly alkoxy radicals with up to 45 6 carbon atoms. These can be branched or unbranched, such as, for example, the methoxy, ethoxy or isoprop

hältnis (die Definition des Begriffes «therapeutisches Verhältnis» ist in J. Cancer 10, 731-733 [1974] gegeben), zeigen. ratio (the definition of the term “therapeutic relationship” is given in J. Cancer 10, 731-733 [1974]).

Die Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur Herstellung von Polyenverbindungen der Formel The invention therefore relates to a process for the preparation of polyene compounds of the formula

CIL CIL

I 9 I 9

= Cïî-C = CH-Rg I = Cïî-C = CH-Rg I

oxyrest. Darüber hinaus kommen aber auch höhere Alkoxy-reste mit 7 bis 20 Kohlenstoffatomen, von diesen insbesondere der Cetyloxyrest, in Frage. oxyrest. In addition, however, higher alkoxy radicals with 7 to 20 carbon atoms, of which in particular the cetyloxy radical, are also suitable.

Die Alkanoyloxymethylgruppen leiten sich vornehmlich von niederen Alkancarbonsäuren mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z. B. von der Essig-, Propion- oder Pivalinsäure, gegebenenfalls aber auch von höheren Alkancarbonsäuren mit 7 bis 20 Kohlenstoffatomen, z. B. von der Palmitin- oder Stearinsäure, ab. The alkanoyloxymethyl groups are primarily derived from lower alkane carboxylic acids having 1 to 6 carbon atoms, e.g. B. of acetic, propionic or pivalic acid, but optionally also of higher alkane carboxylic acids with 7 to 20 carbon atoms, for. B. from palmitic or stearic acid.

Beispiele für mono- oder di-nieder-Alkylcarbamoyl sind Methylcarbamoyl, Dimethylcarbamoyl und Diäthylcarbamoyl. Examples of mono- or di-lower alkylcarbamoyl are methylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl and diethylcarbamoyl.

Die N-Heterocyclylreste der N-Heterocyclylcarbonylgrup-pen sind vornehmlich 5- oder 6gliedrig heterocyclische Reste, die gegebenenfalls neben dem Stickstoffatom, Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel als weiteres Heteroatom enthalten. Beispiele hierfür sind der Piperidino-, Morpholino-, Thiomor-pholino- oder Pyrrolidinorest. The N-heterocyclyl radicals of the N-heterocyclylcarbonyl groups are predominantly 5- or 6-membered heterocyclic radicals which optionally contain, in addition to the nitrogen atom, oxygen, nitrogen or sulfur as a further heteroatom. Examples of these are the piperidino, morpholino, thiomorpholino or pyrrolidino radical.

Vorzugsweise werden all-trans-Verbindungen hergestellt. All-trans connections are preferably produced.

Wenn im folgenden spezifisch genannte Verbindungen der Formel I, II oder III angegeben sind, so sind darunter stets all-trans-Verbindungen zu verstehen, sofern nicht ein besonderer Hinweis auf eine cis-Verbindung oder ein cis/trans-Gemisch existiert. If specifically mentioned compounds of the formula I, II or III are given below, they are always to be understood as all-trans compounds, unless there is special reference to a cis compound or a cis / trans mixture.

Als repräsentative Vertreter der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungsklasse können genannt werden: 9-(3-Chlor-2,4,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona- The following can be mentioned as representative representatives of the class of compounds which can be prepared according to the invention: 9- (3-chloro-2,4,6-trimethyl-phenyl) -3,7-dimethyl-nona-

2,4,6,8-tetraen-l-säureäthylester, 9-(3-Chlor-2,4,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona- 2,4,6,8-tetraen-l-acidic acid ethyl ester, 9- (3-chloro-2,4,6-trimethyl-phenyl) -3,7-dimethyl-nona-

2,4,6,8-tetraen-l-säure, 9-(3,5-Dichlor-2,4,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona- 2,4,6,8-tetraen-l-acid, 9- (3,5-dichloro-2,4,6-trimethyl-phenyl) -3,7-dimethyl-nona-

2,4,6,8-tetraen-l-säure. 2,4,6,8-tetraen-l-acid.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel The process according to the invention is characterized in that a compound of the general formula

CIL CIL

I ^ I ^

= CH-C = CH-CII = CH-C = CH-CII

IL IL

CIL CIL

CH = CH - C = CH' CH = CH - C = CH '

(II) (II)

m mit einer Verbindung der allgemeinen Formel m with a compound of the general formula

CH„ CH "

I 3 I 3

B - C = CH B - C = CH

CH. CH.

CH = CH - C = CH CH = CH - C = CH

R, R,

7 7

(III) (III)

n n

616136 616136

4 4th

in denen m = 0 und n = 1 oder m = 1 und n = 0 sind, eines der beiden Symbole A und B die Formylgruppe und das andere Symbol eine Triarylphosphoniummethylgruppe der Formel -CH2-P[X]3® Y©, worin X einen Arylrest und Y das Anion einer organischen oder anorganischen Säure darstellt, die Reste Ri, R2, R3, R4 und Rs die oben gegebene Bedeutung haben und R7 Carboxyl, Alkoxycarbonyl, di-nieder-Alkylcarb-amoyl oder N-Heterocyclylcarbonyl bedeutet und R7, falls B die Formylgruppe darstellt, zusätzlich Alkoxymethyl und Al-kanoyloxymethyl und R7, falls B eine Triarylphosphoniummethylgruppe darstellt, zusätzlich Formyl bedeutet, in which m = 0 and n = 1 or m = 1 and n = 0, one of the two symbols A and B is the formyl group and the other symbol is a triarylphosphonium methyl group of the formula -CH2-P [X] 3® Y ©, where X an aryl radical and Y represents the anion of an organic or inorganic acid, the radicals R 1, R 2, R 3, R 4 and Rs have the meaning given above and R 7 is carboxyl, alkoxycarbonyl, di-lower-alkylcarbamoyl or N-heterocyclyl carbonyl and R 7, if B represents the formyl group, additionally alkoxymethyl and al-kanoyloxymethyl and R7 if B represents a triarylphosphonium methyl group additionally means formyl,

umsetzt. implements.

Die in der Triarylphosphoniummethylgruppe der Formel -CH2-P[X]3® Y9 mit X bezeichneten Arylgruppen umfassen gemeinhin alle bekannten Arylreste, insbesondere aber einkernige Reste wie Phenyl oder nieder-Alkyl- bzw. nieder-Alkoxy-substituiertes Phenyl, wie Tolyl, Xylyl, Mesityl und p-Methoxy-phenyl. Von den anorganischen Säureanionen Y ist das Chlor-, Brom- und Jodion oder das Hydrosulfation, von den organischen Säureanionen ist das Tosyloxyion bevorzugt. The aryl groups designated X in the triarylphosphonium methyl group of the formula -CH2-P [X] 3® Y9 generally include all known aryl radicals, but in particular mononuclear radicals such as phenyl or lower alkyl- or lower alkoxy-substituted phenyl, such as tolyl, xylyl , Mesityl and p-methoxy-phenyl. Of the inorganic acid anions Y, the chlorine, bromine and iodine ion or the hydrosulfate ion is preferred, of the organic acid anions the tosyloxy ion is preferred.

Die Ausgangssubstanzen der Formeln II und III sind zum Teil neue Verbindungen. Sie sind z. B. auf folgendem Wege erhältlich: Some of the starting substances of formulas II and III are new compounds. You are e.g. B. Available in the following ways:

Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der m = 0 ist und A eine Triarylphosphoniummethylgruppe [IIa] bedeutet, können z. B. dadurch erhalten werden, dass man ein entsprechendes durch die Reste Ri—Rs substituiertes Benzol in Gegenwart einer Halogenwasserstoffsäure, z. B. in Gegenwart von konz. Salzsäure, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, insbesondere in Eisessig mit Formaldehyd, behandelt und das entstehende, durch die Reste Ri-Rs substituierte Benzylhalo-genid [ein Halogenid der Formel Iii, in der m = 0 ist] in an sich bekannter Weise mit einem Triphenylphosphin in Toluol oder Benzol umsetzt. Compounds of the general formula II, in which m = 0 and A denotes a triarylphosphonium methyl group [IIa], can, for. B. can be obtained by a corresponding benzene substituted by the radicals Ri — Rs in the presence of a hydrohalic acid, e.g. B. in the presence of conc. Hydrochloric acid, optionally treated with formaldehyde in a solvent, in particular in glacial acetic acid, and the resulting benzyl halide [a halide of the formula III in which m = 0] substituted by the radicals R 1 -Rs in a manner known per se with a triphenylphosphine converted into toluene or benzene.

Eine, in dem vorstehend genannten, durch die Reste Ri—R5 substituiertes Benzol vorhandene Alkoxygruppe kann z. B. durch Alkylieren einer vorhandenen Hydroxygruppe eingeführt werden. Man setzt beispielsweise das entsprechende Phenol, vorzugsweise in einem Lösungsmittel, z. B. in einem Alkanol und in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat, mit einem Alkylhalogenid, z. B. mit Methyljodid oder Dimethyl-sulfat, um. An alkoxy group present in the above-mentioned benzene substituted by the radicals R 1 - R 5 can e.g. B. be introduced by alkylating an existing hydroxy group. For example, the appropriate phenol is used, preferably in a solvent, e.g. B. in an alkanol and in the presence of a base such as potassium carbonate, with an alkyl halide, e.g. B. with methyl iodide or dimethyl sulfate.

Verbindungen der Formel II, in der m = 1 ist und A eine Triarylphosphoniummethylgruppe [IIb] bedeutet, sind z. B. auf folgendem Wege erhältlich: Man unterwirft das entsprechende, durch die Reste Ri-Rs substituierte Benzol zunächst einer Formylierungsreaktion, indem man beispielsweise auf die Ausgangsverbindung ein Formylierungsmittel einwirken lässt. Dies kann z. B. in der Weise geschehen, dass man die Ausgangsverbindung in Gegenwart einer Lewis-Säure formyliert. Als Formylierungsreagenzien kommen insbesondere folgende Substanzen in Frage: Orthoameisensäureester, Formylchlorid und Dimethylformamid. Von den Lewis-Säuren sind insbesondere geeignet die Halogenide von Zink, Aluminium, Titan, Zinn und Eisen, wie Zinkchlorid, Aluminiumtrichlorid, Titantetrachlorid, Zinntetrachlorid und Eisentrichlorid, sowie ferner auch die Halogenide von anorganischen und organischen Säuren, wie beispielsweise Phosphoroxychlorid und Methan-sulfochlorid. Compounds of the formula II in which m = 1 and A denotes a triarylphosphonium methyl group [IIb] are, for. B. Available in the following way: The corresponding benzene substituted by the R 1 -Rs radicals is first subjected to a formylation reaction, for example by allowing a formylating agent to act on the starting compound. This can e.g. B. happen in such a way that the starting compound is formylated in the presence of a Lewis acid. The following substances are particularly suitable as formylation reagents: orthoformic acid ester, formyl chloride and dimethylformamide. Of the Lewis acids, the halides of zinc, aluminum, titanium, tin and iron, such as zinc chloride, aluminum trichloride, titanium tetrachloride, tin tetrachloride and iron trichloride, are particularly suitable, as are also the halides of inorganic and organic acids, such as, for example, phosphorus oxychloride and methane sulfochloride .

Die Formylierung kann, wenn das Formylierungsmittel im Überschuss anwesend ist, gegebenenfalls ohne Zusatz eines weiteren Lösungsmittels durchgeführt werden. Im allgemeinen empfiehlt es sich jedoch, die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel, z. B. in Nitrobenzol, oder in einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, durchzuführen. Die Reaktionstemperatur kann zwischen 0 und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegen. If the formylating agent is present in excess, the formylation can optionally be carried out without the addition of a further solvent. In general, however, it is advisable to carry out the reaction in an inert solvent, e.g. B. in nitrobenzene, or in a chlorinated hydrocarbon, such as methylene chloride. The reaction temperature can be between 0 and the boiling point of the reaction mixture.

Der erhaltene durch die Reste R1-R5 substituierte Benzaldehyd kann anschliessend in an sich bekannter Weise durch Kondensation mit Aceton in der Kälte, d. h. in einem Temperaturbereich von etwa 0-30° C, in Gegenwart von Alkali z. B. in Gegenwart von verdünnter wässriger Natronlauge zu dem durch die Reste Ri—Rs substituierten Phenyl-but-3-en-2-on verlängert werden, das in an sich bekannter Weise mit Hilfe einer metallorganischen Reaktion z. B. mit einer Grignardreak-tion durch Addition von Acetylen in das entsprechende durch den Rest Rx-R5 substituierte Phenyl-3-methyl-3-hydroxy-penta-4-en-l-in übergeführt werden kann. Das erhaltene tertiäre Acetylencarbinol wird anschliessend in an sich bekannter Weise mit Hilfe eines teilweise vergifteten Ed.elmetallkataly-sators (Lindlar-Katalysator) partiell hydriert. Das entstehende tertiäre Äthylencarbinol kann anschliessend unter Allylumla-gerung durch Behandeln mit einem Triarylphosphin insbesondere mit Triphenylphosphin in Gegenwart einer Mineralsäure z. B. in Gegenwart eines Halogenwasserstoffs wie Chlor- oder Bromwasserstoff oder in Gegenwart von Schwefelsäure in einem Lösungsmittel z. B. in Benzol in das gewünschte Phos-phoniumsalz der Formel IIb, in der m = 1 ist, übergeführt werden. The benzaldehyde obtained which is substituted by the radicals R1-R5 can then be obtained in a manner known per se by condensation with acetone in the cold, ie. H. in a temperature range of about 0-30 ° C, in the presence of alkali z. B. in the presence of dilute aqueous sodium hydroxide solution to the phenyl-but-3-en-2-one substituted by the radicals Ri — Rs, which in a manner known per se with the aid of an organometallic reaction, for. B. with a Grignard reaction by adding acetylene into the corresponding phenyl-3-methyl-3-hydroxy-penta-4-en-1-l substituted by the radical Rx-R5. The tertiary acetylenecarbinol obtained is then partially hydrogenated in a manner known per se with the aid of a partially poisoned edelmetal catalyst (Lindlar catalyst). The resulting tertiary ethylene carbinol can then be treated with a triarylphosphine, in particular with triphenylphosphine in the presence of a mineral acid, with allyl conversion. B. in the presence of a hydrogen halide such as hydrogen chloride or hydrogen bromide or in the presence of sulfuric acid in a solvent z. B. in benzene in the desired Phos-phoniumsalz of formula IIb, in which m = 1, are converted.

Verbindungen der Formel Hg, in der m = 0 ist und A die Formylgruppe bedeutet, können z. B. dadurch hergestellt werden, dass man ein durch die Reste R1-R5 substituiertes Benzol, wie vorangehend beschrieben, formyliert. Man erhält auf diese Weise ausgehend von dem durch die Reste Ri—Rs substituierten Benzol unmittelbar den durch die Reste Rt—Rs substituierten Benzaldehyd. Compounds of the formula Hg in which m = 0 and A denotes the formyl group can, for. B. be prepared by formylating a benzene substituted by the radicals R1-R5, as described above. In this way, starting from the benzene substituted by the residues Ri — Rs, the benzaldehyde substituted by the residues Rt — Rs is obtained directly.

Verbindungen der Formel Ilh, in der m = 1 ist und A die Formylgruppe bedeutet, lassen sich z. B. in der Weise herstellen, dass man das vorstehend bei der Herstellung von Verbindungen der Formel IIb näher beschrieben, durch die Reste R1-R5 substituierte, Phenyl-but-3-en-2-on nach Wittig mit Äthoxycarbonyl-methyl-en-triphenylphosphoran oder mit Diäthyl-phosphonoessigsäureäthylester umsetzt. Der erhaltene durch die Reste Ri—R5 substituierte Phenyl-3-methyl-penta-2,4-dien-l-säureäthylester wird anschliessend in der Kälte mit Hilfe eines gemischten Metallhydrids, insbesondere mit Lithiumaluminiumhydrid, in einem organischen Lösungsmittel z. B. in Äther oder in Tetrahydrofuran zu dem durch die Reste R1-R5 substituierten Phenyl-3-methyl-penta-2,4-dien-l-ol reduziert. Der erhaltene Alkohol wird danach durch Behandeln mit einem Oxydationsmittel z. B. mit Mangandioxyd in einem organischen Lösungsmittel, wie Aceton oder Methylenchlorid, in einem zwischen 0° und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich zu dem gewünschten durch Ri—R5 substituierten Phenyl-3-methyl-penta-2,4-dien-l-al der Formel Ilh oxydiert. Compounds of the formula IIh in which m = 1 and A denotes the formyl group can be, for. B. in such a way that described above in the preparation of compounds of formula IIb, substituted by the radicals R1-R5, phenyl-but-3-en-2-one according to Wittig with ethoxycarbonyl-methyl-en- triphenylphosphoran or with diethyl-phosphonoacetic acid ethyl ester. The obtained phenyl-3-methyl-penta-2,4-diene-l-acidic acid ethyl ester substituted by the residues Ri — R5 is subsequently in the cold with the help of a mixed metal hydride, in particular with lithium aluminum hydride, in an organic solvent e.g. B. in ether or in tetrahydrofuran to the phenyl-3-methyl-penta-2,4-dien-l-ol substituted by the radicals R1-R5. The alcohol obtained is then treated with an oxidizing agent e.g. B. with manganese dioxide in an organic solvent, such as acetone or methylene chloride, in a temperature range between 0 ° and the boiling point of the reaction mixture to the desired phenyl-3-methyl-penta-2,4-diene-l- substituted by Ri — R5 al of the formula Ilh oxidized.

Auch die Verbindungen der Formel III sind zum Teil neu: Some of the compounds of the formula III are new:

Verbindungen der Formel III, in der n = 0 ist und B eine Triarylphosphoniummethylgruppe [lila] bedeutet, lassen sich in einfacher Weise dadurch herstellen, dass man eine gegebenenfalls veresterte 3-Halogenmethylcrotonsäure oder einen verätherten 3-Halogenmethyl-crotyl-alkohol mit einem Triarylphosphin in einem Lösungsmittel, vornehmlich mit Triphenylphosphin in Toluol oder Benzol, umsetzt. Compounds of the formula III, in which n = 0 and B denotes a triarylphosphoniummethyl group [purple], can be prepared in a simple manner by adding an optionally esterified 3-halomethylcrotonic acid or an etherified 3-halomethylcrotyl alcohol with a triarylphosphine in a solvent, primarily with triphenylphosphine in toluene or benzene.

Verbindungen der Formel III, in der n = 1 ist und B eine Triarylphosphoniummethylgruppe [Illb] bedeutet, lassen sich z. B. in der Weise gewinnen, dass man die Formylgruppe eines Aldehyds der Formel Illh, in der n = 1 ist, mit Hilfe eines Metallhydrids z. B. mit Hilfe von Natriumborhydrid in einem Alkanol z. B. in Äthanol oder Isopropanol zur Hydroxy-methylgruppe reduziert. Der erhaltene Alkohol kann mit Hilfe eines der üblichen Halognierungsmittel, z. B. mit Phosphoroxychlorid, halogeniert und die erhaltene 8-Halogen-3,7-dimethylocta-2,4,6-trien-l-carbonsäure, ein Halogenid der Formel Ulk, in der n = 1 ist, oder ein Derivat dieser Säure mit einem Triarylphosphin in einem Lösungsmittel, vornehmlich Compounds of formula III, in which n = 1 and B represents a triarylphosphonium methyl group [Illb], z. B. win in such a way that the formyl group of an aldehyde of the formula Illh, in which n = 1, using a metal hydride z. B. with the help of sodium borohydride in an alkanol z. B. reduced in ethanol or isopropanol to the hydroxymethyl group. The alcohol obtained can with the aid of one of the usual halogenating agents, e.g. B. halogenated with phosphorus oxychloride and the resulting 8-halogen-3,7-dimethylocta-2,4,6-triene-l-carboxylic acid, a halide of the formula Ulk, in which n = 1, or a derivative of this acid with a triarylphosphine in a solvent, primarily

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

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40 40

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mit Triphenylphosphin in Toluol oder Benzol, zu dem gewünschten Phosphoniumsalz der Formel Illb umgesetzt werden. with triphenylphosphine in toluene or benzene, to the desired phosphonium salt of the formula Illb.

Verbindungen der Formel Illg, in der n = 0 ist und B die Formylgruppe bedeutet, können beispielsweise dadurch erhalten werden, dass man eine gegebenenfalls veresterte Weinsäure oxydativ spaltet, z. B. durch Einwirkung von Bleitetra-acetat bei Raumtemperatur in einem organischen Lösungsmittel wie Benzol. Das erhaltene Glyoxalsäurederivat wird anschliessend in an sich bekannter Weise, tunlich in Gegenwart eines Amins, mit Propionaldehyd bei erhöhter Temperatur, z. B. in einem zwischen 60 und 110° C liegenden Temperaturbereich, unter Wasserabspaltung zu dem gewünschten 3-Formyl-croton-säurederivat kondensiert. Compounds of the formula III, in which n = 0 and B denotes the formyl group, can be obtained, for example, by oxidatively cleaving an optionally esterified tartaric acid, e.g. B. by the action of lead tetraacetate at room temperature in an organic solvent such as benzene. The glyoxalic acid derivative obtained is then in a conventional manner, possibly in the presence of an amine, with propionaldehyde at an elevated temperature, for. B. condensed in a temperature range between 60 and 110 ° C, with elimination of water to the desired 3-formyl-crotonic acid derivative.

Verbindungen der Formel Illh, in der n = 1 ist und B die Formylgruppe bedeutet, lassen sich z. B. in der Weise herstellen, dass man auf 4,4-Dimethoxy-3-methyl-but-l-en-3-ol in der Kälte, vorzugsweise bei —10 bis -20° C, in Gegenwart eines tertiären Amins, wie Pyridin, Phosgen einwirken lässt und das erhaltene 2-Formyl-4-chlor-but-2-en mit Hilfe einer Wittig-Reaktion mit einer gegebenenfalls veresterten 3-Formyl-crotonsäure oder mit einem veresterten oder verätherten 3-Formyl-crotylalkohol zu dem gewünschten Aldehyd der Formel Illh verknüpft. Compounds of the formula Illh in which n = 1 and B represents the formyl group can, for. B. in such a way that on 4,4-dimethoxy-3-methyl-but-l-en-3-ol in the cold, preferably at -10 to -20 ° C, in the presence of a tertiary amine, such as Pyridine, phosgene and the resulting 2-formyl-4-chloro-but-2-ene with the aid of a Wittig reaction with an optionally esterified 3-formyl-crotonic acid or with an esterified or etherified 3-formyl-crotyl alcohol to the desired Aldehyde linked to the formula Illh.

Gemäss der Erfindung werden: According to the invention:

- Phosphoniumsalze der Formel IIa oder IIb mit Aldehyden der Formel Illh oder Illg oder - Phosphonium salts of the formula IIa or IIb with aldehydes of the formula Illh or Illg or

- Phosphoniumsalze der Formel lila oder Illb mit Aldehyden der Formel Ilh oder Hg umgesetzt. - Phosphonium salts of the formula purple or Illb reacted with aldehydes of the formula Ilh or Hg.

Nach der von Wittig angegebenen Arbeitsweise werden die Komponenten in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z. B. in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholates, wie Natrium-methylat, oder in Gegenwart eines gegebenefalls alkylsubsti-tuierten Ätylenoxyds, insbesondere in Gegenwart von Äthylenoxyd oder 1,2-Butylenoxyd, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, z. B. in einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, oder auch in Dimethylformamid, in einem zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich miteinander umgesetzt. According to the procedure given by Wittig, the components are in the presence of an acid-binding agent, e.g. B. in the presence of an alkali metal alcoholate, such as sodium methylate, or in the presence of a given alkyl-substituted ethylene oxide, in particular in the presence of ethylene oxide or 1,2-butylene oxide, optionally in a solvent, for. B. in a chlorinated hydrocarbon, such as methylene chloride, or also in dimethylformamide, in a temperature range from room temperature to the boiling point of the reaction mixture.

Es hat sich in bestimmten Fällen als zweckmässig erwiesen, die vorstehend genannten Reaktionen in situ, d. h. die Kondensationskomponenten, ohne das betreffende Phosphoniumsalz zu isolieren, mit einander zu verknüpfen. In certain cases, it has proven to be expedient to carry out the above-mentioned reactions in situ, i. H. to link the condensation components to one another without isolating the phosphonium salt in question.

Eine Carbonsäure der Formel I kann in an sich bekannter Weise, z. B. durch Behandeln mit Thionylchlorid, vorzugsweise in Pyridin, in das Säurechlorid übergeführt werden, das durch Umsetzen mit einem Alkanol in einen Ester, mit Ammoniak in das Amid umgewandelt werden kann. A carboxylic acid of the formula I can be prepared in a manner known per se, e.g. B. by treatment with thionyl chloride, preferably in pyridine, be converted into the acid chloride, which can be converted into the amide with ammonia by reaction with an alkanol into an ester.

Ein Carbonsäureester der Formel I kann in an sich bekannter Weise, z. B. durch Behandeln mit Alkalien, insbesondere durch Behandeln mit wässriger alkoholischer Natron- oder Kalilauge, in einem zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich hydrolysiert und entweder über ein Säurehalogenid oder, wie nachstehend beschrieben, unmittelbar amidiert werden. A carboxylic acid ester of the formula I can be prepared in a manner known per se, e.g. B. by treatment with alkalis, in particular by treatment with aqueous alcoholic sodium or potassium hydroxide solution, in a temperature range lying between the room temperature and the boiling point of the reaction mixture and hydrolyzed either over an acid halide or, as described below, directly amidated.

Ein Carbonsäureester der Formel I kann z. B. durch Behandeln mit Lithiumamid direkt in das entsprechende Amid umgewandelt werden. Das Ltihiumamid wird vorteilhaft bei Raumtemperatur mit dem betreffenden Ester zur Reaktion gebracht. A carboxylic acid ester of formula I can e.g. B. be converted directly into the corresponding amide by treatment with lithium amide. The lithium amide is advantageously reacted with the ester in question at room temperature.

Ein Amin der Formel I bildet mit anorganischen oder organischen Säuren Additionssalze. Als Beispiele können genannt werden: Salze mit Halogenwasserstoffsäuren, insbesondere mit der Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, Salze mit Mineralsäuren, z. B. mit Schwefelsäure, oder auch Salze mit organischen Säuren, z. B. mit der Benzoesäure, Essigsäure, Zitronensäure oder Milchsäure. An amine of the formula I forms addition salts with inorganic or organic acids. Examples include: salts with hydrohalic acids, especially with hydrochloric or hydrobromic acid, salts with mineral acids, e.g. B. with sulfuric acid, or salts with organic acids, for. B. with benzoic acid, acetic acid, citric acid or lactic acid.

Eine Carbonsäure der Formel I bildet mit Basen, insbesondere mit den Alkalimetallhydroxyden, vorzugsweise mit Natrium- oder Kaliumhydroxyd, Salze. A carboxylic acid of the formula I forms salts with bases, in particular with the alkali metal hydroxides, preferably with sodium or potassium hydroxide.

Die Verbindungen der Formel I können als cis/trans-Ge-mische anfallen, welche in an sich bekannter Weise erwünsch-tenfalls in die eis und trans-Komponenten aufgetrennt oder zu den all-trans-Verbindungen isomerisiert werden können. The compounds of the formula I can be obtained in the form of cis / trans mixtures which, if desired, can be separated into the ice and trans components, if desired, or isomerized to the all-trans compounds.

Die Verfahrensprodukte der Formel I stellen pharmako-dynamisch wertvolle Verbindungen dar. Sie können zur topischen und systematischen Therapie von benignen und malignen Neoplasien, von prämalignen Läsionen sowie ferner auch zur systemischen und topischen Prophylaxe der genannten Affektion verwendet werden. Sie sind des weiteren für die topische und systemische Therapie von Akne, Psoriasis und anderen mit einer verstärkten oder pathologisch veränderten Verhornung einhergehenden Dermatosen, wie auch von entzündlichen und allergischen dermatologischen Affektionen geeignet. Die Verfahrensprodukte der Formel I können femer auch zur Bekämpfung von Schleimhauterkrankungen mit entzündlichen oder degenerativen bzw. metaplastischen Veränderungen eingesetzt werden. The process products of the formula I are pharmaco-dynamically valuable compounds. They can be used for the topical and systematic therapy of benign and malignant neoplasms, of premalignant lesions and also for the systemic and topical prophylaxis of the affection mentioned. They are also suitable for topical and systemic therapy of acne, psoriasis and other dermatoses associated with increased or pathologically altered cornification, as well as for inflammatory and allergic dermatological affections. The process products of the formula I can also be used to combat mucosal diseases with inflammatory or degenerative or metaplastic changes.

Verbindungen der Formel I, in der einer oder beide Reste R3 und Rs Halogen und R4 Alkoxy darstellen, sind nur • schwach pharmakodynamisch wirksam. Die Herstellung dieser Verbindungen wird deshalb nicht beansprucht. Compounds of the formula I in which one or both radicals R3 and Rs are halogen and R4 are alkoxy are only weakly pharmacodynamically active. The production of these compounds is therefore not claimed.

Die Toxizität der neuen Verbindungsklasse ist gering. Die akute Toxizität [DL501 der 9-(3-Chlor-2,4,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-l-säure [A] liegt-wie aus der in der nachstehenden Tabelle verzeichneten Spättoxi-zität nach 20 Tagen ersichtlich — bei der Maus nach intraperitonealer Verabreichung in Rüböl bei 2800 mg/kg. The toxicity of the new class of compounds is low. The acute toxicity [DL501 of 9- (3-chloro-2,4,6-trimethyl-phenyl) -3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-ll-acid [A] lies- as can be seen from the late toxicity after 20 days shown in the table below - in the mouse after intraperitoneal administration in rapeseed oil at 2800 mg / kg.

Akute Toxizität DL10 mg/kg DLS0 mg/kg DL90 mg/kg Substanz A Acute toxicity DL10 mg / kg DLS0 mg / kg DL90 mg / kg substance A

nach 1 Tag >4000 >4000 >4000 after 1 day> 4000> 4000> 4000

nach 10 Tagen 2200 2600 2800 after 10 days 2200 2600 2800

nach 20 Tagen 2200 2800 3500 after 20 days 2200 2800 3500

Die tumorhemmende Wirkung der Verfahrensprodukte ist signifikant. Im Papillomtest regressieren mit Dimethylbenz-anthracen und Krotonöl induzierte Tumoren. Die Durchmesser der Papillome nehmen innerhalb von 2 Wochen bei intraperitonealer Applikation von Substanz A: bei 400 mg/kg/Woche um 65 % The tumor-inhibiting effect of the process products is significant. In the papilloma test, tumors induced with dimethylbenzanthracene and croton oil regress. The diameters of the papillomas increase within 2 weeks with intraperitoneal application of substance A: at 400 mg / kg / week by 65%

bei 200 mg/kg/Woche um 46% bei 50 mg/kg/Woche um 10% ab. at 200 mg / kg / week by 46% at 50 mg / kg / week by 10%.

Die Verbindungen der Formel I können deshalb als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Anwendung finden. The compounds of formula I can therefore be used as medicines, e.g. B. in the form of pharmaceutical preparations.

Die zur systemischen Anwendung dienenden Präparate können z. B. dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Formel I als wirksamen Bestandteil nichttoxischen, inerten an sich in solchen Präparaten üblichen festen oder flüssigen Trägern zufügt. The preparations used for systemic use can, for. B. be prepared by adding a compound of formula I as an active ingredient non-toxic, inert solid or liquid carriers which are conventional in such preparations.

Die Mittel können enterai oder parenteral verabreicht werden. Für die enterale Applikation eignen sich z. B. Mittel in Form von Tabletten, Kapseln, Dragées, Sirupen, Suspensionen, Lösungen und Suppositorien. Für die parenterale Applikation sind Mittel in Form von Infusions- oder Injektionslösungen geeignet. The agents can be administered enterally or parenterally. For enteral application z. B. Agents in the form of tablets, capsules, dragées, syrups, suspensions, solutions and suppositories. Agents in the form of infusion or injection solutions are suitable for parenteral administration.

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10 10th

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Die Dosierungen, in denen die Verfahrensprodukte verabreicht werden, können je nach Anwendungsart und Anwendungsweg sowie nach den Bedürfnissen der Patienten variieren. The dosages in which the process products are administered can vary depending on the type of application and route of use and on the needs of the patients.

Die Verfahrensprodukte könnnen in Mengen von 5 bis 200 mg täglich in einer oder mehreren Dosierungen verabreicht werden. Eine bevorzugte Darreichungsform sind Kapseln mit einem Gehalt von ca. 10 bis ca. 100 mg Wirkstoff. The process products can be administered in amounts of 5 to 200 mg daily in one or more doses. A preferred dosage form are capsules with a content of about 10 to about 100 mg of active ingredient.

Die Präparate können inerte oder auch pharmakoxynamisch aktive Zusätze enthalten. Tabletten oder Granulate z. B. können eine Reihe von Bindemitteln, Füllstoffen, Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln enthalten. Flüssige Präparate können beispielsweise in Form einer sterilen, mit Wasser mischbaren Lösung vorliegen. Kapseln können neben dem Wirkstoff zusätzlich ein Füllmaterial oder Verdickungsmittel enthalten. Des weiteren können geschmacksverbessernde Zusätze sowie die üblicherweise als Konservierungs-, Stabilisie-rungs-, Feuchthalte- oder Emulgiermittel verwendeten Stoffe, ferner auch Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes, Puffer und andere Zusätze vorhanden sein. The preparations can contain inert or pharmacoxynamically active additives. Tablets or granules e.g. B. can contain a number of binders, fillers, carriers or diluents. Liquid preparations can, for example, be in the form of a sterile, water-miscible solution. In addition to the active ingredient, capsules can also contain a filler or thickener. In addition, taste-improving additives and the substances usually used as preservatives, stabilizers, moisturizers or emulsifiers, and also salts for changing the osmotic pressure, buffers and other additives can be present.

Die vorstehend erwähnten Trägersubstanzen und Verdünnungsmittel können aus organischen oder anorganischen Stoffen, z. B. aus Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magne-siumstearat, Talkum, Gummi arabicum, Polyalkylenglykolen u. dgl. bestehen. Voraussetzung ist, dass alle bei der Herstellung der Präparate verwendeten Hilfsstoffe untoxisch sind. The above-mentioned carriers and diluents can be made from organic or inorganic substances, e.g. B. from water, gelatin, milk sugar, starch, magnesium stearate, talc, gum arabic, polyalkylene glycols and. Like exist. The prerequisite is that all auxiliary substances used in the manufacture of the preparations are non-toxic.

Zur topischen Anwendung werden die Verfahrensprodukte zweckmässig in Form von Salben, Tinkturen, Crèmen, Lösungen, Lotionen, Sprays, Suspensionen u. dgl. verwendet. Bevorzugt sind Salben und Crèmen sowie Lösungen. Diese zur topischen Anwendung bestimmten Präparate können dadurch hergestellt werden, dass man die Verfahrensprodukte als wirksamen Bestandteil nichttoxischen, inerten, für topische Behandlung geeigneten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen oder flüssigen Trägern zumischt. For topical use, the process products are expediently in the form of ointments, tinctures, creams, solutions, lotions, sprays, suspensions and the like. Like. Used. Ointments and creams and solutions are preferred. These preparations intended for topical use can be prepared by admixing the process products as an effective component of non-toxic, inert, solid or liquid carriers which are customary in such preparations and are suitable for topical treatment.

Für die topische Anwendung sind zweckmässig ca. 0,01 bis ca. 0,3prozentige, vorzugsweise 0,02 bis 0,lprozentige, Lösungen sowie ca. 0,05 bis ca. 5prozentige, vorzugsweise ca. 0,1 bis ca. 2,0prozentige, Salben oder Crèmen geeignet. For topical use, approximately 0.01 to approximately 0.3 percent, preferably 0.02 to 0.1 percent, solutions and approximately 0.05 to approximately 5 percent, preferably approximately 0.1 to approximately 2, are suitable. 0 percent, ointments or creams suitable.

Den Präparaten kann gegebenenfalls ein Antioxydationsmittel, z. B. Tocopherol, N-Methyl-y-tocopheramin sowie butyliertes Hydroxyanisol oder butyliertes Hydroxytoluol beigemischt sein. The preparations can optionally contain an antioxidant, e.g. B. tocopherol, N-methyl-y-tocopheramine and butylated hydroxyanisole or butylated hydroxytoluene.

Beispiel 1 example 1

16 g 3-Chlor-2,4,6-trimethyl-benzyl-triphenyl-phospho-niumchlorid und 10 g 7-Formyl-3-methyl-octa-2,4,6-trien-l-säure-butylester werden nach Zugabe von 40 g 1,2-Butylen-oxyd unter Rühren zum Sieden erhitzt. Das 1,2-Butylenoxyd wird langsam abdestilliert. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei 80—82° C gerührt, danach gekühlt und erschöpfend mit Hexan extrahiert. Der Hexanextrakt wird 5mal mit je 50 ml Methanol/Wasser 70:30 ausgeschüttelt, danach über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der zurückbleibende 9-(3-Chlor-2,4,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure-butylester kann wie folgt in die freie Säure übergeführt werden: 16 g of 3-chloro-2,4,6-trimethyl-benzyl-triphenyl-phosphonium chloride and 10 g of 7-formyl-3-methyl-octa-2,4,6-triene-l-acidic acid butyl ester are added after the addition 40 g of 1,2-butylene oxide heated to boiling with stirring. The 1,2-butylene oxide is slowly distilled off. The reaction mixture is stirred at 80-82 ° C. for 30 minutes, then cooled and extracted exhaustively with hexane. The hexane extract is shaken 5 times with 50 ml of methanol / water 70:30 each, then dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. The remaining 9- (3-chloro-2,4,6-trimethyl-phenyl) -3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-acidic acid butyl ester can be converted into the free acid as follows be transferred:

5 g 9-(3-Chlor-2,4,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säurebutylester werden in 50 ml einer 5pro-zentigen äthanolischen Kaliumhydroxydlösung unter Stickstoffbegasung zum Sieden erhitzt. Die in der Siedehitze klar werdende Lösung wird nach 30 Minuten abgekühlt, in Wasser eingetragen und durch Zugabe von Essigsäure sauer gestellt. Die ausfallende 9-(3-Chlor-2,4,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Benzol bei 208-209° C. 5 g of 9- (3-chloro-2,4,6-trimethyl-phenyl) -3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-acidic acid butyl ester are dissolved in 50 ml of a 5 percent ethanol Potassium hydroxide solution heated to boiling under nitrogen gas. The solution, which becomes clear at the boiling point, is cooled after 30 minutes, introduced into water and made acidic by adding acetic acid. The precipitated 9- (3-chloro-2,4,6-trimethyl-phenyl) -3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-acid melts after recrystallization from benzene at 208- 209 ° C.

Das als Ausgangsverbindung eingesetzte 3-Chlor-2,4,6-tri-methyl-benzyl-triphenylphosphoniumchlorid kann z. B. wie folgt hergestellt werden: The 3-chloro-2,4,6-tri-methyl-benzyl-triphenylphosphonium chloride used as the starting compound can, for. B. can be produced as follows:

119 g Chlormesitylen, 11,9 g Paraformaldehyd und 5,95 g Zinkchlorid (wasserfrei) werden auf 60° C erhitzt und unter Rühren zunächst 8 Stunden und nach Zugabe von weiteren 11,9 g Paraformaldehyd weitere 8 Stunden mit Chlorwasserstoff begast. Das Reaktionsgemisch wird danach auf Eis gegossen und erschöpfend mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird nacheinander mit Wasser, mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende 3-Chlor-2,4,6-trimethyl-benzyIchlorid siedet nach der Rektifikation bei 138° C/17 Torr. 119 g of chloromesitylene, 11.9 g of paraformaldehyde and 5.95 g of zinc chloride (anhydrous) are heated to 60 ° C. and gassed with hydrogen chloride for 8 hours with stirring and after addition of a further 11.9 g of paraformaldehyde for another 8 hours. The reaction mixture is then poured onto ice and extracted exhaustively with ether. The ether extract is washed successively with water, with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and with water, dried over sodium sulfate and evaporated. The remaining 3-chloro-2,4,6-trimethyl-benzyl chloride boils after rectification at 138 ° C / 17 Torr.

71,25 g 3-Chlor-2,4,6-trimethyl-benzylchlorid, 92 g Triphenylphosphin und 375 ml abs. Toluol werden 12 Stunden auf 100° C erhitzt. Das beim Abkühlen ausfallende 3-Chlor-2,4,6-trimethyl-benzyl-triphenylphosphoniumchlorid schmilzt bei 233-235° C. 71.25 g of 3-chloro-2,4,6-trimethyl-benzyl chloride, 92 g of triphenylphosphine and 375 ml of abs. Toluene is heated to 100 ° C for 12 hours. The 3-chloro-2,4,6-trimethyl-benzyl-triphenylphosphonium chloride which precipitates on cooling melts at 233-235 ° C.

Beispiel 2 Example 2

In Analogie zu der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise können hergestellt werden: In analogy to the procedure described in Example 1 can be produced:

— aus 3,5-Dichlor-2,4,6-trimethyl-benzyl-triphenyl- - from 3,5-dichloro-2,4,6-trimethyl-benzyl-triphenyl-

phosphoniumchlorid, phosphonium chloride,

durch Umsetzen mit 7-Formyl-3-methyl-octa-2,4,6-trien-1 -säureäthylester, by reaction with 7-formyl-3-methyl-octa-2,4,6-triene-1-acidic ethyl ester,

— der 9-(3,5-Dichlor-2,4,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl- - the 9- (3,5-dichloro-2,4,6-trimethyl-phenyl) -3,7-dimethyl-

nona-2,4,6,8-tetraen-l-säureäthylester, ethyl nona-2,4,6,8-tetraen-l-acid ester,

und durch Verseifen des erhaltenen Esters, and by saponifying the ester obtained,

— die 9-(3,5-Dichlor-2,4,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl- - the 9- (3,5-dichloro-2,4,6-trimethylphenyl) -3,7-dimethyl-

nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure; Fp.: 220-222°C. nona-2,4,6,8-tetraen-l-acid; Mp .: 220-222 ° C.

— aus 5-Fluor-2,4,6-trimethyl-benzyl-triphenyl- - from 5-fluoro-2,4,6-trimethyl-benzyl-triphenyl-

phosphoniumchlorid, phosphonium chloride,

durch Umsetzen mit 7-Formyl-3-methyl-octa-2,4,6-trien-1-säure, by reaction with 7-formyl-3-methyl-octa-2,4,6-triene-1-acid,

— die 9-(5-Fluor-2,4,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl- - the 9- (5-fluoro-2,4,6-trimethyl-phenyl) -3,7-dimethyl-

nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure; nona-2,4,6,8-tetraen-l-acid;

Fp.: 206—209°C. Mp: 206-209 ° C.

— aus 5-Brom-2,4,6-trimethyl-benzyl-triphenyl- - from 5-bromo-2,4,6-trimethyl-benzyl-triphenyl-

phosphoniumchlorid, phosphonium chloride,

durch Umsetzen mit 7-Formyl-3-methyl-octa-2,4,6-trien-1-säure, by reaction with 7-formyl-3-methyl-octa-2,4,6-triene-1-acid,

— die 9-(5-Brom-2,4,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl- - the 9- (5-bromo-2,4,6-trimethyl-phenyl) -3,7-dimethyl-

nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure; Fp. 209-214°C. nona-2,4,6,8-tetraen-l-acid; Mp 209-214 ° C.

Beispiel 3 Example 3

In Analogie zu der in Beispiel 4 beschriebenen Arbeitsweise kann hergestellt werden: In analogy to the procedure described in Example 4, the following can be produced:

— aus 3-ChIor-2,4,6-trimethyl-benzyl-triphenyl- - from 3-chloro-2,4,6-trimethyl-benzyl-triphenyl-

phosphoniumchlorid, phosphonium chloride,

durch Umsetzen mit 7-Formyl-3-methyl-octa-2,4,6-trien-1-säureäthylester, by reaction with 7-formyl-3-methyl-octa-2,4,6-triene-1-acidic acid ester,

— der 9-(3-Chlor-2,4,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl- - the 9- (3-chloro-2,4,6-trimethyl-phenyl) -3,7-dimethyl-

nona-2,4,6,8-tetraen-l-säureäthylester; Fp.: 84 bis 85°C. ethyl nona-2,4,6,8-tetraen-1-ester; Mp .: 84 to 85 ° C.

Das als Ausgangsverbindung eingesetzte 3-Chlor-2,4,6-tri-methyl-benzyl-triphenylphosphoniumchlorid ist in analoger Weise, wie in den vorangehenden Beispielen beschrieben, z. B. ausgehend von 2,4,6-Trimethylanilin, The 3-chloro-2,4,6-tri-methyl-benzyl-triphenylphosphonium chloride used as starting compound is in an analogous manner, as described in the preceding examples, for. B. starting from 2,4,6-trimethylaniline,

über 2,4,6-Trimethyl-chlorbenzol over 2,4,6-trimethylchlorobenzene

— 3-Chlor-2,4,6-trimethyl-benzylchlorid zugänglich. - 3-Chloro-2,4,6-trimethyl-benzyl chloride accessible.

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

S S

Claims (7)

616 136 PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Polyenverbindüngen der Formel IU R0 // v ^ R4 -V n- CH = CH - C = CH-CH CIL, I 5 CH-C = CE-R. (I)616 136 PATENT CLAIMS 1. Process for the preparation of new polyene compounds of the formula IU R0 // v ^ R4 -V n- CH = CH - C = CH-CH CIL, I 5 CH-C = CE-R. (I) 1 1 in der Rj und R2 niederes Alkyl bedeuten, R3, R4 und R5 Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Al-kenoxy, Nitro, Amino, mono- oder di-nieder Alkylamino, niederes Alkanoylamido oder einen N-heterocyclischen Rest darstellen, R3 und R5 ferner Halogen bedeuten, wobei mindestens einer der Reste R3 und Rs Halogen bedeutet und R4 von 15 Alkoxy verschieden ist; und R6 Formyl, Alkoxymethyl, Al-kanoyloxymethyl, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, di-nieder-Al-kylcarbamoyl oder N-Heterocyclylcarbonyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel in which Rj and R2 are lower alkyl, R3, R4 and R5 are hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy, lower al-kenoxy, nitro, amino, mono- or di-lower alkylamino, lower alkanoylamido or an N-heterocyclic radical, R3 and R5 is also halogen, at least one of R3 and Rs being halogen and R4 being different from 15 alkoxy; and R6 is formyl, alkoxymethyl, al-kanoyloxymethyl, carboxyl, alkoxycarbonyl, di-lower-alkylcarbamoyl or N-heterocyclylcarbonyl, characterized in that a compound of the formula R, R, mit einer Verbindung der Formel with a compound of the formula CIL CIL CH = CH - C = CH- CH = CH - C = CH- (II) (II) m m 30 30th CH„ CH " I 5 I 5 B - C = CH B - C = CH CH_ CH_ I 3 I 3 CH = CH - C = CH CH = CH - C = CH R, R, 7 7 (III) (III) EL EL in denen m = 0 und n = 1 oder m = 1 und n = 0 sind, eines der beiden Symbole A und B die Formylgruppe und das andere Symbol eine Triarylphosphoniummethylgruppe der Formel -CH2-P[X]P Y®, worin X einen Arylrest und Y das Anion einer organischen oder anorganischen Säure darstellt, die Reste Ri, R2, R3, R4 und Rs die oben genannte Bedeutung haben und R7 Carboxyl, Alkoxycarbonyl, di-nieder-Alkylcarb-amoyl oder N-Heterocyclylcarbonyl bedeutet und R7, falls B die Formylgruppe darstellt, zusätzlich Alkoxymethyl und Alkanoyloxymethyl und R7, falls B eine Triarylphosphoniummethylgruppe darstellt, zusätzlich Formyl bedeutet, umsetzt. in which m = 0 and n = 1 or m = 1 and n = 0, one of the two symbols A and B is the formyl group and the other symbol is a triarylphosphonium methyl group of the formula -CH2-P [X] PY®, where X is an aryl radical and Y represents the anion of an organic or inorganic acid, the radicals R 1, R 2, R 3, R 4 and Rs have the meaning given above and R 7 denotes carboxyl, alkoxycarbonyl, di-lower-alkylcarbamoyl or N-heterocyclyl carbonyl and R 7 if B represents the formyl group, additionally alkoxymethyl and alkanoyloxymethyl and R7, if B represents a triarylphosphonium methyl group, additionally means formyl. 2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man all-trans-Verbindungen herstellt. 2. The method according to claim 1, characterized in that one produces all-trans connections. 3. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Phosphoniumsalz der Formel II oder III mit einem Aldehyd der Formel III oder II in Gegenso wart eines Epoxyds, insbesondere in Gegenwart eines gegebenenfalls durch niederes Alkyl substituierten Äthylenoxyds, wie 1,2-Butylenoxyd, gegebenenfalls unter Zusatz eines Lösungsmittels, umsetzt. 3. The method according to claim 1 or 2, characterized in that a phosphonium salt of the formula II or III with an aldehyde of the formula III or II in opposition to an epoxy, in particular in the presence of an optionally substituted by lower alkyl ethylene oxide, such as 1.2 -Butylene oxide, optionally with the addition of a solvent. 4. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man einen erhaltenen Carbonsäureester zur entsprechenden Carbonsäure verseift. 4. The method according to claim 1 or 2, characterized in that one saponifies a carboxylic acid ester obtained to the corresponding carboxylic acid. 5. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Carbonsäure oder ein erhaltenes Amin in ein Salz überführt. 5. The method according to claim 1 or 2, characterized in that converting a carboxylic acid or an amine obtained into a salt. 6. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Carbonsäure in einen Ester überführt. 6. The method according to claim 1 or 2, characterized in that one converts a carboxylic acid obtained into an ester. 7. Verwendung einer nach Patentanspruch 1 oder 2 erhaltenen Carbonsäure zur Herstellung eines Amides, eines mono-oder di-nieder- Alkyl-amides. 7. Use of a carboxylic acid obtained according to claim 1 or 2 for the preparation of an amide, a mono- or di-lower alkyl amide.
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