CH661516A5 - Phenylnonatetraenoylzuckerderivate. - Google Patents

Phenylnonatetraenoylzuckerderivate. Download PDF

Info

Publication number
CH661516A5
CH661516A5 CH6570/83A CH657083A CH661516A5 CH 661516 A5 CH661516 A5 CH 661516A5 CH 6570/83 A CH6570/83 A CH 6570/83A CH 657083 A CH657083 A CH 657083A CH 661516 A5 CH661516 A5 CH 661516A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
dimethyl
methoxy
trimethylphenyl
sugar
nonatetraenoyl
Prior art date
Application number
CH6570/83A
Other languages
English (en)
Inventor
Werner Dr Bollag
Hans Johann Dr Mayer
Pierre-Charles Dr Wyss
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Priority to CH6570/83A priority Critical patent/CH661516A5/de
Priority to CA000466485A priority patent/CA1234107A/en
Priority to AU35143/84A priority patent/AU571278B2/en
Priority to IT23661/84A priority patent/IT1177263B/it
Priority to NL8403554A priority patent/NL8403554A/nl
Priority to ZA849364A priority patent/ZA849364B/xx
Priority to DE3444051A priority patent/DE3444051C2/de
Priority to US06/677,441 priority patent/US4565863A/en
Priority to SE8406138A priority patent/SE468987B/sv
Priority to JP59255151A priority patent/JPS60146896A/ja
Priority to BE0/214112A priority patent/BE901210A/fr
Priority to FR8418617A priority patent/FR2556348B1/fr
Priority to DK587384A priority patent/DK163585C/da
Priority to GB08430915A priority patent/GB2152498B/en
Publication of CH661516A5 publication Critical patent/CH661516A5/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
    • C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
    • C07H13/04—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals attached to acyclic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Retinoide, deren Herstellung und Verwendung und pharmazeutische Präparate auf der Basis dieser Retinoide. Die neuen Retinoide sind Verbindungen der allgemeinen Formel worin R einen esterartig gebundenen Rest eines Zuckers 25 oder einen amidartig gebundenen Rest eines Amino-Zuckers oder eines Derivates eines solchen Zuckers, nämlich eines O-oder N-Acylats, Glycosids, Aminoalkylglykosids, Deoxy-zuckers, Acetals oder einer Uronsäure, darstellt und n 1 oder 2 ist.
30 Die in den Verbindungen der Formel I in Form des Restes R enthaltenen Zucker sind insbesondere Monosaccharide und Aminozucker wie Glucose, Fructose, Mannose, Galaktose, Ribose, Xylose, Glucosamin, Fructosamin, Manno-samin und Galaktosamin; und Disaccharide wie Saccharose, 35 Lactose, Maltose und Trehalose. Vorzugsweise liegen die Zucker in der natürlichen (D)-Konfiguration vor. Beispiele von Acylaten sind Zucker oder Aminozucker, in denen eine oder mehrere Hydroxygruppen oder die Aminogruppe einen Acylrest, z.B. einen Q 6-Alkanoylrest wie den Acetylrest tra-40 gen, wie 2,3,4-tri-O-Acetylglucose. Beispiele von Glycosiden sind Alkylglycoside, wie Methylglucosid, von Aminoalkyl-glykoside [Aminoäthyl]-glucosid, [Aminoäthyl]-2-deoxy-2-aminoglucosid und [Aminoäthyl]- N-acetyl- tri-O-acetyl-2-deoxy- 2-aminoglucosid.
45 Die Doppelbindungen in der Polyenkette, d.h. dem 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)- 3,7-dimethyl- 2,4,6,8-nona-tetraenylrest in den Verbindungen der Formel I können cis-oder trans-Konfiguration haben. Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen die Polyenkette all-trans-Konfi-50 guration hat.
Die Verbindungen der Formel I können erfindungsge-mäss dadurch hergestellt werden, dass man einen Zucker oder einen Aminozucker oder ein Derivat eines solchen Zuk-kers, der mindestens eine freie Hydroxy- oder Aminogruppe 55 enthält, mit einem reaktiven Derivat der 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)- 3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraensäu-re umsetzt und gewünschtenfalls im Reaktionsprodukt enthaltene reaktionsfähige Gruppen funktionell abwandelt.
Beispiele reaktiver Derivate der 9-(4-Methoxy-2,3,6-tri-6o methylphenyl)- 3,7-dimethyl- 2,4,6,8-nonatetraensäure sind die Halogenide, insbesondere das Chlorid, reaktive Amide wie das Imidazolid, und gemischte Anhydride. Die erfin-dungsgemässe Acylierung kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem Kohlenwasserstoff, wie Benzol ss oder Toluol oder einem Äther wie Dioxan oder Tetrahydro-furan in Gegenwart einer Base, z.B. einem Amin, wie Pyridin (das gleichzeitig als Lösungsmittel dienen kann) durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch.
5 i ^
CH=CH-C=CH-CH=CH-C=CH-C-
3
661 516
Zweckmässig arbeitet man bei Temperaturen zwischen 0 °C und 50 C, insbesondere bei 0 °C bis 30 °C.
Im Reaktionsprodukt enthaltene reaktionsfähige Gruppen können gewünschtenfalls funktionell abgewandelt werden. Beispielsweise können in Reaktionsprodukten der Formel I, in denen R amidartig gebunden ist, im Rest R enthaltene O-Acylgruppen durch Behandlung mit Basen, wie Al-kalimetallalkoholaten, verseift werden.
Die Verbindungen der Formel I sind als Wirkstoffe für Pharmazeutika, z.B. zur Behandlung von Neoplasmen, insbesondere zur topischen Verabreichung von Wert. Sie können weiterhin zur Behandlung von Akne und Psoriasis, und zur Behandlung von entzündlichen und allergischen Dermatosen eingesetzt werden. Die Verbindungen zeichnen sich besonders durch eine gute Verträglichkeit, z.B. das Fehlen von Hautirritationen bei der topischen Verabreichung, aus.
Die tumorhemmende Wirkung der Verbindungen wurde an Mäusen geprüft, bei denen durch Behandlung mit Dime-thylbenzanthracen und Krotonöl Papillome der Haut erzeugt wurden. Durch Verabreichung von Verbindungen der Formel I wurde eine Rückbildung der Papillome beobachtet. Weiterhin wurde die Toxizität der Verbindungen anhand ihrer Vitamin A-Wirksamkeit ermittelt. Die Versuchsmethodik für diese Untersuchungen ist in Europ. J. Cancer Vol. 10, 731-737 (1974) beschrieben. Die Versuchsresultate sind in Tabelle I zusammengefasst.
Tabelle I
Verbindung
A-Hyper-
Tumorhemmende
Wirkung
vitaminose
Dosis
% Regres von Beispiel wirksame mg/kg sion
Dosis des Papil-
mg/kg
lomdurch-
messers
3
100
100
-56
50
-48
7
200
200
-84
80
-72
40
-42
8
200
200
-72
100
-41
9
200
200
-65
Die Verbindungen derFormel I können als Heilmittel, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate, Anwendung finden. Die zur systemischen Anwendung dienenden Präparate können z.B. dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Formel I als wirksamen Bestandteil nicht-toxischen, inerten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen oder flüssigen Trägern zufügt. Die Mittel können enterai oder parenteral verabreicht werden. Für die enterale Applikation eignen sich z.B. Mittel in Form von Tabletten, Kapseln, Dragées, Sirupen, Suspensionen, Lösungen und Suppo-sitorien. Für die parenterale Applikation sind Mittel in Form von Infusions- oder Injektions-Lösungen geeignet.
Die Dosierungen, in denen die Verfahrensprodukte verabreicht werden, können je nach Anwendungsart und Anwendungsweg sowie nach den Bedürfnissen der Patienten variieren.
Die Verfahrensprodukte können in Mengen von ca. 5 bis ca. 200 mg täglich in einer oder mehreren Dosierungen verabreicht werden. Eine bevorzugte Darreichungsform sind Kapseln mit einem Gehalt von ca. 10 mg bis ca. 100 mg Wirkstoff.
Die Präparate können inerte oder auch pharmakodyna-misch aktive Zusätze enthalten. Tabletten oder Granula z.B. können eine Reihe von Bindemitteln, Füllstoffen, Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln enthalten. Flüssige Präparate können beispielsweise in Form einer sterilen, mit
Wasser mischbaren Lösung vorliegen. Kapseln können neben dem Wirkstoff zusätzlich ein Füllmaterial oder Verdik-kungsmittel enthalten. Des weiteren können geschmacksverbessernde Zusätze, sowie die üblicherweise als Konservie-5 rungs-, Stabilisierungs-, Feuchthalte- und Emulgiermittel verwendeten Stoffe, ferner auch Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes, Puffer und andere Zusätze vorhanden sein.
Die vorstehend erwähnten Trägersubstanzen und Verdünnungsmittel können aus organischen oder anorganischen Stoffen, z.B. aus Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Ma-gnesiumstearat, Talkum, Gummi arabicum, Polyalkylengly-kolen und dgl. bestehen. Voraussetzung ist, dass alle bei der Herstellung der Präparate verwendeten Hilfsstoffe untoxisch 15sind.
Zur topischen Anwendung werden die Verfahrensprodukte zweckmässig in Form von Salben, Tinkturen, Crèmen, Lösungen, Lotionen, Sprays, Suspensionen und dgl. verwendet. Bevorzugt sind Salben und Crèmen sowie Lösungen. 2( Diese zur topischen Anwendung bestimmten Präparate können dadurch hergestellt werden, dass man die Verfahrensprodukte als wirksamen Bestandteil nichttoxischen, inerten, für topische Behandlung geeigneten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen oder flüssigen Trägern zumischt. 25 Für die topische Anwendung sind zweckmässig ca. 0,01 bis ca. 0,3%ige, vorzugsweise 0,02 bis 0,l%ige Lösungen, sowie ca. 0,05 bis ca. 5%ige, vorzugsweise ca. 0,1 bis ca. 2%ige, Salben oder Crèmen geeignet.
Den Präparaten kann gegebenenfalls ein Antioxydations-3omittel, z.B. Tocopherol, N-Methyl-y-tocopheramin sowie butyliertes Hydroxyanisol oder butyliertes Hydroxytoluol beigemischt werden.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter erläutern.
35
Beispiel 1
Eine Lösung von 15,6 g Methyl-a-D-glucopyranosid in 150 ml Pyridin wurde bei 0 mit einer Lösung von 9-(4-Me-thoxy- 2,3,6-trimethylphenyl)- 3,7-dimethyl- 2,4,6,8-nonate-4otraenoylchlorid (hergestellt aus 13 g der entsprechenden Säure) in 200 ml Toluol 2 Stunden unter Argon gerührt. Das Gemisch wurde weitere 2 Stunden bei 0: und weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, und dann zur Trockne eingedampft. Chromatographie an Silicagel mit Hexan-45Äthylacetat als Elutionsmittel lieferte vier Produkte. Als am wenigsten polare Fraktion wurden 2,1 g [Methyl]- 2,6-bis-0-[9-(4-methoxy- 2,3,6-trimethylphenyl)- 3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenoyl]- a-D-glucopyranosid, Schmelzpunkt
25
5(]144—145 (aus Äthylacetat-isopropyläther), [a] ^ =
+ 59,0° (c = 1 in Chloroform) erhalten.
Als nächstes Produkt wurden 0,6 g [Methyl]-4-0-[9-(4-methoxy- 2,3,6-trimethylphenyl)- 3,7-dimethyl- 2,4,6,8-no-natetraenoyl]- a-D-glucopyranosid, Schmelzpunkt 159-160 55 •• ">5
(aus Äthylacetat-isopropyläther), [a] ^ = +147,6
(c = 1 in Chloroform) erhalten.
Als dritte Substanz wurden 2 g [Methyl]- 2-0-[9-(4-meth-oxy-2,3,6-trimethylphenyl)- 3,7-dimethyl- 2,4,6,8-nonate-sotraenoyl]- a-D-glucopyranosid, Schmelzpunkt 197 (aus 25
Äthylacetat), [a] ^ = +176,6 (c = 1 in Pyridin) erhalten.
Als letztes Produkt wurde 1 g [Methyl]-6-0- [9-(4-meth-65:oxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetra-
25
enoyl]- a-D-glucopyranosid als Schaum erhalten, [a] ^ = + 28,9 (c = 1 in Chloroform).
661 516
4
Beispiel 2
In Analogie zu Beispiel 1 wurden durch Acylierung von D-Trehalosedihydrat mit einem Äquivalent Säurechlorid die
6.6-bis-0-[9-(4-Methoxy- 2,3,6-trimethylphenyl)- 3,7-dime-thyl-2,4,6,8-nonatetraoyl]- D-trehalose, Schmelzpunkt
163-164° (aus Methanol), [a] ^ = +58,2° (c = 1 in
Chloroform) in einer Ausbeute von 8% erhalten.
Beispiel 3
Zu einer Suspension von 16,3 g 9-(4-Methoxy- 2,3,6- tri-methylphenyl)- 3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraensäure in 200 ml Dioxan wurden bei 0° unter Rühren 6,9 ml Triäthyl-amin und 4,8 ml Chlorameisensäureäthylester gegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit einer Lösung von 10,8 g D-Glucosamin-hydro-chlorid in 15 ml Wasser und 6,9 ml Triäthylamin versetzt. Nach 5 Stunden Rühren wurde der Niederschlag gesammelt, mit Äther gewaschen und an Silicagel chromatographiert. Elution mit Methanol-Dioxan lieferte 12,9 g 2-Deoxy-2-[9-(4-methoxy- 2,3,6-dimethylphenyl)- 3,7-dimethyl- 2,4,6,8-no-natetraenamido]- D-glucose, Schmelzpunkt 195° (aus Äthanol, Zersetzung), [a] ^ = +43,1° (c = 1 Pyridin) erhalten.
Beispiel 4
Eine Lösung von 19,5 g [2-Aminoäthyl]- 2-acetamido-3,4,6-tri-O-acetyl- 2-deoxy-ß- D-glucopyranosid in 400 ml Pyridin wurde wie in Beispiel 1 beschrieben acyliert. Der nach Eindampfen des Reaktionsgemisches erhaltene Trok-kenrückstand wurde in 3 1 Chloroform gelöst, die Lösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Sirup eingedampft. Chromatographie an einer Sili-cagelsäule mit Chloroform und Äthanol als Elutionsmittel lieferten 19,8 g [2-[9-(4-Methoxy- 2,3,6-trimethylphenyl)-
3.7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenamido]äthyl]- 2-acetamido-3,4,6-tri- O-acetyl- 2-deoxy- ß-D-glucopyranosid, Schmelzpunkt 228° (aus 2-Propanol), [a] ^ = —49,9° (c = X in Chloroform).
Beispiel 5
Eine Suspension von 12 g [2-[9-(4-Methoxy- 2,3,6-trime-thylphenyl)- 3,7-dimethyl- 2,4,6,8-nonatetraenamido]äthyl]-2-acetamido- 3,4,6-tri-O-acetyI- 2-deoxy- ß-D-glucopyrano-sid in 500 ml Methanol wurden mit 40 ml 0,5N methanolischem Natriummethoxid behandelt. Nach 20 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wurden die Kristalle abfiltriert, mit Methanol gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt 7,4 g [2-[9-(4-Methoxy- 2,3,6-trimethylphenyl)-3,7-dimethyl- 2,4,6,8-nonatetraenamidojäthyl]- 2-acetamido-
25
2-deoxy-ß- D-glucopyranosid, Schmelzpunkt 223°, [a] ^ = — 25,0°(c = 1 in Dimethylsulfoxid).
Beispiel 6
Eine Lösung von 1,6 g l-[9-(4-Methoxy- 2,3,6-trimethylphenyl)- 3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenoyl]imidazol und 5,62 g ß-D-Glucose in 180 ml Pyridin wurde nach Zusatz einer Spatelspitze Imidazolnatrium 5 Stunden bei 30° gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand in 500 ml n-Butanol gelöst und die Lösung zweimal mit je 150 ml Phosphatpuffer (pH 7) und viermal mit je 200 ml Eiswasser extrahiert. Die organische Lösung wurde dann unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand an 90 g Silicagel chromatographiert. Elution mit Isopropanol-Methylenchlorid (1:1)
lieferte D-Glucopyranosyl- 9-(4-methoxy- 2,3,6-trimethyl-phenyl)- 3,7-dimethyl- 2,4,6,8-nonatetraensäureester als a,ß-Anomerengemisch.
Das als Ausgangsmaterial verwendete Imidazolid wurde s wie folgt hergestellt:
25,1 g 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)- 3,7-dime-thyl- 2,4,6,8-nonatetraensäure und 37,3 g N,N-Carbonyldi-imidazol wurden in 890 ml Tetrahydrofuran gelöst und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsge-io misch wurde dann unter Rühren auf 9 1 Wasser gegossen, 15 Minuten gerührt und abfiltriert. Der Rückstand wurde in 11 Methylenchlorid gelöst, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Umkristallisation aus Methylenchlorid-Pentan lieferte das l-[9-(4-Methoxy- 2,3,6-trimethylphenyl)- 3,7-di-15 methyl- 2,4,6,8-nonatetraenoyljimidazol in Form orangegelber Kristalle vom Schmelzpunkt 184-185°.
Beispiel 7
7,0 g l-[9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)- 3,7-dime-2othyl- 2,4,6,8-nonatetraenoyljimidazol und 6,34 g D-(+)-Maltose wurden in 500 ml Pyridin gelöst und nach Zusatz einer Spatelspitze Imidazolnatrium 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand in 21 n-Butanol 25 gelöst und viermal mit je 250 ml Phosphatpuffer (pH 7) extrahiert. Die organische Phase wurde eingedampft und der Rückstand an 180 g Silicagel chromatographiert. Elution mit Isopropanol-Methylenchlorid lieferte [4-O-a-D-Gluco-pyranosyl- D-glucopyranosyl]- 9-(4-methoxy- 2,3,6-trime-30 thylphenyl)- 3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraensäureester als a, ß-Anomerengemisch.
Beispiel 8
In Analogie zu Beispiel 7 wurde aus l-[9-(4-Methoxy-35 2,3,6-trimethylphenyl)- 3,7-dimethyl- 2,4,6,8-nonatetraeno-yljimidazol und D-Ribose der D-Ribofuranosyl- 9-(4-meth-oxy- 2,3,6-trimethylphenyl)- 3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetra-ensäureester als Gemisch der a- und ß-Anomeren erhalten.
40 Beispiel 9
In Analogie zu Beispiel 7 wurde aus l-[9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)- 3,7-dimethyl- 2,4,6,8-nonatetraeno-yljimidazol und L-Rhamnose die l-0-[9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)- 3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenoyl]- L-
45 25
rhamnose, [a] ^ = +6,9 (c = 1 in Chloroform) erhalten.
Beispiel 10
so In Analogie zu Beispiel 7 wurde aus 2-Acetamido- 2-de-oxy- D-glucose und l-[9-(4-Methoxy- 2,3,6-trimethylphenyl)- 3,7-dimethyl- 2,4,6,8-nonatetraenoyljimidazol die 2-Acetamido- 2-deoxy- l,6-bis-0-[9-(4-methoxy- 2,3,6-tri-methylphenyl)-3,7-dimethyl- 2,4,6,8-nonatetraenoyl]- D-glu-55 cose, Schmelzpunkt 128-130 C (aus Äthylacetat-Hexan) erhalten.
Beispiel 11
In Analogie zu Beispiel 7 wurde aus 4,6-O-Äthyliden- D-60 glucose und l-[9-(4-Methoxy- 2,3,6-trimethylphenyl)- 3,7-di-methyl-2,4,6,8-nonatetraenoyl]imidazol die 4,6-O-Äthyliden-l-O- [9-(4-methoxy- 2,3,6-trimethylphenyl)- 3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenoyl]- D-glucose, Schmelzpunkt 146-147 C (aus Tetrahydrofuran-Hexan) erhalten.
65
Beispiel A
Kapseln zur oralen Verabreichung können folgende Zusammensetzung aufweisen:
5
661 516
pro Kapsel Verbindung der Formel 0,1 mg
Wachsmischung 50,5 mg
Pflanzenöl _ 98,9 mg
Trinatriumsalz der Äthylendi- 0,5 mg amintetraessigsäure
Beispiel B
Eine Salbe kann in üblicher Weise aus folgenden Bestandteilen hergestellt werden:
Verbindung der Formel I 0,1 g
Vaselin weiss 35,0 g
Wachs weiss 10,0g
Paraffmöl dickflüssig 18,0 g sDEHYMULSE* 7,0 g
Benzoesäure rein 0,2 g Wasser entsalzt ad 100,0 g
* höhermolekularer aliphatischer Mischester; Lieferant: Hen-îokel
C

Claims (11)

  1. 661 516
  2. 2. Verbindungen gemäss Anspruch 1, in denen der Zuk-ker ein Mono- oder Disaccharid ist.
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der allgemeinen Formel worin R einen esterartig gebundenen Rest eines Zuckers oder einen amidartig gebundenen Rest eines Amino-Zuckers oder eines Derivates eines solchen Zuckers, nämlich eines O-oder N-Acylats, Glycosids, Aminoalkylglykosids, Deoxy-zuckers, Acetals oder einer Uronsäure darstellt und n 1 oder 2 ist.
  3. 3. Verbindungen gemäss Anspruch 1, in denen sich der Zuckerrest von Glucose, Maltose, Trehalose oder Ribose oder einem Derivat davon, nämlich einem O- oder N-Acylat, Glucosid, Deoxyzucker, Acetal oder einer Uronsäure, ableitet.
  4. 4. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1-3, in denen die Polyenkette all-trans Konfiguration hat.
  5. 5. [4-O-a-D-Glucopyranosyl-D- glucopyranosyl]- 9-(4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3,7-dimethyl-2,4,6,8- nona-tetraensäureester, als Verbindung gemäss Anspruch 1.
  6. 6. Die Verbindungen [Methyl]-2,6-bis-0- [9-(4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)- 3,7-dimethyl-2,4,6,8- nonatetraeno-yl]- a-D-glucopyranosid, [Methyl]-4-0-[9-(4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)- 3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenoyl]- a-D-glucopyranosid, [Methyl]-2-0- [9-(4-methoxy- 2,3,6-trime-thylphenyl)- 3,7-dimethyl- 2,4,6,8-nonatetraenoyl]- a-D-glu-copyranosid, [Methyl]-6-0-[9-(4- methoxy- 2,3,6-trimethyl-phenyl)- 3,7-dimethyl- 2,4,6,8-nonatetraenoyl]- a-D-glucopy-ranosid, 6,6-bis-0-[9-(4-Methoxy- 2,3,6-trimethylphenyl)-3,7-dimethyl- 2,4,6,8-nonatetraenoyl]- D-trehalose, 2-Deoxy-2-[9-(4-methoxy-2,3,6- dimethylphenyl)- 3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenamido]- D-glucose, [2-[9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)- 3,7-dimethyl- 2,4,6,8-nonatetraena-mido]äthyl]- 2-acetamido- 3,4,6-tri-O-acetyl- 2-deoxy-ß-D-glucopyranosid, [2-[9-(4-Methoxy-2,3,6- trimethylphenyl)-3,7-dimethyl- 2,4,6,8- nonatetraenamido]äthyl]- 2-acetamido- 2-deoxy- ß-D-glucopyranosid, D-Glucopyranosyl- 9-(4-methoxy- 2,3,6-trimethylphenyl)- 3,7-dimethyl-2,4,6,8- no-natetraensäureester, D-Ribofuranosyl- 9-(4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)- 3,7-dimethyl- 2,4,6,8-nonatetraensäure-ester, l-0-[9-(4-Methoxy- 2,3,6-trimethylphenyl)- 3,7-dimethyl- 2,4,6,8-nonatetraenoyl]- L-rhamnose, 2-Acetamido-2-deoxy- 1,6-bis-O- [9-(4-methoxy- 2,3,6-trimethylphenyl)-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenoyl]- D-glucose, 4,6-0-Äthyliden-1-0-[9- (4-methoxy- 2,3,6-trimethylphenyl)-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenoyl]- D-glucose, als Verbindungen gemäss Anspruch 1.
  7. 7. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1-6 als Arzneimittel.
  8. 8. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1-6 als Mittel für die Behandlung von Neoplasien, Akne oder Psoriasis.
  9. 9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I von Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Zucker oder einen Aminozucker oder ein wie im Anspruch 1 definiertes Derivat davon mit einem reaktiven Derivat der 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl) 3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraensäure umsetzt.
  10. 10. Pharmazeutische Präparate, enthaltend eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1-6 und ein Trägermaterial.
  11. 11. Verwendung einer Verbindung gemäss einem der An-5 Sprüche 1-6 zur Herstellung eines Mittels zur Behandlung von Neoplasien, Akne oder Psoriasis.
CH6570/83A 1983-12-08 1983-12-08 Phenylnonatetraenoylzuckerderivate. CH661516A5 (de)

Priority Applications (14)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH6570/83A CH661516A5 (de) 1983-12-08 1983-12-08 Phenylnonatetraenoylzuckerderivate.
CA000466485A CA1234107A (en) 1983-12-08 1984-10-29 Retinoid acylates of sugars and amino sugars
AU35143/84A AU571278B2 (en) 1983-12-08 1984-11-06 Retinoids
IT23661/84A IT1177263B (it) 1983-12-08 1984-11-20 Retinoidi
NL8403554A NL8403554A (nl) 1983-12-08 1984-11-22 Retinoiden, de bereiding en toepassing ervan en farmaceutische preparaten op basis van deze retinoiden.
ZA849364A ZA849364B (en) 1983-12-08 1984-11-30 Novel retinoids
DE3444051A DE3444051C2 (de) 1983-12-08 1984-12-03 Neue Retinoide, deren Herstellung und Verwendung
US06/677,441 US4565863A (en) 1983-12-08 1984-12-03 Retinoid carbohydrates
SE8406138A SE468987B (sv) 1983-12-08 1984-12-04 Nya retinoider deras framstaellning och farmaceutiska preparat daerav
JP59255151A JPS60146896A (ja) 1983-12-08 1984-12-04 新規なレチノイド類
BE0/214112A BE901210A (fr) 1983-12-08 1984-12-05 Nouveaux retinoides.
FR8418617A FR2556348B1 (fr) 1983-12-08 1984-12-06 Retinoides, leur preparation et leurs utilisations therapeutiques, notamment pour le traitement des neoplasies, de l'acne et du psoriasis
DK587384A DK163585C (da) 1983-12-08 1984-12-07 Retinoidcarboxylsyre-mono- og -disaccharidestere, disse estere til anvendelse som laegemidler, isaer til behandling af neoplasi, acne eller psoriasis, fremgangsmaade til fremstilling deraf, farmaceutiske praeparater indeholdende disse estere samt anvendelse af esterne til fremstilling af et middel til behandling af neoplasi, acne eller psoriasis
GB08430915A GB2152498B (en) 1983-12-08 1984-12-07 Novel retinoids

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH6570/83A CH661516A5 (de) 1983-12-08 1983-12-08 Phenylnonatetraenoylzuckerderivate.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH661516A5 true CH661516A5 (de) 1987-07-31

Family

ID=4311671

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH6570/83A CH661516A5 (de) 1983-12-08 1983-12-08 Phenylnonatetraenoylzuckerderivate.

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4565863A (de)
JP (1) JPS60146896A (de)
AU (1) AU571278B2 (de)
BE (1) BE901210A (de)
CA (1) CA1234107A (de)
CH (1) CH661516A5 (de)
DE (1) DE3444051C2 (de)
DK (1) DK163585C (de)
FR (1) FR2556348B1 (de)
GB (1) GB2152498B (de)
IT (1) IT1177263B (de)
NL (1) NL8403554A (de)
SE (1) SE468987B (de)
ZA (1) ZA849364B (de)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5110801A (en) * 1984-08-13 1992-05-05 Leveen Harry H Treatment of acne
AT388166B (de) * 1986-06-03 1989-05-10 Oesterr Zuckerfab Evidenz Verfahren zur herstellung von neuen wasserloeslichen kohlenhydrat-derivaten
LU87035A1 (fr) * 1987-11-04 1989-06-14 Oreal Esters du type etretinique ou apparente d'antibiotiques macrolidiques et lincosamidiques,leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant
FR2644460A1 (fr) * 1989-03-16 1990-09-21 Oreal Esters retinoiques de d-desosamine, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique
FR2644459B1 (fr) * 1989-03-16 1994-10-28 Oreal Esters retinoiques de l-cladinose, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique
WO1990014092A1 (en) * 1989-05-18 1990-11-29 Cell Genesys, Inc. Single-strand site-directed modification of mammalian genes in vivo
US5075340A (en) * 1989-05-22 1991-12-24 Iowa State University Research Foundation Retinoic acid glucuronide preparations for application to the skin
KR950013763B1 (ko) * 1989-05-22 1995-11-15 아이오아 스테이트 유니버시티 리서치 파운데이션 인코포레이티드 레티노산 글루쿠로나이드를 포함하는 약제학적 조성물
US5235076A (en) * 1991-05-28 1993-08-10 University Of Hawaii Azulenic retinoid compounds, compositions and methods
CH684092A5 (de) * 1992-04-21 1994-07-15 Ciba Geigy Ag Wasserlösliche Retinoide.
GB2282596B (en) * 1993-10-06 1998-04-15 Ciba Geigy Ag Water-soluble retinoids
US5534261A (en) * 1995-01-17 1996-07-09 University Of Southern California Retinoid-based compositions and method for preventing adhesion formation using the same
FR2768630B1 (fr) * 1997-09-22 2000-08-04 Ulice Sa Utilisation d'alkyl monoglucosides en tant que vecteurs moleculaires
FR2791679B1 (fr) * 1999-03-31 2003-04-11 Fabre Pierre Dermo Cosmetique Bioprecurseurs aptes a liberer un derive retinoique par mise a profit de l'activite enzymatique de la surface cutanee et compositions pharmaceutiques et/ou cosmetiques
US20050148534A1 (en) * 2003-09-22 2005-07-07 Castellino Angelo J. Small molecule compositions and methods for increasing drug efficiency using compositions thereof
JP2008515770A (ja) * 2004-07-09 2008-05-15 ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ． レチノイン酸のアミノ、アミノ酸またはペプチド結合体
WO2009036368A2 (en) * 2007-09-14 2009-03-19 Nitto Denko Corporation Drug carriers

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3219657A (en) * 1961-02-27 1965-11-23 Monsanto Co Saccharide polydicarboxylate half-esters
US4224244A (en) * 1973-03-30 1980-09-23 Hoffmann-La Roche Inc. 9-Phenyl 5,6-dimethyl-nona-2,4,6,8 tetraenal or tetraenol derivatives
CH585166A5 (de) * 1973-03-30 1977-02-28 Hoffmann La Roche
US4215215A (en) * 1975-08-01 1980-07-29 Hoffmann-La Roche Inc. 9-Phenyl-nonate traene compounds
LU77254A1 (de) * 1977-05-04 1979-01-18
JPS5640651A (en) * 1979-09-12 1981-04-16 Takeda Chem Ind Ltd Quinone compound and its preparation
FI67386C (fi) * 1979-06-21 1985-03-11 Hoffmann La Roche Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara sockerderivat

Also Published As

Publication number Publication date
BE901210A (fr) 1985-06-05
IT8423661A0 (it) 1984-11-20
SE468987B (sv) 1993-04-26
DK587384D0 (da) 1984-12-07
NL8403554A (nl) 1985-07-01
DK163585C (da) 1992-08-24
JPS60146896A (ja) 1985-08-02
FR2556348B1 (fr) 1988-10-14
SE8406138L (sv) 1985-06-09
SE8406138D0 (sv) 1984-12-04
GB8430915D0 (en) 1985-01-16
GB2152498A (en) 1985-08-07
AU571278B2 (en) 1988-04-14
FR2556348A1 (fr) 1985-06-14
DK163585B (da) 1992-03-16
DE3444051C2 (de) 1994-08-04
AU3514384A (en) 1985-06-13
IT1177263B (it) 1987-08-26
JPH0524920B2 (de) 1993-04-09
GB2152498B (en) 1987-09-09
DE3444051A1 (de) 1985-06-13
IT8423661A1 (it) 1986-05-20
US4565863A (en) 1986-01-21
DK587384A (da) 1985-06-09
CA1234107A (en) 1988-03-15
ZA849364B (en) 1985-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CH661516A5 (de) Phenylnonatetraenoylzuckerderivate.
EP0091645B1 (de) N-glycosylierte Carbonsäureamid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Beeinflussung der körpereigenen Abwehr
EP0147777A2 (de) N-glycosylierte Carbonsäureamid-Derivate als Mittel bei der Bekämpfung von Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises
DE3043502A1 (de) Analoga von lincomycin und clindamycin
DE3508356C2 (de)
HRP940646A2 (en) Water-soluble retinoids
EP0300960B1 (de) Neue pharmazeutische Präparate sowie neue Lactosylverbindungen und ihre Herstellung
DE3219209A1 (de) N-acetylneuraminsaeure-derivate
CH684092A5 (de) Wasserlösliche Retinoide.
DE60003795T2 (de) Sulfofukosylacylglycerin-derivate und ihre anwendung als medikamente
EP1001961A2 (de) Substituierte tetrahydropyranderivate, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung als arzneimittel oder diagnostikum sowie sie enthaltendes arzneimittel
DE1793336B2 (de) D-Glucofuranoside, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE69908919T2 (de) Verfahren zur herstellung von gm3
Salo et al. Selective cleavage of the glycosidic bond in acetylated 2-acetamido-2-deoxy-. beta.-D-glucopyranosides by a chemical transglycosylation
EP0523499B1 (de) Neue Acetohydroxamsäureverbindung, diese enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung und Arzneimittel
EP0440078B1 (de) Verfahren zur Herstellung von Retinylglykosiden und Zwischenprodukte für dieses Verfahren
EP0432309B1 (de) Neue Zuckerderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
DE3913326A1 (de) Verfahren zur herstellung von etoposiden
EP0277310A1 (de) Zytostatisch wirksame Anthracyclinderivate
DE60008300T2 (de) Oligosaccharide, Verfahren zur ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzung die sie enthalten
CH638817A5 (de) Nicht-glykosidische theophyllin-zucker-derivate und verfahren zu ihrer herstellung.
DE60013559T2 (de) 2-n-substituierte- oder unsubstituierte 2-amino-5-methylpiperidin-3,4-diole und verfahren zu ihrer herstellung
DE60003718T2 (de) Benzophenon alpha-glycopyranoside, herstellung und therapeutische verwendung
DE69734192T2 (de) Acylierungsmittel und Verfahren zu deren Herstellung
DE19654073A1 (de) Verwendung von Efomycinen

Legal Events

Date Code Title Description
PUE Assignment

Owner name: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG

PL Patent ceased