DE900935C - Verfahren zur Herstellung von 12-Brom-3-acyloxy-5,7,9(11)-pregnatrien-20-on-additionsprodukten - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von 12-Brom-3-acyloxy-5,7, 9 (11)-pregnatrien-20-on-additionsprodukten Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von i2-Brom-3-acyloxy-5, 7, 9 (ii)-pregnatrien-2o-onadditionsprodukten der folgenden Strukturformel: in welcher Ac einen organischen Carbonsäurerest, insbesondere einen solchen mit i bis höchstens 8 Kohlenstoffatomen und A den Additionsrest von Maleinsäure, Maleinsäureanhydrid und Maleinsäurediester mit i bis höchstens 8 Kohlenstoffatomen in der Estergruppe bedeuten.
• Die Verbindungen gemäß der Erfindung können zur Herstellung von Steroidverbindungen, die ein an das ii-Kohlenstoffatom gebundenes Sauerstoffatom enthalten, verwendet werden. Diese Verbindungen sind von besonderem Interesse wegen der biologischen Wirksamkeit der Rindenhormone, die als oxydierte Steroide bekanntlich biologische Wirkungen hervorrufen, die von denjenigen der nicht oxydierten Steroide deutlich verschieden sind. Bei den besonders wichtigen Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, bedeutet Ac O der allgemeinen Formel einen Ester der 3-Oxygruppe mit folgenden Carbonsäuren: Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Capronsäure, Oenanthsäure, Caprylsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Cyclopentancarbonsäure, Cyclohexancarbonsäure, Benzoesäure, Toluylsäure. Die bevorzugten Säuren sind die niedermolekularen aliphatischen .Säuren. Die Säuren können auch Substituenten, z. B. Halogene, Alkylgruppen und Methoxygruppen, enthalten. Die in diesen Verbindungen vorhandene Additionsbrücke (-A-) kann durch die folgende Formel dargestellt werden: in welcher R Wasserstoff oder den organischen Rest eines Alkohols darstellt. Als Beispiele der Ester sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Lauryl-, Heptyl-, Octyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Benzyl- und ähnliche Ester zu nennen. Der Veresterungsrest kann, wenn gewünscht, auch nichtreaktionsfähige Substituenten, z. B. Halogene, Methoxy- oder Hydroxylgruppen, enthalten. Das Additionsprodukt kann auch durch die folgende Formel dargestellt werden in der A das Maleinsäureanhydrid bedeutet. Die Verbindungen gemäß der Erfindung sind im allgemeinen farblose, kristallisierte, feste Körper. Die freien Säure-und Anhydrid-additionsprodukte sind durch Veresterung mit den üblichen Veresterungsmitteln, wie den Diazoalkanen (Wilds und Mitarbeiter, f . Org. Chem., Bd. x3, 1948, S. 763), leicht in die Diester-additionsprodukte überführbar.
• Die Verbindungen gemäß der Erfindung besitzen die folgende Formel: und werden durch selektive Bromierung des entsprechenden 3-Acyloxy-5, 7, 9 (ii)-pregnatrien-2o-onadditionsproduktes unter Verwendung von etwa i Mol, vorzugsweise etwas mehr als i Mol, N-Bromsuccinimid je Mol Ausgangssteroid hergestellt. Die Bromierung wird in einem Halogenkohlenwasserstoff als Lösungsmittel, beispielsweise in Tetrachlorkohlenstoff, bei einer Temperatur von etwa 25 bis ioo° durchgeführt. Die Reaktion ist in sehr kurzer Zeit, im allgemeinen in weniger als i Stunde, beendet, wenn sie in Tetrachlorkohlenstoff ungefähr bei Rückflußtemperatur durchgeführt wird. Zur Erzielung optimaler Ausbeuten des gewünschten i2-Brom-additionsproduktes ist es ratsam, Licht als Katalysator zu verwenden. Nach beendeter Reaktion kann man das Succinimid vom Reaktionsgemisch abfiltrieren, das Filtrat zur Trockne eindampfen und das i2-Brom-additionsprodukt aus einem organischen Lösungsmittel umkristallisieren.
• Die 3-Acyloxy-5, 7, 9-(ii)-pregnatrien-2o-onadditionsprodukte werden zweckmäßig durch selektive Oxydation eines 22-Enolesters eines Additionsproduktes von 3-Acyloxybisnor-5, 7, 9 (ii)-cholatrien-22-al der folgenden Formel: erhalten. Beispiel i 3 ß-Acetoxy-i2-brom-5, 7, 9 (ii)-pregnatrien-2o-onmaleinsäureanhydrid-additionsprodukt 0,9 g 3 ß-Acetoxy-5, 7, 9 (ii)-pregnatrien-2o-onmaleinsäureanhydrid-additionsprodukt werden mit 0,36 g N-Bromsuccinimid und 6o cm3 Tetrachlorkohlenstoff unter Rückfluß erhitzt und mit einer 2oo-Watt-Lampe 15 Minuten bestrahlt, dann abgekühlt und durch Filtrieren vom Succinimid befreit. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Aceton-Wasser kristallisiert. Man erhält dabei o,82 g 3 ß-Acetoxy-i2-brom-5, 7, 9 (ii)-pregnatrien-2o-on-maleinsäureanhydrid-additionsprodukt vom F. = 213 bis 2i5°. Durch Umkristallisieren aus Aceton wurde der Schmelzpunkt auf 216 bis 2i8° erhöht. Beispiel 2 3 ß-Acetoxy-i2-brom-5, 7, 9 (ii)-pregnatrien-2o-onmaleinsäureanhydrid-additionsprodukt 20,3 g 3 ß-Acetoxy-5, 7, 9 (ii)-pregnatrien-2o-onmaleinsäureanhydrid-additionsprodukt wurden in 1 1 Chloroform und 21 mit Schwefelsäure gewaschenem Petroläther gelöst. Durch die Lösung wurde io Minuten Sauerstoff geleitet, worauf 4 cm3 Ascaridol zugesetzt werden. Diese Lösung wurde mit einer Lösung von 20,3 g N-Brom-succinimid in i2oo cm3 Chloroform, durch welche io Minuten Sauerstoff geleitet worden war, versetzt. Unmittelbar nach erfolgter Mischung der beiden Lösungen wurden 380 cm3 o,8 n- Schwefelsäure zugesetzt. Nach 50stündigem Rühren wurde eine Lösung von Natriumbisulfit zugesetzt, bis die Farbe verschwunden war, und dann ioo cm3 Wasser. Die Lösung wurde auf dem Dampfbad eingeengt, bis das Chloroform vollständig entfernt war, worauf das erhaltene rohe feste Produkt aus Aceton-Isopropyläther kristallisiert wurde. Es wurden 3 Anteile Kristalle erhalten, insgesamt 20,3 g des 3 ß-Acetoxy-i2-brom-5, 7, 9 (ii)-pregnatrien-2o-on-maleinsäureanhydrid-additionsproduktes mit dem F. = 221 bis 222° unter Zersetzung.

  Analyse: für C27Hsi0sBr;

  berechnet: C 61,o2 H 5,88 Br 15,04o/0;

  gefunden: 61,12 5,80 15,48 0/0;

  61,35 6,11 15,210;'0

  [a] p -f- DS = 265,0° (in Chloroform).

  Beispiel 3 3 ß-Acetoxy-i2-brom-5, 7, 9 (ii)-pregnatrien-2o-onmaleinsäureanhydrid-additionsprodukt Eine Lösung von 3,0 g 3 ß-Acetoxy-5, 7, 9 (11)-pregnatrien-2o-on-maleinsäureanhydrid-additionsprodukt in einem Gemisch von 25o cm3 Methylenchlorid und 300 cm3 Petroläther wurde bei Raumtemperatur gerührt, während o,5 cm3Ascaridol, 25 cm3 o,8 n-Schwefelsäure und i cm3 Brom in dieser Reihenfolge zugesetzt wurden. Nach 18 Stunden wurde i g Natriumbisulfit zugesetzt, um das überschüssige Brom zu entfernen. Die Methylenchlorid-Petroläther-Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wurde mit Wasser und Äther gewaschen, wobei ein Rückstand von 3,0 g zurückblieb. Dieser wurde aus Aceton-Isopropylätherumkristallisiert und ergab 2,849 kristallines 3 ß-Acetoxy-12-brom-5, 7, 9(11)-pregnatrien-2o-on-maleinsäureanhydrid-additionsprodukt. Beispiel 4 3 ß-Acetoxy-12-brom-5, 7, 9 (ii)-pregnatrien-2o-onmaleinsäuredimethylester-additionsprodukt Unter Anwendung der Vorschrift von Beispiel i oder Beispiel 2 wird das 3 ß-Acetoxy-5, 7, 9 (ii)-pregnatrien-2o-on-maleinsäuredimethylester-additionsprodukt in das 3 ß-Acetoxy-i2-brom-5, 7, 9(ii)-pregnatrien-2o on-maleinsäuredimethylester-additionsprodukt vom F. = 2o7,5 bis 211° übergeführt.

  Analyse: für CZB H37 O7 Br;

  berechnet: C 60,31 H 6,46 Br 13,84 0/0;

  gefunden: 59,69 6,46 13,05 %;

  6o,98 6,45 13,09%

  [a] = + 266,1° (in Chloroform).

  D

  Beispiel 5 3 ß-Benzoyloxy-i2-brom-5, 7, 9 (ii)-pregnatrien-2o-on-maleinsäuredimethylester-additionsprodukt In genau der gleichen Weise wie in den obigen Beispielen wurde 3 ß-Benzoyloxy-i2-brom-5, 7, 9 (II)-pregnatrien-2o-on-maleinsäuredimethylester-additionsprodukt durch Bromierung von 3 ß-Benzoyloxy-5, 7,9 (ii)-pregnatrien-2o-on-maleinsäuredimethylesteradditionsprodukt hergestellt.
• In der gleichen Weise wie in den vorangehenden Beispielen wurden weitere 3-Acyloxy-i2-brom-5, 7, a(11)-pregnatrien-2o-on-maleinsäure-, -maleinsäureanhydrid- und -maleinsäuredialkylester-additionspro-3ukte aus den entsprechenden 3-Acyloxy-5, 7, 9 (11)-pregnatrien-2o-on-additionsprodukten hergestellt, beispielsweise 3-Formoxy-, 3-Propionoxy-, 3-Butyroxy-, 3-Isobutyroxy-, 3-Valeroyloxy-, 3-Hexanoyloxy-, 3-Heptanoyloxy-, 3-Benzoyloxy- und 3-Octanoyloxy-12-brom-5, 7,9 (ii) -pregnatrien-2o-on-maleinsäure-, -maleinsäureanhydrid-, -maleinsäuredimethylester-, -maleinsäurediäthylester-, -maleinsäuredipropylester-, -maleinsäurediisopropylester-, -maleinsäuredibutyl-°ster-, -maleinsäurediamylester-, -maleinsäuredihexyl-°ster-, -maleinsäurediheptylester-, -maleinsäuredibenzylester-, -maleinsäuredioctylester-additionspro-3ukte hergestellt.
• Die 12-oxy-additionsprodukte besitzen die folgende Formel und werden aus den entsprechenden i2-Brom-additionsprodukten durch Umsetzen mit Silbernitrat hergestellt. Man löst das i2-Brom-steroid-additionsprodukt in einem organischen Lösungsmittel, z. B. Aceton, Dioxan od. dgl., und versetzt die Lösung unter Rühren mit Silbernitrat in wäßriger Lösung. Es eignen sich Temperaturen von etwa o bis 5o°; bevorzugt werden jedoch Raumtemperaturen. Wenn die Reaktion beendet ist, im allgemeinen nach etwa i Stunde, wird das Silberbromid durch Filtrieren entfernt und das 3-Acyloxy-i2-oxy-5, 7, 9 (ii)-pregnatrien-2o-onadditionsprodukt durch Zugabe von Wasser ausgefällt. Die Verbindungen können aus einem organischen Lösungsmittel umkristallisiert werden. Man erhält z. B. aus 3 ß-Acetoxy-i2-brom-5, 7, 9 (ii)-pregnatrien-2o-onmaleinsäureanhydrid-additionsprodukt 3 ß-Acetoxy-I2-oxy-5, 7,9 (ii)-pregnatrien-2o-on-maleinsäureanhydrid - additionsprodukt vom F. = 234 bis 237°; [a] D = -f- z26,6° (in Chloroform).

  Analyse: für C27H"O,;

  berechnet: C 69,21 H 6,89 0/0;

  gefunden: 69,92 6,990/0%

  69,84 7,02 %.

Claims (3)

1. PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung von i2-Brom-3-acyloxy-5, 7, g (ii)-pregnatrien-2o-on-additionsprodukten der allgemeinen Formel in welcher Ac einen Monocarbonsäurerest mit i, höchstens 8 Kohlenstoffatomen und A den Additionsrest von Maleinsäure, Maleinsäureanhydrid und deren niedermolekulare Alkyldiester mit i, höchstens 8 Kohlenstoffatomen in der Estergruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man bei einer Temperatur von etwa 25 bis 10o° 3-Acyloxy-5, 7, 9 (ii)-Pregnatrien-2o-on-additionsprodukteder Formel mit etwa i Mol N-Bromsuccinimid oder Brom in einem Halogenkohlenwasserstoff in Gegenwart eines Katalysators bromiert und aus dem Reaktionsgemisch das i2-Brom-additionsprodukt abtrennt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsmaterial 3-Acetoxy-5, 7, 9 (ii)-pregnatrien-2o-on-maleinsäureanhydridadditionsprodukt oder 3-Acetoxy-5, 7, g (ii)-pregnatrien-2o-on-maleinsäuredimethylester-additionsprodukt verwendet.
3. 3. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, . daß man als Halogenkohlenwasserstoff Tetrachlorkohlenstoff verwendet.