DE883435C - Verfahren zur Herstellung von Dioxyacetonverbindungen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von Dioxyacetonverbindungen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Dioxyacetonverbindungen, die bei der Behandlung von Arthritis verwendet werden können.
• Durch Kendull und Hench wurde das Cortison in die Therapie .der Arthritis eingeführt. Diese Verbindung ist aber nur in einem langwierigen Prozeß, der viele Stufen umfaßt, synthetisch zugänglich.
• Es wurde nun ;gefunden, daß auch einfacher und leichter herzustellende Verbindungen, deren besonderes Kennzeichen das Vorhandensein eines aromatischen Ringsystems mit einer Dioxyacetonseitenkette mit einer dem Ringsystem benachbarten, tertiären Hydroxylgruppe ist, ähnliche Wirkungen wie das Cortison zeigen. Die tertiäre Hydroxylgruppe kann auch verestert oder veräthert sein. Die neuen Verbindungen haben die allgemeine Formel wobei R, Phenyl, Diphenyl, Stilgen oder ein Derivat dieser Verbindungen, beispielsweise ein p-Oxyderivat oder dessen Ester oder Äther, oder ein methyliertes oder äthyliertes Derivat, wie z. B. Diäthylstilben oder eine Äthyldiphenylverbindung, R2 Wasserstoff, eine Ester- oder Äthergruppe, oder eine Gruppe, die man in die primäre alkoholische Gruppe überführen kann, R3 eine unsubstituierte oder substituierte Alikylgruppe, z. B. eine Methylgruppe, und R4 Wasserstoff oder eine Ester- oder Äthergruppe bedeutet. Erfindungsgemäß erfolgt die Herstellung der erwähnten. Dioxyacetonverbindungen, indem man aus Ketonsäuren der allgemeinen Formel RI CO-COOH durch Grignardierung die entsprechenden disubstituierten Glykolsäuren herstellt, anschließend die tertiäre Hydroxylgruppe dieser Glykolsäuren durch Veresterung oder Verätherung schützt und diese Säuren nach üblichen Methoden, z. B. durch Diazomethan über die Chloride, in die disubstituierten, um ein Kohlenstofatom reicheren Dioxyketone überführt, worauf man in bekannter Weise die schützende Ester- oder Äthergruppe wieder abspaltet und gegebenenfalls die primäre alkoholische Gruppe verestert oder veräthert.
• Beispielsweise wird die Diphenylglyoxylsäure mit Methyl- oder Äthylmagnesiumbromid umgesetzt, die tertiäre Hydroxylgruppe durch Veresterung geschützt und die freie Carboxyl.gruppe über :das Chlorid mit Diazomethan in das Ketocarbinol übergeführt. Die einzelnen Stufen dieses Verfahrens lassen sich durch folgende Gleichungen darstellen Die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens soll . nun an Hand eines Ausführungsbeispiels näher erläutert werden.
• Beispiele a) 7,5 g Diphenyl-glyoxylsäure werden in i 2o ccm wasserfreiem Äther gelöst und mit Eis-Kochsalz-Mischung abgekühlt. Zu dieser Lösung wird in einem inerten Gasstrom langsam eine Griagnardlösung, hergestellt aus 9,5 g Methylbromid und 2,5 g Magnesium in 5o ccm wasserfreiem Äther, hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wird noch i Stunde auf dieser Temperatur gehalten und dann-3 Stunden auf dem Wasserbad erwärmt. Die Grignardverbindung wird mit verdünnter Säure zersetzt und die Ätherschicht neutral gewaschen. Nach dem Trocknen und Verdampfen des Äthers wird der Rückstand aus Essigsäure umkristallisiert. Die Substanz zeigt dann einen Schmelzpunkt von 168 bis 169o.
• b) 4,8 g der nach a dargestellten Verbindung werden. in io ccm wasserfreiem Pyridin und 5o ccm Chloroform gelöst und mit 2-,2 g Chlorameisen= säureäthylester unter Kühlung mit Eis-Kochsalz-Mischung versetzt. Nach mehrstündigem Stehen bei Zimmertemperatur wird das Gemisch mit eisgekühlter verdünnter Schwefelsäure ausgeschüttelt und die Ch'loroformlösung mit Wasser neutral gewaschen. Aus der Chloroformlösung scheidet sich ein Teil der Carbäthoxyverbindung in kristalliner Form ab. Schmelzpunkt der Kristalle 127,5 bis 129' (unter Zersetzung). Nach dem Trocknen mit Natriumsulfat wird das Chloroform im Vakuum verdampft und der Rückstand mit 2o ccm Thionylchlorid mehrere Stunden auf dem Wasserbad erwärmt. Dann wird das überschüssige Thionylchlorid im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit wenig kaltem Petroläther verrieben und filtriert. Man kristallisiert das Chlorid aus Ligroin um; der Schmelzpunkt beträgt 71 bis 73°. Das so erhaltene Chlorid wird ohne weitere Reinigung mit Diazomethan umgesetzt.
• c) Zu i2o ccm ätherischer Diazomethanlösung, hergestellt aus 12 g Nitrosomethylharnstoff, gibt man bei einer Temperatur von o bis 5° unter Rühren nach und nach .das in .der Stufe b hergestellte Chlorid. Man rührt anschließend noch i Stunde bei dieser Temperatur und läßt dann über Nacht ,stehen. Sodann wird im Vakuum konzentriert und das ausgefallene Diazoleeton abfiltriert. Anschließend wird es in 5o ccm Dioxan gelöst und unter Rühren bei Zimmertemperatur mit io ccm Schwefelsäure versetzt. Man rührt über Nacht, gießt dann in die fünffache Menge Wasser und äthert mehrfach aus. Die ätherische Schicht wird mit Bicarbonat und Wasser gewaschen und nach dem Trocknen über Natriumsulfat im Vakuum verdampft.
• d) 9 g des Ätherrückstandes, nach c dargestellt, werden in 25o ccm Methylalkohol gelöst unter Zugabe von 16o ccm Äther. Hierzu gibt man eine Lösung von 9 g Kalium@bicarbonat in 135 cc,n Wasser und läßt 2q. Stunden stehen. Dann gießt man in Wasser und extrahiert mit Äther.
• Die ätherische Lösung wird getrocknet und verdampft. Der Rückstand (5,6 g) wird aus Isopropylalkohol nach Zugabe von etwas Köhle kristallisiert. Schmelzpunkt des i -Diph-enyl - i -methyl- i -oxy-2-keto-propanols (3) ist 118 bis i2o°.
• e) o.5 dieser `'erbindung werden in 5 ccin wasserfreiem Py ridin gelöst und nach Zugabe von 0.-21 ccm Essigsäureanhydrid eine Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Dann wird auf Eis gegossen und mit verdünnter Schwefelsäure an-esäu-crt. Man extrahiert dann mit Äther, wäscht den Äther neutral und trocknet ihn. Man erhält o,6- vom Schmelzpunkt @vio°. Das entstandene i -Diphenyl- i -m-ethyl-i-oxy-2-ketopropanolacetat-(3) wird aus g5o/oigen Alkohol umkristallisiert und zeigt dann einen Schmelzpunkt von i i i his 112'.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von Dioxyacetonderivaten der allgemeinen Formel (in dieser Formel bedeutet R1 Pheny 1, Dipheny 1, Stilben oder ein Derivat dieser Verbindungen, R, Wasserstoff, eine Ester- oder Äthergruppe oder eine Gruppe, die man in die primäre alkoholische Gruppe übrführen kann, R, eine unsubstituierte oder substituierte :Mlcyllzette und R"Wasserstoff oder -eine Ester- oder Äthergruppe), dadurch gekennzeichnet, daß man aus Ketonsäureil -der alljemeinen Formel RI- CO-COOH durch Grignardierung die entsprechenden disul)-stituierten Glykolsäuren !herstellt, anschließend die tertiäre Hydroxylgruppe dieser Glykolsäuren durch Veresterung oder Verätherung schützt und diese Säure nach üblichen Methoden, z. ß. durch Diazomethan über die Chloride, in die disubstituierten, um ein Kohlen.stoffatom reicheren Dioxyketone überführt, worauf man die schützende Ester- oder Äthergruppe in bekannter Weise wieder abspalten und gegebenenfalls die primäre alltoholische Gruppe verestern oder veräthern kann.