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Verfahren zur Herstellung von therapeutisch verwendbaren Trockenpräparaten
Bei der therapeutischen Verwendung vieler Stoffe ergeben sich Schwieritgkeiten dadurch,
daß diese Stoffe in Lösungen nicht haltbar sind. Man ist daher gezwungen, sie in
trockener Form aufzubewahren und die Lösungen jeweils erst unmittelbar vor der Anwendung
herzustellen. Bei der Verarbeitung solcher Stoffe, die im Herstellungsprozeß als
Lösungen anfallen, ergeben sich nun bei den seither bekannten Trocknungsverfahren
häufig insofern Schwierigkeiten, als die dabei erhaltenen Trockenpräparate nur schwer
wieder in Lösung zu bringen sind und unter Umständen iiberhaupt keine klaren Lösungen
mehr ergeben. Ferner besteht die Gefahr, daß der Gehalt an wirksamen Stoffen durch
den Trocknungsprozeß wesentlich beeinträchtigt wird.
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Es wurde nun gefunden, daß man zu hochvoluminösen, leicht und klar
löslichen Irockenpräparaten gelangen kann, wenn man die Lösungen der betreffenden
Substanzen in Ampullen abfüllt und sie unter Anwendung verminderten Druckes in Gegenwart
von Trocknungsmitteln in gefrorenem Zustand zur Trockne bringt. Als besonders vorteilhaft
hat es sich erwiesen, auch während des Trocknungsvorganges, zum mindesten während
eines Teiles der Trocknungszeit, die Kühlung der gefrorenen Lösung weiter aufrechtzuerhalten.
Auf diese Weise wird vermieden, daß während der Trocknung ein Auftauen der gefrorenen
Lösung eintritt, das meist mit einem störenden Schäumen und unter Umständen auch
mit einer Herabsetzung des Gehaltes an wirksamen Stoffen verbunden ist.
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Nach dem vorliegenden Verfahren lassen sich vorteilhafterweise Lösungen
insbesondere solcher Stoffe trocknen, die in sehr kleinen Gewichtsmengen zur Anwendung
gelangen, und deren Lösungen eine zeitlich begrenzte Haltbarkeit aufweisen, wenn
nicht besondere Vorkehrungen getroffen werden.
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Dabei ist es gleichgültig, ob die gelösten Stoffe synthetischen oder
biologischen Ursprungs sind. Eine besondere Rolle spielt das Verfahren für eiweißhaltige
Präparate jeder Art, z. B. Sera, Impfstoffe, Enzymlösungen, Organextrakte u. dgl.
Gerade die Eiweißverbindungen neigen beim Trocknen in besonderem Maße dazu, durch
Denaturierung schwer löslich zu werden und an Wirksamkeit zu verlieren.
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Das Gefrieren der Lösungen und das weitere Kühlen während des Trocknungsvorganges
kann mit beliebigen Kältemitteln vorgenommen werden. Bei den Eiweißverbindungen
hat es sich als vorteilhaft erwiesen, keine zu tiefen Temperaturen zu wählen, da
hierbei Schädigungen oder ein Verlust der leichten Löslichkeit der Endprodukte eintreten
können. In diesen Fällen kommen als Kühlmittel die üblichen Kältelaugen in Be tracht.
Es kann vorteilhaft scin, die Kältelauge auch während der Trocknung zii-kulieren
zu lassen mid das Trocknungsmittel, z. 13. konzentrierte Schwefelsäure, zur ständigen
Erneuerung der Oberfläche in Bewegung zu halten. Ferner kann es zweckmäßig sein,
die Temperatur der zu trocknenden Lösungen während der Trocknung zu verändern.
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Das Verfahren läßt sich so ausführen, daß man beispielsweise die
Ampullen in ein doppelwandiges Gefäß bringt, zwischen dessen Wandungen das Kältemittel
valiuumsicher eingeschlossen ist, und dieses Gefäß in einen unter verminderten Druck
zu setzenden und das Trocknungsmittel, z. B. konzentrierte Schwefelsäure, enthaltenden
Raum bringt. Die Ampullen sind in diesem Falle von einem E;ältereservoir umgeben,
das so bemessen werden kann, daß es für die Gesamtdauer der Trocknung oder für einen
Teil der Troclinungszeit ausreicht. Nilan kann aber auch das Einfrieren und Trocknen
der Lösungen in Behältern vornehmen, in denen das Einfriergefäß fest eingebaut ist
und durch die ein Kältemittel in geeigneter Weise zirkuliert. In anderen Fällen
wiederum ist es überhaupt nicht erforderlich, die Einwirkung des Kältemittels auf
die Ampullen während des Trocknungsvorganges fortzusetzen.
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Es ist bereits bekannt, organische Stoffe oder Lösungen solcher Stoffe,
gegebenenfalls in steriler Form, in gefrorenem Zustand zu trocknen. Weiterhin hat
man bereits hygroslcopische Salze des Acetylcholins für Injeltionszweclie in der
Weise dosiert, daß man Lösungen dieser Salze in absolutem Alkohol in Ampullen abgefüllt
und den Alkohol im Vakuum abgedampft hat. Beide Verfahren führen indessen nicht
zu den mit den hier beschriebenen Verfahren erzielbaren besonderen Wirkungen. Denn
abgesehen davon, daß es nach dem vorliegenden Verfahren möglich ist, den gesamten
Trocknungsprozeß unter streng sterilen Bedingungen durchzuführen, indem man die
Lösung steril in die Ampullen abfüllt, diese durch Watte o. dgl. keimdicht verschließt
und alsdann den Inhalt zum Gefrieren bringt, erhält man auf diese Weise in den Ampullen
ein Trockenpräparat, das außerordentlich voluminös ist und den ganzen vorher von
der Flüssigkeit erfüllten Raum einnimmt. Das hat zur Folge, daß das Trockenpräparat
sich überraschend schnell und spielend leicht in Wasser auflösen läßt: die Lösungsgeschwindigkeit
ist im Vergleich zu den auf andere Weise getrockneten Stoffen außerordentlich gesteigert.
Als weiterer Vorteil kommt hinzu, daß sich die Präparate, die oft in nur sehr kleinen
Gewichtsmeng,ren zur Anwendung gelangen, durch das einfache Abfüllen bestimmter
Lösungsmengen von be kannter Konzentration in bequemer und sicherer Weise dosieren
lassen. Im übrigen erhält man auf diesem Wege nach Nbschmelzen und Evakuieren der
Ampullen auch von sehr empfindlichen Substanzen praktisch un begrenzt haltbare Troclienpräparate.
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Es ist schließlich auch bereits bel\-annt kleine Mengen von Blut
nach dem Vakuum gefrieren in Reagenzgläsern oder Ampullen zu trocknern. Blut ist
aber keine klare Lösung und liefert bei diesem Trockenverfahren ein klumpiges Produkt.
Es konnte daher nicht vorausgesehen werden, daß beim Trocknen von Lösungen nach
dem beanspruchten Verfahren ein hochvoluminöses, leicht lösliches Produkt erhalten
wird.
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Beispiele I. Eine konzentrierte Lösung von hochgereinigtem Diphtberietoxin
wird in Ampullen abgefüllt; die mit einem Wattebausch verschlossenen Ampullen werden
in Äfler-Kohlensäure-Kältemischung eingefroren und im Hochvakuum neben Phosphorpentoxyd
aufbewahrt. Man erhält ein leicht lösliches Troclienpräparat mit voll erhaltener
Wirksamkeit.
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2. I 1 einer Lösung des Hypophysenvorderlappen-Wachstumshormons nach
Evans wird in Ampullen abgefüllt; die mit einem Watte tausch verschlossenen Ampullen
werden in einem doppelwandigen Gefäß, das in einem Vakuumschrank eingebaut ist,
durch Rältelauge zum Gefrieren gebraucht. Neben dem Einfriergefäß befindet sich
in dem Vakuum schrank eine Schale mit konzentrierter Schwefelsäure, die dauernd
gerührt wird.
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Man evakuiert nun auf weniger als 0,3 mm Quecksilbersäule und stellt
nach etwa I Stunde die Kältelauge ab. Nach 2 Tagen ist der Troclienprozeß beendet.
Alkan erhält ein sehr voluminöses Trockenpräparat, das die volle Wirksamkeit der
Lösung erhalten hat und das leicht und klar in Wasser löslich ist.
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3. Eine wässerige, phosphathaltige Lösung des histaminzerstörenden
Ferments der Darmschleimhaut wird unter sterilen Kautelen in weithalsige Ampullen
abgefüllt, die mit Watte verschlossen werden. Die Ampullen werden dann in einen
Behälter eingesetzt,
in dem sie durch zirkulierende Kältelauge von
beiden Seiten und vom Boden aus indirekt gekühlt werden. Wenn der Ampulleninhalt
vollständig durchgefroren ist, werden die Kältelaugehähne geschlossen, und der ganze
mit Kühllange gefüllte Behälter wird ins Vakuum neben konzentrierter Schwefelsäure
gebracht. Die Schwefelsäure wird dauernd gerührt, und es wird dafür gesorgt, daß
ein Vakuum von mindestens 0,3 mm Q,uecksiEbersäule aufrechterhalten wird. Nach etwa
24 Stunden ist der Ampulleninhalt vollständig getrocknet, die Ampullen werden unter
Vakuum abgeschmolzen.
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Das so erhaltene Trockenpräparat ist praktisch unbegrenzt haltbar
und leicht und klar wieder löslich.
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4. Eine wäßrige Lösung, die in I5 1 100 g salzsaures p-Butylaminobenzoyldimethylaminoäthanol
enthält, wird in 5 ccm-Ampullen zu I,5 ccm abgefüllt. Die Ampullen werden bei -400
rasch durchgefroren und bei einem Vakuum von o,I bis 0,3 mm Quecksilberdruck über
Schwefelsäure getrocknet. Die Schwefelsäure wird dabei in Bewegung gehalten, um
die Ausbildung von mit Wasser gesättigten Schichten an der Oberfläche zu vermeiden.
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Die fertigen Ampullen enthalten dann die 10 mg Substanz, verteilt
auf etwa I,5 cm Raum.
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5. Ein wäßriger eiweisfreier Extrakt aus Nebennieren wird in 1 o-ccm-Ampullen
zu 5 ccm Lösung abgefüllt. Die Ampullen werden in Kältemischung eingefroren und
rasch in einem Vakuumschrank auf 0,I bis 0,3 mm Queeksilberdrud: gebracht. Die abziehenden
Wasserdämpfe werden durch Schwefelsäure geleitet und so absorbiert.
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Der Ampulleninhalt ist leicht in Wasser löslich und gut haltbar.