DE2614668C2 - Verfahren zur Herstellung von sterilem, kristallinem Cefalotinnatrium, Cefaloridinbetain oder Cefazolinnatrium - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von sterilem, kristallinem Cefalotinnatrium, Cefaloridinbetain oder CefazolinnatriumInfo
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Description
(a) das Cefalosporin in einer Menge von 15 bis 40% (Gewicht/Volumen) in Wasser löst,
(b) die nach (a) erhaltene Lösung durch einen sterilisierenden Filter in einen vorsterilisierten Behälterfiltriert,
(c) das gemäß (b) erhaltene sterile Filtrat innerhalb einer Zeitspanne von nicht mehr als 3 Stunden
rasch auf eine Temperatur von unter wenigstens—15° C abkühlt,
(d) die gemäß (c) erhaltene Zubereitung auf eine Temperatur von <
0° C bis — 10° C erwärmt,
(ε) die Temperatur der nach (d) erhaltenen Zubereitung
bis praktisch zur Beendigung der Kernbildung -der Kristalle des Cefalosporins auf
< 00C bis-10° C hält,
(f) den Druck der Umgebung, in der die nach (e) erhaltene Zubereitung aufgehoben wird, auf
maximal 133 mbar absolut reduziert,
(g) die Temperatur der Umgebung, in der die nach (f) erhaltene Zubereitung aufgehoben wird, unter
Vermeidung eines Schmelzens der Zubereitung auf einem Maximum von etwa 500C hält
und
(h) aus der nach (g) erhaltenen Zubereitung das Wasser sublimiert, bis die hierbei erhaltenen
Cefalosporinkristalle einen Feuchtigkeitsgehalt von nicht mehr als 6,0% aufweisen.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man bei einer Konzentration für Cefalotinnatrium
in der wäßrigen Lösung von 15 bis 33% (Gewicht/Volumen) arbeitet.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man bei einer Konzentration für Cefaloridinbetain
in der wäßrigen Lösung von 20 bis 40% (Gewicht/Volumen) arbeitet.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man bei einer Konzentration für Cefazolinnatrium in der wäßrigen Lösung von 15 bis 40%
(Gewicht/Volumen) arbeitet.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man die Verfahrensstufe (e) bei einer Temperatur von < 00C bis -100C über eine Zeitspanne
von 2 bis 48 Stunden durchführt.
6. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß man bei Verwendung einer Cefalotinnatriumzubereitung
diese Zubereitung 12 bis 24 Stunden auf einer Temperatur von <0°C bis -10°C hält.
7. Verfahren nach Anspruch 1, 3 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß man bei Verwendung einer Cefaloridinbetainzubereitung
diese Zubereitung 12 bis 48 Stunden auf einer Temperatur von <0°C bis -1O0C hält.
8. Verfahren nach Anspruch 1, 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß man bei Verwendung einer Cefazolinnatriumzubereitung
diese Zubereitung 2 bis 8 Stunden auf einer Temperatur von < 00C bis — 10° C
hält.
9. Verfahren nach Anspruch 1 bis 8. dadurch gekennzeichnet, daß man den Druck auf 0,067 bis
0,27 mbar absolut erniedrigt und die Temperatur der Umgebung langsam auf 0 bis 40° C erhöht, und dabei
einen Absolutdruck von nicht mehr als 0,27 mbar einhält, um ein Schmelzen der Cefalosporinzubereitung
zu vermeiden.
10. Verfahren nach Anspruch 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß man als vorsterilisierten Behälter
bei der Verfahrensstufe (b) eine vorsterilisierte Ampulle verwendet, und den Rest der Verfahrensstufen
(c) bis (h) unter Verwendung der in der Ampulle befindlichen Zubereitung aus Verfahrensstufe (b)
durchführt
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung
von sterilem, kristallinem Cefalotinnatrium, Cefaloridinbetain oder Cefazolinnatrium zur parenteralen Verabreichung,
das durch die Ansprüche gekennzeichnet ist Die Erfindung ermöglicht somit ein verbessertes Verfahren
zur Gefriertrocknung von bestimmten Cefalosporinen, durch das man diese Cefalosporine in steriler
und kristalliner Form mit guter Lagerungsfähigkeit erhält
Die Gefriertrocknung stellt ein altes und zur Entfernung eines Lösungsmittels aus einer Lösung oft angewandtes
Verfahren dar. Das Verfahren ist zwar aufwendig, teuer und langsam, es ermöglicht jedoch die Entfernung
von Lösungsmitteln ohne Zerstörung empfindlicher gelöster Produkte durch Wärme. Antibiotica oder
andere Pharmazeutica werden bereits seit drei oder mehr Jahrzehnten durch Gefriertrockungsverfahren
verarbeitet Normalerweise wird hierzu eine Lösung, aus der man das gelöste Produkt in einem verhältnismäßig
lösungsmittelfreien Zustand gewinnen möchte, in den festen Zustand eingefroren, worauf man das Ganze
dann einer Umgebung aus Hochvakuum unterzieht und die Temperatur der Umgebung erhöht, wodurch man
die zum Sublimieren des Lösungsmittels aus der gefrorenen Lösung erforderliche Wärmemenge erhält. Die
Temperatur der Umgebung wird auf unter dem Wert gehalten, der zu einem Schmelzen der gefrorenen Lösung
führen würde. In der Praxis wird die Temperatur der Umgebung mit dem Vakuum koordiniert, damit
man die höchstzulässige Sublimationsgeschwindigkeit erhält, und ein Schmelzen der gefrorenen Masse vermeidet
Als Lösungsmittel wird für Gefriertrockungsverfahren im allgemeinen Wasser verwendet. Es können auch
andere Lösungsmittel verwendet werden, jedoch nur solche, die im Temperaturbereich, bei dem das Verfahren
zweckmäßigerweise betrieben und eine Sublimation unter Vakuum durchgeführt werden kann, fest werden.
Für eine wirksame Durchführung eines Gefriertrocknungsverfahrens muß sich zwar nicht das gesamte Material
in Lösung befinden, doch ist die Erfindung auf ein Verfahren gerichtet, bei dem kristallines Material nach
einem Gefriertrocknungsverfahren aus einer echten Lösung hergestellt wird. Bei der Gefriertrocknung von Antibiotica
oder anderen Pharmazeutica wurde bisher das oben angegebene klassische Verfahren befolgt, d. h. es
wurde zuerst eine Lösung hergestellt, diese Lösung dann zu einer festen Form eingefroren, die feste Form
3 4
unter Vakuum gesetzt, anschießend Wärme zugeführt sporinzubereitung befindet, wird dann auf
<0°C bis und das Lösungsmittel sublimiert Dieses herkömmliche — 100C angehoben. Diese Temperaturerhöhung sorgt
Verfahren ergibt bei den meisten Cefalosporinen jedoch für eine Umgebung, die für eine Zunahme der Größe
ein amorphes Material. Dieser Zustand ist nicht er- der dendritischen Eiskristalle günstig ist. und es beginnt
wünscht, da das amorphe Pulver im allgemeinen sogar 5 die Kernbildung der Cefalosporinkristalle.
beim Lagern im Kühlschrank nicht stabil ist. Das im Nachdem die Temperatur auf <0°C bis —10°C angewesentlichen
weiße amorphe Cefalosporinpulver zer- hoben worden ist, hält man die Cefalosporinzubereitung
setzt sich rasch zu einem unansehnlichen gelben Materi- 2 bis 48 Stunden auf dieser Temperatur, und während
al. Die Gelbfärbung tritt langsam auf, und sie wird bei dieser Zeitspanne kristallisiert praktisch das gesamte
einer Temperatur von 4°C zwischen 4 und 6 Wochen 10 gelöste Cefalosporin, wobei im wesentlichen das gedeutlich
sichtbar, wobei das Pulver nach einer Lage- samte Wasser der Flüssigkeit zu Eis wird, in dem nur
rungszeit von 6 Monaten bei der gleichen Temperatur wenig oder überhaupt kein Cefalosporin mitgeschleppt
im allgemeinen durch und durch gelb gefärbt ist wird. Die zur Kernbildung der verschiedenen Cefalo-
Die Cefalosporine, mit denen sich die Erfindung be- sporine erforderliche Zeit ist unterschiedlich. Zur Kernfaßt,
können aus organischen Lösungsmitteln, wie Ätha- 15 bildung von Cefalotinnatrium, das in einer Cefalosporin-
nol, in praktisch kristallinem Zustand gewonnen wer- zubereitung enthalten ist, die einer Gefriertrocknung
den. Diese Kristalle sind genauso stabil wie die Kristalle, unterzogen wird, ist beispielsweise eiDe 12 bis 24 Stun-
die durch das erfindungsgemäße Gefriertrocknungsver- den lange Behandlung bei einer Temperatur von
<0°C
fahren hergestellt werden. bis —10" C erforderlich. 12 bis 48 Stunden werden zur
Die Gewinnung kristallförmiger Cefalosporine, die 20 Kernbildung des gesamten Cefaloridinbetains aus einer
sich zur HersteX^ing steriler Ampullenzubereitungen für Cefalosporinzubereitung benötigt, während die Kerneine
parenteral Verabreichung verwenden lassen, ist bildung von Cefazolinnatrium innerhalb von 2 bis 8
jedoch mit anderen Problemen und Bedingungen ver- Stunden im wesentlichen beendet ist, und zwar jeweils
bunden, welche ineffizient, schwierig und kostspielig bei einer Temperatur von
<0" C bis—10° C. sind. So gibt es beispielsweise kein wirksames Sterilisa- 25 An die eben beschriebenen kritischen Verfahrensstutionsverfahren
für kristalline Cefalosporine, die aus or- fen schließt sich eine übliche Gefriertrocknungsoperaganischen
Lösungsmitteln gewonnen worden sind, so tion an, durch die das Eis unter Zurücklassen steriler
daß das gesamte Kristallisationsverfahren in einer asep- Cefalosporinkristalle mit einem Feuchtigkeitsgehalt von
tischen Umgebung durchgeführt werden muß. Bei den nicht mehr als 6% sublimiert. Solche Kristalle verfügen
im großen Maßstab ablaufenden und aufwendigen Ver- 30 über eine geeignete Lagerstabilität, nämlich eine Lagerfahren,
die zur sterilen Kristallisation der Cefalosporine Stabilität von 3 oder mehr Jahren bei Raumtemperatur,
erforderlich sind, gibt es viele Gelegenheiten, zu denen und sie eignen sich zur Rekonstruktion für eine parentein
die Kristalle Fremdstoff? eingeführt werden können, rale Verabreichung.
die sich später bei einer rekonstituierten Ampulle des Der Kern der Erfindung liegt in der Schaffung von
Antibioticums als suspendiertes Ma= irial zeigen. Es gibt 35 Bedingungen, die zur Bildung dendritischer Eiskristalle
darüberhinaus auch bis heute noch keine Vorrichtung anstelle feiner plättchenförmiger oder hexagonaler Kri-
zur Abfüllung von trockenem Material in Ampuiien, mit steiie führen und eine soiche Bildung begünstigen. Die
der sich das in jede Ampulle gehende Material genauso letztgenannten beiden Kristallstrukturen entstehen im
sauber und exakt abmessen läßt wie bei üblichen Flüs- allgemeinen durch langsame Abkühlung. Solche Struk-
sigfüllanlagen. 40 türen schleppen das Cefalosporin mit, und beim Gefrier-
Ziel der Erfindung ist daher die Schaffung eines Ver- trocknungsverfahren fallen die Cefafosporine nach Sub-
fahrens zur Gefriertrocknung von Cefalotinnatrium, limieren des Eises daher in amorphem Zustand an.
Cefaloridinbetain und Cefazolinnatrium, das zu für eine Zur Herstellung der beim erfindungsgemäßen Ver-
parenterale Verabreichung geeigneten sterilen und kri- fahren benötigten wäßrigen Lösung läßt sich jedes der
stallinen Cefalosporinen führt. 45 angegebenen Cefalosporine, die pharmazeutisch rein
Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsge- sind, verwenden. Cefalosporinkonzentrationen von 15
mäßen Verfahrens besteht darin, daß man ein abgemes- bis 40% (Gewicht/Volumen) sind geeignet. Zur Bildung
senes Volumen einer sterilen Lösung bekannter Kon- der dendritischen Eiskristalle, die bei Einhaltung der
zentration eines Cefalosporins in flüssigem Zustand un- oben angeführten erfindungsgemäßen Bedingungen
ter sterilen Bedingungen in eine Ampulle abfüllt und aus 50 entstehen, wird mit den im folgenden genannten Cefaloeiner
solchen Lösung dann Cefalosporin in Form eines sporinen vorzugsweise unter folgenden Konzentratiokristallinen
Materials zur parenteralen Verabreichung nen gearbeitet: gewinnt, das lagerstabil ist. Diese bevorzugte Ausführungsform
ergibt eine Ampulle mit kristallinem Cefalo- Cefalotinnatrium: sporin, das lagerstabil ist und nach Rekonstruktion zur 55 15 bis 33% (Gewicht/Volumen)
parenteralen Verabreichung praktisch kein fremdes sus- Cefaloridinbetain: pendiertes Material enthält. 20 bis 40% (Gewicht/Volumen)
Das erfindungsgemäße Verfahren bedient sich eines Cefazolinnatrium:
Gefriertrocknungsverfahrens, bei dem eine wäßrige Zu- 15 bis 40% (Gewicht/Volumen),
bereitung von Cefalotinnatrium, Cefaloridinbetain oder 60
Cefazolinnatrium einer Temperatur unterzogen wird, Die wäßrigen Lösungen der Cefalosporine lassen sich
durch die sich die Temperatur der Zubereitung inner- sterilisieren, indem man solche Lösungen durch dem
halb einer Zeitspanne von nicht mehr als 3 Stunden Fachmann bekannte Sterilfiltriereinrichtungen filtriert
rasch auf wenigstens -15°C, vorzugsweise etwa und das dabei anfallende Filtrat in einem vorsterilisier-
- 20° C, erniedrigt. Bei dieser Temperatur beginnen sich 65 ten Behälter sammelt. Eine Sterilfiltrierung läßt sich beidendritische
Eiskristalle zu bilden, mit denen nur wenig spielsweise unier Verwendung einer hitzesterilisierten
oder überhaupt kein Cefalosporin mitgeschleppt wird. Platten- oder Rahmenfilterpresse, die mit Asbestplatten
Die Temperatur der Umgebung, in der sich die Cefalo- versehen ist, einer Filtriermembran aus Celluloseacetat
oder Cellulosenitrat oder einer Filtrierkerze mit einer Porosität von unter 0,22 μπι erreichen.
Die dendritischen Eiskristaile, deren Bildung ein wesentliches
Element der Erfindung ist, erhält man durch rasches Abkühlen der sterilen Cefalosporinzubereitung
auf eine Temperatur von wenigstens unter —15° C. Erfolgt diese Abkühlung innerhalb einer Zeitspanne von 3
Stunden, gerechnet vom Beginn des Abkühlens an, dann
entstehen keine plättchenförmigen oder hexagonalen Kristalle, sondern dendritische Kristalle. Ein Abkühlen
der Cefalosporinzubereitung auf eine Temperatur unter —20° C bringt keinen weiteren Vorteil mehr, es ist jedoch
wesentlich, daß die gesamte Cefalosporinzubereitung eine Temperatur von wenigstens —15° C hat Um
dies zu erreichen, muß die Temperatur der Umgebung, in der die Cefalosporinzubereitung auf wenigstens
— 15° C abgekühlt wird, wesentlich niedriger sein als
— 15° C, damit sich diese Temperatur innerhalb der angegebenen
Zeitspanne von 3 Stunden ergibt Die tatsächliche Größe des Einzelvolumens der Zubereitung,
die auf den Wert von —15° C abgekühlt werden soll, beeinflußt daher die tatsächliche Arbeitste.iiperatur, der
man die Zubereitung aussetzen muß. Stellt das Volumen der Zubereitung in gefrorenem Zustand eine verhältnismäßig
große Masse dar, dann braucht man eine Umgebung mit wesentlich niedrigerer Temperatur, um die
Temperatur der gesamten gefrorenen Masse auf
— 15° C innerhalb der angegebenen 3 Stunden abzusenken,
als bei einem verhältnismäßig geringen Einzelvolumen, wie dies beispielsweise für das Volumen einer
20prozentigen Lösung einer Ampulle gilt, in der man nach Beendigung der beschriebenen Sublimationsoperation
eine Menge von 1 g kristallinem Cefalosporin haben möchte.
In der Praxis ordnet man etwa im Mittelpunkt der gefrorenen Masse gelegentlich ein Thermoelement an,
um auf diese Weise die Temperatur an diesem Punkt der Masse zu messen. Fällt die Temperatur an diesem Punkt
innerhalb von 3 Stunden nicht ausreichend rasch auf —15" C f b, dann kann man zum Erreichen der erforderliehen
Temperatur innerhalb der angegebenen Zeit weiter kühlen.
Sobald die Temperatur von —15° C erreicht ist, hat
man auch die für die Entwicklung und Propagierung dendritischer Eiskristalle erforderlichen physikalischen
Bedingungen: Bei dieser Temperatur verläuft die Kernbildung der verschiedenen Cefalosporinkristalle mit unterschiedlicher
Geschwindigkeit. Die Kernbildung verläuft in jedem Fall jedoch bei niedrigerer Temperatur
langsamer. Zur Erhöhung der Kernbildungsgeschwindigkeit wird die Temperatur auf einen Wert angehoben,
der zu dnem Wachsen der dendritischen Kristalle und einer vernünftigen Kernbildungsgeschwindigkeit der
Cefalosporinkristalle beiträgt. Die Temperatur darf jedoch nicht soweit angehoben werden, daß die gefrorene
Masse zu schmelzen beginnt. Zur Beendigung der Kristallkernbildung
wird daher bei einem Temperaturbereich von <0°C bis —10° C gearbeitet. Bei den erfindungsgemäß
verwendeten Cefalosporinen liegt diese Temperatur insbesondere bei —8°C. Das oben verwendete
Symbol < bedeutet unter, so daß sich die Angabe <0°C auf eine Temperatur unter 0°C bezieht, und somit
auf eine Temperatur, die ausreicht, um die Cefalosporinzubereitung in gefrorenem Zustand zu halten.
Die gefrorene Masse der Cefalosporinzubereitung wird 2 bis 48 Stunden auf einer Temperatur von
<0°C bis — 10°C, vorzugsweise — 80C, gehalten. Die Kernbildung
der Cefalotinnatriumkristalle aus einer wäßrigen Lösung mit einer Konzentration von 15 bis 33% Cefalotin
ist praktisch innerhalb einer Zeitspanne von 12 bis 24 Stunden beendet, wenn man die Masse auf einer Temperatur
von < 0°C bis —10° C hält Cefaloridinbetainkristalle sind bei Verwendung einer wäßrigen Lösung
mit einer Konzentration von 20 bis 40% Cefaloridin praktisch innerhalb von 12 bis 48 Stunden vollständig
auskristallisiert, wenn man eine gefrorene Masse einer solchen Zubereitung auf einer Temperatur von
<0°C bis —10° C hält Cefazolinnatrium kristallisiert bei einer
Temperatur von <0°C bis —10° C wesentlich rascher aus, wobei die Kristallisation aus einer wäßrigen Lösung
mit einer Konzentration von 15 bis 40% Cefazolinnatrium im wesentlichen innerhalb von 2 bis 8 Stunden beendet
ist
Nach im wesentlichen erfolgter Nukleation der Cefalosporinkristalle
sublimiert man das Eis von der gefrorenen Masse durch ein herkömmliches Gefriertrocknungsverfahren,
wobei man einen Rückstand aus sterilem im-wesentlichen kristalinem Cefalosporin erhält
Die Cefalosporinzubereitung, -bei der die Kernbildung der Kristalle im wesentlichem beendet ist, wird
dann einer Umgebung ausgesetzt, in der sich der Druck auf ein praktisches Maximum von nicht mehr als
133 mbar absolut reduzieren läßt Der Druck wird vorzugsweise
weit stärker herabgesetzt als auf 133 mbar
absolut Beste Ergebnisse erhält man unter Arbeiten bei einem Absolutdruck von 3,067 bis 0,27 mbar. Dieser
letztgenannte Druckbereich läßt sich gewöhnlich ohne weiteres in einem Laborgefriertrockner oder einem
technischen Gefriertrockner erreichen, wobei Auslegung, Konstruktion und Arbeitsweise solcher Apparaturen
dem Fachmann bekannt sind. Nachdem man den Druck der oben beschriebenen Umgebung auf den Arbeitswert
erniedrigt hai, führt man dieser Umgebung Wärme zu. Die Temperatur der Umgebung wird bis auf
einen Punkt angehoben, an dem man eine maximale Sublimationsgeschwindigkeit ohne ein Schmelzen der
gefrorenen Masse hat. Als allgemeine Rege? gilt daß Temperatur und Druck umgekehrt zueinander in Beziehung
stehen. Je wirksamer die Druckerniedrigung ist um so höher kann die Temperatur beim Sublimierverfahren
sein. Allgemein läßt sich sagen, daß sich eine maximale Umgebungstemperatur von 50° C mit einem
hochwirksamen Vakuumsystem er-eichen !äßt, wenn man den absoluten Druck auf 0,067 mbar absolut hält.
Die Temperatur darf jedoch auf jeden Fall nur langsam angehoben werden, um eine Überbelastung des Druckreduktionssystems
zu vermeiden, durch die es zu einem nicht erwünschten Schmelzen der gefrorenen Masse
kommen könnte. Die Temperatur der Umgebung beim Sublimierverfahren sollte vorzugsweise zwischen 20
und 40° C gehalten werden, und zwar bei einem Druck von 0,27 mbar absolut oder darunter.
Das Eis wird solange aus der gefrorenen Masse absublimiert, bis der Feuchtigkeitsgehalt der Cefalosporinkristalle
unter 6% liegt. Cefalotinnatriumkristalle enthalten kein Wasser, und die Sublimation muß daher solange
fortgeführt werden, bis der Feuchtigkeitsgehalt bei unter 1% liegt. Unter solchen Bedingungen sind die
erhaltenen Kristalle mit Sicherheit physikalisch stabil. Cefaloridinbetain kristallisiert mit etwa einem Mol
Wasser, und der Endfeuchtigkeitsgehalt solcher Kristalle sollte daher auf unter 3,5% gehalten werden, was das
Hydrationswassjr mit einschließt. Cefazolinnatrium kristallisiert
als Pentahydrat. Hält man die Kristalle nach völligem Absublimieren des Eises bei 25 bis 30° C, dann
wird das Pentahydrat in das Hemihydrat überführt. Sol-
ehe Kristalle können bis zu 6% Feuchtigkeit enthalten.
Die in obiger Weise hergestellten Cefalosporine sind kristallin. Die physikalischen Eigenschaften von Cefalotinnatrium
zeigen beispielsweise eine Kristallinität von 92 bis 98%, von Cefaloridinbetain eine Kristallinität von
praktisch 100% und von Cefazolinnatrium-hemihydrat eine Kristallinität von über 90%. In jedem Fall erhält
man eine so hohe Kristallinität, daß das Material lagerstabil wird, d. h. sich innerhalb einer Lagerungszeit von
bis zu 3 Jahren bei Raumtemperatur nicht mehr gelb iärbt und seine mikrobiologische Wirksamkeit nicht
mehr verliert. Diese Cefalosporinkristalle lassen sich steril in vorsterilisierte Ampullen in geeigneter Menge
abfüllen, und sie können dann für eine parenterale Verabreichung rekonstruiert werden.
Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen
Verfahrens besteht darin, daß man das oben angegebene und im einzelnen erörterte Verfahren noch
verbessert, indem man ein abgemessenes Volumen der sterilen wäßrigen Lösung aus der Verfahrensstufe (b) in
eine vorsterilisierte Ampulle abfüllt, wobei dieses abgemessene Volumen die Menge an Cefalosporin enthält,
die man nach dem Gefriertrocknungsverfahren in der Ampulle haben möchte. Die die sterile wäßrige Lösung
des Cefaiosporins enthaltenden Ampullen werden dann in der oben beschriebenen Weise weiter verarbeitet.
Die auf diese Weise erhaltene gefriergetrocknete cefalosporinhaltige Ampulle kann dann unter sterilen Bedingungen
mit einem Stopfen oder einer Kappe verschlossen werden.
In der Praxis füllt man vorzugsweise ein abgemessenes Volumen einer sterilen wäßrigen Lösung unter sterilen
Bedingungen in eine vorsterilisierte Ampulle ab, da dies mit wenigstens zwei Vorteilen verbunden ist Eine
Ampulle läßt sich in flüssiger Form mit einer genaueren und exakteren Menge Cefalosporin füllen als mit einer
festen Form hiervon (beispielsweise mit Kristallen oder Pulver). Ferner kann man bei der Flüssigabfüllung auch
leichter sterile Verfahrensbedingungen einhalten als bei der Trockenabfüllung. Darüberhinaus bereitet die
Handhabung von Flüssigkeiten hinsichtlich einer Umweltverschmutzung auch weniger Probleme als die
Handhabung von Trockenmaterialten.
8
Beispiel 2
Beispiel 2
40 g Cefaloridinbetain werden in zur Injektion geeigneten sterilem Wasser gelöst, worauf man die erhaltene
Lösung auf ein Gesamtvolumen von 200 ml ergänzt. Die Lösung wird anschließend durch einen 0,22 μπι Sterilisierfilter
in vorsterilisierte Ampullen filtriert, wobei man jede Ampulle jeweils mit 2,5 ml Lösung füllt Die gefüllten
Ampullen werden anschließend 2 Stunden bis zum
ίο völligen Durchfrieren bei einer Temperatur von —25°C
gekühlt. Anschließend hält man die gefüllten Ampullen 36 Stunden auf einer Temperatur von —10° C, bis die
Kristallisation beendet ist. Hierauf setzt man die Ampullen unter Vakuum und erniedrigt den Druck auf weniger
als 1,33 mbar. Die Zubereitungen werden 6 Stunden unter
Vakuum bei einer Temperatur von — 10°C gehalten. Die Temperatur wird dann auf —5°C angehoben, wobei
man die Zubereitungen 15 Stunden auf diesem Wert beläßt. Abschließend erhöht man die Temperatur 2
Stunden auf 40° C. Das dabei als Produkt erhaltene kristalline Cefaloridinbetain enthält 0,9 bis 1,8% Feuchtigkeit.
Cefazolinnatrium (348 g) löst man in zur Injektion geeignetem sterilem Wasser und ergänzt die dabei erhaltene
Lösung dann auf ein Gesamtvolumen von 1200 ml. Die Lösung wird hierauf durch einen 0,22 μπι
Sterilisierfilter in vorsterilisierte Ampullen filtriert, wobei in jede Ampulle jeweils 4 ml Lösung gegeben werden.
Die abgefüllten Ampullen 'verden dann 1 bis 2 Stunden bei —30° C gekühlt, bis alles eingefroren ist.
Die gefüllten Ampullen werden dann 2 bis 4 Stunden bei —5° C belassen, bis die Kristallisation beendet ist. Im
Anschluß daran stellt man das Vakuum an und erniedrigt den Druck auf weniger als 133 mbar. Anschließend
hebt man die Temperatur auf 10° C an und beläßt die Zubereitung 12 bis 16 Stunden unter diesen Bedingungen.
Hierauf erhöht man die Temperatur auf 35° C und beläßt das Ganze 2 bis 4 Stunden unter diesen Bedingungen.
Das auf diese Weise als Produkt erhaltene Cefazolinnatrium enthält 2 bis 2,4% Feuchtigkeit.
Cefalotinnatrium (114,0 g) wird in 200 ml eines zur Injektion geeigneten sterilen Wassers gelöst Die erhaltene
Lösung wird dann auf ein Gesamtvolumen von 500 ml mit Wasser ergänzt Anschließend filtriert man
die so hergestellte Lösung über einen 0,22 μπι Sterilisierfilter
in vorsterilisierte Ampullen, wobei in jede Ampulle jeweils 5 ml Lösung gegeben werden. Die gefüllten
Ampullen werden dann 2 Stunden bei einer Temperatur von —25" C gekühlt, bis alles fest gefroren ist
Anschließend beläßt man die gefüllten Ampullen 16 bis 24 Stunden bei einer Temperatur von —7° C bis die
Kristallisation beendet ist Hierauf setzt man die Ampullen unter Vakuum und erniedrigt dabei den Druck auf
unter 133 mbar. Die Temperatur wird dann auf 10° C ω
angehoben, wobei man die Zubereitung 16 bis 20 Stunden unter vermindertem Druck beläßt, bis das Eis sublimiert
ist Die Temperatur wird dann auf 35° C erhöht und eine Stunde auf diesem Wert gehalten. Das auf
diese Weise als Produkt erhaltene kristalline Cefalotinnatrium hat einen Feuchtigkeitsgehalt von weniger als
Claims (1)
1. Verfahren zur Herstellung von sterilem, kristallinem Cefalotinnatrium, Cefaloridinbetain und Cefazolinnatrium
zur Rekonstruktion für eine parentera-Ie
Verabreichung, dadurch gekennzeichnet, daß man
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