DE2614668C2 - Verfahren zur Herstellung von sterilem, kristallinem Cefalotinnatrium, Cefaloridinbetain oder Cefazolinnatrium - Google Patents

Description

(a) das Cefalosporin in einer Menge von 15 bis 40% (Gewicht/Volumen) in Wasser löst,

(b) die nach (a) erhaltene Lösung durch einen sterilisierenden Filter in einen vorsterilisierten Behälterfiltriert,

(c) das gemäß (b) erhaltene sterile Filtrat innerhalb einer Zeitspanne von nicht mehr als 3 Stunden rasch auf eine Temperatur von unter wenigstens—15° C abkühlt,

(d) die gemäß (c) erhaltene Zubereitung auf eine Temperatur von < 0° C bis — 10° C erwärmt,

(ε) die Temperatur der nach (d) erhaltenen Zubereitung bis praktisch zur Beendigung der Kernbildung -der Kristalle des Cefalosporins auf < 0⁰C bis-10° C hält,

(f) den Druck der Umgebung, in der die nach (e) erhaltene Zubereitung aufgehoben wird, auf maximal 133 mbar absolut reduziert,

(g) die Temperatur der Umgebung, in der die nach (f) erhaltene Zubereitung aufgehoben wird, unter Vermeidung eines Schmelzens der Zubereitung auf einem Maximum von etwa 50⁰C hält und

(h) aus der nach (g) erhaltenen Zubereitung das Wasser sublimiert, bis die hierbei erhaltenen Cefalosporinkristalle einen Feuchtigkeitsgehalt von nicht mehr als 6,0% aufweisen.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man bei einer Konzentration für Cefalotinnatrium in der wäßrigen Lösung von 15 bis 33% (Gewicht/Volumen) arbeitet.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man bei einer Konzentration für Cefaloridinbetain in der wäßrigen Lösung von 20 bis 40% (Gewicht/Volumen) arbeitet.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man bei einer Konzentration für Cefazolinnatrium in der wäßrigen Lösung von 15 bis 40% (Gewicht/Volumen) arbeitet.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verfahrensstufe (e) bei einer Temperatur von < 0⁰C bis -10⁰C über eine Zeitspanne von 2 bis 48 Stunden durchführt.

6. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß man bei Verwendung einer Cefalotinnatriumzubereitung diese Zubereitung 12 bis 24 Stunden auf einer Temperatur von <0°C bis -10°C hält.

7. Verfahren nach Anspruch 1, 3 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß man bei Verwendung einer Cefaloridinbetainzubereitung diese Zubereitung 12 bis 48 Stunden auf einer Temperatur von <0°C bis -1O⁰C hält.

8. Verfahren nach Anspruch 1, 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß man bei Verwendung einer Cefazolinnatriumzubereitung diese Zubereitung 2 bis 8 Stunden auf einer Temperatur von < 0⁰C bis — 10° C hält.

9. Verfahren nach Anspruch 1 bis 8. dadurch gekennzeichnet, daß man den Druck auf 0,067 bis 0,27 mbar absolut erniedrigt und die Temperatur der Umgebung langsam auf 0 bis 40° C erhöht, und dabei einen Absolutdruck von nicht mehr als 0,27 mbar einhält, um ein Schmelzen der Cefalosporinzubereitung zu vermeiden.

10. Verfahren nach Anspruch 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß man als vorsterilisierten Behälter bei der Verfahrensstufe (b) eine vorsterilisierte Ampulle verwendet, und den Rest der Verfahrensstufen (c) bis (h) unter Verwendung der in der Ampulle befindlichen Zubereitung aus Verfahrensstufe (b) durchführt

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von sterilem, kristallinem Cefalotinnatrium, Cefaloridinbetain oder Cefazolinnatrium zur parenteralen Verabreichung, das durch die Ansprüche gekennzeichnet ist Die Erfindung ermöglicht somit ein verbessertes Verfahren zur Gefriertrocknung von bestimmten Cefalosporinen, durch das man diese Cefalosporine in steriler und kristalliner Form mit guter Lagerungsfähigkeit erhält

Die Gefriertrocknung stellt ein altes und zur Entfernung eines Lösungsmittels aus einer Lösung oft angewandtes Verfahren dar. Das Verfahren ist zwar aufwendig, teuer und langsam, es ermöglicht jedoch die Entfernung von Lösungsmitteln ohne Zerstörung empfindlicher gelöster Produkte durch Wärme. Antibiotica oder andere Pharmazeutica werden bereits seit drei oder mehr Jahrzehnten durch Gefriertrockungsverfahren verarbeitet Normalerweise wird hierzu eine Lösung, aus der man das gelöste Produkt in einem verhältnismäßig lösungsmittelfreien Zustand gewinnen möchte, in den festen Zustand eingefroren, worauf man das Ganze dann einer Umgebung aus Hochvakuum unterzieht und die Temperatur der Umgebung erhöht, wodurch man die zum Sublimieren des Lösungsmittels aus der gefrorenen Lösung erforderliche Wärmemenge erhält. Die Temperatur der Umgebung wird auf unter dem Wert gehalten, der zu einem Schmelzen der gefrorenen Lösung führen würde. In der Praxis wird die Temperatur der Umgebung mit dem Vakuum koordiniert, damit man die höchstzulässige Sublimationsgeschwindigkeit erhält, und ein Schmelzen der gefrorenen Masse vermeidet

Als Lösungsmittel wird für Gefriertrockungsverfahren im allgemeinen Wasser verwendet. Es können auch andere Lösungsmittel verwendet werden, jedoch nur solche, die im Temperaturbereich, bei dem das Verfahren zweckmäßigerweise betrieben und eine Sublimation unter Vakuum durchgeführt werden kann, fest werden.

Für eine wirksame Durchführung eines Gefriertrocknungsverfahrens muß sich zwar nicht das gesamte Material in Lösung befinden, doch ist die Erfindung auf ein Verfahren gerichtet, bei dem kristallines Material nach einem Gefriertrocknungsverfahren aus einer echten Lösung hergestellt wird. Bei der Gefriertrocknung von Antibiotica oder anderen Pharmazeutica wurde bisher das oben angegebene klassische Verfahren befolgt, d. h. es wurde zuerst eine Lösung hergestellt, diese Lösung dann zu einer festen Form eingefroren, die feste Form

3 4

unter Vakuum gesetzt, anschießend Wärme zugeführt sporinzubereitung befindet, wird dann auf <0°C bis und das Lösungsmittel sublimiert Dieses herkömmliche — 10⁰C angehoben. Diese Temperaturerhöhung sorgt Verfahren ergibt bei den meisten Cefalosporinen jedoch für eine Umgebung, die für eine Zunahme der Größe ein amorphes Material. Dieser Zustand ist nicht er- der dendritischen Eiskristalle günstig ist. und es beginnt wünscht, da das amorphe Pulver im allgemeinen sogar 5 die Kernbildung der Cefalosporinkristalle. beim Lagern im Kühlschrank nicht stabil ist. Das im Nachdem die Temperatur auf <0°C bis —10°C angewesentlichen weiße amorphe Cefalosporinpulver zer- hoben worden ist, hält man die Cefalosporinzubereitung setzt sich rasch zu einem unansehnlichen gelben Materi- 2 bis 48 Stunden auf dieser Temperatur, und während al. Die Gelbfärbung tritt langsam auf, und sie wird bei dieser Zeitspanne kristallisiert praktisch das gesamte einer Temperatur von 4°C zwischen 4 und 6 Wochen 10 gelöste Cefalosporin, wobei im wesentlichen das gedeutlich sichtbar, wobei das Pulver nach einer Lage- samte Wasser der Flüssigkeit zu Eis wird, in dem nur rungszeit von 6 Monaten bei der gleichen Temperatur wenig oder überhaupt kein Cefalosporin mitgeschleppt im allgemeinen durch und durch gelb gefärbt ist wird. Die zur Kernbildung der verschiedenen Cefalo-

Die Cefalosporine, mit denen sich die Erfindung be- sporine erforderliche Zeit ist unterschiedlich. Zur Kernfaßt, können aus organischen Lösungsmitteln, wie Ätha- 15 bildung von Cefalotinnatrium, das in einer Cefalosporin-

nol, in praktisch kristallinem Zustand gewonnen wer- zubereitung enthalten ist, die einer Gefriertrocknung

den. Diese Kristalle sind genauso stabil wie die Kristalle, unterzogen wird, ist beispielsweise eiDe 12 bis 24 Stun-

die durch das erfindungsgemäße Gefriertrocknungsver- den lange Behandlung bei einer Temperatur von <0°C

fahren hergestellt werden. bis —10" C erforderlich. 12 bis 48 Stunden werden zur

Die Gewinnung kristallförmiger Cefalosporine, die 20 Kernbildung des gesamten Cefaloridinbetains aus einer sich zur HersteX^ing steriler Ampullenzubereitungen für Cefalosporinzubereitung benötigt, während die Kerneine parenteral Verabreichung verwenden lassen, ist bildung von Cefazolinnatrium innerhalb von 2 bis 8 jedoch mit anderen Problemen und Bedingungen ver- Stunden im wesentlichen beendet ist, und zwar jeweils bunden, welche ineffizient, schwierig und kostspielig bei einer Temperatur von <0" C bis—10° C. sind. So gibt es beispielsweise kein wirksames Sterilisa- 25 An die eben beschriebenen kritischen Verfahrensstutionsverfahren für kristalline Cefalosporine, die aus or- fen schließt sich eine übliche Gefriertrocknungsoperaganischen Lösungsmitteln gewonnen worden sind, so tion an, durch die das Eis unter Zurücklassen steriler daß das gesamte Kristallisationsverfahren in einer asep- Cefalosporinkristalle mit einem Feuchtigkeitsgehalt von tischen Umgebung durchgeführt werden muß. Bei den nicht mehr als 6% sublimiert. Solche Kristalle verfügen im großen Maßstab ablaufenden und aufwendigen Ver- 30 über eine geeignete Lagerstabilität, nämlich eine Lagerfahren, die zur sterilen Kristallisation der Cefalosporine Stabilität von 3 oder mehr Jahren bei Raumtemperatur, erforderlich sind, gibt es viele Gelegenheiten, zu denen und sie eignen sich zur Rekonstruktion für eine parentein die Kristalle Fremdstoff? eingeführt werden können, rale Verabreichung.

die sich später bei einer rekonstituierten Ampulle des Der Kern der Erfindung liegt in der Schaffung von

Antibioticums als suspendiertes Ma= irial zeigen. Es gibt 35 Bedingungen, die zur Bildung dendritischer Eiskristalle

darüberhinaus auch bis heute noch keine Vorrichtung anstelle feiner plättchenförmiger oder hexagonaler Kri-

zur Abfüllung von trockenem Material in Ampuiien, mit steiie führen und eine soiche Bildung begünstigen. Die

der sich das in jede Ampulle gehende Material genauso letztgenannten beiden Kristallstrukturen entstehen im

sauber und exakt abmessen läßt wie bei üblichen Flüs- allgemeinen durch langsame Abkühlung. Solche Struk-

sigfüllanlagen. 40 türen schleppen das Cefalosporin mit, und beim Gefrier-

Ziel der Erfindung ist daher die Schaffung eines Ver- trocknungsverfahren fallen die Cefafosporine nach Sub-

fahrens zur Gefriertrocknung von Cefalotinnatrium, limieren des Eises daher in amorphem Zustand an.

Cefaloridinbetain und Cefazolinnatrium, das zu für eine Zur Herstellung der beim erfindungsgemäßen Ver-

parenterale Verabreichung geeigneten sterilen und kri- fahren benötigten wäßrigen Lösung läßt sich jedes der

stallinen Cefalosporinen führt. 45 angegebenen Cefalosporine, die pharmazeutisch rein

Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsge- sind, verwenden. Cefalosporinkonzentrationen von 15 mäßen Verfahrens besteht darin, daß man ein abgemes- bis 40% (Gewicht/Volumen) sind geeignet. Zur Bildung senes Volumen einer sterilen Lösung bekannter Kon- der dendritischen Eiskristalle, die bei Einhaltung der zentration eines Cefalosporins in flüssigem Zustand un- oben angeführten erfindungsgemäßen Bedingungen ter sterilen Bedingungen in eine Ampulle abfüllt und aus 50 entstehen, wird mit den im folgenden genannten Cefaloeiner solchen Lösung dann Cefalosporin in Form eines sporinen vorzugsweise unter folgenden Konzentratiokristallinen Materials zur parenteralen Verabreichung nen gearbeitet: gewinnt, das lagerstabil ist. Diese bevorzugte Ausführungsform ergibt eine Ampulle mit kristallinem Cefalo- Cefalotinnatrium: sporin, das lagerstabil ist und nach Rekonstruktion zur 55 15 bis 33% (Gewicht/Volumen) parenteralen Verabreichung praktisch kein fremdes sus- Cefaloridinbetain: pendiertes Material enthält. 20 bis 40% (Gewicht/Volumen)

Das erfindungsgemäße Verfahren bedient sich eines Cefazolinnatrium:

Gefriertrocknungsverfahrens, bei dem eine wäßrige Zu- 15 bis 40% (Gewicht/Volumen), bereitung von Cefalotinnatrium, Cefaloridinbetain oder 60

Cefazolinnatrium einer Temperatur unterzogen wird, Die wäßrigen Lösungen der Cefalosporine lassen sich durch die sich die Temperatur der Zubereitung inner- sterilisieren, indem man solche Lösungen durch dem halb einer Zeitspanne von nicht mehr als 3 Stunden Fachmann bekannte Sterilfiltriereinrichtungen filtriert rasch auf wenigstens -15°C, vorzugsweise etwa und das dabei anfallende Filtrat in einem vorsterilisier- - 20° C, erniedrigt. Bei dieser Temperatur beginnen sich 65 ten Behälter sammelt. Eine Sterilfiltrierung läßt sich beidendritische Eiskristalle zu bilden, mit denen nur wenig spielsweise unier Verwendung einer hitzesterilisierten oder überhaupt kein Cefalosporin mitgeschleppt wird. Platten- oder Rahmenfilterpresse, die mit Asbestplatten Die Temperatur der Umgebung, in der sich die Cefalo- versehen ist, einer Filtriermembran aus Celluloseacetat

oder Cellulosenitrat oder einer Filtrierkerze mit einer Porosität von unter 0,22 μπι erreichen.

Die dendritischen Eiskristaile, deren Bildung ein wesentliches Element der Erfindung ist, erhält man durch rasches Abkühlen der sterilen Cefalosporinzubereitung auf eine Temperatur von wenigstens unter —15° C. Erfolgt diese Abkühlung innerhalb einer Zeitspanne von 3 Stunden, gerechnet vom Beginn des Abkühlens an, dann entstehen keine plättchenförmigen oder hexagonalen Kristalle, sondern dendritische Kristalle. Ein Abkühlen der Cefalosporinzubereitung auf eine Temperatur unter —20° C bringt keinen weiteren Vorteil mehr, es ist jedoch wesentlich, daß die gesamte Cefalosporinzubereitung eine Temperatur von wenigstens —15° C hat Um dies zu erreichen, muß die Temperatur der Umgebung, in der die Cefalosporinzubereitung auf wenigstens

— 15° C abgekühlt wird, wesentlich niedriger sein als

— 15° C, damit sich diese Temperatur innerhalb der angegebenen Zeitspanne von 3 Stunden ergibt Die tatsächliche Größe des Einzelvolumens der Zubereitung, die auf den Wert von —15° C abgekühlt werden soll, beeinflußt daher die tatsächliche Arbeitste.iiperatur, der man die Zubereitung aussetzen muß. Stellt das Volumen der Zubereitung in gefrorenem Zustand eine verhältnismäßig große Masse dar, dann braucht man eine Umgebung mit wesentlich niedrigerer Temperatur, um die Temperatur der gesamten gefrorenen Masse auf

— 15° C innerhalb der angegebenen 3 Stunden abzusenken, als bei einem verhältnismäßig geringen Einzelvolumen, wie dies beispielsweise für das Volumen einer 20prozentigen Lösung einer Ampulle gilt, in der man nach Beendigung der beschriebenen Sublimationsoperation eine Menge von 1 g kristallinem Cefalosporin haben möchte.

In der Praxis ordnet man etwa im Mittelpunkt der gefrorenen Masse gelegentlich ein Thermoelement an, um auf diese Weise die Temperatur an diesem Punkt der Masse zu messen. Fällt die Temperatur an diesem Punkt innerhalb von 3 Stunden nicht ausreichend rasch auf —15" C f b, dann kann man zum Erreichen der erforderliehen Temperatur innerhalb der angegebenen Zeit weiter kühlen.

Sobald die Temperatur von —15° C erreicht ist, hat man auch die für die Entwicklung und Propagierung dendritischer Eiskristalle erforderlichen physikalischen Bedingungen: Bei dieser Temperatur verläuft die Kernbildung der verschiedenen Cefalosporinkristalle mit unterschiedlicher Geschwindigkeit. Die Kernbildung verläuft in jedem Fall jedoch bei niedrigerer Temperatur langsamer. Zur Erhöhung der Kernbildungsgeschwindigkeit wird die Temperatur auf einen Wert angehoben, der zu dnem Wachsen der dendritischen Kristalle und einer vernünftigen Kernbildungsgeschwindigkeit der Cefalosporinkristalle beiträgt. Die Temperatur darf jedoch nicht soweit angehoben werden, daß die gefrorene Masse zu schmelzen beginnt. Zur Beendigung der Kristallkernbildung wird daher bei einem Temperaturbereich von <0°C bis —10° C gearbeitet. Bei den erfindungsgemäß verwendeten Cefalosporinen liegt diese Temperatur insbesondere bei —8°C. Das oben verwendete Symbol < bedeutet unter, so daß sich die Angabe <0°C auf eine Temperatur unter 0°C bezieht, und somit auf eine Temperatur, die ausreicht, um die Cefalosporinzubereitung in gefrorenem Zustand zu halten.

Die gefrorene Masse der Cefalosporinzubereitung wird 2 bis 48 Stunden auf einer Temperatur von <0°C bis — 10°C, vorzugsweise — 8⁰C, gehalten. Die Kernbildung der Cefalotinnatriumkristalle aus einer wäßrigen Lösung mit einer Konzentration von 15 bis 33% Cefalotin ist praktisch innerhalb einer Zeitspanne von 12 bis 24 Stunden beendet, wenn man die Masse auf einer Temperatur von < 0°C bis —10° C hält Cefaloridinbetainkristalle sind bei Verwendung einer wäßrigen Lösung mit einer Konzentration von 20 bis 40% Cefaloridin praktisch innerhalb von 12 bis 48 Stunden vollständig auskristallisiert, wenn man eine gefrorene Masse einer solchen Zubereitung auf einer Temperatur von <0°C bis —10° C hält Cefazolinnatrium kristallisiert bei einer Temperatur von <0°C bis —10° C wesentlich rascher aus, wobei die Kristallisation aus einer wäßrigen Lösung mit einer Konzentration von 15 bis 40% Cefazolinnatrium im wesentlichen innerhalb von 2 bis 8 Stunden beendet ist

Nach im wesentlichen erfolgter Nukleation der Cefalosporinkristalle sublimiert man das Eis von der gefrorenen Masse durch ein herkömmliches Gefriertrocknungsverfahren, wobei man einen Rückstand aus sterilem im-wesentlichen kristalinem Cefalosporin erhält

Die Cefalosporinzubereitung, -bei der die Kernbildung der Kristalle im wesentlichem beendet ist, wird dann einer Umgebung ausgesetzt, in der sich der Druck auf ein praktisches Maximum von nicht mehr als 133 mbar absolut reduzieren läßt Der Druck wird vorzugsweise weit stärker herabgesetzt als auf 133 mbar absolut Beste Ergebnisse erhält man unter Arbeiten bei einem Absolutdruck von 3,067 bis 0,27 mbar. Dieser letztgenannte Druckbereich läßt sich gewöhnlich ohne weiteres in einem Laborgefriertrockner oder einem technischen Gefriertrockner erreichen, wobei Auslegung, Konstruktion und Arbeitsweise solcher Apparaturen dem Fachmann bekannt sind. Nachdem man den Druck der oben beschriebenen Umgebung auf den Arbeitswert erniedrigt hai, führt man dieser Umgebung Wärme zu. Die Temperatur der Umgebung wird bis auf einen Punkt angehoben, an dem man eine maximale Sublimationsgeschwindigkeit ohne ein Schmelzen der gefrorenen Masse hat. Als allgemeine Rege? gilt daß Temperatur und Druck umgekehrt zueinander in Beziehung stehen. Je wirksamer die Druckerniedrigung ist um so höher kann die Temperatur beim Sublimierverfahren sein. Allgemein läßt sich sagen, daß sich eine maximale Umgebungstemperatur von 50° C mit einem hochwirksamen Vakuumsystem er-eichen !äßt, wenn man den absoluten Druck auf 0,067 mbar absolut hält. Die Temperatur darf jedoch auf jeden Fall nur langsam angehoben werden, um eine Überbelastung des Druckreduktionssystems zu vermeiden, durch die es zu einem nicht erwünschten Schmelzen der gefrorenen Masse kommen könnte. Die Temperatur der Umgebung beim Sublimierverfahren sollte vorzugsweise zwischen 20 und 40° C gehalten werden, und zwar bei einem Druck von 0,27 mbar absolut oder darunter.

Das Eis wird solange aus der gefrorenen Masse absublimiert, bis der Feuchtigkeitsgehalt der Cefalosporinkristalle unter 6% liegt. Cefalotinnatriumkristalle enthalten kein Wasser, und die Sublimation muß daher solange fortgeführt werden, bis der Feuchtigkeitsgehalt bei unter 1% liegt. Unter solchen Bedingungen sind die erhaltenen Kristalle mit Sicherheit physikalisch stabil. Cefaloridinbetain kristallisiert mit etwa einem Mol Wasser, und der Endfeuchtigkeitsgehalt solcher Kristalle sollte daher auf unter 3,5% gehalten werden, was das Hydrationswassjr mit einschließt. Cefazolinnatrium kristallisiert als Pentahydrat. Hält man die Kristalle nach völligem Absublimieren des Eises bei 25 bis 30° C, dann wird das Pentahydrat in das Hemihydrat überführt. Sol-

ehe Kristalle können bis zu 6% Feuchtigkeit enthalten.

Die in obiger Weise hergestellten Cefalosporine sind kristallin. Die physikalischen Eigenschaften von Cefalotinnatrium zeigen beispielsweise eine Kristallinität von 92 bis 98%, von Cefaloridinbetain eine Kristallinität von praktisch 100% und von Cefazolinnatrium-hemihydrat eine Kristallinität von über 90%. In jedem Fall erhält man eine so hohe Kristallinität, daß das Material lagerstabil wird, d. h. sich innerhalb einer Lagerungszeit von bis zu 3 Jahren bei Raumtemperatur nicht mehr gelb iärbt und seine mikrobiologische Wirksamkeit nicht mehr verliert. Diese Cefalosporinkristalle lassen sich steril in vorsterilisierte Ampullen in geeigneter Menge abfüllen, und sie können dann für eine parenterale Verabreichung rekonstruiert werden.

Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß man das oben angegebene und im einzelnen erörterte Verfahren noch verbessert, indem man ein abgemessenes Volumen der sterilen wäßrigen Lösung aus der Verfahrensstufe (b) in eine vorsterilisierte Ampulle abfüllt, wobei dieses abgemessene Volumen die Menge an Cefalosporin enthält, die man nach dem Gefriertrocknungsverfahren in der Ampulle haben möchte. Die die sterile wäßrige Lösung des Cefaiosporins enthaltenden Ampullen werden dann in der oben beschriebenen Weise weiter verarbeitet. Die auf diese Weise erhaltene gefriergetrocknete cefalosporinhaltige Ampulle kann dann unter sterilen Bedingungen mit einem Stopfen oder einer Kappe verschlossen werden.

In der Praxis füllt man vorzugsweise ein abgemessenes Volumen einer sterilen wäßrigen Lösung unter sterilen Bedingungen in eine vorsterilisierte Ampulle ab, da dies mit wenigstens zwei Vorteilen verbunden ist Eine Ampulle läßt sich in flüssiger Form mit einer genaueren und exakteren Menge Cefalosporin füllen als mit einer festen Form hiervon (beispielsweise mit Kristallen oder Pulver). Ferner kann man bei der Flüssigabfüllung auch leichter sterile Verfahrensbedingungen einhalten als bei der Trockenabfüllung. Darüberhinaus bereitet die Handhabung von Flüssigkeiten hinsichtlich einer Umweltverschmutzung auch weniger Probleme als die Handhabung von Trockenmaterialten.

Beispiel 1

8
Beispiel 2

40 g Cefaloridinbetain werden in zur Injektion geeigneten sterilem Wasser gelöst, worauf man die erhaltene Lösung auf ein Gesamtvolumen von 200 ml ergänzt. Die Lösung wird anschließend durch einen 0,22 μπι Sterilisierfilter in vorsterilisierte Ampullen filtriert, wobei man jede Ampulle jeweils mit 2,5 ml Lösung füllt Die gefüllten Ampullen werden anschließend 2 Stunden bis zum

ίο völligen Durchfrieren bei einer Temperatur von —25°C gekühlt. Anschließend hält man die gefüllten Ampullen 36 Stunden auf einer Temperatur von —10° C, bis die Kristallisation beendet ist. Hierauf setzt man die Ampullen unter Vakuum und erniedrigt den Druck auf weniger als 1,33 mbar. Die Zubereitungen werden 6 Stunden unter Vakuum bei einer Temperatur von — 10°C gehalten. Die Temperatur wird dann auf —5°C angehoben, wobei man die Zubereitungen 15 Stunden auf diesem Wert beläßt. Abschließend erhöht man die Temperatur 2 Stunden auf 40° C. Das dabei als Produkt erhaltene kristalline Cefaloridinbetain enthält 0,9 bis 1,8% Feuchtigkeit.

Beispiel 3

Cefazolinnatrium (348 g) löst man in zur Injektion geeignetem sterilem Wasser und ergänzt die dabei erhaltene Lösung dann auf ein Gesamtvolumen von 1200 ml. Die Lösung wird hierauf durch einen 0,22 μπι Sterilisierfilter in vorsterilisierte Ampullen filtriert, wobei in jede Ampulle jeweils 4 ml Lösung gegeben werden. Die abgefüllten Ampullen 'verden dann 1 bis 2 Stunden bei —30° C gekühlt, bis alles eingefroren ist. Die gefüllten Ampullen werden dann 2 bis 4 Stunden bei —5° C belassen, bis die Kristallisation beendet ist. Im Anschluß daran stellt man das Vakuum an und erniedrigt den Druck auf weniger als 133 mbar. Anschließend hebt man die Temperatur auf 10° C an und beläßt die Zubereitung 12 bis 16 Stunden unter diesen Bedingungen. Hierauf erhöht man die Temperatur auf 35° C und beläßt das Ganze 2 bis 4 Stunden unter diesen Bedingungen. Das auf diese Weise als Produkt erhaltene Cefazolinnatrium enthält 2 bis 2,4% Feuchtigkeit.

Cefalotinnatrium (114,0 g) wird in 200 ml eines zur Injektion geeigneten sterilen Wassers gelöst Die erhaltene Lösung wird dann auf ein Gesamtvolumen von 500 ml mit Wasser ergänzt Anschließend filtriert man die so hergestellte Lösung über einen 0,22 μπι Sterilisierfilter in vorsterilisierte Ampullen, wobei in jede Ampulle jeweils 5 ml Lösung gegeben werden. Die gefüllten Ampullen werden dann 2 Stunden bei einer Temperatur von —25" C gekühlt, bis alles fest gefroren ist Anschließend beläßt man die gefüllten Ampullen 16 bis 24 Stunden bei einer Temperatur von —7° C bis die Kristallisation beendet ist Hierauf setzt man die Ampullen unter Vakuum und erniedrigt dabei den Druck auf unter 133 mbar. Die Temperatur wird dann auf 10° C ω angehoben, wobei man die Zubereitung 16 bis 20 Stunden unter vermindertem Druck beläßt, bis das Eis sublimiert ist Die Temperatur wird dann auf 35° C erhöht und eine Stunde auf diesem Wert gehalten. Das auf diese Weise als Produkt erhaltene kristalline Cefalotinnatrium hat einen Feuchtigkeitsgehalt von weniger als

Claims (1)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von sterilem, kristallinem Cefalotinnatrium, Cefaloridinbetain und Cefazolinnatrium zur Rekonstruktion für eine parentera-Ie Verabreichung, dadurch gekennzeichnet, daß man