DE2752442C2 - Verfahren zur Herstellung von kristallinem Cefalotin-Natrium - Google Patents

Description

a) Lösen von 20 bis 40% (Gewicht/Gewicht) Cefalotin-Natrium in einem Lösungsmittel aus 2 bis 10% eines Alkanols mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Aceton und 98 bis 90% Wasser (Volumen/Volumen);

b) Abkühlen der nach a) erhaltenen Lösung auf -20° C oder darunter;

c) Erwärmen des nach b) erhaltenen Präparats auf eine Temperatur im Bereich von —3 bis -10⁰C;

d) Aufrechterhalten der Temperatur des Präparats im Bereich von -3 bis -10⁰C während 3 Stunden oder länger;

e) Abkühlen des nach d) erhaltenen Präparats auf - 20° C oder darunter;

f) Verminderung des Drucks der Umgebung, in der sich das nach e) erhaltene Präparat befindet, auf ein Maximum von 1,333 mbar absolut;

g) Erhöhen der Temperatur der Umgebung, in der sich das nach f) erhaltene Präparat befindet, auf ein Maximum von 50° C unter Vermeidung des Schmelzens dieses Präparats, und

h) Sublimieren des Lösungsmittels des nach g) erhaltenen Präparats bis zu einem Feuchtigkeitsgehalt der gebildeten Kristalle von Cefalotin-Natrium von höchstens 1,0% und einem Gehalt an Alkanol oder Aceton von höchstens 1,0%.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkohol- oder Acetongehalt der verwendeten Cefalotin-Natriumlösung 4% (V/V) beträgt.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß in Stufe b) eine Temperatur von — 40⁰C angewandt wird.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß eine Cefalotin-Natriumkonzentration von 30% (G/G) angewandt wird.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Druck auf 0,067 bis 0,267 mbar absolut gesenkt und die Temperatur der Umgebung langsam auf einen Wert zwischen 0 und 50°C erhöht wird, wobei ein absoluter Druck von nicht mehr als 0,267 mbar aufrechterhalten und das Schmelzen des Cefalotin-Natriumpräparats vermieden wird.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die verwendete Cefalotin-Natriumlösung zusätzlich 2 bis 5% Natriumbicarbonat, bezogen auf die Cefalotin-Natriummenge, enthält.

Die Erfindung betrifft das durch die Ansprüche gekennzeichnete Verfahren zur Herstellung von kristallinem Cefalotin-Natrium für die parenterale Verabreichung durch ein Gefriertrocknungsverfahren. Das so erhaltene Pulver löst sich in pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmitteln sehr rasch auf. Bei eine bevorzugten Arbeitsweise können der Lösung vor den Gefriertrocknen 2 bis 5 Gewichtsprozent Natriumbicar bonat, bezogen auf die darin enthaltene Menge ai Cefalotin-Natrium, zugesetzt werden.

Die Gefriertrocknung ist eine seit langem bekannt! Methode zur Entfernung eines Lösungsmittels voi einem gelösten Stoff. Die Gefriertrocknung führt zu Entfernung von Lösungsmitteln, ohne wärmeempfindli

ίο ehe gelöste Stoffe zu schädigen. Antibiotika und anden pharmazeutische Wirkstoffe sowie Nahrungsmittel insbesondere Sofort-Kaffee, werden seit vielen Jahrei auf diese Weise hergestellt. Eine Lösung, aus der de getrocknete gelöste Stoff gewonnen werden soll, win bis zu einem Feststoff gefroren und einem Hochvakuun unterworfen, worauf die Temperatur erhöht wird, un die bei der Sublimation des gefrorenen Lösungsmittel verbrauchte Wärme zu liefern. Die Tempe;j;ur win unter derjenigen gehalten, bei der ein Schmelzen de gefrorenen Lösung eintreten würde. Sie wird zusammei mit dem Vakuum so eingestellt, daß eine möglichst hohl Sublimationsgeschwindigkeit erzielt und gleichzeitig eil Schmelzen der gefrorenen Masse vermieden wird.

Im allgemeinen ist Wasser das Lösungsmittel, das be einem Gefriertrocknungsverfahren verwendet wird. E kann sich dabei aber auch um andere Lösungsmitte oder Lösungsmittelmischungen handeln, doch kommei nur solche in Betracht, die in dem praktisch anwendba ren Temperaturbereich fest werden und im Vakuun sublimieren.

Bei der Gefriertrocknung von Antibiotika um anderen Arzneistoffen wird üblicherweise wie obei beschrieben verfahren, d. h. es wird eine Lösunj hergestellt, die bis zur Ausbildung einer festen Massi gefroren und einem Hochvakuum unterworfen wird worauf Wärme zugeführt und das Lösungsmitte sublimiert wird. Wenn jedoch diese herkömmlich! Arbeitsweise auf Cefalotin-Natrium angewandt wird dann wird zur Erzielung eines stabilen kristalliner Produkts eine Verfahrensdauer von mehr als 24 Stundet benötigt.

Cefalotin-Natrium kann aus organischen Lösungsmit teln in praktisch kristalliner Form gewonnen werden.
Solch kristallines Cefalotin-Natrium bietet jedocl wieder andere Schwierigkeiten. Beispielsweise gibt ei keinen wirklich wirksamen Weg zur Sterilisierung voi aus organischen Lösungsmitteln gewonnenem Cefalo tin-Natrium, weshalb das gesamte Kristallisationsver fahren unter aseptischer. Bedingungen durchgeführ werden muß. Bei dem komplizierten Verfahren, das zu Kristallisation von Cefalotin-Natrium angewandt wer den iiiuß, gibt es viele Möglichkeiten, wie verunreinigen de Fremdstoffe in das Produkt gelangen können Darüber hinaus ist noch keine Vorrichtung entwickel worden, mit der es möglich wäre, trockenes Material mi der Genauigkeit und Gleichmäßigkeit in Ampuller abzufüllen, die mit Flüssigkeitsabfüllvorrichtungen ohm weiteres erreicht wird.

In der US-PS 40 29 655 ist ein verfahren angegeben

M) wobei eine wäßrige Lösung sehr rasch abgekühlt wird um während des Kühlvorgangs Kerne von Cefalotin Natrium und anderen Cefalosporinen auszubilden Diese Kernbildung führt zur Kristallisation des größter Teils des Cefalotin-Natriums unmittelbar vor dei Verfestigung des Wassers. Deshalb liegt das Cefalotin Natrium, wenn mit der Sublimation begonnen wird bereits in Form von Kristallen vor und ist nicht von dei Kristallisation abhängig, die bei der Entfernung de;

Lösungsmittels erfolgt. Das Lösungsmittel wird absublimiert, und das Cefalotin-Natrium bleibt zurück.

Dieses Verfahren führt zwar zu für die parenteral Verabreichung geeignetem stabilem sterilem kristalli nem Cefalotin-Natrium, aber bei dem Vsrfahren sind mehr als 24 Stunden für die vollständige Durchführung eines Zyklus erforderlich. Deshalb ist die Planung des Einsatzes der Gefriertrocknungsvorrichtung und der Arbeitseinteilung des Personals infolge der Ungleichmäßigkeit des Betriebs schwierig und unbefriedigend. Die Befolgung der Lehren des Standes der Technik macht vom Beginn des Gefriertrocknungsverfahrens bis zu seiner Beendigung einen Zyklus von 28 bis 36 Stunden erforderlich. Diese verhältnismäßig lange Zeit führt dazu, daß die Gestehungskosten des Produkts weiter erhöht werden.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von kristallinem Cefalotin-Natrium für die Bereitung von Mitteln für die parenteral Verabrei chung durch ein iv?niger als 24 Stunden in Anspruch nehmendes Gefriei trocknungsverfahren.

Das erfindungsgemäße Verfahren bedient sich somit einer Gefriertrocknung, wofür zunächst 20 bis 40% (G/G) Cefalotin-Natrium in einer Lösungsmittelmischung aus 2 bis 10% eines Alkanols mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Aceton und 98 bis 90% Wasser gelöst werden. Diese Lösung wird durch Erwärmen der Mischung auf eine Temperatur von bis zu 70⁰C erzielt. Wenn erwünscht, kann diese Lösung durch Filtrieren sterilisiert werden. Die Lösung wird dann einer Umgebung ausgesetzt, in der sie rasch auf eine Temperatur von — 20⁰C oder darunter, vorzugsweise auf -40⁰C, gekühlt wird. Dit KühlQ-uer kann 1 bis 3 Stunden betragen.

Nach dem raschen Abkühlen au -20⁰C oder darunter, vorzugsweise auf —40⁰C, wird die gefrorene Lösung auf eine Temperatur zwischen -3 und -1O⁰C erwärmt und 3 Stunden oder länger bei dieser Temperatur gehalten, um eine vollständige Kristallisation zu gewährleisten.

Nach diesen 3 Stunden oder länger wird die gefrorene Lösung wiederum auf — 20⁰C oder darunter, vorzugsweise auf -40⁰C, gekühlt.

Im Anschluß an die vorstehenden Stufen von ausschlaggebender Bedeutung wird eine übliche Gefriertrocknungsmethode angewandt, wobei das Eis sublimiert und Cefalotin-Nairiumkristalle mit einem Feuchtigkeitsgehalt von nicht mehr als 1% und einem Alkanol- oder Acetongehalt von nicht mehr als 1% hinterbleiben. Diese Kristalle haben eine Lagerbeständigkeit von mindestens 3 Jahren bei Zimmet temperatur und lösen sich in einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel in Konzentrationen, wie sie für die parenteral Verabreichung nötig sind, in einer Minute oder weniger auf. Die Erhöhung der Geschwindigkeit der Gefriertrocknung des nach dem oben beschriebenen Verfahren hergestellten Cefalotin-Natriums gegenüber der von in herkömmlicher Weise hergestellten Cefalotin-Nairiumkristallen, die aus einer wäßrigen Lösung gefriergetrocknet werden, führt zu einer Verminderung der bis zum Abschluß des Gefriertrocknungszyklus erforderlichen Zeit um etwa 15 bis 50%.

Das Wesentliche der Erfindung liegt in der Kombination der Verwendung eines Lösungsmittelsystt'ms aus einem Alkanol mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Aceton und Wasser und der Ausbildung einer übersättigten Lösung des in diesem Lösungsmiiielsystcm enthaltenen Cefalotin-Natriums sowie im raschen Abkühlen der Lösung auf -20⁰C oder darunter, vorzugsweise auf —40° C. Das Alkanol oder das Aceton in dem Lösungsmittelsystem wirkt als ein Gegenlösungsmittel und vermindert die Löslichkeit des Cefalotin-Natriums. Es hat sich gezeigt, daß das Cefalotin-Natrium in einem Lösungsmittel aus Alkanol oder Aceton und Wasser beträchtlich weniger löslich ist als in Wasser allein. Durch das Erwärmen der gefrorenen Lösung auf — 3 bis — 10⁰C ist deshalb die Kernbildung und

ίο Kristallisation in 3 Stunden oder geringfügig darüber beendet, was im Gegensatz zu einer Zeit von 14 bis 20 Stunden, die in Abwesenheit des Alkanols oder Acetons erforderlich sind, steht.

Das bevorzugte Lösungsmittelsystem besteht aus 3 bis 5 Volumenprozent Alkanol oder Aceton und 97 bis 95 Volumenprozent Wasser. Bei der praktischen Durchführung des Verfahrens wird das Cefalotin-Natrium vorzugsweise in dem Wasser gelöst, worauf das Alkanol oder das Aceton vorzugsweise 95prozentiges Ethanol in einem Volumen zugegeben wird, das 4% des Volumens der Lösung des Cefalotin-Natriums entspricht.

Als Alkanole mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen kommen in Frage Methanol, Ethanol, n-Propanol und Isopropanol.

Eine Konzentration des Cefalotin-Natriums von 20 bis 40% (G/G) in dem .Lösungsmittel aus Alkohol oder Aceton und Wasser genügt für die Ausbildung der großen Kristalle bei der Gefriertrocknung. Der bevorzugte Bereich beträgt 25 bis 35% (G/G). Insbesondere bevorzugt ist eine 30prozentige (G/G) Lösung von Cefalotin-Natrium. Beim praktischen Arbeiten wird eine ganz besonders bevorzugte Konzentration von Cefalotin-Natrium durch Lösen von 30 g Cefalothin-Natrium in Wasser bis zu einer Gesamtmenge von 100 g und Zugabe von 3,55 ml 95prozentigern Alkohol erreicht, wobei eine Lösung erhalten wird, die etwa 29% (G/G> des gelösten Stoffs enthält.

Die Sterilisierung der Lösung des Cefalotin-Natriums in der Mischung aus Alkanol oder Aceton und Wasser kann durch Filtrieren durch allgemein bekannte Sterilfiltereinrichtungcn und Auffangen des Filtrats in einem vorher sterilisierten Behälter erreicht werden. Beispielsweise kann die Sterilfiltration unter Verwendung einer wärmestcrilisierten Platten- und Rahmenfilterpresse durchgeführt werden, die mit einem Asbestbausch oder einer Filtermembran aus Celluloseacetat oder -nitrat oder einer Wachsschicht mit einer Porosität von unter 0,22· μπι ausgerüstet ist.

Das rasche Abkühlen der Lösung des Cefalotin-Natriums in der Mischung aus Alkanol oder Aceton und Wasser kann am besten in der Weise erreicht werden, daß diese Lösung in eine Umgebung von etwa -40⁰C gebracht wird. Die Temperatur der Lösung kann durch ein Thermoelement bestimmt werden, das sich etwa in dem Zentrum der Lösung befindet und damit die Temperatur an diesem Punkt anzeigt.

Wenn die Temperatur von -20⁰C oder darunter, vorzugsweise von -40°C, nach der vorstehend beschriebenen Arbeitsweise erreicht worden ist. wird die gefrorene Lösung auf eine Temperatur im Bereich von — 3 bis — 10⁰C erwärmt, wodurch die Kristallisation des Cefalotin-Natriums inganggesetzt wird. Die gefrorene Lösung wird zur Erzielung einer vollständigen

M Kristallisation 3 Stunden oder länger bei der Temperatur in diesem Bereich gehalten.

Danach wird die gefrorene Lösung erneut auf - 20 C oder darunter, vorzugsweise auf 40°C. abgekühlt. Aus

einem Belassen der gefrorenen Masse bei -20⁰C oder darunter, vorzugsweise bei -40°C, nach vollständiger Verfestigung für eine zusätzliche Zeil ergeben sich keine Vorteile, Bei diesem Punkt liegt praktisch das gesamte in der gefrorenen ivlasse enthaltene Cefalotin-Natrium als freie Kristalle vor. Zum Absublimieren des Lösungsmittels aus der gefrorenen Masse wird eine herkömmliche Gefriertrocknung angewandt, bei der kristallines Cefalotin-Natrium zurückbleibt.

Das gefrorene Cefalotin-Natriumpräparat wird einer Umgebung unterworfen, wo der Druck auf 1,333 mbar absolut oder weniger verringert werden kann. Vorzugsweise wird der Druck stärker als auf 1333 mbar absolut gesenkt. Die besten Ergebnisse werden mit einem absoluten Druck von C.067 bis 0,267 mbar erzielt. Dieser letztgenannte Druckbereich läßt sich in. Gefriertrocknungsvorrichtungen für das Laboratorium und die Technik, deren Konstruktion und Betrieb allgemein bekannt sind, ohne weiteres erreichen. Nach der oben beschriebenen Druckverminderung wird Wärme in die oben bezeichnete Umgebung eingeführt Die Temperatur dieser Umgebung wird auf einen Punkt erhöht, wobei die höchste Sublimationsgeschwir,digke!l ohne Schmelzen der gefrorenen Masse erzielt werden kann. Als allgemeine Regel gilt, daß Temperatur und Druck in umgekehrtem Verhältnis zueinander stehen. Je wirksamer die Druckerniedrigung war, desto höher kann die Temperatur in der Sublimationsstufe sein. Als allgemeine Richtlinie kann gesagt werden, daß mit einem hochwirksamen Vakuumsystem, womit der absolute Druck bei etwa 0,067 mbar absolut aufrechterhalten wird, eine obere Grenze der Temperatur der Umgebung von 50⁰C erreicht werden kann. Auf jeden Fall sollte Jie Temperatur langsam erhöht werden, um eine Überlastung des Druckverminderungssystems zu vermeiden, die zu einem nachteiligen Schmelzen der gefrorenen Masse führen kann. Vorzugsweise wird die Temperatur der Umgebung bei der Sublimation zwischen 10 und 40° C bei einem Druck bei oder unter 0,267 mbar absolut gehalten.

Das / bsublimieren des Eises aus der gefrorenen Masse wird so lange fortgeführt, bis der Feuchtigkeitsgehalt der Cefalotin-Natriumkristalle unter 1% und ihr Gehalt an Alkanol oder Aceton unter 1% liegt. Diese Werte gewährleisten die physikalische Beständigkeit der gebildeten Kristalle. Cefalotin-Natrium kristallisiert nicht al«, Hydrat.

Das wie vorstehend beschrieben hergestellte Cefalotin-Natrium ist kristallin. Beispielsweise ergibt die physikalische Analyse des Cefalotin-Natriums eine Kristallinität von 92 bis 100%. Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wurde in allen Fällen eine Krstallinität erzielt, die für die Lagerbeständigkeit genügt, d. h. für das N ichtauf treten eines Vergilbens der Substanz und eines Verlusts an mikrobiologischer Potenz innerhalb von bis zu 3 Jahren bei Zimmertemperatur. Wird das Verfahren unter Einschluß der Sterilfiltration der Cefalotin-Natriumlösung durchgeführt und die Gefriertrocknung unter aseptischen Bedingungen vorgenommen, können die Cefalotin-Natriumkristalle in vorher sterilisierte Ampullen steril in Mengen abgefüllt werden, wie sie für die Bereitung von Mitteln zur parenteralen Verabreichung passend sind.

Bei einer anderen Ausführungsform der Erfindung wird ein abgemessenes Volumen der Lösung in Alkanol oder Aceton und Wasser nach Sterilfiltration in eine vorher sterilisierte Ampulle eingefüllt wird, wobei das abgemessene Volum?¹! die Menge an Cefalotin-Natrium enthält, die nach der Gefriertrocknung in der Ampulle enthalten sein soll. Die die Cefalotin-Natriumlösung enthaltenden Ampullen werden dann, wie oben beschrieben, weiter behandelt. Die erhaltene, das gefriergetrocknete Cefalotin-Natrium enthaltende Ampulle braucht dann nur noch steril verschlossen zu werden.

In der Praxis wird es bevorzugt, ein abgemessenes Volumen sterile Cefalotin-Natriumlösung in eine vorher

ίο sterilisierte Ampulle steril einzufüllen, da damit wenigstens zwei Vorteile verbunden sind. Erstens kann eine genauere und gleichmäßigere Menge Cefalotin-Natrium in eine Ampulle eingefüllt werden, wenn es in flüssiger Form vorliegt als dann, wenn es sich um feste Kristalle handelt; und zweitens ist es sehr viel einfacher, sterile Betriebsbedingungen beim Abfüllen einer Flüssigkeit zu erreichen und aufrechtzuerhalten, als dies bei der Trockenabfüllung der Fall ist. Darüber hinaus ist Luftverschmutzung bei der Hantierung von Flüssigkeiten ein geringeres Problem als bei der von trockenen Materialien.

Bei einer bevorzugten AusfüWrjngsform wird Natriumbicarbonat in einer Menge von 2 bis 5%, vorzugsweise 3%, bezogen auf das Cefalotin-Natrium, vor der Sterilfiltration zu der Cefalotinlösung gegeben. Diese Zugabe führt zu einem kristallinen Cefalotin-Natriijiii, das nach dem Wiederauflösen einen etwa neutralen pH-Wert hat, wodurch das bei intramuskulärer Verabreichung empfundene Brennen vermindert wird.

Durch die folgenden Beispiele wird die Erfindung weiter erläutert.

Arbeitsweise

500 g Cefalotin-Natrium mit einem Feuchtigkeitsgehalt von 1% werden in 1166,6 g Wasser für Injektionszwecke U.S.P. gelöst.

Die erhaltene wäßrige Lösung von Cefalotin-Natrium wird auf 62°C erwärmt, um letzte Feststoffe zu lösen und durch eine O,45^m-Milliporenmembran fiftriert.

Die so erhaltene 30% Cefalotin-Natrium (G/G) enthaltende wäßrige Lösung wird in Anteilen von jeweils 50 ml in den folgenden Beispielen verwendet.

Beispiel !

50 ml der 30prozentigen Cefahiin-Natriumlösung werden mit 2 ml 95prozentigem Ethanol versetzt (entspricht 4% Volumen/Volumen).

Die Ethanol-Wasserlösuiig von Cefalotin-Natrium wird in vorher sterilisierte Phiolen in einer Menge von 3,56 ml/Phiole abgefüllt. Diese Lösungsmenge ergibt 1 -g-Ampullen von Cefalotin-Natrium.

Die gefüllten Phiolen werden in eine übliche Gefriertrocknungsvurrichtung eingebracht, und die

j5 Ί emperatur der Lösung wird in weniger als 3 Stunden auf —35° C gesenkt. Dann wird die Temperatur ^r.o rasch wie möglich auf —7°C erhöht. Die Phiolen werden 3 Stunden oder etwas länger bei etwa - 7°C gehalten.
Dann werden die Phiolen auf -35⁰C abgekühlt.

M) Der Druck >n dem Gefriertrockner wird auf unter 0.267 mbar absolut gesenkt, und die Temperatur wird zum Sublimieren des Ethanol-Wasser-Lösungsmittels auf 10°C erhöht. Schließlich wird die Temperatur auf 25° C erhöht, wobei Sorge dafür getragen wird, daß die gefrorene Masse in den Phiolen nicht schmilzt. Nach beendeter Sublimation wird das Vakuum aufgehoben, und die erhaltenen Phiolen werden auf ihren Feuchtigkeitsgehalt, Ethanolgchalt und die Dauer geprüft, in der

Auflösung erfolgt.

Der Feuchtigkeitsgehalt der einzelnen Phiolen liegt zwischen 0.10 und 0.11%.

Bei zwei auf ihren Ethanolgehalt geprüften Phiolen liegen die erhaltenen Werte unter 0.5%.

Bei fünf geprüften Phiolen liegt die Zeit bis zur vollständigen Lösung des Cefalotin-Natriums in 4.0 ml Wasser für Injektionszwecke U.S.P. zwischen JO und 60 Sekunden.

Beispiel 2

2 ml Methanol werden zu 50 ml der 30pro7entigen

Cefalotin-Niitriiimlosung gegeben (entspricht 4¹Vn V/V).

Die Methanol-Wasser-Lösung von C'efalotin-Natriiim wird in vorher sterilisierte Phiolen in einer Menge von 3.5h ml/Phiole gefüllt. Diese Menge führt /u i -g-Ampullen von Cefalotin-Natruim.

Die gefüllten Phiolen werden in einen üblichen

Gefriertrockner eingebracht und die Temperatur der ι ~,..~ .--i ... ...^_n;,.,.,. ..i. i <*«,.„,i»,> ..,,f j-; (■

erniedrigt. Dann wird die Temperatur so schnell wie möglich .i'if 7 C erhöht. Die Phiolen werden 3 Stunden oder etwas Linger bei -7 (gehalten.

Dann werden die Phiolen auf - 35 C abgekühlt.

Der Druck in dem Gefriertrockner wird auf ntcr 0.267 mbar absolut gesenkt, die Temperatur w ; Λ fur die Sublimation des Methanol-Wasser-Lösungsmittels auf H)' (. erhöht. Schließlich wird die Temperatur auf 25 C erhohl, wobei dafür gesorgt wird, dall die gefrorene Masse in den Phiolen nicht schmilzt. N.ich Beeidigung der Sublimation wird das Vakuum aufgehoben, und die erhaltenen Phiolen werden auf l-'euchtigkcitsgehalt. Methanolgehalt und Auflösungszeit geprüft.

Der I euLhtigkei'sgehalt der einzelnen Phiolen hegt bei fl.iil bis 0.1 1 "".

Der Methanolgehalt '.on zwe: geprüften Phiolen betrat." w emger als 0.5ⁿ>

Fie: ^::inf izepr'if'cr! Phiolen liegt die Zeit bis zur ■■ o!lsi,!;".d:i!eri l.osurg des C'efalotin-Natriums in 4 ml V¹I₁HSv' ' i' i^ien'iorszwccke Γ..YP. zwischen 3o und 60 Sekunde-.

B μ s ρ ι e I 3

Z . Vi -ν ,;er JOp-. .zent'tren ( efaio'.m-Natruimlösung ■■'. ν.;·.·- 2 —.'■ AlO⁴O- getrehen (entspricht 4°i■ V V).

Di-- -N-e'or■ · ¹A ,i^er-l.osyng v,n Cefalo'in-Natrium •λi'-:i ·■ ■. rhe~ s^-.-;r:^::Sier'.e Phiolen in einer Me-pe ion 3 >, ■ Ρ":·'!·.¹ ,!"-irefii':;. Diese Menge ergibt l-g-Amr>:!'c- ■■< ~( eia'oiir-Vit-rim.

D j ;·_·'.i'^;:e-". Pi:o:er werden in eir.e übliche CjC"-.— " kr'i"".ii-·. orr:i.f"!ung engebracht, jnd die Ft--·pn.·-,;· j de" \.< >K-.'v wird in v.-vr.:ger als 3 Stunden .!^;:'" l~. < h'c-e-.k· Dann wird die Temperatur so scnr.c:: -a;-.· -:r..g;ii.^H auf —7" C erhöht. Die Phiolen werden etwas mehr als 3 Stunden bei —7" C gehalten.

Dann werden die Phiolen auf - 35" C abgekühlt.

Dc Druck in dem Gefriertrockner w-irH ^sjf unter 0 267 mbar absolut gesenk", und die Temperatur wird zur Subornation des Acetor.-Wasser-Lösungsmittels auf 10 C e-hoh;. Schließlich wird die Temperatur au? 25"C e'hohr. wobei dafür gesorgt wird, daß die getrorene Masse \n den Phiolen nicht schmilzt. Nach Beendigung der Sv.bitmatior. wird das Vakuum aufgehoben und die e-hai'-j-i-n Phiolen werden auf Feuchtigkeitsgehalt. Aceioneeh2li und Losungsdauer geprüft.

De- Feuchtigkeitsgehali der einzelnen Phiolen liegt zwischen 0.10 und 0.^; 1¹Vr₁.

Der Acetongeha:· -.on zwei iep-üfien Phioien liegt unter 0.5%.

Bei fünf geprüften Phioien liegt dir Zeit bis zur vollständigen Lösung des Cefalotin-Natriums in 4,0 ml Wasser für Injektionszweckc U.S.P. zwischen 30 und 60 Sekunden.

Beispiel 4

2,5 ml Isopropanol werden zu 50 ml der 30proz.cnligen Cefalolin-Natriumlösung gegeben (entspricht 5% V/V).

Die Isopropanol-Wasser-Lösung von Cefalotin-Natrium wird in vorher sterilisierte Phiolen in Mengen von 3.6 ml/Phiole gefüllt. Diese Menge ergibt l-g-Ampullen von Cefalotin-Natrium.

Die gefüllten Phiolen werden in eine übliche

Gefriertrocknungsvorrichtung eingebracht und die Temperatur der Lösung wird in weniger als 3 Stunden auf -35 C gesenkt und dann so rasch wie möglich auf -7 C erhöht. Die Phiolen werden etwas mehr als 3

Dann werden die Phiolen auf -- 35"C abgekühlt.

Der Druck in dem Gefriertrockner wird auf unter 0.267 mbar absolut gesenkt, und die Temperatur wird zum Sublimieren des Isopropanol-Wasser-Lösungsmittels auf IOC erhöht. Schließlich wird die Temperatur auf 25 C erhöht, wobei dafür gesorgt wird, daß die gefrorene Masse in den Phiolen nicht schmilzt. Nach Beendigung der Sublimation wird das Vakuum aufgehoben, und die ν -haltcncn Phiolen werden auf Feuchtigkeitsgehalt. Isopropanolgehalt und Losungsdauer geprüft.

Der Feuchtigkeitsgehalt der einzelnen Phiolen liegt zwischen 0.10 und 0,11%.

Der Isopropanolgehalt von zwei geprüften Phiolen beträet weniger als 0.5%.

Bei fünf geprüften Phiolen liegt die Zeit bis ;:ur vollständigen Lösung des Cefalotin-Natriums in 4,0 ml Wasser fur Injektionszwccke I '.S.P. zwischen 30 und 60 Sekunden.

Beispiel 5

10.657 g Natriumbicarbonat werden in 954 g Wasser für Injektionszwccke U.S.P. gelöst und auf 5"C abgekühlt. 375 g Cefalotin-Natrium werden unter Ruhren zugegeben, und die Lösung wird auf 66,5" C erwärmt, um das gesamte Cefalotin-Natrium in Lösung zu bringen. Die erhaltene Lösung wird durch eine 45-um-Membran filtrier;.

Fs werden UOOmI Filtrat erhalten, die mit 44ml 95prozentigem Ethanol versetzt werden. Die Konzentration an Cefaloi i-Natnum beträgt 28% (G/G) und die des Ethanol·. 4% (V/V).

Die Ethanol-Wasser-Lösung von Cefalotin-Natrium wird in vorher sterilisierte Phiolen in einer Menge von 3.75 ml/Phiole gefüllt. Diese Menge ergibt l-g-Ampullen von Cefalotin-Natrium.

Die gefüllten Phiolen werden in eine übliche Gefriertrocknungsvorrichtung eingebracht, und die Temperatur der Lösung wird in weniger als 3 Stunden auf — 35⁼ C gesenkt. Dann wird die Temperatur so rasch wie möglich auf — 7^CC erhöht. Die Phiolen werden etwas mehr als 3 Stunden bei — 7'Cgehalten.

Dann werden die Phiolen auf —35°C gekühlt

Der Druck in dem Gefriertrockner wird auf unter 0.267 mbar absolut gesenkt und die Temperatur wird für die Sublimation des Ethanol-Wasser-Lösungsmittels auf etwa 10'" C erhöht. Schließlich wird die Temperatur auf 25'C erhöht wobei dafür gesorgt wird, daß die

gefrorene Masse in den Phiolen nicht schmilzt. Nach Beendigung der Sublimation wird das Vakuum aufgehoben und die erhaltenen Phiolen werden auf Feuchtigkeitsgehalt, Ethanolgehalt und Auflösiings/.eit getestet. Der Feuchtigkeitsgehalt der einzelnen Phiolen beträgt 0,10 bis 0,11 %.~

Der F.thanolgehi'lt von zwei geprüften Phiolen bei unter 0,5%.

Bei fünf geprüften Phiolen liegt die Zeit bis vollständigen Lösung des Cefalotin Natriums in 4, Wasser für Injektionszwecke U.S.P. /wischen 30 un Sekunden.

Claims (1)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von kristallinem Cefalotin-Natrium für die Bereitung von Mitteln für die parenterale Verabreichung durch ein Gefriertrocknungsverfahren, gekennzeichnet durch die folgenden Stufen: