DE2752443C2 - Verfahren zur Herstellung von Cefazolin-Natrium - Google Patents

Description

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein Lösungsmittel aus 10 bis 25% eines Alkanols mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und 75 bis 90% (V/V) Wasser verwendet wird.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß eine Lösung verwendet wird, die 23 bis

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4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Druck der Umgebung auf 0,067 bis 0,267 mbar absolut vermindert und dabei gehalten wird.

5. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch folgende Stufen:

a) Auflösen von Cefazolin-Natrium in einem Lösungsmittel aus 2 bis 15% Ethanol und 98 bis 85% Wasser;

b) Filtrieren der nach a) erhaltenen Lösung durch ein sterilisierendes Filter;

c) Abkühlen des nach b) erhaltenen sterilen Filirats von Zimmertemperatur bis zu einer Temperatur von — 10⁰C in einer Zeil von 3 bis 12 Stunden;

d) rasches Abkühlen des nach c) erhaltenen Präparats auf eine Temperatur von —30 bis -40⁰C;

e) Aufrechterhalten der Temperatur des nach d) erhaltenen Präparats bei unter —30°C während 1 bis 2 Stunden;

Verminderung des Drucks der Umgebung, in der das nach e) erhaltene Präparat gehalten wird, auf ein Maximum von 1,333 mbar absolut; so

g) Erhöhen der Temperatur der Umgebung, in der das nach f) erhaltene Präparat gehalten wird, auf ein Maximum von 50⁰C unter Vermeidung des Schmelzens des Präparats, und

h) Absublimieren des Lösungsmittels aus dem μ nach g) erhaltenen Präparat, bis die gebildeten Kristalle des Ccfazolin-Natriums einen Feuchtigkeitsgehalt von nicht mehr als 6,0% und einen EthanolgehaU von nicht mehr als 1,0% (G/G) haben.

Die Erfindung betrifft das durch die Ansprüche gekennzeichnete Gefriertrocknungsverfahren zur Herstellung von kristallinem Cefazolin-Natrium [7-(1-(1H)-TetrazolyIacetamido)-3-[2-(5-methyI-l,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure, Natriumsalz]. Das so erhaltene Pulver zeichnet sich durch eine rasch verlaufende Auflösung in pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmitteln aus.

Übliche Zubereitungen von Cefazolia-Natrium sind Trockenpulver, die unmittelbar vor ihrer Verwendung in einem wäßrigen Verdünnungsmittel gelöst werden. Das Trockenpulver soll in praktisch kristalliner Form vorliegen, weil amorphes Cefazolin-Nanium bei der Lagerung nachteilige Veränderungen erleidet und sich nur langsam lösen läßt. Aufgabe der Erfindung ist ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von kristallinem Cefazolin-Natrium, das sich sehr schnell auflöst.

Die Gefriertrocknung ist eine seit langem bekannte Methode zur Entfernung eines Lösungsmittels von einem gelösten Stoff. Das Verfahren ist zwar mühselig, aufwendig und zeitraubend, führt jedoch zu einer Entfernung von Lösungsmitteln, ohne wärmeempfindliche gelöste Stoffe zu schädigen. Antibiotika und andere pharmazeutische Wirkstoffe sowie Nahrungsmittel, insbesondere Sofort-Kaffee, werden seit vielen Jahren auf diese Weise hergestellt. Eine Lösung, aus der der getrocknete gelöste Stoff gewonnen werden soll, wird bis zu einem Feststoff gefroren und einem Hochvakuum UHtCr^AOrIcn, 'TrOTaüt \iic 1 CiMpcrstur crnGut wiru, u?n die bei der Sublimation des gefrorenen Lösungsmittels verbrauchte Wärme zu liefern. Die Temperatur wird unter derjenigen gehalten, bei der ein Schmelzen der gefrorenen Lösung eintreten würde. Sie wird zusammen mit dem Vakuum so eingestellt, daß eine möglichst hohe Sublimationsgeschwindigkeit erzielt und gleichzeitig ein Schmelzen der gefrorenen Masse vermieden wird.

Im allgemeinen ist Wasser das Lösungsmittel, das bei einem Gefriertrocknungsverfahren verwendet wird. Es kann sich dabei aber auch um andere Lösungsmittel oder Lösungsmittelmischungen handeln, doch kommen nur solche in Betracht, die in dem praktisch anwendbaren Temperaturbereich fest werden und im Vakuum sublimieren.

Bei der Gefriertrocknung von Antibiotika und anderen Arzneistoffen wird üblicherweise wie oben beschrieben verfahren, d.h. es wird eine Lösung hergestellt, die bis zur Ausbildung einer festen Masse gefroren und einem Hochvakuum unterworfen wird, worauf Wärme zugeführt und das Lösungsmittel sublimiert wird. Wenn jedoch diese herkömmliche Arbeitsweise auf Cefazolin-Natrium angewandt wird, dann wird ein langsam lösliches Pulver erhalten.

Cefazolin-Natrium kann aus organischen Lösungsmitteln in ausreichend kristalliner Form gewonnen werden.

Solch kristallines Cefazolin-Nairiiim bietet jedoch wieder andere Schwierigkeiten. Beispielsweise gibt es keinen wirklich wirksamen Weg zur Sterilisierung von aus organischen Lösungsmitteln gewonnenem Cefazolin-Natrium, weshalb das gesamte Kristallisationsverfahren unter-aseptischen Bedingungen durchgeführt werden muß. Bei dem komplizierten Verfahren, das zur

Kristallisation von Cefazolin-Natrium angewandt werden muß, gibt es viele Möglichkeiten, wie verunreinigende Fremdstoffe in cNjs Produkt gelangen können. Darüber hinaus ist nocn keine Vorrichtung entwickelt worden, mit der es möglich wäre, trockenes Material mit der Genauigkeit und Gleichmäßigkeit in Ampullen abzufüllen, die mit Flüssigkeitsabfüllvorrichtungen ohne weiteres erreicht wird.

In der US-PS 40 29 655 ist ein Gefriertrocknungsverfahren zur Herstellung von kristallinem Cefazolin-Na- trium angegeben. Hierbei wird eine wäßrige Lösung sehr rasch abgekühlt, um während des Kühlvorgangs Keime von Cefazolin-Natrium auszubilden. Diese Keimbildung führt zur Kristallisation des Cefazolin-Natriums vor der Verfestigung des Lösungswassers. Deshalb liegt das Cefazolin-Natrium, wenn mit der Sublimation begonnen wird, bereits in Form von Kristallen vor und ist nicht von der Kristallisation abhängig, die bei der Entfernung des Lösungsmittels erfolgt Das Lösungsmittel wird absublimiert, und das Cefazolin-Natrium bleibt zurück.

Dieses Verfahren fuhrt zwar zu für die parenteral Verabreichung geeignetem stabilem sterilen! kristallinem Cefazolin-Natrium, aber die gebildeten Kristalle lösen sich in annehmbaren pharmazeutischen Verdünnungsmitteln nicht rasch auf. Im allgemeinen ist zwei Minuten langes oder längeres kräftiges Schütteln erforderlich, um solches Cefazolin-Natrium wieder in Lösung zu bringen. Diese verhältnismäßig lange Zeit ist eine Belastung für das Personal, das die injizierbare » Lösung für die Verabreichung herstellen muß.

Der Ausdruck »Prozent« bezieht sich entweder auf Gewicht/Volumen-iG/'O-PiOzent (g gelöster Stoff je 100 ml Lösung) oder auf Volumen/Volumen-(V/V)-Prozent (ml einer reinen Flüssigkeit je 100 ml des » Flüssigkeitsgemischs) oder auf Gewicht/Gewicht-(G/G)-Prozent eines Bestandteils je 100 g Gesamtgewicht).

Das bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendete Alkanol mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen kann Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol sein. Alkanolgemische können ebenso wie vergällter Alkohol verwendet werden, unter der Voraussetzung, daß das Vergällungsmittel pharmazeutisch annehmbar oder flüchtig ist Mit Methanol vergälltes Ethanol ist ein -r< besonders zweckmäßiges Alkanol. Ethanol und vergällte Ethanole sind die für das erfindungsgemäße Verfahren bevorzugten Alkenole.

Das erfindungsgemäße Verfahren umfaßt eine Arbeitsweise unter Anwendung einer Gefriertrocknung, >» wobei Cefazolin-Natrium in einem Lösungsmittelsystem aus 2 bis 25% Alkanol und 75 bis 98% (V/V) Wasser gelöst wird. Diese Lösung wird dann langsam von Zimmertemperatur auf — 10⁰C abgekühlt. Die Abkühlungsdauer soll 3 bis 12 Stunden betragen, in r-> denen 50% oder mehr Cefazolin-Natrium aus der Lösung auskristallisieren, ehe ein Gefrieren einsetzt.

Nach dem langsamen Abkühlen auf —10° C in 3 bis 12 Stunden wird die abgekühlte Lösung weiter stark gekühlt, bis die Mischung vollständig fest geworden ist. Nach den oben beschriebenen Stufen von ausschlaggebender Bedeutung wird eine herkömmliche Gefriertrocknungsmethode angewandt, um das Eis zu sublimieren, wodurch Cefazolin-Natriumkristalle zurückbleiben.

Diese Kristalle haben eine Lagerbeständigkeit von 3 Jahren oder darüber bei Zimmertemperatur und lösen sich in einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel in für die parenteral Verabreichung geeigneten Konzentrationen in einer Minute oder weniger auf. Die Verbesserung der Löslichkeitse'igenscnaften des nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Cefazolin-Natriums gegenüber in herkömmlicher Weise erhaltenen Cefazolin-Natriumkristallen besteht in einer etwa 50prozentigen Verminderung der Zeit, die zur Lösung des Cefazolin-Natriums in einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel erforderlich ist

Das Wesen der Erfindung liegt in der Kombination der Verwendung des Lösungsmittels aus Alkanol und Wasser und in der Anwendung des langsamen Abkühlens der Lösung des Cefazolin-Natriums in diesem Lösungsmittel auf —10" C Das Alkanol in dem Lösungsmitte! ermöglicht das Abkühlen der Lösung auf -10⁰C, ohne daß sich darin Eis bildet Es hat sich gezeig i, daß Cefazolin-Natrium in einem Lösungsmittel aus Alkanol und Wasser wesentlich weniger löslich ist als in Wasser allein. Deshalb kristallisieren bei der Temperatur von — 10⁰C in Abhängigkeit von άζτ Konzentration des gelösten Stoffs 50% oder mehr des Cefazolin-Natriums aus der Lösung aus, ehe sich Eis zu bilden beginnt Darüber hinaus sind die durch die langsame Verminderung der Temperatur der Lösung von Zimmertemperatur bis auf — 10⁰C gebildeten Kristalle groß und haben eine kleine Oberfläche im Vergleich zu Kristallen, wie sie bei der herkömmlichen Gefriertrocknung von Cefazolin-Natrium erhalten werden.

Sobald sich Eis zu bilden beginnt, wird die Temperatur der Lösung vorzugsweise rasch vermindert um die Entwicklung von Dendrit-Eis zu begünstigen, das die Keimbildung des in der Lösung verbliebenen Cefazolin-Natriums fördert Bei der bevorzugten Durchführung des Verfahrens wird die Temperatur rasch auf —30 bis —40"C gesenkt und 1 bis 2 Standen aufrechterhalten, um vollständiges Gefrieren zu gewährleisten.

Das erfindungsgemäß verwendete Lösungsmittel aus Alkanoi und Wasser kann 2 bis 25% Alkanol und 75 bis 98% (V/V) Wasser enthalten. Das bevorz^te Lösungsmittelsystem besteht aus 10 Volumenprozent Alkanol und 90 Volumenprozent Wasser.

Eine Konzentration von Cefazolin-Natrium von 20 bis 40% (G/V) in dem Lösungsmittel ist ausreichend. Der bevorzugte Bereich liegt zwischen 23 und 28% (G/V).

Das kristalline Produkt wird vorzugsweise durch Filtrieren der Alkanol-Wasser-Lösung durch ein auf diesem Gebiet allgemein bekanntes steriles Filtermittel und Auffangen des Filtrats in einem vorher sterilisierten Behälter sterilisiert, ehe mit der Durchführung des erfindungsgemäßen Gefriertrocknungsverfahrens begonnen wird. Die Sterilfiltration kann beispielsweise unter Verwendung einer hitzesterilisierten Platten-Rahmen-Filterpresse durchgeführt werden, die mit einem Asbestbausch oder einer Filtermembran aus Celluloseacetat oder -nitrat oder einer Wachsschicht mit einer Porosität von unter 0,22 μπ\ ausgerüstet ist. Auf diese Weise wird die gesamte Lösung sterilisiert, und die Sterilität des kristallinen Produkts ist gesichert.

Das langsame Abkühlen der Lösung von Cefazolin-Natrium kann am besten dadurch erzielt werden, daß die Lösung zuerst einer Umgebung von etwa 15°C ausgesetzt und dann diese Temperatur langsam alle 30 Minuten um etwa 4°C gesenkt wird, bis sich die Temperatur der Lösung auf — 10°C eingestellt hat. Die Temperatur der Lösung kann durch ein Thermoelement

bestimmt werfen, das sich etwa in dem Zentrum der Lösung befindet und damit die Temperatur an diesem Punkt anzeigt

Wenn die Temperatur von -1O⁰C erreicht worden ist, kann die Lösung rasch abgekühlt werden, bis sich die Mischung vollständig verfestigt hat Die Geschwindigkeit der Abkühlung ist nicht von kritischer Bedeutung, und mit der Erniedrigung der Temperatur unter — 40⁰C ist kein Vorteil verbunden. Wird die Temperatur der gefrorenen Lösung auf etwa —30" C oder tiefer erniedrigt, genügt eine Dauer von 1 bis 2 Stunden zur vollständigen Verfestigung der Masse. Bei diesem Punkt liegt praktisch das gesamte Cefazolin-Natrium als freie Kristalle in der gefrorenen Masse vor.

Nach praktisch vollständiger Kristallisation der Cefazolin-Natriumkristalle wird eine herkömmliche Gefriertrocknungsmaßnahme angewandt um das Lösungsmittel von der gefrorenen Masse abzusublimieren, wodurch ein Klumpen aus praktisch kristallinem Cefazolin-Natrium hinterbleibt Das gefrorene Cefazolin-Natriumpräparat wird einer Umgebung ausgesetzt wo der Druck auf einen Maximalwert von nicht mehr als 1333 mbar absolut reduziert werden kann. Es ist bevorzugt den Druck auf viel weniger als 1333 mbar absolut zu erniedrigen. Die besten Ergebnisse werden mit einem absoluten Druck von 0,067 bis 0,267 mbar erzielt Dieser Druckbereich läßt sich ohne weiteres in Laboratoriums- und technischen Gefriertrocknungsvorrichtungen erreichen, deren Konstruktion und Betrieb allgemein bekannt sind.

Nach der Senkung des Drucks der Umgebung auf einen wie oben angegebenen Wert wird der Umgebung Wärme zugeführt Die Temperatur der Umgebung wird auf einen Punkt erhöht wo die maximale Sublimations-"eschwindi^keit ohne Schmelzen der ^efrorencn Messe erreicht werden kann. Als allgemeine Regel stehen Temperatur und Druck in umgekehrtem Verhältnis zueinander, und die in der Sublimationsstufe angewandte Temperatur kann um so höher sein, je wirksamer die Druckerniedrigung ist. Als allgemeine Richtlinie kann angegeben werden, daß eine Höchsttemperatur der Umgebung von 50⁰C mit einem hochwirksamen Vakuumsystem erreicht v/erden kann, mit dem der absolute Druck bei etwa 0,067 mbar absolut gehalten wird. Auf jeden Fall soll die Temperatur langsam erhöht werden, um eine Überlastung des Druckverminderungssystems zu vermeiden, was zi· einem unerwünschten Schmelzen der gefrorenen Masse führen kann. Vorzugsweise wird die Temperatur der Umgebung in der Sublimationsstufe zwischen 10 und 40⁰C bei einem Druck von 0,267 m^ar absolut oder darunter gehalten.

Das Absublimieren des Eises von der gefrorenen Masse wird fortgesetzt, bis der Feuchtigkeitsgehalt der Cefazolin-Natriumkristalle unter 6% und der Alkanolgehalt unter 1% (G/G) liegt. Diese Werte sichern die w physikalische Beständigkeit der schließlich erhaltenen Kristalle. Cefazolin-Natrium kristallisiert als das Pentahydrat Werden die Kristalle nach der vollständigen Absublimierung des Eises bei 25 bis 30"C gehalten, dann wird das Pentahydrat in das Hemihydrat übergeführt, «> das bis zu etwa 6% (G/G) Feuchtigkeit enthalten kann.

Das wie vorstehend beschrieben hergestellte Cefazolin-Natrium ist weitgehend kristallin. Die physikalische Analyse von Cefazolin-Natrium-hemihydrat ergibt eine Kristallinität von über 90%. Auf jeden Fall wird ein h> Grad der Kristallinität erreicht, der genügt, um Lagerbeständigkeit zu verleihen. Diese Cefazolin-Natriumkristalle können in den richtigen Mengen für die Herstellung von Lösungen für die parenteral Verabreichung steril in vorher sterilisierte Ampullen abgefüllt werden.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ein abgemessenes Volumen steriler Alkanol-Wasser-Lösung in einer vorher sterilisierte Ampulle abgefüllt wobei dieses abgemessene Volumen die Menge an Cefazolin-Natrium enthält die nach der Gefriertrocknung in diessr Ampulle erwünscht ist Die die Lösung von Cefazolin-Natrium enthaltenden Ampullen werden dann in der gleichen Weise behandelt wie dies oben beschrieben wurde. Die erhaltenen gefriergetrockneten Cefazolin-Natriumampullen brauchen dann nur noch steril verschlossen werden.

Die Gefriertrocknung in der Ampulle bringt wenigstens zwei Vorteile mit sich. Der erste Vorteil besteht darin, daß eine genauere und gleichbleibende Menge Cefazolin-Natrium in eine Ampulle in Form einer Flüssigkeit statt in fester Form (Kristalle) abgefüllt werden kann. Zweitens lassen sich sterile Betriebsbedingungen bei der Abfüllung · .-m Flüssigkeit leichter erreichen und aufrechterhalten al·; bei der Abfüllung von trockenem Material. Darüber hinaus ist Luftverschmutzung bei der Hantierung von Flüssigkeiten ein geringeres Problem als bei der von trockenen Materialien.

Durch die folgenden Beispiele wird die Erfindung weiter erläutert.

Beispiel I

348 g Cefazolin-Natrium mit einem Feuchtigkeitsgehalt von etwa 33% werden in Wasser für Injektionen, U.S.P, gelöst, und die erhaltene Lösung wird mit weiterem Wasser für Injektionen auf 1200 ml eingestellt.

Zu diesen 1200 rr<l wäßriger Lösung von Cefazolin-Natrium werden unter kräftigem Rühren 120 ml absolutes Ethanol gegeben.

Die so erhaltene ethanolisch-wäßrige Jjjsung von Cefazolin-Natrium wird durch eine Membran mit Porenweiten von 0,45 μίτι filtriert und in vorher sterilisierte Phiolen in einer Menge von 4,35 ml/Phiole abgefüllt. Die Lösungsmenge ist so berechnet, daß jede Ampulle 1 g Cefazolin-Natrium mit einem ungefähren Überschuß von 7% enthält.

Die gefüllten Phiolen werden in einen üblichen Gefriertrockner eingebracht, und die Temperatur der Lösung wird langsam innerhalb von 3 bis 4 Stunden auf

— I0°C gesenkt worauf sie so schnell wie möglich auf unter —30⁰C erniedrigt wird. Die Phiolen werden 1 bis 2 Stunden nach dem Erreichen einer Temperatur unter

— 30°C bei dieser Temperatur belassen. Der Druck in dem Gefriertrockner wird auf unter 0,267 mbar absolut gesenkt und die Temperatur wird für die Sublimation des Ethanol-Wasser-Lösungsmittels auf 10⁰C erhöht. Schließlich wi.-d die Temperatur auf 2J°C erhöht wobei dafür Sorge getragen wird, daß die gefrorene Maise in den Phiolen nicht schmilzt. Nach dem Ende der Sublimation wird das Vakuum aufgehoben, unu die Phioleninhalle werden auf Feuchtigkeitsgehalt Ethanolgehalt und Auflösungsgeschwindigkeit geprüft.

Der Feuchtigkeitsgehalt einzelner Phiolen beträgt 2,16,2,11,2,05 und 2,24 Prozent (G/G,.

Zwei auf ihren Ethanolgehalt geprüfte Phiolen ergeben 0,42 und 0,45% (G/G).

Fünf Phiolen werden hinsichtlich der Auflösungszeit geprüft; dabei werden Werte zwischen 30 und 60

Sekunden für die Auflösung des Cefazolin-Natriums in 2,5 ml Wasser zur Injektion, U.S.P.. erhalten.

Beispiel 2

I g Cefazolin-Natrium wird in 3 ml Wasser gelöst und mit I ml 95prozentigem Methanol versetzt. Die Lösung wird in einer Ampulle nach der in Beispiel I beschriebenen Temperatur- und Druckfolge gefriergetrocknet. Das nach dem Ende des Verfahrens erhaltene getrocknete Produkt wird mikroskopisch untersucht, wcbei festgestellt wird, daß es zu 100% aus kristallinem Cefazolin-Natrium besteht.

Beispiel 3

1 g Cefazolin-Natrium wird in 3 ml Wasser gelöst und mit 1 ml 95pro/entigem Ethanol versetzt. F-s wird wiederum das Gefriertrocknungsverfahren nach Beispiel I angewandt, und das getrocknete Produkt wird mikroskopisch analysiert. Dabei zeigt sich, daß das Produkt zu etwa iiXrro mis kmialliiiciii Ctria/oiin-Niiii iurn besteht.

Beispiel 4

Bei Zimmertemperatur wird eine Lösung von I g Cefazolin-Natrium in 3 ml Wasser hergestellt. Nach Zugabe von 1 ml Isopropanol wird die Lösung wie in Heispiel 1 beschrieben gefriergetrocknet. Die mikroskopische Prüfung des getrockneten Produkts ergibt, daß es praktisch zu 100% aus kristallinem Cefazolin-Natrium besteht.

Beispiel 5

1 ρ (Vfa/nlin-Natr: m wird in 3 ml Wasser gelöst und mit 1 ml n-Propanol versetzt. Die wäßrig-alkoholische l.öv.inj; wird n;ich dem in Beispie! ! beschriebenen Verfahren gefriergetrocknet, und das Produkt wird mikroskopisch anaksiert. D.ibci zeigt sich, daß es aus kristallinem Cefa/olm-Natniini besteht, worin praktisch keine amorphe Verbindung enthalten ist.

Claims (1)

Patentansprüche;

1. Verfahren zur Herstellung von kristallinem leicht auflösbarem Cefazolin-Natrium. gekennzeichnet durch die folgenden Stufen:

a) langsames Abkühlen einer Lösung von Cefazolin-Natrium in einem Lösungsmittel aus 2 bis 25% eines Alkanols mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und 75 bis 98% (Volumen/Volumen) Wasser während 3 bis 12 Stunden auf — 10° C;

b) weiteres Abkühlen des nach a) erhaltenen Präparats bis zur vollständigen Verfestigung der Mischung;

c) Verminderung des Drucks der Umgebung, in der sich das nach b) erhaltene Präparat befindet, auf ein Maximum von 1333 mbar absolut;

d) Erhöhen der Temperatur der Umgebung, in der sich das nach c) erhaltene Präparat befindet, auf ein Maximum von 50⁰C unter Vermeidung des Schmelzens dieses Präparats, und

e) Sublimieren des Lösungsmittels des nach d) erhaltenen Präparats bis zu einem Feuchtigkeitsgehalt der gebildeten Kristalle von Cefazolin-Natrium von höchstens 6,0% und einem Alkanolgehalt von höchstens 1,0% (Gewicht/ Gewicht).