DE19540132C2 - Ifosfamid-Lyophilisat - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Ifosfamid-Lyophilisat, eine Ifosfa­ mid-Lösung und ein Verfahren zur Herstellung eines Ifosfamid- Lyophilisats.

Ifosfamid ist die freie, internationale Kurzbezeichnung für das gelegentlich auch Isophosphamid genannte Zytostatikum und Im­ munsuppressivum 3-(2-Chlorethyl)-2-[(2-chlorethyl)amino-2H- 1,3,2-oxazaphosphinan-2-oxid (C₇H₁₅Cl₂N₂O₂P, MG. 261,07) der Formel:

Ifosfamid ist ein Stickstoff-Lost-Derivat und Isomer mit Cyclo­ phosphamid. Es ist ein weißes, kristallines Pulver mit einem Schmelzpunkt von 39 bis 41°C und stark hygroskopischen Eigen­ schaften. Aufgrund dieses relativ niedrigen Schmelzpunktes und der hohen Hygroskopizität muß Ifosfamid bei möglichst niedrigen Temperaturen und unter Ausschluß von Luftfeuchtigkeit gelagert werden. Ifosfamid unterliegt einer Enol-Tautomerie und bildet im Wasser eine mittelstarke, schwach dissoziierte Säure. Eine 10%-ige wäßrige Ifosfamidlösung hat einen pH von 4 bis 5. In wäßriger Lösung ist Ifosfamid nur begrenzt haltbar (maximal 3 bis 4 Stunden bei 20 bis 22°C, bzw. 36 Stunden bei 4 bis 6°C).

DE-A-37 35 614 beschreibt die Schwierigkeiten, die bei der Ver­ arbeitung von Ifosfamid auftreten. Ein Sterilkristallisat von Ifosfamid sintert bei längerer Lagerung, wodurch sich die Lö­ sungsgeschwindigkeit vermindert. Mit beginnender Sinterung des Ifosfamids nimmt auch die Klarlöslichkeit und der pH-Wert der Lösung bei gleichzeitiger Gelbfärbung ab; eine therapeutische Verwendung ist dann im allgemeinen nicht mehr möglich. Trocken­ abfüllungen mit Ifosfamid sind bei 40°C bereits nach einer La­ gerzeit von einem Monat nachgedunkelt, nach zwei Monaten ist der Flascheninhalt gesintert und gelbgefärbt. Bei einer Lage­ rungstemperatur von 55°C ist das trocken abgefüllte Ifosfamid bereits innerhalb von 4 Tagen geschmolzen. Zur Überwindung ei­ niger dieser Nachteile und Schwierigkeiten bei der Handhabung und Lagerung von Ifosfamid schlägt die vorgenannte deutsche Of­ fenlegungsschrift die Verwendung eines Ifosfamid-Hexit-Lyophi­ lisats, insbesondere eines Ifosfamid-Mannit-Lyophilisats, vor.

Es hat sich herausgestellt, daß ein Ifosfamid-Mannit- Lyophilisat mindestens 1 Minute mit dem Lösungsmittel geschüt­ telt werden muß, bis Ifosfamid vollständig gelöst ist. Weiter­ hin zeigte sich, daß Ifosfamid in einer neutralen bis schwach sauren, wäßrigen Ifosfamid-Mannit-Lösung mit einem pH von 4 bis 7 immer noch einem wesentlichen Abbau unterworfen ist (4%-ige Ifosfamidlösung, pH 5,5 : 0,61% Abbau nach 4 Tagen, 3,55% Abbau nach 23 Tagen).

Aus WO 95/07083 sind Lyophilisate des Ifosfamids bekannt, die unter Zusatz von 20-50 Gew.-% Natriumchlorid als einzigem Gerüstbildner hergestellt werden. Zur Verbesserung des Erscheinungsbilds und der Handhabbarkeit können diese Lyophilisate bis zu 10% eines Trägerstoffs, wie z. B. Lactose enthalten.

Die Herstellung dieser Lyophilisate erfordern ein (Zeit)aufwendiges, speziell für Lösungen mit hohem Natriumchloridgehalt geeignetes Gefriertrocknungsverfahren, das als "Thermal- Treatment" bzw. "annealing"-Verfahren bekannt ist. Im Gegensatz zu den erfindungsgemäßen Lyophilisaten lassen sich die Lyophilisate gemäß WO 95/07083 nicht mit üblichen, weniger aufwendigen Gefriertrocknungsverfahren herstellen.

Weitere Nachteile dieser vorbekannten Lyophilisate liegen in ihrer geringen Lagerstabilität und dem hohen Natriumchloridgehalt, der es erforderlich macht, die nach der Rekonstituierung erhaltene stark hypertone Lösung vor der intravenösen Applikation stark zu verdünnen. In der WO 95/07083 findet sich keinerlei Hinweis darauf, daß sich lagerstabile Lyophilisate des Ifosfamids unter Verwendung von Lactose als alleinigen Gerüstbildner erhalten lassen.

Es ist daher eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Ifos­ famid-Lyophilisat mit verbesserten Lösungseigenschaften bereit­ zustellen.

Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine wäßrige Ifosfamid-Lösung bereitzustellen, worin Ifosfamid eine verbesserte Stabilität aufweist.

Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren bereitzustellen, durch welches ein Ifosfamid- Lyophilisat hergestellt werden kann, das nach Auflösung in Was­ ser zu einer verbesserten Stabilität des Ifosfamids führt.

Die erste Aufgabe wird durch ein Ifosfamid-Lyophilisat gelöst, das Lactose als einzigen gerüstbildenden Hilfsstoff enthält. Es wurde überraschenderweise gefunden, daß sich Ifosfamid nach dem Benetzen des erfindungsgemäßen Ifosfamid-Lactose-Lyophilisats mit Wasser bereits nach 2 bis 40 Sekunden vollständig löst (Tabelle 1 und Fig. 1).

Tabelle 1

Vergleich der Auflösungsgeschwindigkeiten von Ifosfamid

Fig. 1

Da eine Ifosfamid-Lösung nur eine begrenzte Lagerfähigkeit be­ sitzt und deshalb öfters neu hergestellt werden muß, bietet die erhöhte Auflösungsgeschwindigkeit des erfindungsgemäßen Lyophi­ lisats im Vergleich zu dem bekannten Ifosfamid-Mannit- Lyophilisat einen wesentlichen Vorteil für das betreffende Krankenhauspersonal.

Die gerüstbildende Lactose (Lactose-Monohydrat) ist ein Zwei­ fach-Zucker (Disaccharid aus Glucose und Galactose (C₁₂H₂₂O₁₁.H₂O (Monohydrat), MG. 360,32 (Monohydrat), Schmelz­ punkt: 201 bis 202°C (α-Lactose-Monohydrat)) und kristallisiert als ein rein weißes, kristallines oder körniges Pulver.

Lactose-Monohydrat enthält ca. 5% Wasser, entsprechend 1 Mol Kristallwasser, und wird in geringem Maße bei Raumtemperatur von der relativen Luftfeuchtigkeit beeinflußt. Durch Trocknung bei 80°C wird aus dem Monohydrat nur das adsorptiv gebundene Wasser (ca. 0,1%) entfernt. Bei höheren relativen Luftfeuchtig­ keiten, vor allem über 80% relative Luftfeuchtigkeit bildet sich aus wasserfreier Lactose das Monohydrat. Zusätzlich werden größere Mengen Wasser adsorptiv gebunden. Dies bedeutet insbe­ sondere, daß das Ifosfamid-Lactose-Lyophilisat bei über 80% re­ lative Luftfeuchtigkeit zwar feucht wird, jedoch seine äußere Form behält. Es hat weder einen analytisch nachweisbaren Anteil an Restfeuchte im gefriergetrockneten Produkt (bestimmt nach K. Fischer), noch führt es zu einer Einbuße aller mit dem Ifosfa­ mid-Mannit-Lyophilisat vergleichbaren Eigenschaften und Pro­ duktqualitäten. Lactose-Monohydrat ist kompatibel mit der Wirksubstanz Ifosfamid; Lactose-typische Inkompatibilitäten, wie die Reaktionsfähigkeit mit primären Aminogruppen (Amine, Aminosäuren, Peptide, Proteine) - unter Bildung einer Schiff'schen Base (Braunfärbung) - oder zwischen reduzierenden Zuckern und Aminosäuren unter Bildung von CO₂ und komplizierten braungefärbten Verbindungen (Maillard-Reaktion), bestehen nicht. Neben dem verwendeten gerüstbildenden Hilfsstoff Lactose (Lactose-Monohydrat) werden erfindungsgemäß keine weiteren an deren pharmazeutischen Hilfsstoffe (wie z. B. Glucose, Fructose und Albumin) als gerüstbildende Stoffe verwendet.

Die Lactose bildet mit dem Ifosfamid bei der Gefriertrocknung ein poröses Gerüst, das sich leicht durch Zugabe von Wasser auflösen läßt.

Das erfindungsgemäße Ifosfamid-Lyophilisat enthält vorzugsweise 0,1 bis 10 Gewichtsteile, am meisten bevorzugt 0,5 bis 2 Ge­ wichtsteile, Lactose (Lactose-Monohydrat) auf 1 Gewichtsteil Ifosfamid.

Es ist bevorzugt, daß das Ifosfamid-Lyophilisat eine Restfeuch­ te unter 1%, vorzugsweise unter 0,75%, hat.

Die zweite Aufgabe der vorliegenden Erfindung wird durch eine Ifosfamid-Lösung gelöst, die durch Auflösen des vorstehend be­ schriebenen Lyophilisats in Wasser erhalten wird und einen pH- Wert im Bereich von 7 bis 9, vorzugsweise im Bereich von 7,5 bis 8,5, am meisten bevorzugt im Bereich von 7,8 bis 8,2, hat.

Es hat sich überraschenderweise gezeigt, daß Ifosfamid in einer wäßrigen Lösung bei den vorstehenden pH-Werten eine höhere Sta­ bilität aufweist als bei pH-Werten unter pH 7.

Die Ifosfamid-Konzentration in der Lösung liegt vorzugsweise im Bereich von 2 bis 6 Gew.-% und beträgt am meisten bevorzugt 4 Gew.-%.

Die dritte Aufgabe der vorliegenden Erfindung wird durch ein Verfahren gelöst, bei dem Ifosfamid und Lactose in Wasser ge­ löst werden, der pH-Wert der erhaltenen Lösung auf 7 bis 9 ein­ gestellt wird und die so erhaltene Lösung lyophilisiert wird.

Es hat sich überraschenderweise gezeigt, daß Ifosfamid in einer Ifosfamid-Lactose-Lösung, die ausgehend von einem nach dem er­ findungsgemäßen Verfahren hergestellten Ifosfamid-Lyophilisat erhalten wird, eine deutlich verbesserte Stabilität aufweist (4%-ige Ifosfamidlösung, pH 7,95 : 0,125% Abbau nach 4 Tagen, 3,31% Abbau nach 23 Tagen).

Zur Herstellung der für die Gefriertrocknung einzusetzenden Lö­ sung werden vorzugsweise 80% der erforderlichen Wassermenge vorgelegt und zuerst die entsprechende Menge Lactose (Lactose- Monohydrat) und anschließend die entsprechende Menge Ifosfamid untergem Rühren gelöst. Nach vollständiger Auflösung wird das Volumen aufgefüllt und der pH-Wert gemessen.

Der pH-Wert dieser Lösung wird auf 7 bis 9, vorzugsweise auf 7,5 bis 8,5, am meisten bevorzugt auf 7,8 bis 8,2 eingestellt.

Das Einstellen des pH-Werts erfolgt vorzugsweise mittels eines Alkalimetallhydroxids, am meisten bevorzugt mit NaOH.

Die so erhaltene Ifosfamid-Lactose-Lösung kann vorzugsweises sterilfiltriert und dann in entsprechende Behältnisse (Injektionsflaschen oder Durchstechkappenflaschen), insbesonde­ re in einer Menge von 200 mg bis 5 g Ifosfamid je Behältnis, abgefüllt werden.

Die Aufbewahrung der Ifosfamid-Lactose-Lösung bis zu Beginn der Gefriertrocknung erfolgt vorzugsweise 3 bis 4 Stunden bei +18°C bis +22°C, vorzugsweise bei +4°C bis +8°C oder bis zu 36 Stun­ den bei -5°C bis +10°C, vorzugsweise bei +4°C bis +6°C.

Anschließend wird die Lösung in herkömmlicher Weise gefrierge­ trocknet, bis die Restfeuchte des Lyophilisats, vorzugsweise unter 1% (bestimmt nach K. Fischer), am meisten bevorzugt unter 0,75%, liegt.

Das Gefriertrocknungsverfahren zur Herstellung des Lyophilisats aus der Ifosfamid-Lactose-Lösung gliedert sich im allgemeinen in drei aufeinanderfolgende Schritte: Einfrieren, Haupt­ trocknung und Nachtrocknung.

Die Ifosfamid-Lösung wird sehr rasch auf Temperaturen unterhalb ihrer eutektischen Temperatur eingefroren, so daß alle Beweg­ lichkeitsfreiheitsgrade der darin gelösten Bestandteile im Eis­ kristall eingefroren werden. Zu Beginn der daran anschließenden ersten Phase der Haupttrocknung unter Vakuum erfolgt über die Stellplatten durch einen ansteigenden Temperaturgradienten die Erwärmung des Eises auf Eistemperaturen nahe unterhalb der eu­ tektischen Temperatur der eingefrorenen Lösung. In der darin anschließenden Haupttrocknungsphase wird das nicht-adsorptiv gebundene Wasser (Eis) durch Sublimation, getrieben durch die isotherme Wärmezufuhr über die Stellplatten entfernt und aus der Vakuum-Gasphase an einer Kühlfalle vollständig entfernt. (Resublimat). In der anschließenden Nachtrocknung erfolgt unter extremem Vakuum die Entfernung des noch vorhandenen, adsorptiv gebundenen Lösungsmittels bei deutlich höheren Stellplattentem­ peraturen als während der Haupttrocknung.

Die vorliegende Erfindung wird durch das folgende Beispiel wei­ er erläutert.

Die Fig. 1 zeigt ein Diagramm, das die Auflösungseigenschaften der in der Tabelle 1 genannten Proben graphisch darstellt.

Beispiel Herstellung der Lösung Ansatz

Zur Herstellung von 400 ml der für die Gefriertrocknung einzu­ setzenden sterilen Ifosfamid-Lactose-Lösung werden 320 ml Wasser für Injektionszwecke (WFI), d. h. 80% des Ansatzgesamtvolu­ mens in einem 1-Liter-Weithals-Erlenmeyerkolben vorgelegt.

Darin wird zuerst unter ständigem Rühren 36,0 g Lactose (Lactose-Monohydrat, pyrogenfrei) gelöst, bis die Lösung klar ist. Die Auflösung erfolgt innerhalb 30 bis 45 Minuten voll­ ständig.

Anschließend wird in dieser Lactose-Lösung 40,0 g Ifosfamid ge­ löst, bis die Lösung klar ist; die Auflösung erfolgt innerhalb 45 bis 60 Minuten vollständig.

Nach vollständiger Auflösung und 20 Minuten Ruhenlassen der sauren Ifosfamid-Lactose-Lösung wird der pH-Wert bestimmt. Der pH-Wert der Ifosfamid-Lactose-Lösung liegt bei 4,1 bis 4,9 und wird mit 0,1 normaler Natronlauge auf einen pH von 8,0 einge­ stellt (Soll: pH-8,0 +/- 0,2).

Anschließend wird der Voransatz auf das Ansatz-Endvolumen von 1 Liter mit Wasser für Injektionszwecke (WFI) aufgefüllt.

Sterilfiltration

Die so erhaltene Ifosfamid-Lösung wird dann in ein dampfsteri­ lisiertes Vorlagegefäß über hierfür übliche keimdichte Filter mit einem dampfsterilisierten Druckfiltrationgerät sterilfil­ triert.

Abfüllung

Der sterilfiltrierte Ansatz wird anschließend in gewaschene, dampfsterilisierte Injektionsflaschen abgefüllt.

Gefriertrocknung der Ifosfamid-Lactose-Lösung

• - Einfrieren der Ifosfamid-Lactose-Lösung:
  so schnell wie möglich auf -40°C,
• - Dauer der Haupttrocknung:
  10 ml 48 Stunden 1000 mg Ifosfamid
  20 ml 48 Stunden 2000 mg Ifosfamid
  bei einer Stellplattentemperatur von -10°C,
  bei einem Druck von 0,12 mbar
• - Dauer der Nachtrocknung:
  12 bis 18 Stunden,
  bei einer Stellplattentemperatur von +25°C,
  bei einem Druck von 0,0001 mbar.

Vergleichsbeispiel

Entsprechend Beispiel 3 der WO 95/07083 wurde ein Lyophilisat aus einer Lösung umfassend
66,67 mg/ml Ifosfamid
40,00 mg/ml NaCl
14,00 mg/ml NaH₂PO₄
6,00 mg/ml Mannitol
unter Anwendung des dort beschriebenen Gefriertrocknungsverfahrens hergestellt.

Nach einer Lagerung des erhaltenen Lyophilisats über 6 Monate bei 25°C zeigte es folgende Eigenschaften:

• - starke Sinterung des Lyophilisatkuchens
• - Abbaurate ca. 4% pro Jahr
• - Rekonstitutionszeit ca. 1,5 Minuten (im Einzelfall bis zu 2 Minuten).

Demgegenüber zeigte das gemäß vorstehendem Beispiel hergestellte, erfindungsgemäße Lyophilisat nach einer Lagerung über 2 Jahre bei 25°C folgende Eigenschaften:

• - keine Sinterung oder Verfärbung des Produkts
• - Abbaurate unter 2% pro Jahr
• - Rekonstitutionszeit unter 1 Minute.

Dies verdeutlicht die Vorteile des erfindungsgemäßen Lyophilisats gegenüber den aus der WO 95/07083 bekannten.

Claims (8)

1. Ifosfamid-Lyophilisat, dadurch gekennzeichnet, daß es Lactose als einzigen gerüstbildenden Hilfsstoff enthält.

2. Ifosfamid-Lyophilisat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es 0,1 bis 10 Gewichtsteile Lactose auf 1 Gewichtsteil Ifosfamid enthält.

3. Ifosfamid-Lyophilisat nach einem der Ansprüche 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Restfeuchte unter 1% hat.

4. Ifosfamid-Lösung, dadurch gekennzeichnet, daß sie durch Auflösen des Ifosfamid-Lyophilisats nach einem der Ansprüche 1 bis 3 in Wasser erhalten wird und einen pH-Wert im Bereich von 7 bis 9 hat.

5. Ifosfamid-Lösung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie 2 bis 6 Gew.-% Ifosfamid enthält.

6. Verfahren zum Herstellen eines Ifosfamid-Lyophilisats nach einem der Ansprüche 1 bis 3, gekennzeichnet durch die folgenden Verfahrensschritte:

• a) Lösen von Ifosfamid und Lactose in Wasser,
• b) Einstellen des pH-Werts der erhaltenen Lösung auf 7 bis 9 und
• c) Lyophilisieren der so erhaltenen Lösung.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß der pH-Wert mit NaOH eingestellt wird.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Lösung vor der Lyophilisierung sterilfiltriert wird.