DE19540132C2 - Ifosfamid-Lyophilisat - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein Ifosfamid-Lyophilisat, eine Ifosfa
mid-Lösung und ein Verfahren zur Herstellung eines Ifosfamid-
Lyophilisats.
Ifosfamid ist die freie, internationale Kurzbezeichnung für das
gelegentlich auch Isophosphamid genannte Zytostatikum und Im
munsuppressivum 3-(2-Chlorethyl)-2-[(2-chlorethyl)amino-2H-
1,3,2-oxazaphosphinan-2-oxid (C7H15Cl2N2O2P, MG. 261,07) der
Formel:
Ifosfamid ist ein Stickstoff-Lost-Derivat und Isomer mit Cyclo
phosphamid. Es ist ein weißes, kristallines Pulver mit einem
Schmelzpunkt von 39 bis 41°C und stark hygroskopischen Eigen
schaften. Aufgrund dieses relativ niedrigen Schmelzpunktes und
der hohen Hygroskopizität muß Ifosfamid bei möglichst niedrigen
Temperaturen und unter Ausschluß von Luftfeuchtigkeit gelagert
werden. Ifosfamid unterliegt einer Enol-Tautomerie und bildet
im Wasser eine mittelstarke, schwach dissoziierte Säure. Eine
10%-ige wäßrige Ifosfamidlösung hat einen pH von 4 bis 5. In
wäßriger Lösung ist Ifosfamid nur begrenzt haltbar (maximal 3
bis 4 Stunden bei 20 bis 22°C, bzw. 36 Stunden bei 4 bis 6°C).
DE-A-37 35 614 beschreibt die Schwierigkeiten, die bei der Ver
arbeitung von Ifosfamid auftreten. Ein Sterilkristallisat von
Ifosfamid sintert bei längerer Lagerung, wodurch sich die Lö
sungsgeschwindigkeit vermindert. Mit beginnender Sinterung des
Ifosfamids nimmt auch die Klarlöslichkeit und der pH-Wert der
Lösung bei gleichzeitiger Gelbfärbung ab; eine therapeutische
Verwendung ist dann im allgemeinen nicht mehr möglich. Trocken
abfüllungen mit Ifosfamid sind bei 40°C bereits nach einer La
gerzeit von einem Monat nachgedunkelt, nach zwei Monaten ist
der Flascheninhalt gesintert und gelbgefärbt. Bei einer Lage
rungstemperatur von 55°C ist das trocken abgefüllte Ifosfamid
bereits innerhalb von 4 Tagen geschmolzen. Zur Überwindung ei
niger dieser Nachteile und Schwierigkeiten bei der Handhabung
und Lagerung von Ifosfamid schlägt die vorgenannte deutsche Of
fenlegungsschrift die Verwendung eines Ifosfamid-Hexit-Lyophi
lisats, insbesondere eines Ifosfamid-Mannit-Lyophilisats, vor.
Es hat sich herausgestellt, daß ein Ifosfamid-Mannit-
Lyophilisat mindestens 1 Minute mit dem Lösungsmittel geschüt
telt werden muß, bis Ifosfamid vollständig gelöst ist. Weiter
hin zeigte sich, daß Ifosfamid in einer neutralen bis schwach
sauren, wäßrigen Ifosfamid-Mannit-Lösung mit einem pH von 4 bis
7 immer noch einem wesentlichen Abbau unterworfen ist (4%-ige
Ifosfamidlösung, pH 5,5 : 0,61% Abbau nach 4 Tagen, 3,55% Abbau
nach 23 Tagen).
Aus WO 95/07083 sind Lyophilisate des Ifosfamids bekannt, die unter Zusatz von 20-50 Gew.-%
Natriumchlorid als einzigem Gerüstbildner hergestellt werden. Zur Verbesserung
des Erscheinungsbilds und der Handhabbarkeit können diese Lyophilisate bis zu 10% eines
Trägerstoffs, wie z. B. Lactose enthalten.
Die Herstellung dieser Lyophilisate erfordern ein (Zeit)aufwendiges, speziell für Lösungen
mit hohem Natriumchloridgehalt geeignetes Gefriertrocknungsverfahren, das als "Thermal-
Treatment" bzw. "annealing"-Verfahren bekannt ist. Im Gegensatz zu den
erfindungsgemäßen Lyophilisaten lassen sich die Lyophilisate gemäß WO 95/07083 nicht
mit üblichen, weniger aufwendigen Gefriertrocknungsverfahren herstellen.
Weitere Nachteile dieser vorbekannten Lyophilisate liegen in ihrer geringen Lagerstabilität
und dem hohen Natriumchloridgehalt, der es erforderlich macht, die nach der
Rekonstituierung erhaltene stark hypertone Lösung vor der intravenösen Applikation stark
zu verdünnen. In der WO 95/07083 findet sich keinerlei Hinweis darauf, daß sich
lagerstabile Lyophilisate des Ifosfamids unter Verwendung von Lactose als alleinigen
Gerüstbildner erhalten lassen.
Es ist daher eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Ifos
famid-Lyophilisat mit verbesserten Lösungseigenschaften bereit
zustellen.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine
wäßrige Ifosfamid-Lösung bereitzustellen, worin Ifosfamid eine
verbesserte Stabilität aufweist.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein
Verfahren bereitzustellen, durch welches ein Ifosfamid-
Lyophilisat hergestellt werden kann, das nach Auflösung in Was
ser zu einer verbesserten Stabilität des Ifosfamids führt.
Die erste Aufgabe wird durch ein Ifosfamid-Lyophilisat gelöst,
das Lactose als einzigen gerüstbildenden Hilfsstoff enthält. Es
wurde überraschenderweise gefunden, daß sich Ifosfamid nach dem
Benetzen des erfindungsgemäßen Ifosfamid-Lactose-Lyophilisats
mit Wasser bereits nach 2 bis 40 Sekunden vollständig löst
(Tabelle 1 und Fig. 1).
Da eine Ifosfamid-Lösung nur eine begrenzte Lagerfähigkeit be
sitzt und deshalb öfters neu hergestellt werden muß, bietet die
erhöhte Auflösungsgeschwindigkeit des erfindungsgemäßen Lyophi
lisats im Vergleich zu dem bekannten Ifosfamid-Mannit-
Lyophilisat einen wesentlichen Vorteil für das betreffende
Krankenhauspersonal.
Die gerüstbildende Lactose (Lactose-Monohydrat) ist ein Zwei
fach-Zucker (Disaccharid aus Glucose und Galactose
(C12H22O11.H2O (Monohydrat), MG. 360,32 (Monohydrat), Schmelz
punkt: 201 bis 202°C (α-Lactose-Monohydrat)) und kristallisiert
als ein rein weißes, kristallines oder körniges Pulver.
Lactose-Monohydrat enthält ca. 5% Wasser, entsprechend 1 Mol
Kristallwasser, und wird in geringem Maße bei Raumtemperatur
von der relativen Luftfeuchtigkeit beeinflußt. Durch Trocknung
bei 80°C wird aus dem Monohydrat nur das adsorptiv gebundene
Wasser (ca. 0,1%) entfernt. Bei höheren relativen Luftfeuchtig
keiten, vor allem über 80% relative Luftfeuchtigkeit bildet
sich aus wasserfreier Lactose das Monohydrat. Zusätzlich werden
größere Mengen Wasser adsorptiv gebunden. Dies bedeutet insbe
sondere, daß das Ifosfamid-Lactose-Lyophilisat bei über 80% re
lative Luftfeuchtigkeit zwar feucht wird, jedoch seine äußere
Form behält. Es hat weder einen analytisch nachweisbaren Anteil
an Restfeuchte im gefriergetrockneten Produkt (bestimmt nach K.
Fischer), noch führt es zu einer Einbuße aller mit dem Ifosfa
mid-Mannit-Lyophilisat vergleichbaren Eigenschaften und Pro
duktqualitäten. Lactose-Monohydrat ist kompatibel mit der
Wirksubstanz Ifosfamid; Lactose-typische Inkompatibilitäten,
wie die Reaktionsfähigkeit mit primären Aminogruppen (Amine,
Aminosäuren, Peptide, Proteine) - unter Bildung einer
Schiff'schen Base (Braunfärbung) - oder zwischen reduzierenden
Zuckern und Aminosäuren unter Bildung von CO2 und komplizierten
braungefärbten Verbindungen (Maillard-Reaktion), bestehen
nicht. Neben dem verwendeten gerüstbildenden Hilfsstoff Lactose
(Lactose-Monohydrat) werden erfindungsgemäß keine weiteren an
deren pharmazeutischen Hilfsstoffe (wie z. B. Glucose, Fructose
und Albumin) als gerüstbildende Stoffe verwendet.
Die Lactose bildet mit dem Ifosfamid bei der Gefriertrocknung
ein poröses Gerüst, das sich leicht durch Zugabe von Wasser
auflösen läßt.
Das erfindungsgemäße Ifosfamid-Lyophilisat enthält vorzugsweise
0,1 bis 10 Gewichtsteile, am meisten bevorzugt 0,5 bis 2 Ge
wichtsteile, Lactose (Lactose-Monohydrat) auf 1 Gewichtsteil
Ifosfamid.
Es ist bevorzugt, daß das Ifosfamid-Lyophilisat eine Restfeuch
te unter 1%, vorzugsweise unter 0,75%, hat.
Die zweite Aufgabe der vorliegenden Erfindung wird durch eine
Ifosfamid-Lösung gelöst, die durch Auflösen des vorstehend be
schriebenen Lyophilisats in Wasser erhalten wird und einen pH-
Wert im Bereich von 7 bis 9, vorzugsweise im Bereich von 7,5
bis 8,5, am meisten bevorzugt im Bereich von 7,8 bis 8,2, hat.
Es hat sich überraschenderweise gezeigt, daß Ifosfamid in einer
wäßrigen Lösung bei den vorstehenden pH-Werten eine höhere Sta
bilität aufweist als bei pH-Werten unter pH 7.
Die Ifosfamid-Konzentration in der Lösung liegt vorzugsweise im
Bereich von 2 bis 6 Gew.-% und beträgt am meisten bevorzugt
4 Gew.-%.
Die dritte Aufgabe der vorliegenden Erfindung wird durch ein
Verfahren gelöst, bei dem Ifosfamid und Lactose in Wasser ge
löst werden, der pH-Wert der erhaltenen Lösung auf 7 bis 9 ein
gestellt wird und die so erhaltene Lösung lyophilisiert wird.
Es hat sich überraschenderweise gezeigt, daß Ifosfamid in einer
Ifosfamid-Lactose-Lösung, die ausgehend von einem nach dem er
findungsgemäßen Verfahren hergestellten Ifosfamid-Lyophilisat
erhalten wird, eine deutlich verbesserte Stabilität aufweist
(4%-ige Ifosfamidlösung, pH 7,95 : 0,125% Abbau nach 4 Tagen,
3,31% Abbau nach 23 Tagen).
Zur Herstellung der für die Gefriertrocknung einzusetzenden Lö
sung werden vorzugsweise 80% der erforderlichen Wassermenge
vorgelegt und zuerst die entsprechende Menge Lactose (Lactose-
Monohydrat) und anschließend die entsprechende Menge Ifosfamid
untergem Rühren gelöst. Nach vollständiger Auflösung
wird das Volumen aufgefüllt und der pH-Wert gemessen.
Der pH-Wert dieser Lösung wird auf 7 bis 9, vorzugsweise auf
7,5 bis 8,5, am meisten bevorzugt auf 7,8 bis 8,2 eingestellt.
Das Einstellen des pH-Werts erfolgt vorzugsweise mittels eines
Alkalimetallhydroxids, am meisten bevorzugt mit NaOH.
Die so erhaltene Ifosfamid-Lactose-Lösung kann vorzugsweises
sterilfiltriert und dann in entsprechende Behältnisse
(Injektionsflaschen oder Durchstechkappenflaschen), insbesonde
re in einer Menge von 200 mg bis 5 g Ifosfamid je Behältnis,
abgefüllt werden.
Die Aufbewahrung der Ifosfamid-Lactose-Lösung bis zu Beginn der
Gefriertrocknung erfolgt vorzugsweise 3 bis 4 Stunden bei +18°C
bis +22°C, vorzugsweise bei +4°C bis +8°C oder bis zu 36 Stun
den bei -5°C bis +10°C, vorzugsweise bei +4°C bis +6°C.
Anschließend wird die Lösung in herkömmlicher Weise gefrierge
trocknet, bis die Restfeuchte des Lyophilisats, vorzugsweise
unter 1% (bestimmt nach K. Fischer), am meisten bevorzugt unter
0,75%, liegt.
Das Gefriertrocknungsverfahren zur Herstellung des Lyophilisats
aus der Ifosfamid-Lactose-Lösung gliedert sich im allgemeinen
in drei aufeinanderfolgende Schritte: Einfrieren, Haupt
trocknung und Nachtrocknung.
Die Ifosfamid-Lösung wird sehr rasch auf Temperaturen unterhalb
ihrer eutektischen Temperatur eingefroren, so daß alle Beweg
lichkeitsfreiheitsgrade der darin gelösten Bestandteile im Eis
kristall eingefroren werden. Zu Beginn der daran anschließenden
ersten Phase der Haupttrocknung unter Vakuum erfolgt über die
Stellplatten durch einen ansteigenden Temperaturgradienten die
Erwärmung des Eises auf Eistemperaturen nahe unterhalb der eu
tektischen Temperatur der eingefrorenen Lösung. In der darin
anschließenden Haupttrocknungsphase wird das nicht-adsorptiv
gebundene Wasser (Eis) durch Sublimation, getrieben durch die
isotherme Wärmezufuhr über die Stellplatten entfernt und aus
der Vakuum-Gasphase an einer Kühlfalle vollständig entfernt.
(Resublimat). In der anschließenden Nachtrocknung erfolgt unter
extremem Vakuum die Entfernung des noch vorhandenen, adsorptiv
gebundenen Lösungsmittels bei deutlich höheren Stellplattentem
peraturen als während der Haupttrocknung.
Die vorliegende Erfindung wird durch das folgende Beispiel wei
er erläutert.
Die Fig. 1 zeigt ein Diagramm, das die Auflösungseigenschaften
der in der Tabelle 1 genannten Proben graphisch darstellt.
Zur Herstellung von 400 ml der für die Gefriertrocknung einzu
setzenden sterilen Ifosfamid-Lactose-Lösung werden 320 ml Wasser
für Injektionszwecke (WFI), d. h. 80% des Ansatzgesamtvolu
mens in einem 1-Liter-Weithals-Erlenmeyerkolben vorgelegt.
Darin wird zuerst unter ständigem Rühren 36,0 g Lactose
(Lactose-Monohydrat, pyrogenfrei) gelöst, bis die Lösung klar
ist. Die Auflösung erfolgt innerhalb 30 bis 45 Minuten voll
ständig.
Anschließend wird in dieser Lactose-Lösung 40,0 g Ifosfamid ge
löst, bis die Lösung klar ist; die Auflösung erfolgt innerhalb
45 bis 60 Minuten vollständig.
Nach vollständiger Auflösung und 20 Minuten Ruhenlassen der
sauren Ifosfamid-Lactose-Lösung wird der pH-Wert bestimmt. Der
pH-Wert der Ifosfamid-Lactose-Lösung liegt bei 4,1 bis 4,9 und
wird mit 0,1 normaler Natronlauge auf einen pH von 8,0 einge
stellt (Soll: pH-8,0 +/- 0,2).
Anschließend wird der Voransatz auf das Ansatz-Endvolumen von 1
Liter mit Wasser für Injektionszwecke (WFI) aufgefüllt.
Die so erhaltene Ifosfamid-Lösung wird dann in ein dampfsteri
lisiertes Vorlagegefäß über hierfür übliche keimdichte Filter
mit einem dampfsterilisierten Druckfiltrationgerät sterilfil
triert.
Der sterilfiltrierte Ansatz wird anschließend in gewaschene,
dampfsterilisierte Injektionsflaschen abgefüllt.
- - Einfrieren der Ifosfamid-Lactose-Lösung:
so schnell wie möglich auf -40°C, - - Dauer der Haupttrocknung:
10 ml 48 Stunden 1000 mg Ifosfamid
20 ml 48 Stunden 2000 mg Ifosfamid
bei einer Stellplattentemperatur von -10°C,
bei einem Druck von 0,12 mbar - - Dauer der Nachtrocknung:
12 bis 18 Stunden,
bei einer Stellplattentemperatur von +25°C,
bei einem Druck von 0,0001 mbar.
Entsprechend Beispiel 3 der WO 95/07083 wurde ein Lyophilisat aus einer Lösung
umfassend
66,67 mg/ml Ifosfamid
40,00 mg/ml NaCl
14,00 mg/ml NaH2PO4
6,00 mg/ml Mannitol
unter Anwendung des dort beschriebenen Gefriertrocknungsverfahrens hergestellt.
66,67 mg/ml Ifosfamid
40,00 mg/ml NaCl
14,00 mg/ml NaH2PO4
6,00 mg/ml Mannitol
unter Anwendung des dort beschriebenen Gefriertrocknungsverfahrens hergestellt.
Nach einer Lagerung des erhaltenen Lyophilisats über 6 Monate bei 25°C zeigte es
folgende Eigenschaften:
- - starke Sinterung des Lyophilisatkuchens
- - Abbaurate ca. 4% pro Jahr
- - Rekonstitutionszeit ca. 1,5 Minuten (im Einzelfall bis zu 2 Minuten).
Demgegenüber zeigte das gemäß vorstehendem Beispiel hergestellte, erfindungsgemäße
Lyophilisat nach einer Lagerung über 2 Jahre bei 25°C folgende Eigenschaften:
- - keine Sinterung oder Verfärbung des Produkts
- - Abbaurate unter 2% pro Jahr
- - Rekonstitutionszeit unter 1 Minute.
Dies verdeutlicht die Vorteile des erfindungsgemäßen Lyophilisats gegenüber den aus der
WO 95/07083 bekannten.
Claims (8)
1. Ifosfamid-Lyophilisat, dadurch gekennzeichnet, daß es Lactose als einzigen
gerüstbildenden Hilfsstoff enthält.
2. Ifosfamid-Lyophilisat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es 0,1 bis
10 Gewichtsteile Lactose auf 1 Gewichtsteil Ifosfamid enthält.
3. Ifosfamid-Lyophilisat nach einem der Ansprüche 1 bis 2, dadurch
gekennzeichnet, daß es eine Restfeuchte unter 1% hat.
4. Ifosfamid-Lösung, dadurch gekennzeichnet, daß sie durch Auflösen des
Ifosfamid-Lyophilisats nach einem der Ansprüche 1 bis 3 in Wasser erhalten wird und
einen pH-Wert im Bereich von 7 bis 9 hat.
5. Ifosfamid-Lösung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie 2 bis 6 Gew.-%
Ifosfamid enthält.
6. Verfahren zum Herstellen eines Ifosfamid-Lyophilisats nach einem der
Ansprüche 1 bis 3, gekennzeichnet durch die folgenden Verfahrensschritte:
- a) Lösen von Ifosfamid und Lactose in Wasser,
- b) Einstellen des pH-Werts der erhaltenen Lösung auf 7 bis 9 und
- c) Lyophilisieren der so erhaltenen Lösung.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß der pH-Wert mit
NaOH eingestellt wird.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die
Lösung vor der Lyophilisierung sterilfiltriert wird.
Priority Applications (1)
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---|---|---|---|
DE1995140132 DE19540132C2 (de) | 1995-10-27 | 1995-10-27 | Ifosfamid-Lyophilisat |
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Publication Number | Publication Date |
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Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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DE1995140132 Expired - Fee Related DE19540132C2 (de) | 1995-10-27 | 1995-10-27 | Ifosfamid-Lyophilisat |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
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Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SI1667655T1 (sl) | 2003-10-01 | 2011-10-28 | Baxter Int | Nova uporaba, farmacevtski pripravki, kot tudi postopek za njihovo proizvodnjo |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1995007083A1 (en) * | 1993-09-10 | 1995-03-16 | F.H. Faulding & Co. Limited | Ifosfamide lyophilisate composition |
-
1995
- 1995-10-27 DE DE1995140132 patent/DE19540132C2/de not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1995007083A1 (en) * | 1993-09-10 | 1995-03-16 | F.H. Faulding & Co. Limited | Ifosfamide lyophilisate composition |
Also Published As
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