KR101412943B1 - 피리딜이소옥사졸 유도체 - Google Patents

피리딜이소옥사졸 유도체 Download PDF

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KR101412943B1
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슈지 오타
다카히사 사이토
슈이치로 사토
준-야 가토
준 사토
히로유키 스즈키
하지메 아사노
마미 오카다
야스히로 마츠모토
가즈히코 시로타
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아스카 세이야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

우수한 p38MAP 키나아제 저해 작용을 가지면서 부작용이 경감된 만성 관절 류머티즘, 궤양성 대장염 등의 질병을 처치하기 위해서 유용한 하기 식 (I)
Figure 112009003684554-pct00286
식 중,
R1 및 R2 는 각각 수소 원자, 저급 알킬기, 아미노기 등을 나타내고 : R3 은 치환 혹은 미치환의 아릴기 또는 헤테로아릴기를 나타내고, R4 는 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고, R5 는 치환 혹은 미치환의 페닐기, 푸릴기 등을 나타내고 : Y 는 -CH2-, -CO-, -O-, -NH- 등을 나타낸다,
로 나타내는 이소옥사졸 유도체 또는 그 제약학적으로 허용될 수 있는 염을 제공한다.

Description

피리딜이소옥사졸 유도체 {PYRIDYLISOXAZOLE DERIVATIVE}
본 발명은 신규한 피리딜이소옥사졸 유도체 또는 그 염, 그 제조 방법 및 용도에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은, p38MAP 키나아제 저해 작용 및 그것에 기초하는 종양 괴사 인자-α (이하「TNF-α」라고 한다), 인터류킨-1 (이하「IL-1」이라고 한다), 인터류킨-6 (이하「IL-6」이라고 한다), 인터류킨-8 (이하「IL-8」이라고 한다), 시클로옥시게나아제 Ⅱ (이하「COX-Ⅱ」라고 한다) 등의 산생 저해 작용을 가지고 있고, TNF-α 관련 질환, IL-1 관련 질환, IL-6 관련 질환, IL-8 관련 질환, COX-Ⅱ 관련 질환 등의 처치를 위해서 유용하다.
TNF-α, IL-1, IL-6, IL-8 및 COX-Ⅱ 는, 주로, 매크로파지, 호중구 등의 면역 담당 세포로부터 산생되는 단백질 (사이토카인) 이고, 면역 조절 기능이나 염증 증상 등의 외에, 조혈계, 내분비계, 신경계 등에도 관여하는 중요한 인자의 하나로서 알려져 있다.
한편, p38MAP 키나아제는, NF-κB, AP-1, CREB 등의 전사 인자를 활성화하는 작용을 가지고 있지만, 이들 전사 인자는, TNF-α, IL-1, IL-6, IL-8, COX-Ⅱ 등에 공통된 배열의 DNA 에 결합되어, 각각의 사이토카인을 합성하는 mRNA 의 전사를 촉진하기 때문에, p38MAP 키나아제는 TNF-α 등의 사이토카인의 산생을 촉진하는 기 능을 갖는다. 또, 전사된 mRNA 는 특정 단백질과 결합함으로써 불활성화되고, 그 후 신속하게 분해되지만, p38MAP 키나아제는 mRNA 와 특정 단백질의 결합을 해리시키는 기능이 있어, 이 점에서도, p38MAP 키나아제는 TNF-α 등의 사이토카인의 산생에 기여하고 있다고 할 수 있다.
따라서, p38MAP 키나아제의 저해는, TNF-α 등의 사이토카인 산생의 억제로 연결되고, 그 결과, TNF-α 등의 사이토카인이 관련되는 질환, 예를 들어, 급성 염증, 만성 염증, 관절 류머티즘, 변형성 슬관절증, 통풍, 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 대장염, 위염, 대장 폴립, 대장암, 결장암, 천식, 기관지염, 기관지 천식, 알레르기성 비염, ARDS, 만성 폐색성 폐질환, 폐선유증, 울혈성 심질환, 허혈성 심질환, 심근경색, 동맥 경화, 고혈압, 협심증, 알츠하이머병, 재관류 상해, 혈관염, 뇌혈관 장해, 수막염, 다발성 대뇌 경화증, 골다공증, 골경화증, 베체트병, 골전이, 다발성 골수종, 급성 감염증, 엔도톡신 쇼크, 패혈증, 독소성 쇼크 증후군, 결핵, DIC, 건선, 아토피성 피부염, 간경변, 신장 섬유증, 악액질, AIDS, 악성 종양, 자기 면역 질환, 당뇨병, 캐슬맨병, 메산기움 세포 증식성 신장염, 자궁 내막증, 조산 등의 처치 또는 예방에 유효할 것으로 기대된다.
지금까지, p38MAP 키나아제 저해 작용을 갖는 화합물로서, 예를 들어, 이미다졸 유도체 (Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry, VOL.5, No.1, 49-64 (1997) 및 일본 공표특허공보 평7-503017호 참조), 피라졸 유도체 (PCT 국제 공개 WO98/52940 팜플렛 및 PCT 국제 공개 WO00/39116 팜플렛 참조), 이소옥사졸 유도체 (일본 공표특허공보 평11-503722호, 일본 공개특허공보 2002-179656호, PCT 국제 공개 WO2004/17968 팜플렛, 일본 공개특허공보 2000-86657호 및 PCT 국제 공개 WO2004/22555 팜플렛 참조) 등이 제안되어 있다. 그러나, 이들 화합물은, 그 많게 부작용이 보여지는 등의 문제가 있어, 의약품으로서까지는 출시되지 않았다.
최근에 들어, 어느 종류의 트리아진 유도체가 강력한 p38MAP 키나아제 저해 작용을 가지면서 대사가 빠른 점에서, 부작용의 경감이 기대되고, 항류머티즘약으로서의 가능성이 있다는 보고가 이루어졌다 (J.Med.Chem., VOL.47, 6283-6291 (2004) 참조).
발명의 개시
본 발명의 목적은, 우수한 p38MAP 키나아제 저해 작용을 가지면서 부작용이 경감된 피리딜이소옥사졸 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명자들은, 이번에, 어떠한 종류의 4-(4-피리딜)이소옥사졸 유도체가, 우수한 p38MAP 키나아제 저해 작용을 가지고, 또한, 혈중에 있어서의 대사 소실 속도가 빠르고, p38MAP 키나아제 저해제에 있어서 그동안 문제가 되어 있던 부작용이 경감될 가능성이 있는 것을 알아내어, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
이렇게 하여, 본 발명에 의하면, 식 (I)
Figure 112009003684554-pct00001
식 중,
R1 및 R2 는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 아미노기, 저급 알킬아미노기, 디저급 알킬아미노기, 페닐 저급 알킬아미노기, 아실아미노기, 저급 알킬티오기 또는 저급 알킬술피닐기를 나타내고,
R3 은 나프틸기, 경우에 따라 저급 알킬기로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기 또는 하기 식 (A)
Figure 112009003684554-pct00002
의 기를 나타내고, 여기에서, X1, X2 및 X3 은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 할로알킬기, 저급 알콕시기, 저급 할로알콕시기, 히드록실기, 저급 알카노일기, 저급 할로알카노일기 또는 페닐기를 나타내거나, 혹은 X1 과 X2 는 하나가 되어 저급 알킬렌디옥시기를 나타내고,
R4 는 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고,
R5 는 경우에 따라 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 할로알킬기, 저급 알콕시기, 히드록실기, 저급 알카노일기, 저급 할로알카노일기, 저급 알킬티오카르보닐기, 저급 할로알킬티오카르보닐기, 아미노기, 저급 알킬아미노기, 디저급 알킬아미노기 및 니트로기에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는, 페닐기, 티에닐기, 푸릴기, 피롤릴기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 옥사졸릴기 또는 이소옥사졸릴기를 나타내고,
Y 는 -(CH2)n-, -CO-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -O-, -NH- 또는
Figure 112009003684554-pct00003
를 나타내고, 여기에서, n 은 1 ∼ 3 의 정수를 나타낸다,
단, R1 및 R2 의 양방이 수소 원자를 나타내고 그리고 R3 이 식 (A) 의 기를 나타내고 또한 X1, X2 및 X3 의 2 개가 수소 원자를 나타내는 경우, X1, X2 및 X3 의 나머지 하나는 수소 원자 및 할로겐 원자 이외의 기를 나타낸다,
로 나타내는 피리딜이소옥사졸 유도체 또는 그 제약학적으로 허용될 수 있는 염이 제공된다.
본 발명에 의하면, 또, 식 (I) 의 피리딜이소옥사졸 유도체 또는 그 제약학적으로 허용될 수 있는 염을 함유하는 것을 특징으로 하는 p38MAP 키나아제 저해제가 제공된다.
본 명세서에 있어서,「저급」이라는 용어는, 이 용어가 붙은 기의 탄소 원자수가 6 개 이하, 바람직하게는 4 개 이하인 것을 의미한다.
그리하여,「저급 알킬기」는, 직사슬형 혹은 분기사슬형일 수 있고, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실기 등을 들 수 있고, 그 중에서도, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 및 n-부틸기가 바람직하고,「저급 알콕시기」는, 그 저급 알킬기가 결합된 옥시 (O) 기이고, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부틸옥시, sec-부틸옥시, n-펜틸옥시, n-헥실옥시기 등을 들 수 있고, 그 중에서도, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시 및 n-부톡시기가 바람직하다. 또,「저급 알카노일기」는, 그 저급 알킬기가 결합된 카르보닐 (C = O) 기이고, 예를 들어, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일기 등을 들 수 있고, 그 중에서도, 아세틸 및 프로피오닐기가 바람직하다.
또한,「할로겐 원자」및「할로」에는, 불소, 염소, 브롬 및 요오드 원자가 포함되고, 특히, 불소, 염소 및 브롬 원자가 바람직하다.
R1 의 정의에 있어서의「저급 알킬아미노기」는, 아미노기 (-NH2) 의 수소 원자 중 하나가 상기 저급 알킬기에 의해 치환된 아미노기를 의미하고, 또,「디저급 알킬아미노기」는, 아미노기의 2 개의 수소 원자가 상기 저급 알킬기에 의해 치환된 아미노기를 의미한다. 여기에서, 디저급 알킬아미노기에 있어서의 2 개의 저급 알킬기는, 동일해도 되고 또 서로 상이해도 된다. 또, R1 의 정의에 있어서의「페닐 저급 알킬아미노기」는, 상기 저급 알킬아미노기의 저급 알킬 부분이 페닐기로 치환된 기이고, 예를 들어, 벤질아미노, 2-페닐에틸아미노, 3-페닐-n-프로필아미노, 4-페닐-n-부틸아미노, 1-페닐에틸아미노, 1-(페닐메틸)에틸아미노기 등을 들 수 있고, 그 중에서도, 벤질아미노 및 2-페닐에틸아미노기가 바람직하다.
R1 의 정의에 있어서의「아실아미노기」는, 아실화된 아미노기를 의미하고, 아실기로는, 예를 들어, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 등의 저급 알카노일기나, 벤조일 등의 아로일기 등을 들 수 있고, 그 중에서도, 아세틸 및 벤조일기가 바람직하다.
R1 의 정의에 있어서의「저급 알킬티오기」및「저급 알킬술피닐기」는, 각각, 상기 저급 알킬기가 결합된 티오 (S) 기 및 술피닐 (SO) 기를 의미한다.
R3 의 정의에 있어서의「경우에 따라 저급 알킬기로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기」는, 미치환이거나 또는 상기 저급 알킬기로 치환된 단고리형 혹은 다고리형의 헤테로아릴기를 의미하고, 여기에서, 그 헤테로아릴기로는, N, O 및 S에서 선택되는 헤테로 원자를 고리 중에 1 ∼ 3 개 함유하는 5 ∼ 10 원자의 방향족기가 포함되고, 구체적으로는, 예를 들어, 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸릴기 등을 들 수 있고, 그 중에서도, 푸릴, 피롤릴, 티에닐 및 피리딜기가 바람직하다.
R3 의 정의에 있어서의 하기 식
Figure 112009003684554-pct00004
의 기에 있어서, X1, X2 및 X3 은 벤젠 고리의 각각 상이한 어느 위치에 치환되어 있어도 되고, 그 결합 부위는 특별히 제한되지 않는다.
상기 식 (A) 의 X1, X2 및 X3 의 정의에 있어서의「저급 할로알킬기」는, 1 개 혹은 그 이상의 동일 혹은 상이한 할로겐 원자에 의해 치환된 상기와 같은 저급 알킬기를 의미하고, 예를 들어, 플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 1,2-디클로로에틸, 1-클로로-2-브로모에틸, 펜타플루오로에틸, 1-클로로-n-프로필, 2-브로모-2-메틸에틸, 3-클로로-n-펜틸, 2-브로모-3-클로로-n-헥실기 등을 들 수 있고, 그 중에서도, 1 ∼ 5 개의 동일 혹은 상이한 할로겐 원자에 의해 치환된 탄소수가 1 또는 2 개의 저급 알킬기가 바람직하다.
상기 식 (A) 의 X1, X2 및 X3 의 정의에 있어서의「저급 할로알콕시기」는, 상기 저급 할로알킬기가 결합된 옥시 (O) 기이고, 특히, 1 ∼ 5 개의 동일 혹은 상이한 할로겐 원자에 의해 치환된 탄소수가 1 혹은 2 개의 저급 할로알콕시기가 바람직하다.
식 (A) 의 X1, X2 및 X3 의 정의에 있어서의「저급 할로알카노일기」는, 1 개 혹은 그 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 상기 저급 알카노일기를 의미하고, 예를 들어, 플루오로아세틸, 클로로아세틸, 브로모아세틸, 트리플루오로아세틸, 3-플루오로프로피오닐, 3-클로로프로피오닐, 3-브로모프로피오닐, 4-클로로부티릴기 등을 들 수 있고, 그 중에서도, 플루오로아세틸, 트리플루오로아세틸, 3-플루오로프로피오닐, 3-클로로프로피오닐기가 바람직하다.
식 (A) 의 X1, X2 및 X3 의 정의에 있어서의「저급 알킬렌디옥시기」로는, 예를 들어, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 트리메틸렌디옥시기 등을 들 수 있고, 그 중에서도, 메틸렌디옥시 및 에틸렌디옥시기가 바람직하다.
R5 의 정의에 있어서의「저급 할로알킬기」,「저급 알카노일기」및「저급 할로알카노일기」는, 각각, 상기 식 (A) 의 X1, X2 및 X3 의 정의에 있어서의「저급 할로알킬기」,「저급 알카노일기」및「저급 할로알카노일기」에 있어서와 동일한 기를 들 수 있고, 또, 각각에 있어서의 바람직한 기도 동일한 것을 들 수 있다.
R5 의 정의에 있어서의「저급 알킬티오카르보닐기」는, 상기 저급 알킬기가 결합된 티오카르보닐 (C = S) 기를 의미하고, 예를 들어, 티오아세틸, 티오프로피오닐, 티오부티릴, 티오펜타노일, 티오헥사노일기 등을 들 수 있고, 그 중에서도, 티오아세틸 및 티오프로피오닐기가 바람직하다.
R5 의 정의에 있어서의「저급 할로알킬티오카르보닐기」는, 1 개 혹은 그 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 상기 저급 알킬티오카르보닐기를 의미하고, 예를 들어, 플루오로티오아세틸, 클로로티오아세틸, 브로모티오아세틸, 트리플루오로티오아세틸, 클로로티오프로피오닐, 클로로티오부티릴, 브로모티오펜타노일, 플루오로티오헥사노일기 등을 들 수 있고, 그 중에서도, 플루오로티오아세틸, 클로로티오아세틸, 브로모티오아세틸 및 트리플루오로티오아세틸기가 바람직하다.
상기 식 (I) 에 있어서, R1 및 R2 의 양방이 수소 원자를 나타내고 그리고 R3 이 식 (A) 의 기를 나타내고 또한 X1, X2 및 X3 의 2 개가 수소 원자를 나타내는 경우, X1, X2 및 X3 의 나머지 하나가 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내는 경우의 화합물은, 일본 공개특허공보 2000-86657호에 개시되어 있고, 본 발명의 식 (I) 의 화합물로부터 제외된다.
본 발명에 있어서 바람직한 1 군의 화합물은, R1 및 R2 가 각각 독립적으로 수소 원자, 아미노기, 저급 알킬아미노기 또는 디저급 알킬아미노기를 나타내는 경우의 식 (I) 의 화합물이고, 그 중에서도, R1 및 R2 가 모두 수소 원자를 나타내는 경우의 식 (I) 의 화합물이 보다 바람직하다. 또, R1 또는 R2 의 어느 일방이 수소 원자를 나타내고 또한 타방이 수소 원자 이외의 기를 나타내는 경우의, 그 수소 원자 이외의 기는, 피리미딘 고리의 2 위치에 치환되어 있는 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서 바람직한 다른 1 군의 화합물은, R2 가 하기 식
Figure 112009003684554-pct00005
의 기를 나타내는 경우의 식 (I) 의 화합물이고, 그 중에서도, X1, X2 및 X3 이 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기를 나타내는 경우의 식 (I) 의 화합물이 보다 바람직하다.
본 발명에 있어서 바람직한 또 다른 1 군의 화합물은, R4 가 수소 원자를 나타내는 경우의 식 (I) 의 화합물이다.
본 발명에 있어서 바람직한 또 다른 1 군의 화합물은, R5 가 경우에 따라 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 할로알킬기, 저급 알콕시기, 히드록실기, 저급 알카노일기, 저급 할로알카노일기, 저급 알킬티오카르보닐기, 저급 할로알킬티오카르보닐기, 아미노기, 저급 알킬아미노기, 디저급 알킬아미노기 및 니트로기에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 페닐기를 나타내는 경우의 식 (I) 의 화합물이고, 그 중에서도, R5 가 경우에 따라 할로겐 원자 및 저급 알킬기에서 선택되는 1 혹은 2 개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 페닐기를 나타내는 경우의 식 (I) 의 화합물이 보다 바람직하고, 특히, R5 가 페닐기, 2-할로페닐기, 2,6-디할로페닐기, 2-저급 알킬페닐기, 3-저급 알킬페닐기 또는 2,5-디저급 알킬페닐기인 경우의 식 (I) 의 화합물이 보다 바람직하다.
본 발명에 있어서 바람직한 또 다른 1 군의 화합물은, Y 가 -CH2- 또는 -(CH2)2- 를 나타내는 경우의 식 (I) 의 화합물이다.
본 발명에 있어서 특히 바람직한 화합물은 이하와 같다.
3-(3-메틸페닐)-5-(3-페닐프로피오닐아미노)-4-(4-피리딜)이소옥사졸,
3-(3-메틸페닐)-5-[(2-메틸페닐)프로피오닐아미노]-4-(4-피리딜)이소옥사졸,
5-[(3-클로로페닐)프로피오닐아미노]-3-(2-플루오로-5-메틸페닐)-4-(4-피리딜)이소옥사졸,
3-(4-플루오로-3-메틸페닐)-5-(페닐아세틸아미노)-4-(4-피리딜)이소옥사졸,
5-[(2-클로로페닐)아세틸아미노]-3-(4-플루오로-3-메틸페닐)-4-(4-피리딜)이소옥사졸, 및
3-(4-플루오로-3-메틸페닐)-5-(3-페닐프로피오닐아미노)-4-(4-피리딜)이소옥사졸.
또, 본 발명에 의해 제공되는 상기 식 (I) 화합물의 대표예로서, 후기 실시예로 열거하는 것 외에, 예를 들어 다음의 것을 들 수 있다.
3-(4-플루오로페닐)-4-[4-(2-메틸아미노피리딜)]-5-페닐아세틸아미노이소옥사졸,
3-(4-플루오로페닐)-4-[4-(2-메틸아미노피리딜)]-5-(3-페닐프로피오닐아미노)이소옥사졸,
4-[4-(2-벤질아미노피리딜)]-3-(4-플루오로페닐)-5-페닐아세틸아미노이소옥사졸,
4-[4-(2-벤질아미노피리딜)]-3-(4-플루오로페닐)-5-(3-페닐프로피오닐아미노)이소옥사졸,
4-[4-(2-아세틸아미노피리딜)]-3-(4-플루오로페닐)-5-페닐아세틸아미노이소옥사졸,
4-[4-(2-아세틸아미노피리딜)]-3-(4-플루오로페닐)-5-(3-페닐프로피오닐아미노)이소옥사졸,
4-[4-(2-벤조일아미노피리딜)]-3-(4-플루오로페닐)-5-페닐아세틸아미노이소옥사졸,
4-[4-(2-벤조일아미노피리딜)]-3-(4-플루오로페닐)-5-(3-페닐프로피오닐아미노)이소옥사졸,
3-(4-플루오로-3-메틸페닐)-5-(N-메틸-페닐아세틸아미노)-4-(4-피리딜)이소옥사졸,
3-(4-플루오로-3-메틸페닐)-5-[N-메틸-(3-페닐프로피오닐)아미노]-4-(4-피리딜)이소옥사졸,
5-[(2-아미노페닐)아세틸아미노]-3-(4-플루오로-3-메틸페닐)-4-(4-피리딜)이소옥사졸,
3-(4-플루오로-3-메틸페닐)-5-[(2-히드록시페닐)아세틸아미노]-4-(4-피리딜)이소옥사졸,
3,4-디(4-피리딜)-5-페닐아세틸아미노이소옥사졸,
3,4-디(4-피리딜)-5-(3-페닐프로피오닐아미노)이소옥사졸,
3-[4-(2-메틸피리딜)]-5-페닐아세틸아미노-4-(4-피리딜)이소옥사졸,
3-[4-(2-메틸피리딜)]-5-(3-페닐프로피오닐아미노)-4-(4-피리딜)이소옥사졸 등.
본 발명의 식 (I) 의 화합물은, 또, 경우에 따라 염의 형태로 존재할 수 있고, 그 염으로는, 예를 들어, 염산, 브롬화 수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산과의 염；아세트산, 옥살산, 시트르산, 락트산, 타르타르산, p-톨루엔술폰산 등의 유기산과의 염 등을 들 수 있고, 그 중에서도, 제약학적으로 허용될 수 있는 염이 바람직하다.
본 발명의 식 (Ⅰ) 의 화합물은, 예를 들어, 이하에 서술하는 방법 (a) 또는 (b) 에 의해 제조할 수 있다.
방법 (a)：상기 식 (I) 에 있어서 R4 가 수소 원자를 나타내는 경우의 화합물, 즉, 하기 식
Figure 112009003684554-pct00006
식 중, R1, R2, R3, R5 및 Y 는 상기의 의미를 갖는다,
의 화합물은, 하기 식
Figure 112009003684554-pct00007
식 중, R1, R2 및 R3 은 상기의 의미를 갖는다,
의 화합물을, 하기 식
Figure 112009003684554-pct00008
식 중, R5 및 Y 는 상기의 의미를 갖는다,
의 카르복실산 화합물 또는 그 반응성 유도체 (예를 들어, 산 할라이드, 산 무수물, 혼합 산 무수물, 활성 아미드, 활성 에스테르 등) 와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
방법 (b)：상기 식 (I) 에 있어서 R4 가 저급 알킬기를 나타내는 경우의 식 (I) 의 화합물, 즉, 하기 식
Figure 112009003684554-pct00009
식 중, R1, R2, R3, R5 및 Y 는 상기의 의미를 갖고, R 은 저급 알킬기를 나타낸다,
의 화합물은, 상기 식 (I-1) 의 화합물을 N-저급 알킬화함으로써 제조할 수 있다.
방법 (a) 에 있어서, 식 (Ⅲ) 의 카르복실산 화합물은, 미리, 예를 들어, 1, 1-카르보닐디이미다졸 (CDI), 1,1-티오닐디이미다졸 등으로 처리하여, 활성 아미드 등의 반응성 유도체로 변환시켜 두는 것이 바람직하다. 또, 상기 식 (Ⅲ) 의 카르복실산 화합물의 반응성 유도체로서 산 할라이드, 예를 들어 산 클로라이드를 사용하는 경우, 그 산 할라이드는, 미리, 예를 들어, 이미다졸 및 DBU 등으로 처리하여, 이미다졸리드 등의 다른 반응성 유도체로 변환시켜 둘 수도 있다.
또한, 상기 식 (Ⅱ) 의 화합물에 있어서, R1 이 아미노기, 저급 알킬아미노기 또는 페닐 저급 알킬아미노기를 나타내는 경우에는, 필요에 따라, 그 아미노기, 그 저급 알킬아미노기 또는 그 페닐 저급 알킬아미노기는, 미리, 적당한 보호기에 의해 보호된 상태, 예를 들어, 디-tert-부틸디카보네이트 (BOC), 아세토닐아세톤, 벤질옥시카르보닐클로라이드 (Z-클로라이드) 등을 사용하여 보호된 상태로 해 두고, 반응 종료 후에 그 보호기를 탈리하도록 하는 것이 유리하다.
상기 식 (Ⅱ) 의 화합물과 상기 식 (Ⅲ) 의 카르복실산 화합물 또는 그 반응성 유도체의 반응은, 일반적으로, 불활성 유기 용매, 예를 들어, 디옥산, 테트라 히드로푸란, 디메톡시에탄 등의 에테르류；벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류；디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류；디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 등의 아미드류；디메틸술폭사이드 등 중에서, 필요에 따라, 염 기, 예를 들어, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔 (DBU), 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등의 존재하에 실시할 수 있다. 반응 온도는, 통상적으로 0℃ 내지 반응 혼합물의 환류 온도, 바람직하게는 빙랭하 내지 50℃ 범위 내의 온도가 적합하다.
식 (Ⅲ) 의 카르복실산 화합물 또는 그 반응성 유도체는, 일반적으로, 식 (Ⅱ) 의 화합물 1 몰 당, 적어도 1 몰, 바람직하게는 1.5 ∼ 10 몰, 더욱 바람직하게는 2 ∼ 5 몰의 범위 내에서 사용할 수 있다. 또, 염기의 사용 비율은, 일반적으로, 식 (Ⅲ) 의 카르복실산 화합물 또는 그 반응성 유도체 1 몰 당, 적어도 1 몰, 바람직하게는 1 ∼ 2 몰의 범위 내로 할 수 있다.
또한, 출발 물질로서 사용되는 상기 식 (Ⅱ) 의 화합물은, 그 자체가 이미 알려진 합성 방법, 예를 들어, 하기 반응식 1 에 나타내는 루트에 따라 용이하게 합성할 수 있다. 반응식 1 에 있어서의 반응 조건 등의 상세한 내용에 대해서는, 후기 실시예 1 의 a) 를 참조하고자 한다.
Figure 112009003684554-pct00010
식 중, R1, R2 및 R3 은 상기의 의미를 가지고, X 는 할로겐 원자를 나타낸다.
방법 (b) 에 따른 상기 식 (I-1) 화합물의 N-저급 알킬화 반응은, 일반적으로, 불활성 유기 용매, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 알코올류；디옥산, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄 등의 에테르류；벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류；디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 등의 아미드류；디메틸술폭사이드 등 중에서, 적당한 염기, 예를 들어, 수소화나트륨, 탄산칼륨, 피리딘 등의 존재하에, 식 (I-1) 의 화합물을, 저급 알킬할라이드, 예를 들어, 요오드메탄, 에틸브로마이드, 프로필브로마이드 등과 반응시킴으로써 실시할 수 있다. 그 때의 반응 온도는, 통상적으로 0℃ 내지 반응 혼합물의 환류 온도, 바람직하게는 실온 내지 50℃ 범위 내의 온도가 적합하다.
저급 알킬할라이드는, 일반적으로, 식 (I-1) 의 화합물 1 몰 당, 적어도 1 몰, 바람직하게는 1.1 ∼ 5 몰, 더욱 바람직하게는 1.2 ∼ 4 몰의 범위 내에서 사용할 수 있다. 또, 염기의 사용 비율은, 일반적으로, 식 (I-1) 의 화합물 1 몰 당, 적어도 1 몰, 바람직하게는 1 ∼ 5 몰의 범위 내로 할 수 있다.
이상에서 서술한 방법에 따라 제조되는 본 발명의 식 (I) 의 화합물은, 그 자체가 이미 알려진 수단, 예를 들어, 재결정, 칼럼 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피 등의 방법에 의해, 반응 혼합물로부터 단리, 정제할 수 있다.
본 발명의 식 (I) 로 나타내는 피리딜이소옥사졸 유도체 또는 그 제약학적으로 허용될 수 있는 염은, 우수한 p38MAP 키나아제 저해 작용을 가지면서 부작용이 경감되어 있고, 인간, 그 밖의 포유 동물에 있어서의 TNF-α, IL-1, IL-6, IL-8, COX-Ⅱ 등이 관련되는 질환, 예를 들어, 급성 염증, 만성 염증, 관절 류머티즘, 변형성 슬관절증, 통풍, 염증성 장질환, 크론병, 궤양성 대장염, 위염, 대장 폴립, 대장암, 결장암, 천식, 기관지염, 기관지 천식, 알레르기성 비염, ARDS, 만성 폐색성 폐질환, 폐선유증, 울혈성 심질환, 허혈성 심질환, 심근경색, 동맥 경화, 고혈압, 협심증, 알츠하이머병, 재관류 상해, 혈관염, 뇌혈관 장해, 수막염, 다발성 대뇌 경화증, 골다공증, 골경화증, 베체트병, 골전이, 다발성 골수종, 급성 감염증, 엔도톡신 쇼크, 패혈증, 독소성 쇼크 증후군, 결핵, DIC, 건선, 아토피성 피부염, 간경변, 신장 섬유증, 악액질, AIDS, 악성 종양, 자기 면역 질환, 당뇨병, 캐슬맨병, 메산기움 세포 증식성 신장염, 자궁 내막증, 조산 등의 처치 또는 예방을 위해서 유효하다.
본 발명의 식 (I) 의 화합물이 갖는 p38MAP 키나아제 저해 작용에 기초하는 TNF-α 산생 억제 작용 및 본 발명의 식 (I) 화합물의 혈중에 있어서의 대사 소실 속도는, 이하에 서술하는 실험에 의해 나타낼 수 있다.
(1) TNF-α 산생 저해 작용의 측정：
인간 유래의 배양 세포인 THP-1 (다이닛폰 제약으로부터 구입) 을, RPMI1640 배지 (10% 송아지 태자 혈청, 100단위/㎖ 의 페니실린 함유) 에 현탁시켰다 (1×105cells/㎖). 배양용 24 구멍 플레이트에, THP-1 세포 현탁액 1.6㎖ 를 파종하고, 추가로 피험 물질의 농도가 최종적으로 100nM 가 되도록 RPMI1640 배지에 용해한 피험 물질 용액 및 10μg/㎖ 농도의 LPS (E.coli 055：B5 유래, RPMI1640 배지에 용해, Difco) 0.2㎖ 를 첨가한 후, 37℃, 5% CO2 조건하에서 2 시간 배양하였다. 원심 분리 (500×g, 5 분) 하여 얻어진 상청을 ELISA (Amersham Biosciences, TNF-α Human, ELISA Biotrak System) 에 의해 측정하고, TNF-α 의 정량을 실시하였다. 각 피험 물질의 100nM 에 있어서의 TNF-α 산생 저해율 (%) 을, 이하의 식에 의해 구하였다.
Figure 112009003684554-pct00011
그 결과를 후기 표 A 에 나타낸다.
(2) 화합물의 대사 속도의 측정：
NADPH 생성계 (3.3mmol/ℓ MgCl2, 3.3mmol/ℓ 글루코오스6-인산, 1.3mmol/ℓ β-NADP＋ 및 0.4unit/㎖ 글루코오스6-인산 탈수 소효소로 이루어진다) 를 함유한 인산 칼륨 완충액 (50mmol/L, pH 7.4) 에 화합물을 첨가하고 (이 때, 최종 농도가 1μmol/ℓ가 되도록 한다), 37℃ 에서 2 분간 인큐베이트하였다. 인큐베이션 후, 인간 간 S9 (인간 간세포 파쇄액을 9000×g 로 원심 분리한 상청 분획) 의 인산 칼륨 완충액 현탁액을, 최종 농도가 0.5mg protein/㎖ 가 되도록 첨가하였다. 이 반응 혼합액을 37℃ 에서 5 분간 인큐베이트한 후, 반응 혼합액의 4 배용의 아세토니트릴을 첨가하고, 혼합하여 빙랭하였다. 빙랭 후, 원심 분리 (2000×g, 10 분간) 하고, 상청의 일부를 채취하여, LC/MS/MS 로써 분석하고, 반응 용액 중의 미변화체 잔존율을 산출하였다. 그 결과를, 상기 (1) 의 TNF-α 산생 저해 작용의 측정 결과와 함께 하기 표 A 에 나타낸다.
표 A
Figure 112009003684554-pct00012
이렇게 하여, 본 발명의 식 (I) 로 나타내는 피리딜이소옥사졸 유도체 또는 그 제약학적으로 허용될 수 있는 염은, 우수한 작용을 가지면서 대사 속도가 빠른 p38MAP 키나아제 저해제로서, 인간 또는 인간 이외의 포유 동물의 질환의 치료, 처치, 예방 등을 위한 의약으로서, 치료, 처치, 예방을 필요로 하는 환자에게 경구적 또는 비경구적으로 투여 (예를 들어, 근육 주사, 정맥 주사, 직장 투여, 경피 투여 등) 할 수 있다.
본 발명의 화합물은, 의약으로서 사용하는 경우, 그 용도에 따라, 무독성의 첨가제와 함께, 고체 형태 (예를 들어, 정제, 경 캡슐제, 연 캡슐제, 과립제, 가루약, 세립제, 환약, 트로키 정 등), 반고체 형태 (예를 들어, 좌제, 연고 등) 또는 액체 형태 (예를 들어, 주사제, 유제, 현탁액, 로션, 스프레이 등) 중 어느 제제 형태로 조제할 수 있다. 상기 제제에 사용할 수 있는 무독성의 첨가물로는, 예를 들어, 전분, 젤라틴, 포도당, 젖당, 과당, 말토오스, 탄산마그네슘, 탤크, 스테아르산마그네슘, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 또는 그 염, 아라비아 고무, 폴리에틸렌글리콜, p-히드록시벤조산알킬에스테르, 시럽, 에탄올, 프로필렌글리콜, 바셀린, 카보왁스, 글리세린, 염화나트륨, 아황산나트륨, 인산나트륨, 시트르산 등을 들 수 있다. 그 제제는 또, 치료학적으로 유용한 다른 약제를 함유할 수도 있다.
이렇게 하여, 본 발명에 의하면, 식 (I) 로 나타내는 피리딜이소옥사졸 유도체 또는 그 제약학적으로 허용될 수 있는 염의 유효량을, 무독성의 첨가물과 함께 함유하여 이루어지는 제약학적 조성물이 제공된다.
그 제제 또는 조성물 중에 있어서의 본 발명의 화합물의 함유량은, 그 제형 등에 따라 상이하지만, 일반적으로, 고체 및 반고체 형태인 경우에는 0.1 ∼ 50 중량% 의 범위 내, 또, 액체 형태인 경우에는 0.05 ∼ 10 중량% 범위 내의 농도인 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물의 투여량은, 대상으로 하는 인간을 비롯한 온혈 동물의 종류, 연령, 체중, 투여 경로, 증상의 경중, 의사 등의 진단 등에 의해 광범위하게 바꿀 수 있지만, 일반적으로는, 1 일당 0.02 ∼ 20mg/kg, 바람직하게는 0.2 ∼ 8mg/kg 의 범위 내로 할 수 있다. 그러나, 환자 등의 증상의 경중, 의사 등의 진단 등에 따라, 상기 범위의 하한보다 적은 양 또는 상한보다 많은 양을 투여하는 것은 물론 가능하다. 또, 상기 투여량을 1 일 1 회 또는 수 회로 나누어 투여할 수도 있다.
이하, 실시예 및 제제예에 의해 본 발명을 더욱 구체적으로 설명한다.
실시예 1
3-(2,3- 디플루오로페닐 )-5-( 페닐아세틸아미노 )-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
a) 5-아미노-3-(2,3-디플루오로페닐)-4-(4-피리딜)이소옥사졸
28% 나트륨메톡시드-메탄올 용액 2.31g 을 메탄올 15㎖ 에 용해하고, 4-피리딜아세토니트릴염산염 0.93g 의 THF 10㎖ 현탁액을 첨가한 후, 실온에서 1 시간 교반하였다. 이어서, 2,3-디플루오로벤즈히드록시모일클로라이드 1.15g 의 메탄올 5㎖ 용액을 적하한 후, 실온에서 20 시간 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨 가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 아세트산에틸 추출액을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 감압하에서 용매 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 100g (용출 용매, 아세트산에틸→아세트산에틸：메탄올 = 9：1) 에 의해 정제하여, 담황색 결정의 표제 화합물 1.06g (수율：65%) 을 얻었다.
Figure 112009003684554-pct00013
b) 3-(2,3- 디플루오로페닐 )-5-( 페닐아세틸아미노 )-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
이미다졸 68mg 및 DBU 152mg 을 THF 3㎖ 에 용해하고, 빙랭 교반하에서, 페닐아세틸클로라이드 155mg 을 적하한 후, 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 이어서, 5-아미노-3-(2,3-디플루오로페닐)-4-(4-피리딜)이소옥사졸 137mg 과 DBU 152mg 의 THF 3㎖ 용액을 적하한 후, 실온에서 26 시간 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 아세트산에틸 추출액을 포화 NaHCO3 수용액, 이어서 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 박층 실리카겔 크로마토그래피 (전개 용매, 헥산：아세트산에틸 = 1：1) 에 의해 정제하여, 무색 결정의 표제 화합물 88mg (수율：45%) 을 얻었다.
Figure 112009003684554-pct00014
실시예 2
5-[2-(2- 클로로페닐 ) 아세틸아미노 ]-3-(2,3- 디플루오로페닐 )-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
2'-클로로페닐아세트산 0.171g 의 THF 5㎖ 용액에 CDI 0.162g 을 첨가하고, 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 이어서, DBU 0.152g 과 5-아미노-3-(2,3-디플루오로페닐)-4-(4-피리딜)이소옥사졸 0.137g 의 THF 1㎖ 용액을 첨가하고, 실온에서 18 시간 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 아세트산에틸 추출액을 포화 NaHCO3 수용액, 이어서 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 3g (용출 용매, 아세트산에틸) 에 의해 정제하여, 담황색 결정의 표제 화합물 0.126g (수율：59%) 을 얻었다.
Figure 112009003684554-pct00015
이하, 실시예 1 및 실시예 2 와 동일하게 하여, 실시예 3 ∼ 183 의 화합물을 합성하였다.
실시예 3
3-(2,3- 디플루오로페닐 )-5-( 페닐프로피오닐아미노 )-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00016
실시예 4
3-(2,4- 디플루오로페닐 )-5-( 페닐아세틸아미노 )-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
a) 5-아미노-3-(2,4- 디플루오로페닐 )-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00017
b) 3-(2,4- 디플루오로페닐 )-5-( 페닐아세틸아미노 )-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00018
실시예 5
5-[2-(2- 클로로페닐 ) 아세틸아미노 ]-3-(2,4- 디플루오로페닐 )-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00019
실시예 6
3-(2,4- 디플루오로페닐 )-5-( 페닐프로피오닐아미노 )-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00020
실시예 7
5-[(2-클로로페닐)프로피오닐아미노]-3-(2,4-디플루오로페닐)-4-(4-피리딜)이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00021
실시예 8
5-[(3-클로로페닐)프로피오닐아미노]-3-(2,4-디플루오로페닐)-4-(4-피리딜)이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00022
실시예 9
3-(2,4-디플루오로페닐)-5-[(2-메틸페닐)프로피오닐아미노]-4-(4-피리딜)이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00023
실시예 10
3-(2,4- 디플루오로페닐 )-5-[(3- 메틸페닐 ) 프로피오닐아미노 ]-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
실시예 11
3-(2,6- 디플루오로페닐 )-5-( 페닐아세틸아미노 )-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
a) 5-아미노-3-(2,6- 디플루오로페닐 )-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00025
b) 3-(2,6- 디플루오로페닐 )-5-( 페닐아세틸아미노 )-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00026
실시예 12
5-[2-(2-클로로페닐)아세틸아미노]-3-(2,6-디플루오로페닐)-4-(4-피리딜)이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00027
실시예 13
3-(3,4- 디플루오로페닐 )-5-( 페닐아세틸아미노 )-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
a) 5-아미노-3-(3,4-디플루오로페닐)-4-(4-피리딜)이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00028
b) 3-(3,4-디플루오로페닐)-5-(페닐아세틸아미노)-4-(4-피리딜)이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00029
실시예 14
5-[2-(2- 클로로페닐)아세틸아미 노]-3-(3,4- 디플루오로페닐 )-4-(4- 피리딜)이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00030
실시예 15
3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-5-(페닐아세틸아미노)-4-(4-피리딜)이소옥사졸
a) 5-아미노-3-(3- 클로로 -2- 플루오로페닐 )-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00031
b) 3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-5-(페닐아세틸아미노)-4-(4-피리딜)이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00032
실시예 16
5-[(2- 클로로페닐 ) 아세틸아미노 ]-3-(3- 클로로 -2- 플루오로페닐 )-4-(4- 피리딜 )이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00033
실시예 17
3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-5-(페닐프로피오닐아미노)-4-(4-피리딜)이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00034
실시예 18
3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-(페닐아세틸아미노)-4-(4-피리딜)이소옥사졸
a) 5-아미노-3-(4- 클로로 -2- 플루오로페닐 )-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00035
b) 3-(4- 클로로 -2- 플루오로페닐 )-5-( 페닐아세틸아미노 )-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00036
실시예 19
5-[(2- 클로로페닐 ) 아세틸아미노 ]-3-(4- 클로로 -2- 플루오로페닐 )-4-(4- 피리딜 )이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00037
실시예 20
3-(4- 클로로 -2- 플루오로페닐 )-5-(페닐프로피오닐아미노)-4-(4- 피 리딜)이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00038
실시예 21
3-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(페닐아세틸아미노)-4-(4-피리딜)이소옥사졸
a) 5-아미노-3-(4- 클로로 -3- 플루오로페닐 )-4-(4- 피리딜)이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00039
b) 3-(4- 클로로 -3- 플루오로페닐 )-5-( 페닐아세틸아미노 )-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00040
실시예 22
5-[(2- 클로로페닐 ) 아세틸아미노 ]-3-(4- 클로로 -3- 플루오로페닐 )-4-(4- 피리딜 )이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00041
실시예 23
3-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(페닐프로피오닐아미노)-4-(4-피리딜)이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00042
실시예 24
3-(2- 클로로 -4- 플루오로페닐 )-5-( 페닐아세틸아미노 )-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
a) 5-아미노-3-(2- 클로로 -4- 플루오로페닐 )-4-(4- 피리딜)이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00043
b) 3-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(페닐아세틸아미노)-4-(4-피리딜)이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00044
실시예 25
5-[(2-클로로페닐)아세틸아미노]-3-(2-클로로-4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00045
실시예 26
3-(2- 클로로 -4- 플루오로페닐 )-5-(3-페닐프로피오닐아미노)-4-(4-피리딜)이소 옥사졸
Figure 112009003684554-pct00046
실시예 27
3-(3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )-5-( 페닐아세틸아미노 )-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
a) 5-아미노-3-(3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00047
b) 3-(3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )-5-( 페닐아세틸아미노 )-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00048
실시예 28
5-[2-(2- 클로로페닐 ) 아세틸아미노 ]-3-(3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00049
실시예 29
3-(3- 브로모 -4- 플루오로페닐 )-5-( 페닐아세틸아미노 )-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
a) 5-아미노-3-(3-브로모-4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00050
b) 3-(3- 브로모 -4- 플루오로페닐 )-5-( 페닐아세틸아미노 )-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00051
실시예 30
3-(3-브로모-4-플루오로페닐)-5-[2-(2-클로로페닐)아세틸아미노]-4-(4-피리딜)이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00052
실시예 31
3-(3- 브로모 -4- 플루오로페닐 )-5-[2-(3-메톡시페닐) 아세틸아미노 ]-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00053
실시예 32
3-(3-브로모-4-플루오로페닐)-5-(3-페닐프로피오닐아미노)-4-(4-피리딜)이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00054
실시예 33
5-( 페닐아세틸아미노 )-3-(3,4- 디클로로페닐 )-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
a) 5-아미노-3-(3,4- 디클로로페닐 )-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00055
b) 5-( 페닐아세틸아미노 )-3-(3,4- 디클로로페닐 )-4-(4- 피리딜)이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00056
실시예 34
5-[(2- 클로로페닐)아세틸아미 노]-3-(3,4- 디클로로페닐 )-4-(4-피리딜)이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00057
실시예 35
3-(3,4- 디클로로페닐 )-5-(3-페닐프로피오닐아미노)-4-(4- 피리딜)이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00058
실시예 36
5-[(2- 클로로페닐 ) 아세틸아미노 ]-3-(2,6- 디클로로페닐 )-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
a) 5-아미노-3-(2,6- 디클로로페닐 )-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00059
b) 5-[(2-클로로페닐)아세틸아미노]-3-(2,6-디클로로페닐)-4-(4-피리딜)이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00060
실시예 37
3-(2,6- 디클로로페닐 )-5-(3- 페닐프로피오닐아미노 )-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00061
실시예 38
3-(3,5- 디클로로페닐 )-5-( 페닐아세틸아미노 )-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
a) 5-아미노-3-(3,5- 디클로로페닐 )-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00062
b) 3-(3,5-디클로로페닐)-5-(페닐아세틸아미노)-4-(4-피리딜)이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00063
실시예 39
5-[(2- 플루오로페닐)아세틸아미 노]-3-(3,5- 디클로로페닐 )-4-(4-피리딜)이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00064
실시예 40
5-[(2- 클로로페닐 ) 아세틸아미노 ]-3-(3,5- 디클로로페닐 )-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00065
실시예 41
3-(3,5- 디클로로페닐 )-5-(3-페닐프로피오닐아미노)-4-(4- 피리딜)이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00066
실시예 42
5-( 페닐아세틸아미노 )-4-(4- 피리딜 )-3-(2,3,4- 트리플루오로페닐 ) 이소옥사졸
a) 5-아미노-4-(4- 피리딜 )-3-(2,3,4- 트리플루오로페닐 ) 이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00067
b) 5-(페닐아세틸아미노)-4-(4-피리딜)-3-(2,3,4-트리플루오로페닐)이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00068
실시예 43
5-[2-(2- 클로로페닐)아세틸아미 노]-4-(4- 피리딜 )-3-(2,3,4-트리플루오로페닐)이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00069
실시예 44
5-( 페닐아세틸아미노 )-4-(4- 피리딜 )-3-(2,4,5- 트리플루오로페닐 ) 이소옥사졸
a) 5-아미노-4-(4- 피리딜 )-3-(2,4,5- 트리플루오로페닐 ) 이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00070
b) 5-(페닐아세틸아미노)-4-(4-피리딜)-3-(2,4,5-트리플루오로페닐)이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00071
실시예 45
5-[2-(2- 클로로페닐 ) 아세틸아미노 ]-4-(4- 피리딜 )-3-(2,4,5- 트리플루오로페닐 ) 이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00072
실시예 46
5-(3- 페닐프로피오닐아미노 )-4-(4- 피리딜 )-3-(2,4,5- 트리플루오로페닐 ) 이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00073
실시예 47
5-( 페닐아세틸아미노 )-4-(4- 피리딜 )-3-(2,4,6- 트리플루오로페닐 ) 이소옥사졸
a) 5-아미노-4-(4- 피리딜 )-3-(2,4,6- 트리플루오로페닐 ) 이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00074
b) 5-( 페닐아세틸아미노 )-4-(4- 피리딜 )-3-(2,4,6- 트리플루오로페닐 ) 이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00075
실시예 48
5-[2-(2- 클로로페닐)아세틸아미 노]-4-(4- 피리딜 )-3-(2,4,6-트리플루오로페닐)이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00076
실시예 49
5-(3-페닐프로피오닐아미노)-4-(4- 피리딜 )-3-(2,4,6- 트리플루오로페닐)이소 옥사졸
Figure 112009003684554-pct00077
실시예 50
5-( 페닐아세틸아미노 )-4-(4- 피리딜 )-3-(3,4,5- 트리플루오로페닐 ) 이소옥사졸
a) 5-아미노-4-(4-피리딜)-3-(3,4,5-트리플루오로페닐)이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00078
b) 5-( 페닐아세틸아미노 )-4-(4- 피리딜 )-3-(3,4,5- 트리플루오로페닐 ) 이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00079
실시예 51
5-[(2- 클로로페닐)아세틸아미 노]-4-(4- 피리딜 )-3-(3,4,5- 트 리플루오로페닐)이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00080
실시예 52
5-(3-페닐프로피오닐아미노)-4-(4-피리딜)-3-(3,4,5-트리플루오로페닐)이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00081
실시예 53
3-(2- 메톡시페닐 )-5-( 페닐아세틸아미노 )-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
a) 5-아미노-3-(2-메톡시페닐)-4-(4-피리딜)이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00082
b) 3-(2- 메톡시페닐 )-5-( 페닐아세틸아미노 )-4-(4- 피리딜)이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00083
실시예 54
5-[(2- 클로로페닐)아세틸아미 노]-3-(2-메톡시페닐)-4-(4- 피리딜)이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00084
실시예 55
3-(2-메톡시페닐)-5-(3-페닐프로피오닐아미노)-4-(4- 피리딜)이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00085
실시예 56
3-(4- 메톡시페닐 )-5-( 페닐아세틸아미노 )-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
a) 5-아미노-3-(4- 메톡시페닐 )-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00086
b) 3-(4- 메톡시페닐 )-5-( 페닐아세틸아미노 )-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00087
실시예 57
5-[(2- 클로로페닐)아세틸아미 노]-3-(4-메톡시페닐)-4-(4- 피리딜)이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00088
실시예 58
3-(4- 메톡시페닐 )-5-(3- 페닐프로피오닐아미노 )-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00089
실시예 59
5-[(2- 클로로페닐 ) 프로피오닐아미노 ]-3-(4- 메톡시페닐 )-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00090
실시예 60
5-[(3-클로로페닐)프로피오닐아미노]-3-(4-메톡시페닐)-4-(4-피리딜)이소옥 사졸
Figure 112009003684554-pct00091
실시예 61
5-[(4-클로로페닐)프로피오닐아미노]-3-(4-메톡시페닐)-4-(4-피리딜)이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00092
실시예 62
3-(4-메톡시페닐)-5-[(2-메틸페닐)프로피오닐아미노]-4-(4-피리딜)이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00093
실시예 63
3-(4- 메톡시페닐 )-5-[(3- 메틸페닐 ) 프로피오닐아미노 ]-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00094
실시예 64
3-(4-에톡시페닐)-5-( 페닐아세틸아미노 )-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
a) 5-아미노-3-(4-에톡시페닐)-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00095
b) 3-(4-에톡시페닐)-5-(페닐아세틸아미노)-4-(4- 피리딜)이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00096
실시예 65
5-(2- 클로로페닐아세틸아미노 )-3-(4- 에톡시페닐 )-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00097
실시예 66
3-(4-에톡시페닐)-5-(3-페닐프로피오닐아미노)-4-(4- 피리딜)이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00098
실시예 67
3-(2- 플루오로 -4-메톡시페닐)-5-(페닐아세틸아미노)-4-(4- 피리딜)이소옥사졸
a) 5-아미노-3-(2- 플루오로 -4- 메톡시페닐 )-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00099
b) 3-(2- 플루오로 -4- 메톡시페닐 )-5-( 페닐아세틸아미노 )-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00100
실시예 68
5-[(2- 클로로페닐 ) 아세틸아미노 ]-3-(2- 플루오로 -4- 메톡시페닐 )-4-(4- 피리딜 )이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00101
실시예 69
3-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-5-(3-페닐프로피오닐아미노)-4-(4-피리딜)이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00102
실시예 70
3-(4- 플루오로 -3- 메톡시페닐 )-5-( 페닐아세틸아미노 )-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
a) 5-아미노-3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-4-(4-피리딜)이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00103
b) 3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-5-(페닐아세틸아미노)-4-(4-피리딜)이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00104
실시예 71
5-[(2- 클로로페닐 ) 아세틸아미노 ]-3-(2- 플루오로 -4- 메톡시페닐 )-4-(4- 피리딜 )이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00105
실시예 72
3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-5-(페닐프로피오닐아미노)-4-(4-피리딜)이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00106
실시예 73
3-(2,3- 디메톡시페닐 )-5-( 페닐아세틸아미노 )-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
a) 5-아미노-3-(2,3-디메톡시페닐)-4-(4-피리딜)이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00107
b) 3-(2,3- 디메톡시페닐 )-5-(페닐아세틸아미노)-4-(4- 피리딜)이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00108
실시예 74
5-[(2-클로로페닐)아세틸아미노]-3-(2,3-디메톡시페닐)-4-(4-피리딜)이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00109
실시예 75
3-(2,3- 디메톡시페닐 )-5-(3- 페닐프로피오닐아미노 )-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00110
실시예 76
3-(3,4- 디메톡시페닐 )-5-( 페닐아세틸아미노 )-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
a) 5-아미노-3-(3,4- 디메톡시페닐 )-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00111
b) 3-(3,4- 디메톡시페닐 )-5-( 페닐아세틸아미노 )-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00112
실시예 77
5-[(2- 플루오로페닐 ) 아세틸아미노 ]-3-(3,4- 디메톡시페닐 )-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00113
실시예 78
5-[(2-클로로페닐)아세틸아미노]-3-(3,4-디메톡시페닐)-4-(4-피리딜)이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00114
실시예 79
3-(3,4-디메톡시페닐)-5-(3-페닐프로피오닐아미노)-4-(4-피리딜)이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00115
실시예 80
3-(2,6- 디메톡시페닐 )-5-( 페닐아세틸아미노 )-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00116
실시예 81
5-[2-(2-클로로페닐)아세틸아미노]-3-(2,6-디메톡시페닐)-4-(4-피리딜)이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00117
실시예 82
3-(2,3- 메틸렌디옥시페닐 )-5-( 페닐아세틸아미노 )-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
a) 5-아미노-3-(2,3-메틸렌디옥시페닐)-4-(4-피리딜)이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00118
b) 3-(2,3- 메틸렌디옥시페닐 )-5-( 페닐아세틸아미노 )-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00119
실시예 83
3-(2,3- 메틸렌디옥시페닐 )-5-[2-(2- 클로로페닐 ) 아세틸아미노 ]-4-(4- 피리딜 )이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00120
실시예 84
3-(3,4- 메틸렌디옥시페닐 )-5-( 페닐아세틸아미노 )-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
a) 5-아미노-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-4-(4-피리딜)이소옥사졸
Figure 112012050434913-pct00287
b) 3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-(페닐아세틸아미노)-4-(4-피리딜)이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00122
실시예 85
5-[(2- 클로로페닐 ) 아세틸아미노 ]-3-(3,4- 메틸렌디옥시페닐 )-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
Figure 112012050434913-pct00288
실시예 86
3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-(3-페닐프로피오닐아미노)-4-(4-피리딜)이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00124
실시예 87
3-(3,4- 에틸렌디옥시페닐 )-5-( 페닐아세틸아미노 )-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
a) 5-아미노-3-(3,4-에틸렌디옥 시페닐 )-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00125
b) 3-(3,4-에틸렌디옥시페닐)-5-(페닐아세틸아미노)-4-(4- 피리딜)이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00126
실시예 88
5-[(2- 클로로페닐 ) 아세틸아미노 )-3-(3,4- 에틸렌디옥시페닐 )-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00127
실시예 89
3-(3,4-에틸렌디옥시페닐)-5-(3-페닐프로피오닐아미노)-4-(4-피리딜)이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00128
실시예 90
5-(페닐아세틸아미노)-4-(4-피리딜)-3-(3-트리플루오로메톡시페닐)이소옥사졸
a) 5-아미노-4-(4-피리딜)-3-(3-트리플루오로메톡시페닐)이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00129
b) 5-(페닐아세틸아미노)-4-(4-피리딜)-3-(3-트리플루오로메톡시페닐)이소옥 사졸
Figure 112009003684554-pct00130
실시예 91
5-[2-(2-클로로페닐)아세틸아미노]-4-(4-피리딜)-3-(3-트리플루오로메톡시페닐)이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00131
실시예 92
5-(3-페닐프로피오닐아미노)-4-(4-피리딜)-3-(3-트리플루오로메톡시페닐)이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00132
실시예 93
5-(페닐아세틸아미노)-4-(4-피리딜)-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)이소옥사졸
a) 5-아미노-4-(4- 피리딜 )-3-(4- 트리플루오로메톡시페닐 ) 이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00133
b) 5-(페닐아세틸아미노)-4-(4-피리딜)-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00134
실시예 94
5-[2-(2- 클로로페닐 ) 아세틸아미노 ]-4-(4- 피리딜 )-3-(4- 트리플루오로메톡시페닐 ) 이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00135
실시예 95
3-(2- 메틸페닐 )-5-( 페닐아세틸아미노 )-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
a) 5-아미노-3-(2-메틸페닐)-4-(4-피리딜)이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00136
b) 3-(2-메틸페닐)-5-(페닐아세틸아미노)-4-(4-피리딜)이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00137
실시예 96
5-[(2-플루오로페닐)아세틸아미노]-3-(2-메틸페닐)-4-(4-피리딜)이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00138
실시예 97
5-[(2- 클로로페닐)아세틸아미 노]-3-(2-메틸페닐)-4-(4- 피리딜)이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00139
실시예 98
3-(2-메틸페닐)-5-(3-페닐프로피오닐아미노)-4-(4-피리딜)이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00140
실시예 99
3-(3- 메틸페닐 )-5-( 페닐아세틸아미노 )-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
a) 5-아미노-3-(3- 메틸페닐 )-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00141
b) 3-(3- 메틸페닐 )-5-( 페닐아세틸아미노 )-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00142
실시예 100
5-[(2-클로로페닐)아세틸아미노]-3-(3-메틸페닐)-4-(4-피리딜)이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00143
실시예 101
5-[(2- 플루오로페닐 ) 아세틸아미노 ]-3-(3- 메틸페닐 )-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00144
실시예 102
3-(3- 메틸페닐 )-5-[(1- 페닐 ) 시클로프로필카르복시아미노 ]-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00145
실시예 103
3-(3- 메틸페닐 )-5-(3- 페닐프로피오닐아미노 )-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00146
실시예 104
5-[(2- 클로로페닐 ) 프로피오닐아미노 ]-3-(3- 메틸페닐 )-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00147
실시예 105
5-[(3-클로로페닐)프로피오닐아미노]-3-(3-메틸페닐)-4-(4-피리딜)이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00148
실시예 106
3-(3- 메틸페닐 )-5-[(2- 메틸페닐 ) 프로피오닐아미노 ]-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00149
실시예 107
3-(3-메틸페닐)-5-[(3-메틸페닐)프로피오 닐아미노] -4-(4- 피리딜)이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00150
실시예 108
3-(4- 메틸페닐 )-5-( 페닐아세틸아미노 )-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
a) 5-아미노-3-(4- 메틸페닐 )-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00151
b) 3-(4-메틸페닐)-5-(페닐아세틸아미노)-4-(4-피리딜)이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00152
실시예 109
5-[(2-클로로페닐)아세틸아미노]-3-(4-메틸페닐)-4-(4-피리딜)이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00153
실시예 110
3-(4- 메틸페닐 )-5-( 페닐프로피오닐아미노 )-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00154
실시예 111
3-(4- 에틸페닐 )-5-( 페닐아세틸아미노 )-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
a) 5-아미노-3-(4-에틸페닐)-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00155
b) 3-(4-에틸페닐)-5-( 페닐아세틸아미노 )-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00156
실시예 112
5-(2- 클로로페닐아세틸아미노 )-3-(4-에틸페닐)-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00157
실시예 113
3-(4-에틸페닐)-5-(3-페닐프로피오닐아미노)-4-(4-피리딜)이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00158
실시예 114
3-(2- 플루오로 -5- 메틸페닐 )-5-( 페닐아세틸아미노 )-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
a) 5-아미노-3-(2- 플루오로 -5- 메틸페닐 )-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00159
b) 3-(2- 플루오로 -5- 메틸페닐 )-5-( 페닐아세틸아미노 )-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00160
실시예 115
3-(2-플루오로-5-메틸페닐)-5-(3-페닐프로피오닐아미노)-4-(4-피리딜)이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00161
실시예 116
5-[(2-클로로페닐)프로피오닐아미노]-3-(2-플루오로-5-메틸페닐)-4-(4-피리딜)이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00162
실시예 117
5-[(3- 클로로페닐 ) 프로피오닐아미노 ]-3-(2- 플루오로 -5- 메틸페닐 )-4-(4- 피리 딜 ) 이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00163
실시예 118
3-(2-플루오로-5-메틸페닐)-5-[(2-메틸페닐)프로피오닐아미노]-4-(4-피리딜)이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00164
실시예 119
3-(2-플루오로-5-메틸페닐)-5-[(3-메틸페닐)프로피오닐아미노]-4-(4-피리딜)이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00165
실시예 120
3-(3- 플루오로 -4-메틸페닐)-5-(페닐아세틸아미노)-4-(4- 피리딜)이소옥사졸
a) 5-아미노-3-(3- 플루오로 -4- 메틸페닐 )-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00166
b) 3-(3-플루오로-4-메틸페닐)-5-(페닐아세틸아미노)-4-(4-피리딜)이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00167
실시예 121
5-[(2- 클로로페닐 ) 아세틸아미노 ]-3-(3- 플루오로 -4- 메틸페닐 )-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00168
실시예 122
3-(3- 플루오로 -4- 메틸페닐 )-5-(3- 페닐프로피오닐아미노 )-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00169
실시예 123
3-(4- 플루오로 -3- 메틸페닐 )-5-( 페닐아세틸아미노 )-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
a) 5-아미노-3-(4- 플루오로 -3- 메틸페닐 )-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00170
b) 3-(4- 플루오로 -3- 메틸페닐 )-5-( 페닐아세틸아미노 )-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00171
실시예 124
5-[(2-클로로페닐)아세틸아미노]-3-(4-플루오로-3-메틸페닐)-4-(4-피리딜)이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00172
실시예 125
3-(4-플루오로-3-메틸페닐)-5-(3-페닐프로피오닐아미노)-4-(4-피리딜)이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00173
실시예 126
5-[(2-클로로페닐)프로피오닐아미노]-3-(4-플루오로-5-메틸페닐)-4-(4-피리 딜)이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00174
실시예 127
5-[(3-클로로페닐)프로피오닐아미노]-3-(4-플루오로-5-메틸페닐)-4-(4-피리딜)이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00175
실시예 128
3-(4- 플루오로 -5- 메틸페닐 )-5-[(2- 메틸페닐 ) 프로피오닐아미노 ]-4-(4- 피리딜 )이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00176
실시예 129
3-(4- 플루오로 -5- 메틸페닐 )-5-[(3- 메틸페닐 ) 프로피오닐아미노 ]-4-(4- 피리딜 )이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00177
실시예 130
3-(4- 클로로 -3- 메틸페닐 )-5-( 페닐아세틸아미노 )-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
a) 5-아미노-3-(4- 클로로 -3- 메틸페닐 )-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00178
b) 3-(4- 클로로 -3- 메틸페닐 )-5-( 페닐아세틸아미노 )-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00179
실시예 131
3-(4- 클로로 -3- 메틸페닐 )-5-[(2- 클로로페닐 ) 아세틸아미노 ]-4-(4- 피리딜 ) 이소 옥사졸
Figure 112009003684554-pct00180
실시예 132
3-(4-클로로-3-메틸페닐)-5-(3-페닐프로피오닐아미노)-4-(4-피리딜)이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00181
실시예 133
3-(4- 메톡시 -3- 메틸페닐 )-5-( 페닐아세틸아미노 )-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
a) 5-아미노-3-(4- 메톡시 -3- 메틸페닐 )-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00182
b) 3-(4- 메톡시 -3- 메틸페닐 )-5-( 페닐아세틸아미노 )-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00183
실시예 134
5-[(2- 클로로페닐 ) 아세틸아미노 ]-3-(4- 메톡시 -3- 메틸페닐 )-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00184
실시예 135
3-(4- 메톡시 -3- 메틸페닐 )-5-(3- 페닐프로피오닐아미노 )-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00185
실시예 136
3-(2,3- 디메틸페닐 )-5-( 페닐아세틸아미노 )-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
a) 5-아미노-3-(2,3-디메틸페닐)-4-(4-피리딜)이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00186
b) 3-(2,3- 디메틸페닐 )-5-( 페닐아세틸아미노 )-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00187
실시예 137
5-[(2-클로로페닐)아세틸아미노]-3-(2,3-디메틸페닐)-4-(4-피리딜)이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00188
실시예 138
3-(2,3- 디메틸페닐 )-5-(3- 페닐프로피오닐아미노 )-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00189
실시예 139
5-[(2-클로로페닐)프로피오닐아미노]-3-(2,3-디메틸페닐)-4-(4-피리딜)이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00190
실시예 140
5-[(3-클로로페닐)프로피오닐아미노]-3-(2,3-디메틸페닐)-4-(4-피리딜)이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00191
실시예 141
3-(2,4-디메틸페닐)-5-[(2-메틸페닐)프로피오닐아미노]-4-(4-피리딜)이소옥 사졸
Figure 112009003684554-pct00192
실시예 142
3-(2,4-디메틸페닐)-5-[(3-메틸페닐)프로피오닐아미노]-4-(4-피리딜)이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00193
실시예 143
3-(2,5- 디메틸페닐 )-5-( 페닐아세틸아미노 )-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
a) 5-아미노-3-(2,5- 디메틸페닐 )-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00194
b) 3-(2,5- 디메틸페닐 )-5-( 페닐아세틸아미노 )-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00195
실시예 144
5-[(2- 클로로페닐 ) 아세틸아미노 ]-3-(2,5- 디메틸페닐 )-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00196
실시예 145
3-(2,5- 디메틸페닐 )-5-(3- 페닐프로피오닐아미노 )-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00197
실시예 146
3-(3,4- 디메틸페닐 )-5-( 페닐아세틸아미노 )-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
a) 5-아미노-3-(3,4-디메틸페닐)-4-(4-피리딜)이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00198
b) 3-(3,4- 디메틸페닐 )-5-( 페닐아세틸아미노 )-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00199
실시예 147
5-[2-(2- 플루오로페닐 ) 아세틸아미노 ]-3-(3,4- 디메틸페닐 )-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00200
실시예 148
5-[2-(2- 클로로페닐 ) 아세틸아미노 ]-3-(3,4- 디메틸페닐 )-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00201
실시예 149
5-[2-(2- 클로로 -4- 플루오로페닐 ) 아세틸아미노 ]-3-(3,4- 디메틸페닐 )-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00202
실시예 150
3-(3,4- 디메틸페닐 )-5-(3- 페닐프로피오닐아미노 )-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00203
실시예 151
3-(3,5- 디메틸페닐 )-5-( 페닐아세틸아미노 )-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
a) 5-아미노-3-(3,5-디메틸페닐)-4-(4-피리딜)이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00204
b) 3-(3,5- 디메틸페닐 )-5-( 페닐아세틸아미노 )-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00205
실시예 152
5-[(2- 클로로페닐)아세틸아미 노]-3-(3,5-디메틸페닐)-4-(4-피리딜)이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00206
실시예 153
3-(3,5-디메틸페닐)-5-(3-페닐프로피오닐아미노)-4-(4-피리딜)이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00207
실시예 154
5-[(2- 클로로페닐 ) 아세틸아미노 ]-3-(2,6- 디메틸페닐 )-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
a) 5-아미노-3-(2,6- 디메틸페닐 )-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00208
b) 5-[(2-클로로페닐)아세틸아미노]-3-(2,6-디메틸페닐)-4-(4-피리딜)이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00209
실시예 155
5-( 페닐아세틸아미노 )-4-(4- 피리딜 )-3-(3- 트리플루오로메틸페닐 ) 이소옥사졸
a) 5-아미노-4-(4-피리딜)-3-(3-트리플루오로메틸페닐)이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00210
b) 5-(페닐아세틸아미노)-4-(4-피리딜)-3-(3-트리플루오로메틸페닐)이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00211
실시예 156
5-[(2- 클로로페닐 ) 아세틸아미노 ]-4-(4- 피리딜 )-3-(3- 트리플루오로메틸페닐 )이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00212
실시예 157
5-[(2-클로로페닐)아세틸아미노]-3-(2-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐)-4- (4-피리딜)이소옥사졸
a) 5-아미노-3-(2-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐)-4-(4-피리딜)이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00213
b) 5-[(2-클로로페닐)아세틸아미노]-3-(2-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐)-4-(4-피리딜)이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00214
실시예 158
3-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-5-(페닐아세틸아미노)-4-(4-피리딜)이소옥사졸
a) 5-아미노-3-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-(4-피리딜)이소옥사졸
Figure 112012050434913-pct00289
b) 3-(2- 플루오로 -4- 트리플루오로메틸페닐 )-5-( 페닐아세틸아미노 )-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00216
실시예 159
5-[(2-클로로페닐)아세틸아미노]-3-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-(4-피리딜)이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00217
실시예 160
3-(2- 플루오로 -5- 트리플루오로메틸페닐 )-5-( 페닐아세틸아미노 )-4-(4- 피리딜 )이소옥사졸
a) 5-아미노-3-(2- 플루오로 -5- 트리플루오로메틸페닐 )-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사 졸
Figure 112009003684554-pct00218
b) 3-(2- 플루오로 -5- 트리플루오로메틸페닐 )-5-( 페닐아세틸아미노 )-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00219
실시예 161
5-[(2- 클로로페닐 ) 아세틸아미노 ]-3-(2- 플루오로 -5- 트리플루오로메틸페닐 )-4-(4-피리딜) 이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00220
실시예 162
3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)-5-(3-페닐프로피오닐아미노)-4-(4-피리딜)이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00221
실시예 163
3-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)-5-(페닐아세틸아미노)-4-(4-피리딜)이소옥사졸
a) 5-아미노-3-(3- 플루오로 -5- 트리플루오로메틸페닐 )-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00222
b) 3-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)-5-(페닐아세틸아미노)-4-(4-피리딜)이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00223
실시예 164
5-[(2- 클로로페닐 ) 아세틸아미노 ]-3-(3- 플루오로 -5- 트리플루오로메틸페닐 )-4-(4-피리딜) 이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00224
실시예 165
3-(3- 플루오로 -5- 트리플루오로메틸페닐 )-5-(3- 페닐프로피오닐아미노 )-4-(4-피리딜) 이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00225
실시예 166
3-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸페닐 )-5-( 페닐아세틸아미노 )-4-(4- 피리딜 )이소옥사졸
a) 5-아미노-3-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐)-4-(4-피리딜)이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00226
b) 3-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐)-5-(페닐아세틸아미노)-4-(4-피리딜)이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00227
실시예 167
5-[(2- 클로로페닐 ) 아세틸아미노 ]-3-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸페닐 )-4-(4-피리딜) 이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00228
실시예 168
3-(3- 플루오로 -5- 트리플루오로메틸페닐 )-5-(3- 페닐프로피오닐아미노 )-4-(4-피리딜) 이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00229
실시예 169
3-(4-클로로-3-트리플루오로페닐)-5-(페닐아세틸아미노)-4-(4-피리딜)이소옥사졸
a) 5-아미노-3-(4- 클로로 -3- 트리플루오로페닐 )-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00230
b) 3-(4-클로로-3-트리플루오로페닐)-5-(페닐아세틸아미노)-4-(4-피리딜)이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00231
실시예 170
3-(4- 클로로 -3- 트리플루오로페닐 )-5-[2-(2- 클로로페닐 ) 아세틸아미노 ]-4-(4-피리딜) 이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00232
실시예 171
3-(4- 클로로 -3- 트리플루오로페닐 )-5-(3- 페닐프로피오닐아미노 )-4-(4- 피리딜 )이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00233
실시예 172
3-(4-비페닐)-5-( 페닐아세틸아미노 )-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
a) 5-아미노-3-(4-비페닐)-4-(4-피리딜)이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00234
b) 3-(4-비페닐)-5-( 페닐아세틸아미노 )-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00235
실시예 173
5-[(2- 클로로페닐 ) 아세틸아미노 )]-3-(4-비페닐)-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00236
실시예 174
3-(4-비페닐)-5-(3- 페닐프로피오닐아미노 )-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00237
실시예 175
3-(1- 나프틸 )-5-( 페닐아세틸아미노 )-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
a) 5-아미노-3-(1- 나프틸 )-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00238
b) 3-(1- 나프틸 )-5-( 페닐아세틸아미노 )-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00239
실시예 176
5-[(2- 클로로페닐 ) 아세틸아미노 ]-3-(1- 나프틸 )-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00240
실시예 177
3-(1- 나프틸 )-5-(3- 페닐프로피오닐아미노 )-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00241
실시예 178
3-(2- 나프틸 )-5-( 페닐아세틸아미노 )-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
a) 5-아미노-3-(2- 나프틸 )-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00242
b) 3-(2-나프틸)-5-(페닐아세틸아미노)-4-(4-피리딜)이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00243
실시예 179
5-[2-(2- 클로로페닐)아세틸아미 노]-3-(2- 나프틸 )-4-(4- 피리딜)이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00244
실시예 180
3-(2- 나프틸 )-5-(3- 페닐프로피오닐아미노 )-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00245
실시예 181
3-[2-(5- 메틸푸릴 )]-5- 페닐아세틸아미노 -4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
a) 5-아미노-3-[2-(5-메틸푸릴)]-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00246
b) 3-[2-(5- 메틸푸릴 )]-5- 페닐아세틸아미노 -4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00247
실시예 182
5-[2-(2- 클로로페닐 ) 아세틸아미노 ]-3-[2-(5- 메틸푸릴 )]-4-(4- 피리딜 ) 이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00248
실시예 183
3-[2-(5-메틸푸릴)]-5-(3-페닐프로피오닐아미노)-4-(4- 피리딜)이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00249
실시예 184
3-(4- 플루오로페닐 )-4-[4-(2-플루오로피리딜)]-5-( 페닐아세틸아미노 ) 이소옥사졸
a) 4-(2-플루오로피리딜)아세토니트릴
2-플루오로-4-메틸피리딘 1.0g 및 t-부톡시비스디메틸아미노메탄 2.2g 의 혼합물을 180℃ 에서 18 시간 교반하였다. 반응 용액을 냉각 후, 감압하 t-부톡시비스디메틸아미노메탄을 증류 제거하여, 갈색 유상 (油狀) 잔사를 얻었다. 본 잔사에 물 10㎖ 와 히드록실아민-O-술폰산 2.5g 을 첨가하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 용액을, 빙랭하 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 염기성으로 한 후, 염화메틸렌으로 추출하였다. 염화메틸렌 추출액을 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 감압하 용매 증류 제거하여, 담황색 결정의 표제 화합물 0.93g (수율：76%) 을 얻었다.
Figure 112009003684554-pct00250
b) 5-아미노-3-(4-플루오로페닐)-4-[4-(2-플루오로피리딜)]이소옥사졸
나트륨에톡시드 0.132g 을 에탄올 5㎖ 에 용해하고, 2-플루오로-4-피리딜아세토니트릴 0.39g 의 THF 5㎖ 용액을 적하한 후, 빙랭하에서 20 분간 교반하였다. 이어서, 4-플루오로벤즈히드록시모일클로라이드 0.50g 의 에탄올 5㎖ 용액을 빙랭하 적하한 후, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 용액을 감압하에서 용매 증류 제거한 후, 물을 첨가하여 석출된 잔사를 여과 채취하고, 수세 후 감압하에서 건조시켰다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 20g (용출 용매, 클로로포름→클로로포름：메탄올 = 100：1) 에 의해 정제하여, 담갈색 결정의 표제 화합물 0.597g (수율：76%) 을 얻었다.
Figure 112009003684554-pct00251
c) 3-(4- 플루오로페닐 )-4-[4-(2- 플루오로피리딜 )]-5-( 페닐아세틸아미노 ) 이소옥사졸
이미다졸 0.180g 및 DBU 0.43㎖ 를 THF 5㎖ 에 용해하고, 빙랭 교반하에서, 페닐아세틸클로라이드 0.24㎖ 를 적하한 후, 실온에서 10 분간 교반하였다. 이어서, 5-아미노-3-(4-플루오로페닐)-4-[4-(2-플루오로피리딜)]이소옥사졸 0.120g 의 THF 4㎖ 용액을 적하한 후, 실온에서 8 시간 교반하였다. 반응 용액을 감압하 용매 증류 제거하고, 물을 첨가하여 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 20g (용출 용매, 클로로포름→클로로포름：메탄올 = 50：1) 에 의해 정제한 후, 에테르-헥산에 의해 재결정하여 무색 결정의 표제 화합물 0.132g (수율：77%) 을 얻었다.
Figure 112009003684554-pct00252
실시예 185
5-[2-(2-클로로페닐)아세틸아미노]-3-(4-플루오로페닐)-4-[4-(2-플루오로피리딜)]이소옥사졸
실시예 184 와 동일하게 하여, 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112009003684554-pct00253
실시예 186
4-[4-(2- 브로모피리딜 )]-3-(4- 플루오로페닐 )-5-( 페닐아세틸아미노 ) 이소옥사졸
a) 4-(2- 브로모피리딜 ) 아세토니트릴
2-브로모-4-메틸피리딘 1.5g 및 t-부톡시비스디메틸아미노메탄 3.0g 의 혼합물을 110℃ 에서 15 시간 교반하였다. 반응 용액을 냉각 후, 감압하 t-부톡시비스디메틸아미노메탄을 증류 제거하여, 갈색 유상 잔사를 얻었다. 본 잔사에 물 20㎖ 와 히드록실아민-O-술폰산 2.5g 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 용액 중에서 석출된 결정을 여과 채취하고, 수세 후 건조시켜 다갈색 결정의 표제 화합물 1.06g (수율：62%) 을 얻었다.
Figure 112009003684554-pct00254
b) 5-아미노-4-[4-(2- 브로모피리딜 )]-3-(4- 플루오로페닐 ) 이소옥사졸
나트륨에톡시드 0.380g 을 에탄올 5㎖ 에 용해하고, 2-브로모-4-피리딜아세토니트릴 1.0g 의 THF 10㎖ 용액을 적하한 후, 실온에서 30 분간 교반하였다. 이어서, 4-플루오로벤즈히드록시모일클로라이드 0.881g 의 에탄올 5㎖ 용액을 적하한 후, 실온에서 5 시간 교반하였다. 반응 용액을 감압하에서 용매 증류 제거한 후, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 염화메틸렌으로 추출하였다. 염화메틸렌 추출액을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하에서 용매 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 50g (용출 용매, 클로로포름 →클로로포름：메탄올 = 50：1) 에 의해 정제하여, 적갈색 결정의 표제 화합물 0.77g (수율：45%) 을 얻었다.
Figure 112009003684554-pct00255
c) 4-[4-(2-브로모피리딜)]-3-(4-플루오로페닐)-5-(페닐아세틸아미노)이소옥사졸
이미다졸 0.124g 및 DBU 0.54㎖ 를 THF 3㎖ 에 용해하고, 빙랭 교반하에서, 페닐아세틸클로라이드 0.23㎖ 를 적하한 후, 실온에서 10 분간 교반하였다. 이어서, 5-아미노-3-(4-플루오로페닐)-4-[4-(2-브로모피리딜)]이소옥사졸 0.200g 의 THF 10㎖ 용액을 적하한 후, 실온에서 17 시간 교반하였다. 반응 용액을 감압하에서 용매 증류 제거하고, 물을 첨가하여 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 10g (용출 용매, 클로로포름→클로로포름：메탄올 = 100：1) 에 의해 정제하여, 담황색 결정의 표제 화합물 0.260g (수율：96%) 을 얻었다.
Figure 112009003684554-pct00256
실시예 187
3-(4- 플루오로페닐 )-4-[4-(2-메톡시피리딜)]-5-(페닐아세틸아미노)이소옥사졸
a) 5-아미노-3-(4- 플루오로페닐 )-4-[4-(2-메톡시피리딜)] 이소옥사졸
5-아미노-3-(4-플루오로페닐)-4-[4-(2-플루오로피리딜)]이소옥사졸 0.100g, 메탄올 3㎖ 및 28% NaOMe 의 메탄올 용액 0.2㎖ 의 혼합물을 아르곤 분위기하, 4.5 시간 가열 환류하였다. 반응 종료 후, 반응 용액을 감압 증류 제거하고, 잔사를 클로로포름에 용해하여 포화 염화암모늄 수용액으로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 5g (용출 용매, 클로로포름：메탄올 = 50：1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 0.162g (97%) 을 얻었다.
Figure 112009003684554-pct00257
b) 3-(4- 플루오로페닐 )-4-[4-(2- 메톡시피리딜 )]-5-( 페닐아세틸아미노 ) 이소옥사졸
이미다졸 0.050g 및 DBU 0.22㎖ 를 THF 5㎖ 에 용해하고, 빙랭 교반하에서, 페닐아세틸클로라이드 0.10㎖ 를 적하한 후, 실온에서 10 분간 교반하였다. 이어서, 5-아미노-3-(4-플루오로페닐)-4-[4-(2-메톡시피리딜)]이소옥사졸 0.050g 의 THF 5㎖ 용액을 적하한 후, 실온에서 5 시간 교반하였다. 반응 용액을 감압하에서 용매 증류 제거하고, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층 을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 10g (용출 용매, 클로로포름→클로로포름：메탄올 = 60：1) 에 의해 정제하여, 무색 결정의 표제 화합물 0.132g (수율：61%) 을 얻었다.
Figure 112009003684554-pct00258
실시예 188
3-(4- 플루오로페닐 )-4-[4-(2-메톡시피리딜)]-5-[2-(2- 클로로페닐)아세틸아미 노] 이소옥사졸
실시예 187 과 동일하게 하여, 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112009003684554-pct00259
실시예 189
4-[4-(2-아미노피리딜)]-3-(4- 플루오로페닐 )-5-(페닐아세틸아미노)이소옥사졸
a) 2-[1-(2,4- 디메틸피롤릴 )]-4- 메틸피리딘
2-아미노-4-메틸피리딘 5.00g 및 아세토닐아세톤 5.96g 의 벤젠 용액 100㎖ 에 아세트산 3.20㎖ 를 첨가하여 12 시간 가열 환류하였다. 그 후, 아세토닐아세톤 2.98g 과 아세트산 1.6㎖ 를 첨가하고, 추가로 9 시간 가열 환류하였다. 이어서, 반응액에 물-메탄올을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 석출된 결정을 여과 채취하고, 감압하에서 건조시켜, 담갈색 결정의 표제 화합물 6.24g (수율：73%) 을 얻었다.
Figure 112009003684554-pct00260
b) 2-[1-(2,5- 디메틸피롤릴 )]-4- 피리딜아세토니트릴
2-[1-(2,4-디메틸피롤릴)]-4-메틸피리딘 3.0g 및 t-부톡시비스디메틸아미노메탄 8.3g 의 혼합물을 110℃ 에서 4 시간 교반하였다. 반응 용액을 냉각 후, 감압하 t-부톡시비스디메틸아미노메탄을 증류 제거하여, 흑갈색 유상 잔사를 얻었다. 본 잔사에 물 10㎖ 와 히드록실아민-O-술폰산 4.6g 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 용액을 빙랭하에서 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 염기성으로 한 후, 염화메틸렌으로 추출하였다. 염화메틸렌 추출액을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하 용매 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 100g (용출 용매, 클로로포름：메탄올 = 100：1) 에 의해 정제하여, 담황색 결정의 표제 화합물 2.8g (수율：82%) 을 얻었다.
Figure 112009003684554-pct00261
c) 5-아미노-3-(4- 플루오로페닐 )-4-[4-[2-[1-(2,5- 디메틸피롤릴 )] 피리딜 ]] 이 소옥사졸
나트륨에톡시드 0.707g 을 에탄올 10㎖ 에 용해하고, 2-[1-(2,5-디메틸피롤릴)]-4-피리딜아세토니트릴 1.1g 의 THF 10㎖ 용액을 적하한 후, 실온에서 30 분간 교반하였다. 이어서, 4-플루오로벤즈히드록시모일클로라이드 0.900g 의 에탄올 10㎖ 용액을 적하한 후, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 용액을 감압하에서 용매 증류 제거한 후, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여, 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켜, 감압하에 용매 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 50g (용출 용매, 클로로포름：메탄올 = 50：1) 에 의해 정제하여, 엷은 갈색 결정의 표제 화합물 0.96g (수율：53%) 을 얻었다.
Figure 112009003684554-pct00262
d) 3-(4- 플루오로페닐 )-4-[4-[2-[1-(2,5- 디메틸피롤릴 )] 피리딜 ]]-5-( 페닐아세틸아미노 ) 이소옥사졸
이미다졸 0.080g 및 THF 3㎖ 의 혼합물에 DBU 0.17㎖ 이어서 페닐아세틸클로라이드 0.15㎖ 를 첨가하고, 실온에서 15 분간 교반하였다. 반응 용액에 5-아미노-3-(4-플루오로페닐)-4-[4-[2-[1-(2,5-디메틸피롤릴)]피리딜]]이소옥사졸 0.10g 및 DBU 0.17㎖ 의 THF 5㎖ 용액을 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하여 염화메틸렌으로 추출하고, 포화 NaHCO3 수용액 이어서 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 감압하에서 용매 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 10g (용출 용매, 클로로포름→클로로포름：메탄올 = 50：1) 에 의해 정제 후, 에테르로 세정하여 표제 화합물의 결정 0.037g (수율：27%) 을 얻었다.
Figure 112009003684554-pct00263
e) 4-[4-(2- 아미노피리딜 )]-3-(4- 플루오로페닐 )-5-( 페닐아세틸아미노 ) 이소옥사졸
3-(4-플루오로페닐)-4-[4-[2-[1-(2,5-디메틸피롤릴)]피리딜]]-5-(페닐아세틸아미노)이소옥사졸 0.032g, 히드록실아민염산염 0.058g, 에탄올 1㎖ 및 물 1㎖ 의 혼합물을 실온에서 19 시간 교반하였다. 반응 용액을 냉각 후, 감압하에서 용매 증류 제거하고, 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름 추출액은 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 감압하에서 용매 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 10g (용출 용매, 클로로포름→클로로포름：메탄올 = 50：1) 에 의해 정제하여, 결정의 표제 화합물 0.011g (수율：41%) 을 얻었다.
Figure 112009003684554-pct00264
이하, 실시예 189 와 동일하게 하여, 실시예 190 ∼ 193 의 화합물을 합성하였다.
실시예 190
4-[4-(2- 아미노피리딜 )]-5-[2-(2- 클로로페닐 ) 아세틸아미노 ]-3-(4- 플루오로페닐 ) 이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00265
실시예 191
4-[4-(2-아미노피리딜)]-5-[2-(2,6-디클로로페닐)아세틸아미노]-3-(4-플루오로페닐)이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00266
실시예 192
4-[4-(2-아미노피리딜)]-5-[2-(2,4- 디클로로페닐)아세틸아미 노]-3-(4- 플루오로페닐)이소 옥사졸
Figure 112009003684554-pct00267
실시예 193
4-[4-(2-아미노피리딜)]-3-(4-플루오로페닐)-5-[2-메틸-2-페닐(아세틸아미노)]이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00268
실시예 194
4-[4-(2-디메틸아미노피리딜)]-3-(4-플루오로페닐)-5-(페닐아세틸아미노)이소옥사졸
4-[4-(2-브로모피리딜)]-3-(4-플루오로페닐)-5-(페닐아세틸아미노)이소옥사졸 80mg 및 HMPA 0.3㎖ 의 혼합물을 200℃ 에서 50 분간 교반하였다. 반응액을 감압하에서 용매 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 박층 크로마토그래피 (전개 용매, 클로로포름：메탄올 = 100：1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 2mg (수율： 3%) 을 얻었다.
Figure 112009003684554-pct00269
실시예 195
4-[4-(2-디메틸아미노피리딜)]-3-(4-플루오로페닐)-5-[2-메틸-2-페닐(아세틸아미노)]이소옥사졸
실시예 194 와 동일하게 하여, 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112009003684554-pct00270
실시예 196
5-[(2- 클로로페닐 ) 아세틸아미노 ]-3-(4- 플루오로페닐 )-4-[4-(2- 메틸피리딜 )]이소옥사졸
a) 4- 클로로메틸 -2- 메틸피리딘
4-(2-메틸피리딜)메탄올 (PCT 국제 공개 WO98/21210 팜플렛 참조) 2.16g 의 염화메틸렌 용액 100㎖ 에 실온에서 염화티오닐 23㎖ 를 적하하고, 실온에서 20 시간 교반하였다. 반응액을 감압하에서 용매 증류 제거하고, 잔사에 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하여 염화메틸렌으로 추출하였다. 염화메틸렌 추출액을 무수 황 산마그네슘으로 건조 후, 감압하 용매 증류 제거하여 갈색 결정의 표제 화합물 2.46g (수율：100%) 을 얻었다.
Figure 112009003684554-pct00271
b) 4-(2- 메틸피리딜 ) 아세토니트릴
시안화나트륨 1.7g 의 DMSO 용액 10㎖ 에 빙랭하에서 4-클로로메틸-2-메틸피리딘 2.46g 의 DMSO 용액 3㎖ 를 첨가하고, 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸으로 추출하였다. 아세트산에틸 추출액을 수세 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 감압하에 용매 증류 제거하여, 적갈색 유상 물질의 표제 화합물 1.86g (수율：80%) 을 얻었다.
Figure 112009003684554-pct00272
c) 5-아미노-3-(4- 플루오로페닐 )-4-[4-(2- 메틸피리딜 )] 이소옥사졸
28% 나트륨메톡시드-메탄올 용액 3.3㎖ 에, 메탄올 15㎖ 및 4-(2-메틸피리딜)아세토니트릴 1.86g 의 THF 용액 15㎖ 를 첨가하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 이어서, 4-플루오로벤즈히드록시모일클로라이드 2.9g 의 메탄올 용액 15㎖ 를 첨가하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응액을 감압하에서 용매 증류 제거하고, 잔사에 물을 첨가하여 클로로포름：메탄올 = 1：1 의 혼합 용매로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하에서 용매 증류 제거 하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 100g (용출 용매, 클로로포름：메탄올 = 100：1→20：1) 에 의해 정제하여, 적갈색 결정의 표제 화합물 0.955g (수율：25%) 을 얻었다.
Figure 112009003684554-pct00273
d) 5-[(2-클로로페닐)아세틸아미노]-3-(4-플루오로페닐)-4-[4-(2-메틸피리딜)]이소옥사졸
2-클로로페닐아세트산 0.21g 의 THF 용액 5㎖ 에 CDI 0.2g 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 이어서, 5-아미노-3-(4-플루오로페닐)-4-[4-(2-메틸피리딜)]이소옥사졸 0.1g 의 THF 용액 10㎖ 및 DBU 0.4㎖ 를 첨가하고, 12 시간 교반하였다. 반응액을 감압하에서 용매 증류 제거하고, 잔사에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 아세트산에틸 추출액을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하에서 용매 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 15g (용출 용매, 클로로포름：메탄올 = 100：1) 에 의해 정제하여, 무색 결정의 표제 화합물 0.12g (수율：77%) 을 얻었다.
Figure 112009003684554-pct00274
실시예 197
3-(4-플루오로페닐)-4-[4-(2-메틸피리딜)]-5-(3-페닐프로피오닐아미노)이소옥사졸
실시예 196 과 동일하게 하여, 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112009003684554-pct00275
실시예 198
4-[4-(2,6-디메틸피리딜)]-3-(4-플루오로페닐)-5-페닐아세틸아미노이소옥사졸
a) 4- 클로로메틸 -2,6-디메틸피리딘
4-(2,6-디메틸피리딜)메탄올 (PCT 국제 공개 WO98/21210 팜플렛 참조) 1.0g 의 염화메틸렌 용액 45㎖ 에 염화티오닐을 실온에서 적하하고, 21 시간 교반하였다. 반응액을 감압하에서 용매 증류 제거하고, 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하여 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층은 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하 용매 증류 제거하여, 황색 유상 물질의 표제 화합물 1.0g (수율：88%) 을 얻었다.
Figure 112009003684554-pct00276
b) 4-(2,6- 디메틸피리딜 ) 아세토니트릴
시안화나트륨 0.63g 의 DMSO 용액 4㎖ 에 빙랭하에서 4-클로로메틸-2,6-디메틸피리딘 1.00g 의 DMSO 용액 1㎖ 를 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 아세트산에틸 추출액을 수세 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 용매 증류 제거하여, 적갈색 유상 물질의 표제 화합물 0.86g (수율：92%) 을 얻었다.
Figure 112009003684554-pct00277
c) 5-아미노-4-[4-(2,6- 디메틸피리딜 )]-3-(4- 플루오로페닐 ) 이소옥사졸
28% 나트륨메톡시드-메탄올 용액 1.4㎖ 에 4-(2,6-디메틸피리딜)아세토니트릴 0.86g 의 THF 용액 7㎖ 를 첨가하고, 실온에서 20 분간 교반하였다. 이어서, 4-플루오로벤즈히드록시모일클로라이드 1.23g 의 메탄올 용액 7㎖ 를 첨가하고, 실온에서 13 시간 교반하였다. 반응액을 감압하에서 용매 증류 제거하고, 잔사에 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하에서 용매 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 80g (용출 용매, 클로로포름：메탄올 = 100：1→40：1) 에 의해 정제하여, 적갈색 결정의 표제 화합물 0.425g (수율：25%) 을 얻었다.
Figure 112009003684554-pct00278
d) 4-[4-(2,6- 디메틸피리딜 )]-3-(4- 플루오로페닐 )-5- 페닐아세틸아미노이소옥사졸
이미다졸 90mg 및 DBU 0.4㎖ 의 THF 용액 8㎖ 에 빙랭하에서 페닐아세틸클로라이드 0.16㎖ 를 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 이어서 5-아미노-4-[4-(2,6-디메틸피리딜)]-3-(4-플루오로페닐)이소옥사졸 0.1g 의 THF 용액 8㎖ 를 첨가하여 3 일간 교반하였다. 반응액을 감압하에서 용매 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 아세트산에틸 추출액을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하에서 용매 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 15g (용출 용매, 클로로포름：메탄올 = 100：1) 에 의해 정제 후, 박층 크로마토그래피 (전개 용매, 클로로포름：메탄올 = 100：1) 에 의해 정제하여, 황색 결정의 표제 화합물 53mg (수율：37%) 을 얻었다.
Figure 112009003684554-pct00279
이하, 실시예 198 과 동일하게 하여, 실시예 199 ∼ 200 의 화합물을 합성하 였다.
실시예 199
5-[(2-클로로페닐)아세틸아미노]-4-[4-(2,6-디메틸피리딜)]-3-(4-플루오로페닐)이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00280
실시예 200
4-[4-(2,6-디메틸피리딜)]-3-(4- 플루오로페닐 )-5-(3-페닐프로피오닐아미노)이소옥사졸
Figure 112009003684554-pct00281
제제예 1
정제：
mg /정
활성 성분 5.0
전분 10.0
젖당 73.0
카르복시메틸셀룰로오스칼슘 10.0
탤크 1.0
스테아르산마그네슘 1.0
100.0
활성 성분을 70㎛ 이하의 입도로 분쇄하고, 그것에 전분, 젖당 및 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘을 첨가하여 잘 혼합한다. 10% 의 전분 풀을 상기 혼합 분체 (粉體) 에 첨가하고 교반 혼합하여, 과립을 제조한다. 건조 후 입경을 1000㎛ 전후로 정립하고, 이것에 탤크 및 스테아르산마그네슘을 혼합하여, 타정한다.

Claims (16)

  1. 식 (Ⅰ)
    Figure 112013118010201-pct00290
    식 중,
    R1 및 R2 는 각각 독립적으로 수소 원자를 나타내고,
    R3 은 하기 식 (A)
    Figure 112013118010201-pct00291
    의 기를 나타내고, 여기에서, X1, X2 및 X3 은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 C1-C6 알킬기를 나타내고,
    R4 는 수소 원자를 나타내고,
    R5 는 경우에 따라 할로겐 원자, 및 C1-C6 알킬기에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는, 페닐기를 나타내고,
    Y 는 -(CH2)n- 를 나타내고, 여기에서, n 은 1 ∼ 3 의 정수를 나타낸다,
    단, R1 및 R2 의 양방이 수소 원자를 나타내고 또한 R3 이 식 (A) 의 기를 나타내고 또한 X1, X2 및 X3 의 2 개가 수소 원자를 나타내는 경우, X1, X2 및 X3 의 나머지 하나는 C1-C6 알킬기이다,
    로 나타내는 이소옥사졸 유도체 또는 그 제약학적으로 허용될 수 있는 염.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 제 1 항에 있어서,
    R5 가 페닐기, 2-할로페닐기, 2,6-디할로페닐기, 2-C1-C6 알킬페닐기, 3-C1-C6 알킬페닐기 또는 2,5-디C1-C6 알킬페닐기를 나타내는 이소옥사졸 유도체 또는 그 제약학적으로 허용될 수 있는 염.
  9. 제 1 항에 있어서,
    Y 가 -CH2- 또는 -CH2CH2- 를 나타내는 이소옥사졸 유도체 또는 그 제약학적으로 허용될 수 있는 염.
  10. 3-(3-메틸페닐)-5-(3-페닐프로피오닐아미노)-4-(4-피리딜)이소옥사졸,
    3-(3-메틸페닐)-5-[(2-메틸페닐)프로피오닐아미노]-4-(4-피리딜)이소옥사졸,
    5-[(3-클로로페닐)프로피오닐아미노]-3-(2-플루오로-5-메틸페닐)-4-(4-피리딜)이소옥사졸,
    3-(4-플루오로-3-메틸페닐)-5-(페닐아세틸아미노)-4-(4-피리딜)이소옥사졸,
    5-[(2-클로로페닐)아세틸아미노]-3-(4-플루오로-3-메틸페닐)-4-(4-피리딜)이소옥사졸, 및
    3-(4-플루오로-3-메틸페닐)-5-(3-페닐프로피오닐아미노)-4-(4-피리딜)이소옥사졸로 이루어지는 군에서 선택되는 이소옥사졸 유도체 또는 그들의 제약학적으로 허용될 수 있는 염.
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  12. 제 1 항 및 제 8 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 기재된 이소옥사졸 유도체 또는 그 제약학적으로 허용될 수 있는 염을 유효 성분으로 함유하는, 급성 염증, 만성 염증, 관절 류머티즘, 변형성 슬관절증, 통풍, 염증성 장질환, 크론병, 궤양성 대장염, 위염, 대장 폴립, 대장암, 결장암, 천식, 기관지염, 기관지 천식, 알레르기성 비염, 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS), 만성 폐색성 폐질환, 폐선유증, 울혈성 심질환, 허혈성 심질환, 심근경색, 동맥 경화, 고혈압, 협심증, 알츠하이머병, 재관류 상해, 혈관염, 뇌혈관 장해, 수막염, 다발성 대뇌 경화증, 골다공증, 골경화증, 베체트병, 골전이, 다발성 골수종, 급성 감염증, 엔도톡신 쇼크, 패혈증, 독소성 쇼크 증후군, 결핵, 파종 범발성 혈관내 응고 증후군(DIC), 건선, 아토피성 피부염, 간경변, 신장 섬유증, 악액질, 후천성 면역 결핍증(AIDS), 악성 종양, 자기 면역 질환, 당뇨병, 캐슬맨병, 메산기움 세포 증식성 신장염, 자궁 내막증 또는 조산용 처치제.
  13. 제 1 항 및 제 8 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 기재된 이소옥사졸 유도체 또는 그 제약학적으로 허용될 수 있는 염의 유효량을, 무독성의 첨가물과 함께 함유하여 이루어지는 급성 염증, 만성 염증, 관절 류머티즘, 변형성 슬관절증, 통풍, 염증성 장질환, 크론병, 궤양성 대장염, 위염, 대장 폴립, 대장암, 결장암, 천식, 기관지염, 기관지 천식, 알레르기성 비염, 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS), 만성 폐색성 폐질환, 폐선유증, 울혈성 심질환, 허혈성 심질환, 심근경색, 동맥 경화, 고혈압, 협심증, 알츠하이머병, 재관류 상해, 혈관염, 뇌혈관 장해, 수막염, 다발성 대뇌 경화증, 골다공증, 골경화증, 베체트병, 골전이, 다발성 골수종, 급성 감염증, 엔도톡신 쇼크, 패혈증, 독소성 쇼크 증후군, 결핵, 파종 범발성 혈관내 응고 증후군(DIC), 건선, 아토피성 피부염, 간경변, 신장 섬유증, 악액질, 후천성 면역 결핍증(AIDS), 악성 종양, 자기 면역 질환, 당뇨병, 캐슬맨병, 메산기움 세포 증식성 신장염, 자궁 내막증 또는 조산을 처치하기 위한 제약학적 조성물.
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