KR20110073580A - 스핑고신-1-포스페이트 수용체 길항제 - Google Patents

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모하메드 압둘카더 이브라힘
준원 정
헨리 윌리엄 비크로프트 존슨
패트릭 캐어니
제임스 더블유. 리히
게리 엘. 루이스
로빈 타미에 노구치
존 엠. 누스
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엑셀리시스, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 스핑고신-1-포스페이트 (S1P) 수용체 길항제, S1P 수용체 길항제를 포함하는 조성물 및 S1P 수용체 길항제의 사용 방법 및 그 제조 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 스핑고신-1-포스페이트 1 (S1P1) 수용체 길항제, S1P1 수용체 길항제를 포함하는 조성물 및 암의 치료에서와 같은 S1P1 수용체 길항제의 사용 방법, 및 S1P1 수용체 길항제의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

스핑고신-1-포스페이트 수용체 길항제{Sphingosine-1-Phosphate Receptor Antagonists}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 내용은 "스핑고신-1-포스페이트 수용체 길항제과 탁산 간의 상승 효과"라는 명칭의 미국 출원 제61/196,495호와 동시에 출원되었으며, 이는 본원에 참고로써 통합되어 있다. 본원은 미국 출원 제61/196,495호의 이익을 주장하며, 이는 전체가참조로써 본원에 통합되어 있다.
발명의 분야
본 내용은 스핑고신-1-포스페이트(S1P) 수용체 길항제, 상기 S1P 수용체 길항제를 포함하는 조성물 및 상기 S1P 수용체 길항제를 사용하는 방법 및 제조하는 공정에 관한 것이다. 특히, 본 내용은 스핑고신-1-포스페이트(S1P) 수용체 길항제, 상기 S1P 수용체 길항제를 포함하는 조성물 및 상기 S1P 수용체 길항제를, 예를 들어 암의 치료에 사용하는 방법 및 상기 S1P1 수용체 길항제를 제조하는 공정에 관한 것이다.
발명의 배경
스핑고신 1-포스페이트(S1P)는 스핑고신으로부터 유래되며, 이는 모든 스핑고지질에 대한 골격을 제공한다. 세포사멸 유도성(pro-apoptotic) 지질 세라마이드의 대사산물인 스핑고신의 S1P로의 인산화는 스핑고신 키나아제(SphK)로 불리는 지질 키나아제에 의해 매개된다. 두 가지 SphK 동종효소(isoenzyme)가 존재한다: SphK1 또는 SphK2. S1P는 몇 가지 포스파타아제에 의해 탈인산화를 통해 가역적으로 활성이 저하되거나 S1P 리아제에 의해 비가역적으로 활성이 저하될 수 있다. S1P는 세포소기관과 원형질막의 세포내에서 생성된 다음 분비된다. 그 후, 새로이 생성된 S1P는 분비되어 널리 알부민 및 기타 혈장 단백질에 의해 결합된다. 이는 아마도 조직에서보다 더 높은 농도에 있는 세포외액에서 안정한 저장소(reservoir)를 제공하며, 세포 표면 수용체로의 신속한 전달을 제공한다. S1P는 그 5가지 동족의 G-단백질 결합 수용체(GPCR)인 S1P1-5R을 통하여 염증 반응, 세포 증식, 세포사멸, 세포 이동, 림프구 통행 및 세포 노화를 포함하는 다양한 생물 기능을 조절한다. 따라서, 생합성 및 생분해성 효소들의 조율된 활성이 S1P의 농도를 생리학적 활성에 요구되는 범위로 유지하고 조절하는 것을 돕는다.
S1P는 혈관형성(angiogenesis) 및 종양형성(tumorigenesis)의 중요한 매개체인 것으로 밝혀져 왔다. S1P 수준을 조절하는 한 가지 방법은 SphK를 표적으로 함으로써 S1P의 생합성에 영향을 미치는 것이다. SphK1은 시험관내 증식을 자극하고 생체 내에서 종양을 형성하는 것으로 밝혀져 왔다. SphK1은 또한 방사선치료요법 및 화학치료요법에 대한 내성을 부여하며 일부 고형 종양에서 증가된다. SphK1 억제제는 생체 내에서 항암 효과를 갖는 것으로 밝혀져 왔다. 이러한 효과는 S1P의 형성의 억제에 기인해왔다. 또한, S1P에 대한 단일클론 항체는 쥐 이종이식 및 동종이식 모델에서 종양의 진행을 감소시키거나 종양을 억제한다. 따라서, SphK를 억제하거나 S1P-특이적 항체에 의하여 S1P의 수준을 낮추는 것이 항종양 효과를 갖는다.
모두는 아닐지라도 S1P의 많은 효과가 5가지의 GPCR에 의해 매개되기 때문에, 암 치료요법에 대한 대안적인 접근법은 S1P 수용체를 억제하는 것일 수 있다. 상기 5가지 공지된 S1P 수용체 중에, S1P1R은 혈관 투과성에 중요한 역할을 하는 것으로 나타났으며, S1P1R 넉아웃 마우스는 배아 치사(embryonic lethal) 표현형을 갖는다. 더욱이, S1P1R 및 PDGFR과 같은 다른 성장 인자 수용체 간의 혼선(cross-talk)에 대한 증거가 증가하고 있다. 따라서, S1P1R 수용체 길항제는 항암 치료제로서 임상적 잇점을 제공할 가능성을 가지고 있다.
발명의 요약
본 발명의 측면은 하기 화학식 I의 화합물; 및 임의의 개별적인 입체이성질체 또는 입체이성질체들의 혼합물의 형태일 수 있는 화합물; 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
X는 O 또는 NR6이고;
R1은 알킬, 알케닐, 할로 치환된 알킬, 할로 치환된 알케닐, 니트로 치환된 알킬, 니트로 치환된 알케닐, 시아노 치환된 알킬, 시아노 치환된 알케닐, -X1OR7, -X1C(O)OR7, -X1C(O)NR7R7, -X1NR7C(O)OR7, -X1OC(O)NR7R7, -X1NR7C(O)NR7R7, -X1S(O)n1OR7, -X1S(O)n1NR7R7, -X1NR7S(O)n1NR7R7, -X1NR7R7, -X1C(O)R7, -X1OC(O)R8, -X1NR7C(O)R8, -X1S(O)n1R8, -X1OS(O)n1R8 또는 -X1NR7S(O)n1R8이고, 여기서, n1은 0, 1, 또는 2이고, X1은 결합 또는 알킬렌이고, R7은 각 경우에 독립적으로 수소, (C1 -4)알킬, 알콕시 치환된 (C1 -4)알킬 또는 할로 치환된 (C1 -4)알킬이고, R8은 (C1 -4)알킬, 알콕시 치환된 (C1 -4)알킬 또는 할로 치환된 (C1 -4)알킬이고, 또는
R1은 -X2CR9R9R11, -X2OR11, -X2C(O)OR11, -X2C(O)NR10R11, -X2NR10C(O)OR11, -X2OC(O)NR10R11, -X2NR10C(O)NR10R11, -X2S(O)n2OR11, -X2S(O)n2NR10R11, -X2NR10S(O)n2NR10R11, -X2NR10R11, -X2C(O)R11, -X2OC(O)R11, -X2NR9C(O)R11, -X2S(O)n2R11, -X2OS(O)n2R11 또는 -R11이고, 여기서, n2는 0, 1, 또는 2이고, X2은 결합 또는 알킬렌이고, R9는 각 경우에 독립적으로 할로이고, R10은 각 경우에 독립적으로 수소, (C1 -4)알킬 또는 할로 치환된 (C1 -4)알킬이고, R11은 -X3R12이고, 여기서, X3은 결합, 알킬렌 또는 히드록시 치환된 알킬렌이고, R12는 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴이고, 여기서:
R12는 -X4CR13R13R15, -X4OR15, -X4C(O)OR15, -X4C(O)NR14R15, -X4NR14C(O)OR15, -X4OC(O)NR14R15, -X4NR14C(O)NR14R15, -X4S(O)n3OR15, -X4S(O)n3NR14R15, -X4NR14S(O)n3NR14R15, -X4NR14R15, -X4C(O)R15, -X4OC(O)R15, -X4NR13C(O)R15, -X4S(O)n3R15, -X4OS(O)n3R15 또는 -R15로 치환될 수 있고, 여기서, n3은 0, 1, 또는 2이고, X4는 결합 또는 (C1 -3)알킬렌이고, R13는 각 경우에 독립적으로 할로이고, R14은 각 경우에 독립적으로 수소, (C1 -4)알킬 또는 할로 치환된 (C1 -4)알킬이고, R15는 -X5R16이고, 여기서, X5는 결합 또는 (C1 -3)알킬렌이고, R16는 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴이고, 여기서:
R1 내의 임의의 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴　그룹은 (C1 -4)알킬, 알킬리덴, 아지도, 시아노, 할로, 니트로, 옥소, 티옥소, 할로 치환된 (C1 -4)알킬, 니트로 치환된 (C1 -4)알킬, (C2 -4)알케닐, -X6OR17, -X6C(O)OR17, -X6C(O)NR17R17, -X6NR17C(O)OR17, -X6OC(O)NR17R17, -X6NR17C(O)NR17R17, -X6S(O)n4OR17, -X6S(O)n4NR17R17, -X6NR17S(O)n4NR17R17, -X6NR17R17, -X6C(O)R17, -X6OC(O)R18, -X6NR17C(O)R18, -X6S(O)n4R18, -X6OS(O)n4R18 및 -X6NR17S(O)n4R18로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 독립적으로 치환될 수 있고, 여기서, n4는 0, 1, 또는 2이고, X6는 결합 또는 (C1 -3)알킬렌이고, R17은 각 경우에 독립적으로 수소, (C1 -4)알킬 또는 할로 치환된 (C1 -4)알킬이고, R18은 (C1 -4)알킬 또는 할로 치환된 (C1 -4)알킬이고;
R2는 -X7NHC(O)R19, -X7NR20C(O)OR22, -X7CR21R21R22, -X7OR22, -X7S(O)n5OR22 또는 -R22이고, 여기서, n5는 0, 1, 또는 2이고, X7은 (C1 -3)알킬렌이고, R19은 (C1 -4)알킬 또는 할로 치환된 (C1 -4)알킬이고, R20은 수소, (C1 -4)알킬 또는 할로 치환된 (C1 -4)알킬이고, R21은 할로이고, R22는 -X8R23이고, 여기서, X8는 결합 또는 (C1 -3)알킬렌이고, R23은 페닐이고, 여기서, R23은 할로, 트리플루오로메톡시 또는 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있고, 또는
R2는, R4,및 R2와 R4이 부착된 원자와 함께 화학식 a 또는 b의 5원 또는 6원 고리를 형성하고:
[화학식 a]
Figure pct00002
[화학식 b]
Figure pct00003
상기 식에서, R24는 -X9OR29, -X9NR28C(O)OR29, -X9NR28R29, -X9C(O)OR29 또는 -R29이고, R25는 -X10OR29, -X10NR28C(O)OR29, -X10NR28R29, -X9C(O)OR29 또는 -R29이고, 여기서, X9는 결합 또는 (C1 -3)알킬렌이고, X10은 (C1 -3)알킬렌이고, R28은 수소, (C1 -4)알킬 또는 할로 치환된 (C1 -4)알킬이고, R29는 -X11R30이고, 여기서, X11는 결합 또는 (C1 -3)알킬렌이고, R30은 페닐 또는 헤테로아릴이고, 여기서, R30은 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있고, R26 및 R27는 모두 수소이거나, 함께 옥소 또는 티옥소를 형성하고;
R3은 -R31로 치환된 페닐이고, 또는 R3은　하기 화학식 c의 그룹이고:
[화학식 c]
Figure pct00004
상기 식에서, R31은 -OR33, -SR33 또는 -CH2R33이고, 여기서, R33은 -X12R34이고, 여기서, X12는 결합 또는 메틸렌이고, R34는 5원 또는 6원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬, 페닐 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴이고, R32는 R6과 함께 결합을 형성하고, 여기서, R3 내의 임의의 시클릭 잔기는 (C1 -4)알킬, 할로 또는 -OR35 중 하나 또는 2개로 독립적으로 치환될 수 있고, 여기서, R35은 (C1 -4)알킬이고;
R4는 수소, 알킬 또는 상기에 정의된 것이고;
R5는 수소 또는 알킬이다.
본 발명의 측면은 상기 직전에 정의된 화학식 I의 화합물 및 임의의 개별적인 입체이성질체 또는 입체이성질체들의 혼합물; 및 이의 임의의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 상기 식에서, 단, R3은, X가 O이고 R2는 벤질옥시메틸일 때, 4-페녹시페닐이 아니다.
본 발명의 측면은 하기 화학식 Ⅱ의 화합물; 및 임의의 개별적인 입체이성질체 또는 입체이성질체들의 혼합물의 형태일 수 있는 화합물; 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 Ⅱ]
Figure pct00005
상기 식에서,
R1은 알킬, 알케닐, 할로 치환된 알킬, 할로 치환된 알케닐, 니트로 치환된 알킬, 니트로 치환된 알케닐, 시아노 치환된 알킬, 시아노 치환된 알케닐, -X1OR7, -X1C(O)OR7, -X1C(O)NR7R7, -X1NR7C(O)OR7, -X1OC(O)NR7R7, -X1NR7C(O)NR7R7, -X1S(O)n1OR7, -X1S(O)n1NR7R7, -X1NR7S(O)n1NR7R7, -X1NR7R7, -X1C(O)R7, -X1OC(O)R8, -X1NR7C(O)R8, -X1S(O)n1R8, -X1OS(O)n1R8 또는 -X1NR7S(O)n1R8이고, 여기서, n1은 0, 1, 또는 2이고, X1은 결합 또는 알킬렌이고, R7은 각 경우에 독립적으로 수소, (C1 -4)알킬, 알콕시 치환된 (C1 -4)알킬 또는 할로 치환된 (C1 -4)알킬이고, R8은 (C1 -4)알킬, 알콕시 치환된 (C1 -4)알킬 또는 할로 치환된 (C1 -4)알킬이고, 또는
R1은 -X2CR9R9R11, -X2OR11, -X2C(O)OR11, -X2C(O)NR10R11, -X2NR10C(O)OR11, -X2OC(O)NR10R11, -X2NR10C(O)NR10R11, -X2S(O)n2OR11, -X2S(O)n2NR10R11, -X2NR10S(O)n2NR10R11, -X2NR10R11, -X2C(O)R11, -X2OC(O)R11, -X2NR9C(O)R11, -X2S(O)n2R11, -X2OS(O)n2R11 또는 -R11이고, 여기서, n2는 0, 1, 또는 2이고, X2은 결합 또는 알킬렌이고, R9는 각 경우에 독립적으로 할로이고, R10은 각 경우에 독립적으로 수소, (C1 -4)알킬 또는 할로 치환된 (C1 -4)알킬이고, R11은 -X3R12이고, 여기서, X3은 결합, 알킬렌 또는 히드록시 치환된 알킬렌이고, R12는 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴이고, 여기서:
R12는 -X4CR13R13R15, -X4OR15, -X4C(O)OR15, -X4C(O)NR14R15, -X4NR14C(O)OR15, -X4OC(O)NR14R15, -X4NR14C(O)NR14R15, -X4S(O)n3OR15, -X4S(O)n3NR14R15, -X4NR14S(O)n3NR14R15, -X4NR14R15, -X4C(O)R15, -X4OC(O)R15, -X4NR13C(O)R15, -X4S(O)n3R15, -X4OS(O)n3R15 또는 -R15로 치환될 수 있고, 여기서, n3은 0, 1, 또는 2이고, X4는 결합 또는 (C1 -3)알킬렌이고, R13는 각 경우에 독립적으로 할로이고, R14은 각 경우에 독립적으로 수소, (C1 -4)알킬 또는 할로 치환된 (C1 -4)알킬이고, R15는 -X5R16이고, 여기서, X5는 결합 또는 (C1 -3)알킬렌이고, R16는 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴이고, 여기서:
R1 내의 임의의 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴　그룹은 (C1 -4)알킬, 알킬리덴, 아지도, 시아노, 할로, 니트로, 옥소, 티옥소, 할로 치환된 (C1 -4)알킬, 니트로 치환된 (C1 -4)알킬, (C2 -4)알케닐, -X6OR17, -X6C(O)OR17, -X6C(O)NR17R17, -X6NR17C(O)OR17, -X6OC(O)NR17R17, -X6NR17C(O)NR17R17, -X6S(O)n4OR17, -X6S(O)n4NR17R17, -X6NR17S(O)n4NR17R17, -X6NR17R17, -X6C(O)R17, -X6OC(O)R18, -X6NR17C(O)R18, -X6S(O)n4R18, -X6OS(O)n4R18 및 -X6NR17S(O)n4R18로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 독립적으로 치환될 수 있고, 여기서, n4는 0, 1, 또는 2이고, X6는 결합 또는 (C1 -3)알킬렌이고, R17은 각 경우에 독립적으로 수소, (C1-4)알킬 또는 할로 치환된 (C1 -4)알킬이고, R18은 (C1 -4)알킬 또는 할로 치환된 (C1 -4)알킬이고;
R2는 -X7NHC(O)R19, -X7NR20C(O)OR22,-X7CR21R21R22, -X7OR22, -X7S(O)n5OR22 또는 -R22이고, 여기서, n5는 0, 1, 또는 2이고, X7은 (C1 -3)알킬렌이고, R19은 (C1 -4)알킬 또는 할로 치환된 (C1 -4)알킬이고, R20은 수소, (C1 -4)알킬 또는 할로 치환된 (C1 -4)알킬이고, R21은 할로이고, R22는 -X8R23이고, 여기서, X8는 결합 또는 (C1 -3)알킬렌이고, 및 R23은 페닐이고, 또는
R2는, R4, 및 R2와 R4이 부착된 원자와 함께 화학식 a 또는 b의 5원 또는 6원 고리를 형성하고:
[화학식 a]
Figure pct00006
[화학식 b]
Figure pct00007
상기 식에서, R24는 -X9OR29, -X9NR28C(O)OR29, -X9NR28R29, -X9C(O)OR29 또는 -R29이고, R25는 -X10OR29, -X10NR28C(O)OR29, -X10NR28R29, -X9C(O)OR29 또는 -R29이고, 여기서, X9는 결합 또는 (C1 -3)알킬렌이고, X10은 (C1 -3)알킬렌이고, R28은 수소, (C1 -4)알킬 또는 할로 치환된 (C1 -4)알킬이고, R29는 -X11R30이고, 여기서, X11는 결합 또는 (C1 -3)알킬렌이고, R30은 페닐 또는 헤테로아릴이고, 여기서, R30은 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로 및 트리플루오로메틸로 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있고, R26 및 R27는 모두 수소이거나, 함께 옥소 또는 티옥소를 형성하고;
R3은 -R31로 치환된 페닐이고, 여기서, R31은 -OR33, -SR33 또는 -CH2R33이고, 여기서, R33은 -X12R34이고, 여기서, X12는 결합 또는 메틸렌이고, R34는 5원 또는 6원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬, 페닐 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴이고, 여기서, R3 내의 임의의 시클릭 잔기는 (C1 -4)알킬, 할로 또는 -OR35 중 하나 또는 2개로 독립적으로 치환될 수 있고, 여기서, R35은 (C1 -4)알킬이고;
R4는 수소, 알킬 또는 상기에 정의된 것이고;
R5는 수소 또는 알킬이다.
본 발명의 측면은 바로 직전에 정의된 화학식 Ⅱ의 화합물; 및 임의의 개별적인 입체이성질체 또는 입체이성질체들의 혼합물의 형태일 수 있는 화합물; 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 단, R3은, X가 O 및 R3가 벤질옥시메틸일 때, 4-페녹시페닐이 아니다.
본 발명의 측면은 하기 화학식 Ⅲ의 화합물; 및 임의의 개별적인 입체이성질체 또는 입체이성질체들의 혼합물의 형태일 수 있는 화합물; 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 Ⅲ]
Figure pct00008
상기 식에서,
X는 O 또는 NR6이고;
R36은 1-(4-클로로벤질)-5-옥소피롤리딘-3-일, 2-플루오로벤질, 1H-이미다졸-4-일메틸, 1H-인돌-4-일, 2-메틸티오피리드-3-일, 1R-히드록시-2-페닐에틸, 2-히드록시페녹시메틸, 1S-아세틸옥시에틸, (R)-2-클로로페닐(히드록시)메틸, 테트라히드로푸르-2R-일, 3-메틸옥사졸-5-일, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-시클로프로필카보닐에틸, 2-브로모-5-플루오로페닐, 인돌-4-일, 인돌-5-일, 인돌-6-일, 인단-2-일, 3-메틸-2-니트로페닐, 메틸설포닐메틸, 5-메틸피리드-3-일, 4-아세틸옥시페닐, 3-히드록시페닐(히드록실)메틸, 5-(2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)펜틸, 푸르-2-일카보닐, 2R-메틸-2-페닐에틸, 3-클로로-2-플루오로벤질, 5-클로로-2-플루오로벤질, 3-클로로-2-플루오로벤질, 1-아세틸피롤리딘-2-일, N-벤조일-N-메틸아미노메틸, 1H-이미다졸-4-일메틸, 1H-테트라졸-1-일메틸, 1-메틸이미다졸-4-일, 2-플루오로벤질, 1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸, 티엔-2-일메틸, 2,5-디클로로벤질, ((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸아미노)메틸 또는 2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일메틸이고;
R2는 -X7NHC(O)R19, -X7NR20C(O)OR22, -X7CR21R21R22, -X7OR22, -X7S(O)n5OR22 또는 -R22이고, 여기서, n5는 0, 1, 또는 2이고, X7은 (C1 -3)알킬렌이고, R19은 (C1 -4)알킬 또는 할로 치환된 (C1 -4)알킬이고, R20은 수소, (C1 -4)알킬 또는 할로 치환된 (C1 -4)알킬이고, R21은 할로이고, R22는 -X8R23이고, 여기서, X8는 결합 또는 (C1 -3)알킬렌이고, R23은 페닐이고, 여기서, R23은 할로, 트리플루오로메톡시 또는 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있고, 또는
R2는, R4, 및 R2와 R4이 부착된 원자와 함께 화학식 a 또는 b의 5원 또는 6원 고리를 형성하고:
[화학식 a]
Figure pct00009
[화학식 b]
Figure pct00010
상기 식에서, R24는 -X9OR29, -X9NR28C(O)OR29, -X9NR28R29, -X9C(O)OR29 또는 -R29이고, R25는 -X10OR29, -X10NR28C(O)OR29, -X10NR28R29, -X9C(O)OR29 또는 -R29이고, 여기서, X9는 결합 또는 (C1 -3)알킬렌이고, X10은 (C1 -3)알킬렌이고, R28은 수소, (C1 -4)알킬 또는 할로 치환된 (C1 -4)알킬이고, R29는 -X11R30이고, 여기서, X11는 결합 또는 (C1 -3)알킬렌이고, R30은 페닐 또는 헤테로아릴이고, 여기서, R30은 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있고, R26 및 R27는 모두 수소이거나, 함께 옥소 또는 티옥소를 형성하고;
R3은 -R31로 치환된 페닐이고, 또는 R3은　하기 화학식 c의 그룹이고:
[화학식 c]
Figure pct00011
상기 식에서, R31은 -OR33, -SR33 또는 -CH2R33이고, 여기서, R33은 -X12R34이고, 여기서, X12는 결합 또는 메틸렌이고, R34는 5원 또는 6원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬, 페닐 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴이고, R32는 R6과 함께 결합을 형성하고, 여기서, R3 내의 임의의 시클릭 잔기는 (C1 -4)알킬, 할로 또는 -OR35 중 하나 또는 2개로 독립적으로 치환될 수 있고, 여기서, R35은 (C1 -4)알킬이고;
R4는 수소, 알킬 또는 상기에 정의된 것이고;
R5는 수소 또는 알킬이다.
본 발명의 측면은 하기 화학식 Ⅳ의 화합물; 및 임의의 개별적인 입체이성질체 또는 입체이성질체들의 혼합물의 형태일 수 있는 화합물; 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 Ⅳ]
Figure pct00012
상기 식에서,
R1은 알킬, 알케닐, 할로 치환된 알킬, 할로 치환된 알케닐, 니트로 치환된 알킬, 니트로 치환된 알케닐, 시아노 치환된 알킬, 시아노 치환된 알케닐, -X1OR7, -X1C(O)OR7, -X1C(O)NR7R7, -X1NR7C(O)OR7, -X1OC(O)NR7R7, -X1NR7C(O)NR7R7, -X1S(O)n1OR7, -X1S(O)n1NR7R7, -X1NR7S(O)n1NR7R7, -X1NR7R7, -X1C(O)R7, -X1OC(O)R8, -X1NR7C(O)R8, -X1S(O)n1R8, -X1OS(O)n1R8 또는 -X1NR7S(O)n1R8이고, 여기서, n1은 0, 1, 또는 2이고, X1은 결합 또는 알킬렌이고, R7은 각 경우에 독립적으로 수소, (C1 -4)알킬, 알콕시 치환된 (C1 -4)알킬 또는 할로 치환된 (C1 -4)알킬이고, R8은 (C1 -4)알킬, 알콕시 치환된 (C1 -4)알킬 또는 할로 치환된 (C1 -4)알킬이고, 또는
R1은 -X2CR9R9R11, -X2OR11, -X2C(O)OR11, -X2C(O)NR10R11, -X2NR10C(O)OR11, -X2OC(O)NR10R11, -X2NR10C(O)NR10R11, -X2S(O)n2OR11, -X2S(O)n2NR10R11, -X2NR10S(O)n2NR10R11, -X2NR10R11, -X2C(O)R11, -X2OC(O)R11, -X2NR9C(O)R11, -X2S(O)n2R11, -X2OS(O)n2R11 또는 -R11이고, 여기서, n2는 0, 1, 또는 2이고, X2은 결합 또는 알킬렌이고, R9는 각 경우에 독립적으로 할로이고, R10은 각 경우에 독립적으로 수소, (C1 -4)알킬 또는 할로 치환된 (C1 -4)알킬이고, R11은 -X3R12이고, 여기서, X3은 결합, 알킬렌 또는 히드록시 치환된 알킬렌이고, R12는 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴이고, 여기서:
R12는 -X4CR13R13R15, -X4OR15, -X4C(O)OR15, -X4C(O)NR14R15, -X4NR14C(O)OR15, -X4OC(O)NR14R15, -X4NR14C(O)NR14R15, -X4S(O)n3OR15, -X4S(O)n3NR14R15, -X4NR14S(O)n3NR14R15, -X4NR14R15, -X4C(O)R15, -X4OC(O)R15, -X4NR13C(O)R15, -X4S(O)n3R15, -X4OS(O)n3R15 또는 -R15로 치환될 수 있고, 여기서, n3은 0, 1, 또는 2이고, X4는 결합 또는 (C1 -3)알킬렌이고, R13는 각 경우에 독립적으로 할로이고, R14은 각 경우에 독립적으로 수소, (C1 -4)알킬 또는 할로 치환된 (C1 -4)알킬이고, R15는 -X5R16이고, 여기서, X5는 결합 또는 (C1 -3)알킬렌이고, R16는 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴이고, 여기서:
R1 내의 임의의 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴　그룹은 (C1 -4)알킬, 알킬리덴, 아지도, 시아노, 할로, 니트로, 옥소, 티옥소, 할로 치환된 (C1 -4)알킬, 니트로 치환된 (C1 -4)알킬, (C2 -4)알케닐, -X6OR17, -X6C(O)OR17, -X6C(O)NR17R17, -X6NR17C(O)OR17, -X6OC(O)NR17R17, -X6NR17C(O)NR17R17, -X6S(O)n4OR17, -X6S(O)n4NR17R17, -X6NR17S(O)n4NR17R17, -X6NR17R17, -X6C(O)R17, -X6OC(O)R18, -X6NR17C(O)R18, -X6S(O)n4R18, -X6OS(O)n4R18 및 -X6NR17S(O)n4R18로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 독립적으로 치환될 수 있고, 여기서, n4는 0, 1, 또는 2이고, X6는 결합 또는 (C1 -3)알킬렌이고, R17은 각 경우에 독립적으로 수소, (C1-4)알킬 또는 할로 치환된 (C1 -4)알킬이고, R18은 (C1 -4)알킬 또는 할로 치환된 (C1 -4)알킬이고;
R24는 -X9OR29, -X9NR28C(O)OR29, -X9NR28R29, -X9C(O)OR29 또는 -R29이고, 여기서, X9는 결합 또는 (C1 -3)알킬렌이고, R28은 수소, (C1 -4)알킬 또는 할로 치환된 (C1 -4)알킬이고, R29는 -X11R30이고, 여기서, X11는 결합 또는 (C1 -3)알킬렌이고, R30은 페닐 또는 헤테로아릴이고, 여기서, R30은 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있고;
R26 및 R27는 모두 수소이거나, 함께 옥소 또는 티옥소를 형성하고;
R3은 -R31로 치환된 페닐이고, 여기서, R31은 -OR33, -SR33 또는 -CH2R33이고, 여기서, R33은 -X12R34이고, 여기서, X12는 결합 또는 메틸렌이고, R34는 5원 또는 6원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬, 페닐 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴이고, 여기서, R3 내의 임의의 시클릭 잔기는 (C1 -4)알킬, 할로 또는 -OR35 중 하나 또는 2개로 독립적으로 치환될 수 있고, 여기서, R35은 (C1 -4)알킬이고;
R4는 수소, 알킬 또는 상기에 정의된 것이고;
R5는 수소 또는 알킬이다.
본 발명의 측면은 화학식 V의 화합물을 화학식 R1COOH의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 화학식　I, Ia, Ⅱ, Ⅱa, Ⅲ, Ⅲa, Ⅳ 또는 Ⅳa의 화합물의 제조 방법이다:
[화학식 V]
Figure pct00013
상기 식에서, X, R2, R3, R4 및 R5 각각은, 본 발명의 요약에서, 화학식 I, Ⅱ, Ⅲ 또는 Ⅳ 각각에 대해 기재된 바와 같다.
본 발명의 측면은 화학식 Va의 화합물이다:
[화학식 Va]
Figure pct00014
상기 식에서, R37은 수소 또는 질소 보호　그룹이고, X, R1, R2, R3, R4 및 R5 각각은, 발명의 요약에서, 화학식 Ⅱ에 대해 기재된 바와 같다.
본 발명의 측면은 화학식 Vb의 화합물이다:
[화학식 Vb]
Figure pct00015
상기 식에서, R3, R5, R24, R26 및 R27 각각은, 발명의 요약에서, 화학식 Ⅳ에 대해 기재된 바와 같다.
본 발명의 측면은 화학식 Vc의 화합물을 아졸 유도체와 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 I, Ia, Ⅱ, Ⅱa, Ⅲ, Ⅲa, Ⅳ 또는 Ⅳa (여기서, R1은 -CH2R12이고, R12는 아졸릴 유도체이다)의 화합물의 제조 방법이다:
[화학식 Vc]
Figure pct00016
상기 식에서, L은 이탈 그룹이고, X, R2, R3, R4 및 R5 각각은, 발명의 요약에서 화학식 I, Ⅱ, Ⅲ 또는 Ⅳ 각각에 대해 기재된 바와 같다.
본 발명의 측면은 화학식　I, Ia, Ⅱ, Ⅱa, Ⅲ, Ⅲa, Ⅳ 또는 Ⅳa의 화합물 또는 개별적인 이성질체 또는 이성질체들의 혼합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 하나 이상의 적당한 부형제와 혼합하여 함유하는 약제학적 조성물이다.
본 발명의 측면은 질환을 갖는 환자에게, 치료적 유효량의 화학식 I, Ia, Ⅱ, Ⅱa, Ⅲ, Ⅲa, Ⅳ 또는 Ⅳa의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 단독으로 또는 하나 이상의 다른 항암제와 병용하여 투여하는 것을 포함하는 암의 치료 방법이다.
발명의 상세한 설명
정의:
"아세트아미도"란 아세틸아미노, 즉　그룹 -NHC(O)CH3을 의미한다.
본 발명의 화합물과 관련하여 "투여" 및 이의 변형 (예, 화합물을 "투여하는")이란 화합물 또는 화합물의 프로드럭을 치료가 필요한 동물계 도입하는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물 또는 이의 프로드럭이 하나 이상의 다른 활성제 및/또는 치료 (예, 수술, 방사선, 화학요법 등)와 병용하여 제공될 때, "투여" 및 이의 변형 각각은 화합물 또는 이의 프로드럭 및 다른 제제의 동시 및 순차 도입을 포함하는 것으로 이해된다.
"알케닐"란 2 내지 10개의 탄소원자 및 적어도 하나의 이중결합을 갖는 곧은 또는 분지된 탄화수소 라디칼을 의미한다. 대표적인 예는 비닐, 프로페닐, 1-부트-3-에닐, 펜트-3-에닐, 헥스-5-에닐, 4-메틸헥스-2-에닐, 4-메틸헵타-2,5-디에닐, 디메틸옥타-2,5-디에닐 등을 포함한다.
"알콕시"란 그룹 -OR을 의미하고, 여기서, R은 본 명세서에 기재된 바와 같이 알킬이다. 대표적인 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 4-메틸헥실옥시, 4-메틸헵틸옥시, 4,7-디메틸옥틸옥시 등을 포함한다.
"알콕시 치환된 알킬렌"이란 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, sec -부톡시, 이소부톡시 및 tert-부톡시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 알콕시　그룹으로 치환된 알킬렌을 의미한다. 알콕시 치환된 (C1 -4)알킬의 대표적인 예는 메톡시메틸렌, 2-메톡시에틸렌, 에톡시에틸에틸렌 등을 포함한다.
"알킬"이란 1 내지 10개의 탄소원자 또는 지시된 탄소원자의 수를 갖는 곧은 또는 분지된 탄화수소　그룹을 의미한다. 알킬의 대표적인 예는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 4-메틸헥실, 4-메틸헵틸, 4,7-디메틸옥틸 등을 포함한다. (C1 -4)알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 이소부틸 및 tert-부틸을 의미한다.
"알킬렌"은 불포화를 함유하지 않고 1 내지 8개의 탄소원자 또는 지시된 탄소원자의 수를 갖는 곧은 또는 분지된 2가 탄화수소를 의미한다. 알킬렌의 대표적인 예는 메틸렌 (-CH2-), 메틸메틸렌 (-CH(CH3)-), 에틸메틸렌 (-CH(CH2CH3)-), 에틸렌 (-CH2CH2-), 2-메틸에틸렌 (-CH2CH(CH3)-), 디메틸메틸렌 (-C(CH3)2-), 1-메틸에틸렌 (-CH(CH3)CH2-), 트리메틸렌 (-CH2CH2CH2-), 2,2-디메틸트리메틸렌 (-CH2C(CH3)2CH2-) 등을 포함한다. (C1 -3)알킬렌은 메틸렌, 메틸메틸렌, 에틸메틸렌, 에틸렌, 2-메틸에틸렌, 1-메틸에틸렌 및 트리메틸렌을 의미한다.
"알키닐"이란 2 내지 10개의 탄소원자 및 적어도 하나의 삼중결합을 갖는 곧은 또는 분지된 탄화수소 라디칼을 의미하고, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜틴-2-일 등을 포함한다.
"아미노"란 -NH2　그룹을 의미한다.
"아릴"이란 6 내지 14개의 고리 탄소원자를 갖는 1가, 모노시클릭 또는 폴리시클릭 라디칼을 의미한다. 모노시클릭 아릴 라디칼은 방향족이지만, 폴리시클릭 아릴 라디칼은 부분 포화될 수 있고, 폴리시클릭 라디칼을 포함하는 고리 중 적어도 하나는 방향족이다. 폴리시클릭 아릴 라디칼은 융합, 브릿지된(bridged) 및 스피로 고리계를 포함한다. 폴리시클릭 아릴 라디칼을 포함하는 임의의 비방향족 고리의 임의의 하나 또는 2개의 고리 탄소원자는 -C(O)-, -C(S)-, 또는 -C(=NH)-　그룹으로 치환될 수 있다. Rx은 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아실, 또는 알킬설포닐이다. 달리 언급하지 않으면, 원자가(valency)는, 원자는, 규칙이 허용하는 한, 아릴 그룹의 임의 고리의 임의 원자 상에 위치할 수 있다. 대표적인 예는 페닐, 나프틸, 인단일 등을 포함한다.
"아졸 유도체"란 다른 헤테로원자, 예, 질소, 황 또는 산소를 함유할 수 있는 5원 질소 고리 화합물의 부류를 의미한다. 적당한 아졸 화합물은 피롤, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 펜타졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸 및 이소티아졸을 포함한다. 아졸 유도체는 하기로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환될 수 있다: (C1 -4)알킬, 알킬리덴, 아지도, 시아노, 할로, 니트로, 옥소, 티옥소, 할로 치환된 (C1 -4)알킬, 니트로 치환된 (C1 -4)알킬, (C2 -4)알케닐, -X6OR17, -X6C(O)OR17, -X6C(O)NR17R17, -X6NR17C(O)OR17, -X6OC(O)NR17R17, -X6NR17C(O)NR17R17, -X6S(O)n4OR17, -X6S(O)n4NR17R17, -X6NR17S(O)n4NR17R17, -X6NR17R17, -X6C(O)R17, -X6OC(O)R18, -X6NR17C(O)R18, -X6S(O)n4R18, -X6OS(O)n4R18 및 -X6NR17S(O)n4R18이고, 여기서, n4는 0, 1, 또는 2이고, X6는 결합 또는 (C1 -3)알킬렌이고, R17은 각 경우에 독립적으로 수소, (C1 -4)알킬 또는 할로 치환된 (C1 -4)알킬이고, R18은 (C1 -4)알킬 또는 할로 치환된 (C1 -4)알킬이다.
"아졸릴 유도체"란 다른 헤테로원자, 예, 질소, 황 또는 산소를 함유하는 5원 질소 고리 잔기의 부류를 의미한다. 적당한 아졸릴 화합물은 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 펜타졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴 및 이소티아졸릴을 포함한다. 아졸릴 유도체는 하기로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환될 수 있다: (C1 -4)알킬, 알킬리덴, 아지도, 시아노, 할로, 니트로, 옥소, 티옥소, 할로 치환된 (C1 -4)알킬, 니트로 치환된 (C1 -4)알킬, (C2 -4)알케닐, -X6OR17, -X6C(O)OR17, -X6C(O)NR17R17, -X6NR17C(O)OR17, -X6OC(O)NR17R17, -X6NR17C(O)NR17R17, -X6S(O)n4OR17, -X6S(O)n4NR17R17, -X6NR17S(O)n4NR17R17, -X6NR17R17, -X6C(O)R17, -X6OC(O)R18, -X6NR17C(O)R18, -X6S(O)n4R18, -X6OS(O)n4R18 및 -X6NR17S(O)n4R18이고, 여기서, n4는 0, 1, 또는 2이고, X6는 결합 또는 (C1 -3)알킬렌이고, R17은 각 경우에 독립적으로 수소, (C1 -4)알킬 또는 할로 치환된 (C1 -4)알킬이고, R18은 (C1 -4)알킬 또는 할로 치환된 (C1 -4)알킬이다.
"카바모일"란 아미노카보닐, 즉, -C(O)NH2　그룹을 의미한다.
"카복시 치환된 알킬"란 1개, 2개 또는 3개의 -C(O)OH　그룹으로 치환된, 본 명세서에 정의된 알킬 그룹을 의미한다.
"시아노"란 -CN　그룹을 의미한다.
"시아노 치환된 알킬" 또는 "시아노 치환된 알케닐"이란 적어도 하나, 예를 들어 1개, 2개 또는 3개의 시아노　그룹으로 치환된, 본 명세서에 정의된 알킬 또는 알케닐 라디칼을 의미한다.
"시클로알킬"란 3 내지 13개의 탄소 고리 원자를 갖는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 탄화수소 라디칼을 의미한다. 시클로알킬 라디칼은 포화 또는 부분 포화될 수 있지만, 방향족 고리를 함유할 수 없다. 시클로알킬 라디칼은 융합, 브릿지된 및 스피로 고리계를 포함한다. 그와 같은 라디칼의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다.
"융합된 고리계" 및 "융합된 고리"란 브릿지 또는 융합된 고리를 함유하는 폴리시클릭 고리계를 의미하고; 즉, 여기서, 2개의 고리가 그의 구조 내에 하나 초과의 공유된 원자를 갖는다. 본 출원에서, 융합된 폴리시클릭 및 융합된 고리계는 반드시 모든 방향족 고리계인 것은 아니다. 전형적으로, 필수적이지는 않지만, 융합된 폴리시클릭은 인접 세트의 원자, 예를 들어 나프탈렌 또는 1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌을 공유한다. 스피로 고리계는 이 정의에 의해 융합된 폴리시클릭은 아니지만, 본 발명의 융합된 폴리시클릭 고리계는 자체가 융합된-폴리시클릭의 단일 고리 원자를 통해 부착된 스피로 고리를 가질 수 있다. 일부 예에서, 당업자에 의해 인식되는 바와 같이, 방향족계 상의 2개의 인접 그룹은 함께 융합하여 고리 구조를 형성할 수 있다. 융합된 고리 구조는 헤테로원자를 함유할 수 있고, 하나 이상의　그룹으로 임의 치환될 수 있다. 그와 같은 융합된 그룹의 포화 탄소 (즉, 포화된 고리 구조)는 2개의 치환 그룹을 함유할 수 있다는 것을 추가로 주목해야 한다.
"할로"란 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도　그룹을 의미한다.
"할로 치환된 알킬" 또는 "할로 치환된 알케닐"란 하나 이상의 할로 원자로 치환된, 본 명세서에 정의된 알킬 또는 알케닐 라디칼을 의미한다. 예를 들어, 할로 치환된 (C1 -4)알킬은 트리플루오로메틸, 2,2-디클로로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 퍼클로로에틸, 2-브로모프로필 등을 포함한다.
"헤테로아릴"이란 고리 원자의 하나 이상, 예를 들어 1개, 2개, 3개 또는 4개의 고리 원자는 -O-, -S(O)n- (n은 0, 1, 또는 2), -N-, -N(Rx)-로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소원자인 5 내지 14개의 고리 원자를 갖는 1가 모노시클릭 또는 폴리시클릭 라디칼을 의미한다. 모노시클릭 헤테로아릴 라디칼은 방향족이지만, 폴리시클릭 헤테로아릴 라디칼은 부분 포화될 수 있고, 폴리시클릭 라디칼을 포함하는 고리의 적어도 하나는 방향족이다. 폴리시클릭 헤테로아릴 라디칼은 융합, 브릿지된 및 스피로 고리계를 포함한다. 폴리시클릭 헤테로아릴 라디칼을 포함하는 임의의 비방향족 고리의 임의의 1개 또는 2개의 고리 탄소원자는 -C(O)-, -C(S)-, 또는 -C(=NH)-　그룹으로 치환될 수 있다. Rx는 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아실, 또는 알킬설포닐이다. 달리 언급하지 않으면, 원자는, 규칙이 허용하는 한, 헤테로아릴 그룹의 임의 고리의 임의 원자 상에 위치할 수 있다. 특히, 원자가의 지점에 질소 상에 위치할 때, Rx는 부재이다. 더욱 구체적으로, 용어 헤테로아릴은, 비제한적으로, 1,2,4-트리아졸릴, 1,3,5-트리아졸릴, 프탈이미딜, 피리딘일, 피롤릴, 이미다졸릴, 티에닐, 푸란일, 인돌일, 2,3-디히드로-1H-인돌릴 (예를 들어, 2,3-디히드로-1H-인돌-2-일, 2,3-디히드로-1H-인돌-5-일 등 포함), 이소인돌일, 인돌린일, 이소인돌린일, 벤즈이미다졸릴, 벤조디옥소l-4-일, 벤조푸란일, 신놀리닐, 인돌리지닐, 나프티리딘-3-일, 프탈라진-3-일, 프탈라진-4-일, 프테리디닐, 퓨리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 테트라조일, 피라졸릴, 피라진일, 피리미딘일, 피리다지닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀린일, 테트라히드로이소퀴놀리닐 (예를 들어, 테트라히드로이소퀴놀린-4-일, 테트라히드로이소퀴놀린-6-일 등 포함), 2,3,3a,7a-테트라히드로-1H-이소인돌일, 피롤로[3,2-c]피리디닐 (예를 들어, 피롤로[3,2-c]피리딘-2-일, 피롤로[3,2-c]피리딘-7-일 등 포함), 벤조피라닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 및 이의 N-산화물 유도체를 포함한다.
"헤테로시클로알킬"란 고리 원자의 하나 이상, 예를 들어 1, 2, 3 또는 4개의 고리 원자는 -O-, -S(O)n- (n은 0, 1, 또는 2이다), -N= 및 -N(Ry)- (여기서, Ry은 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아실 또는 알킬설포닐이다, 상기에서 정의됨)로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소인 3 내지 13개의 고리 원자를 갖는 1가, 모노시클릭 또는 폴리시클릭 탄화수소 라디칼을 의미한다. 헤테로시클로알킬 라디칼은 포화 또는 부분 포화될 수 있지만, 방향족 고리를 함유할 수 있다. 헤테로시클로알킬 라디칼은 융합, 브릿지된 및 스피로 고리계를 포함한다. 임의의 1 또는 2개의 고리 탄소원자는 -C(O)-, -C(S)-, 또는 -C(=NH)-　그룹에 의해 독립적으로 치환될 수 있다. 달리 언급하지 않으면, 그룹의 원자가는, 규칙이 허용하는 한, 라디칼 내의 임의 고리의 임의 원자 상에 위치할 수 있다. 특히, 원자가의 지점에 질소 상에 위치할 때, Ry는 부재이다. 더욱 구체적으로, 용어 헤테로시클로알킬은, 비제한적으로, 아제티디닐, 피롤리딘일, 2-옥소피롤리딘일, 2,5-디히드로-1H-피롤릴, 피페리딘일, 4-피페리도닐, 모폴린일, 피페라진일, 2-옥소피페라진일, 테트라히드로피라닐, 2-옥소피페리딘일, 티오모폴린일, 티아모폴린일, 퍼히드로아제피닐, 피라졸리딘일, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 디히드로피리딘일, 테트라히드로피리딘일, 옥사졸리닐, 옥사졸리딘일, 이속사졸리딘일, 티아졸리닐, 티아졸리딘일, 퀴누클리디닐, 이소티아졸리딘일, 옥타히드로인돌일, 옥타히드로이소인돌일, 데카히드로이소퀴놀릴, 테트라히드로푸르일, 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일 및 테트라히드로피라닐, 및 이의 N-산화물 유도체를 포함한다.
"히드록시 치환된 알킬렌"이란 적어도 하나, 예를 들어 1개, 2개, 또는 3개의 히드록시　그룹(들)로 치환된, 본 명세서에서 정의된 알킬렌 라디칼을 의미하고, 단, 2개의 히드록시　그룹이 존재하면, 둘 모두는 동일한 탄소원자 상에 있지 않다. 대표적인 예는, 비제한적으로, 히드록시메틸렌, 2-히드록시에틸렌, 2-히드록시트리메틸렌, 3-히드록시트리메틸렌, 1-(히드록시메틸)-2-메틸트리메틸렌, 2-히드록시테트라메틸렌, 3-히드록시테트라메틸렌, 4-히드록시테트라메틸렌, 2,3-디히드록시트리메틸렌, 1-(히드록시메틸)-2-히드록시에틸렌, 2,3-디히드록시테트라메틸렌, 3,4-디히드록시테트라메틸렌, 2-(히드록시메틸)-3-히드록시트리메틸렌, 2-히드록시에틸렌, 2,3-디히드록시트리메틸렌, 1-(히드록시메틸)-2-히드록시에틸렌 등을 포함한다.
"니트로"란 -NO2　그룹을 의미한다.
"니트로 치환된 알킬" 또는 "니트로 치환된 알케닐"이란, 적어도 하나, 예를 들어 1개, 2개, 또는 3개의 니트로　그룹(들)로 치환된 본 명세서에 정의된 바와 같이 알킬 또는 알케닐 라디칼을 의미하고, 본 명세서에 정의된 바와 같이 알킬렌 라디칼을 의미하고, 단, 2개의 니트로 그룹이 존재하면, 둘 모두는 동일한 탄소원자 상에 있지 않다.
용어 "치환될 수 있는"이란, 치환이 일어날 수 있거나 그렇지 않을 수 있고 상기 치환이 일어나는 예 및 그렇지 않은 예를 포함하는 것을 의미한다. 당업자는, 하나 이상의 치환기를 함유하는 바와 같이 기재된 임의 분자에 대해, 단지 입체적으로 실제적이고/거나 합성적으로 실행가능한 화합물이 포함되는 것을 의미하는 것을 이해한다.
"프로판아미도"란 프로피오닐아미노, 즉, -NHC(O)CH2CH3을 의미한다.
"포화 브릿지된 고리계"란 방향족이 아닌 바이시클릭 또는 폴리시클릭 고리계를 의미한다. 그와 같은 계는 분리 또는 컨쥬게이트된 불포화를 함유할 수 있지만, 그 코아 구조 내에 비방향족 또는 헤테로방향족 고리는 제외된다 (하지만, 그 구조 상에 방향족 치환을 가질 수 있다). 예를 들어, 헥사히드로-푸로[3,2-b]푸란, 2,3,3a,4,7,7a-헥사히드로-1H-인덴, 7-아자-바이시클로[2.2.1]헵탄 및 1,2,3,4,4a,5,8,8a-옥타히드로-나프탈렌 모두가 클래스 "포화 브릿지된 고리계"에 포함된다.
"스피로 고리"란 다른 고리의 특정 환상 탄소로부터 기원하는 고리를 의미한다. 예를 들어, 하기에 묘사된 바와 같이:
Figure pct00017
브릿지헤드(bridgehead) 원자를 제외한 포화 브릿지된 고리계 (고리 C 및 C')의 고리 원자는 포화 브릿지된 고리계 및 이 고리계에 부착된 스피로 고리 (고리 D) 사이의 공유된 원자일 수 있다. 스피로 고리계의 대표적인 예는 2,3-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일이다.
"이성질체"는 동일한 분자식을 갖지만 그들의 원자들의 결합의 특성이나 순서 또는 공간에서 그들의 원자들의 배열이 상이한 화합물을 의미한다. 공간에서 그들의 원자들의 배열이 상이한 이성질체는 "입체이성질체"로 불린다. 서로의 거울상이 아닌 입체이성질체는 "부분입체이성질체"로 불리며, 서로 겹쳐지지 않는 입체이성질체는 "거울상이성질체" 또는 종종 "광학 이성질체"로 불린다. 4개의 동일하지 않은 치환체에 결합된 탄소 원자는 "키랄 중심"으로 불린다. 하나의 키랄 중심을 갖는 화합물은 "라세믹 혼합물"이라 불리는 반대 비대칭성(chirality)의 두 개의 거울상이성질체 형태를 갖는다. 하나 이상의 키랄 중심을 갖는 화합물은 2n-1 거울상이성질체 쌍을 가지며, 여기에서 n은 키랄 중심의 개수이다. 하나 이상의 키랄 중심을 갖는 화합물은 각각의 부분입체이성질체로서 또는 "부분입체이성질체성 혼합물"이라 불리는 부분입체이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 하나의 키랄 중심이 존재하는 경우, 입체이성질체는 상기 키랄 중심의 절대 배열(absolute configuration)을 특징으로 할 수 있다. 절대 배열은 상기 키랄 중심에 부착된 치환체의 공간에서의 배치를 지칭한다. 거울상이성질체는 그들의 키랄 중심의 절대 배열을 특징으로 하며, 칸, 잉골드 및 프레로그(Cahn, Ingold and Prelog)의 R- 및 S-순서 규칙에 의해 설명된다. 입체화학적 명명법에 대한 관례, 입체화학 결정 및 입체이성질체 분리 방법은 당해 기술분야에 널리 알려져 있다(예컨대, "Advanced Organic Chemistry," 3rd edition, March, Jerry, John Wiley & Sons, New York, 1985 참조). 달리 나타내지 않는 한, 본 발명의 화합물을 기술하기 위해 본원에 사용된 이름 및 예시는 모든 가능한 이의 입체이성질체 및 임의의 혼합물, 라세믹 또는 그 반대를 포함하는 것을 의미한다.
본원에 기술된 화합물 뿐만 아니라, 그들의 상응하는 대사산물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 전구약물, 용매화물, 수화물 또는 다른 유도체는 동위원소로 표지된 형태로 존재할 수 있으며, 여기에서 상기 화합물의 하나 이상의 원자는 동일한 원자번호를 갖지만 원자량은 자연에서 일반적으로 발견되는 원자량과상이한 원자에 의해 교체된다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예로는 각각 2H (중수소), 3H (삼중수소), 13C, 14C, 15N, 18O, . 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl과 같은, 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소 및 염소의 동위원소를 포함한다. 본 발명의 동위원소로 표지된 화합물 뿐만 아니라, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 전구약물, 용매화물, 수화물 또는 다른 유도체는 일반적으로 동위원소로 표지되지 않은 시약을 용이하게 이용가능한 동위원소로 표지된 시약으로 대체함으로써, 하기 도식 및/또는 실시예 및 제조에 개시된 과정을 수행함으로써 제조될 수 있다.
달리 언급하지 않는 한, 본 발명의 화합물에서, 특정 동위원소로 구체적으로 지정되지 않은 임의의 원자는 그 자연 존재비인 상기 원자의 임의의 안정한 동위원소를 나타내는 것을 의미한다. 한 위치가 "H" 또는 "수소"로 지정되는 경우, 합성에 사용되는 화학 물질의 기원에 따라 합성된 화합물에서 자연 동위원소 존재비의 일부 변형이 발생한다는 이해와 함께, 상기 위치는 그 자연 존재비 동위원소 조성물에서 수소를 가지는 것으로 이해되어야 한다. 특정 위치가 "D" 또는 "중수소"로 지정되는 경우, 상기 위치에서 중수소의 존재비가 0.015%인 중수소의 천연 존재비보다 실질적으로 크며, 전형적으로 상기 위치에서 적어도 50% 중수소 혼입을 갖는다고 이해되어야 한다.
본원에 개시된 방법은 또한 본 발명의 중수소화된 화합물 또는 본 발명의 다른 동위원소로 표지된 화합물을 단독 또는 약제학적 조성물로 투여함으로써 질환을 치료하는 방법을 포함한다. 이들 상황 중 일부에서, 수소 원자를 중수소와 같은 더 무거운 동위원소로 치환하면 더 큰 대사 안정성(예를 들어, 생체내 반감기의 증가 또는 투여량 요구 감소)으로부터 비롯되는 특정 치료적 잇점을 제공할 수 있다.
더욱이, 특정 동위원소로 표지된 화합물, 예를 들어 3H 및 14C와 같은 방사성 동위원소가 혼입된 화합물은 양전자방출단층촬영기(positron emission tomography, PET)와 같은 약물 및/또는 기질 조직 분포 분석법에 유용하다. 삼중수소화된, (3H) 및 탄소-14 (14C) 동위원소는 그 탐지가능성 때문에 이들 구체예에 유용하다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 N-옥사이드 유도체를 포함한다. N-옥사이드 유도체는 질소가 산화된 상태(즉, N→O), 예컨대, 피리딘 N-옥사이드이며, 목적하는 약리학적 활성을 갖는, 본 발명의 화합물의 유도체를 의미한다.
"암"은 폐암, 카포시 육종, 난소암 및 유방암을 포함하나, 이에 제한되지 않는 임의의 세포증식성 질환 상태를 지칭한다. 따라서, 본원에 제공된 바와 같은 용어 "암세포"는 상기 확인된 상태 중 어느 하나에 의해 피해를 받은 세포를 포함한다.
"대사산물"은 동물이나 인간 체내에서의 대사 또는 생체내 변화, 예를 들어, 산화, 환원 또는 가수분해와 같은 것에 의해 보다 극성인 분자나 컨쥬게이트로의 생체내 변화에 의해 생성된 화합물 또는 그 염의 분해 또는 최종 생성물을 지칭한다(생체내 변화의 논의를 위해 goodman and　gilman, "The Pharmacological Basis of Therapeutics" 8.sup.th Ed., Pergamon Press,　gilman et al. (eds), 1990 참조). 본원에 사용된 바와 같이, 본 발명의 화합물 또는 그 염의 대사산물은 체내에서 생물학적 활성 형태의 화합물일 수 있다. 하나의 예에서, 상기 생물학적 활성 형태인 대사산물이 생체내에서 방출되도록 전구약물이 사용될 수 있다. 또 다른 예에서, 생물학적 활성 대사산물은 뜻밖에 발견되며, 즉 전구약물 설계는 그 자체로 착수되지 않았다. 본 발명의 화합물의 대사산물의 활성 분석은 본 발명의 내용에 미루어 볼 때 당해 기술분야의 숙련자에게 알려져 있다.
본 발명의 목적을 위한 "환자"는 인간 및 다른 동물, 특히 포유동물, 및 다른 유기체를 포함한다. 따라서, 상기 방법은 인간 치료요법 및 수의학 적용분야 모두에 적용가능하다. 또 다른 구체예에서 상기 환자는 포유동물이며, 또 다른 구체예에서 상기 환자는 인간이다.
화합물의 "약제학적으로 허용가능한 염"은 약제학적으로 허용가능하며 모 화합물의 목적하는 약리활성을 갖는 염을 의미한다. 약제학적으로 허용가능한 염은 무독성인 것으로 이해된다. 약제학적으로 허용가능한 적합한 염에 관한 부가적인 정보는 본원에 참고로써 통합되어 있는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985] 또는 본원에 참고로써 통합되어 있는 문헌[S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977;66:1-19]에서 발견될 수 있다. 또한 상기 화합물은 그와 관련된 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 염을 가질 수 있는 것으로 이해된다.
약제학적으로 허용가능한 산부가염의 예로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산 뿐만 아니라 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 헥사노산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸말산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 시남산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 1,2-에탄디술폰산, 2-하이드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, 4-클로로벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 4-톨루엔술폰산, 캄포르술폰산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스-(3-하이드록시-2-엔-1-카르복실산), 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 삼차 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아린산, 무콘산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등과 같은 유기산을 이용하여 형성된 염을 포함한다.
약제학적으로 허용가능한 염기부가염의 예로는 모 화합물에 존재하는 산성 양자가 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄염 등과 같은 금속 이온에 의해 치환될 때 형성되는 염을 포함한다. 약제학적으로 허용가능한 유기 무독성 염기로부터 유래된 염으로는 일차, 이차 및 삼차 아민, 자연적으로 발생하는 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온 결합 수지를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 유기 염기의 예로는 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 디사이클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 히드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 퓨린, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 트로메타민, N-메틸글루카민, 폴리아민 수지 등을 포함한다. 예시적인 유기 염기는 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메틸아민, 디사이클로헥실아민, 콜린 및 카페인이다.
"전구약물"은 생체내에서 (일반적으로 신속하게) 변형되어, 예를 들어 혈액에서 가수분해에 의해, 상기 화학식의 모 화합물을 생성하는 화합물을 지칭한다. 일반적인 예로는 카르복실산 부분을 지니는 활성 형태를 갖는 화합물의 에스테르 및 아마이드 형태를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 에스테르의 예로는 알킬 그룹이 직쇄 또는 분쇄인(예를 들어 약 하나 내지 6개의 탄소를 갖는) 알킬 에스테르를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 허용가능한 에스테르는 또한 제한되지 않는 벤질과 같은 사이클로알킬 에스테르 및 아릴알킬 에스테르를 포함한다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 아마이드의 예로는 (예를 들어 약 하나 내지 6개의 탄소를 갖는) 일차 아마이드 및 이차 및 삼차 알킬 아마이드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 화합물의 아마이드 및 에스테르는 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다. 전구약물의 충분한 논의는 문헌[T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol 14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 제공되며, 이들 모두는 모든 목적을 위해 참고로써 본원에 통합되어 있다.
"치료적 유효량"은, 환자에게 투여될 때 효과적으로 질환을 치료하는 본 발명의 화합물의 양이다. "치료적 유효량"으로 여겨지는 본 발명의 화합물의 양은 화합물의 활성, 대사 안정성, 배출 속도 및 작용 지속기간, 환자의 연령, 일반적인 건강, 성별, 식이 및 종(species), 화합물의 투여 방식 및 시간, 보조 또는 부가 요법의 동시 투여 및 치료적 효과가 추구하는 질환의 중증도를 포함하는 여러 가지 인자에 따라 달라질 것이다. 주어진 상황에 대한 치료적 유효량은 과도한 실험 없이 결정될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 질환, 장애, 또는 증후군의 "치료하는" 또는 "치료"는 (i) 상기 질환, 장애, 또는 증후군이 인간에 발생하는 것을 예방하는 것, 즉, 상기 질환, 장애, 또는 증후군에 노출되거나 취약할 수 있지만 아직 상기 질환, 장애, 또는 증후군을 겪거나 증상을 나타내지 않는 동물에, 상기 질환, 장애, 또는 증후군의 임상학적 증상이 생기지 않게 하는 것; (ii) 상기 질환, 장애, 또는 증후군을 억제하는 것, 즉 그 발전을 정지시키는 것; 및 (iii) 상기 질환, 장애, 또는 증후군을 경감시키는 것, 즉, 상기 질환, 장애, 또는 증후군을 퇴행시키는 것을 포함한다. 당해 기술분야에 공지된 바와 같이, 환자의 국소 전달 대비 전신 전달, 연령, 체중,　일반 건강, 성별, 식이 및 종, 화합물의 투여 방식 및 시간, 보조제 또는 부가적인 치료활성 성분의 동시 투여 및 치료 효과가 추구하는 질환의 중증도에 대한 조정이 필요할 수 있으며, 통상적인 실험으로 확인할 수 있을 것이다.
본 발명의 다른 측면:
본 발명의 측면은 화학식 I의 화합물 및 임의의 개별적인 입체이성질체 또는 입체이성질체들의 혼합물; 및 이의 임의의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 여기서:
X는 O 또는 NR6이다;
R1은 알킬, 알케닐, 할로 치환된 알킬, 니트로 치환된 알킬, 시아노 치환된 알킬, -X1OR7, -X1C(O)OR7, -X1C(O)NR7R7, -X1NR7R7, -X1C(O)R7, -X1S(O)n1R8 또는 -X1OC(O)R8이고, 여기서, n1은 0, 1, 또는 2이고, X1은 결합 또는 알킬렌이고, R7은 각 경우에 독립적으로 수소, (C1 -4)알킬, 알콕시 치환된 (C1 -4)알킬 또는 할로 치환된 (C1-4)알킬이고, R8은 (C1 -4)알킬, 알콕시 치환된 (C1 -4)알킬 또는 할로 치환된 (C1 -4)알킬이고, 또는
R1은 -X2NR10R11, -X2OR11, -X2C(O)R11, -X2NR9C(O)R11 또는 -R11이고, 여기서, X2은 결합 또는 알킬렌이고, R10은 수소, 알킬 또는 할로 치환된 알킬이고, R11은 -X3R12이고, 여기서, X3은 결합, 알킬렌 또는 히드록시 치환된 알킬렌이고, R12는 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴이고, 여기서, R12는 -X4C(O)R15 또는 -R15로 치환될 수 있고, 여기서, X4는 결합 또는 (C1 -3)알킬렌이고, R15는 -X5R16이고, 여기서, X5는 결합 또는 (C1 -3)알킬렌이고, R16는 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴이고, 여기서, R1 내의 임의의 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴은 (C1 -3)알킬, 할로, 니트로, 할로 치환된 (C1 -3)알킬, -X6OR17, -X6C(O)OR17, -X6NR17R17, -X6C(O)R17, -X6C(O)NR17R17, -X6OC(O)R18 및 -X6S(O)n4R18로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 독립적으로 치환될 수 있고, 여기서, X6는 결합 또는 (C1 -3)알킬렌이고, R17은 각 경우에 독립적으로 수소, (C1-4)알킬 또는 할로 치환된 (C1 -4)알킬이고, R18은 (C1 -4)알킬 또는 할로 치환된 (C1 -4)알킬이고;
R2는 -X7NHC(O)R19, -X7NR20C(O)OR22, -X7OR22 또는 -R22이고, 여기서, n5는 0, 1, 또는 2이고, X7은 (C1 -3)알킬렌이고, R19은 (C1 -4)알킬 또는 할로 치환된 (C1 -4)알킬이고, R20은 수소, (C1 -4)알킬 또는 할로 치환된 (C1 -4)알킬이고, R22는 -X8R23이고, 여기서, X8는 결합 또는 (C1 -3)알킬렌이고, R23은 페닐이고, 여기서, R23은 할로, 트리플루오로메톡시 또는 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있고, 또는
R2는, R4,및 R2와 R4이 부착된 원자와 함께 화학식 a 또는 b의 5원 또는 6원 고리를 형성하고:
[화학식 a]
Figure pct00018
[화학식 b]
Figure pct00019
상기 식에서, R24는 -X9OR29, -X9NR28C(O)OR29, -X9NR28R29, -X9C(O)OR29 또는 -R29이고, R25는 -X10OR29, -X10NR28C(O)OR29, -X10NR28R29, -X9C(O)OR29 또는 -R29이고, 여기서, X9는 결합 또는 (C1 -3)알킬렌이고, X10은 (C1 -3)알킬렌이고, R28은 수소, (C1 -4)알킬 또는 할로 치환된 (C1 -4)알킬이고, R29는 -X11R30이고, 여기서, X11는 결합 또는 (C1 -3)알킬렌이고, R30은 페닐 또는 헤테로아릴이고, 여기서, R30은 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있고, R26 및 R27은 모두 수소이거나, 함께 옥소를 형성하고;
R3은 -R31 로 치환된 페닐이고, R3은　하기 화학식 c의 그룹이고:
[화학식 c]
Figure pct00020
상기 식에서, R31은 -OR33, -SR33 또는 -CH2R33이고, 여기서, R33은 -X12R34이고, 여기서, X12는 결합 또는 메틸렌이고, R34는 5원 또는 6원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬, 페닐 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴이고, R32는 R6 와 함께 결합을 형성하고, 여기서, R3 내의 임의의 시클릭 잔기는 하나 또는 2개의 (C1 -4)알킬, 할로 또는 -OR35로 독립적으로 치환될 수 있고, 여기서, R35은 (C1 -4)알킬이고;
R4는 수소, 알킬 또는 상기에 정의된 것이고;
R5는 수소 또는 알킬이다.
본 발명의 측면은 바로 직전에 정의된 화학식 I의 화합물 및 이의 임의의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 단, R3은, X가 O 및 R2가 벤질옥시메틸일 때, 4-페녹시페닐이 아니다.
본 발명의 측면은 하기 화학식 Ia의 화합물 및 임의의 개별적인 입체이성질체 또는 입체이성질체들의 혼합물; 및 이의 임의의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 Ia]
Figure pct00021
상기 식에서, X, R1, R2, R3, R4 및 R5은 발명의 요약에서 또는 화학식 I의 화합물에 대한 본 발명의 또 다른 측면에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 측면은 화학식 II의 화합물 및 임의의 개별적인 입체이성질체 또는 입체이성질체들의 혼합물; 및 이의 임의의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 여기서:
R1은 알킬, 알케닐, 할로 치환된 알킬, 니트로 치환된 알킬, 시아노 치환된 알킬, -X1OR7, -X1C(O)OR7, -X1C(O)NR7R7, -X1NR7R7, -X1C(O)R7, -X1S(O)n1R8 또는 -X1OC(O)R8이고, 여기서, n1은 0, 1, 또는 2이고, X1은 결합 또는 알킬렌이고, R7은 각 경우에 독립적으로 수소, (C1 -4)알킬, 알콕시 치환된 (C1 -4)알킬 또는 할로 치환된 (C1-4)알킬이고, R8은 (C1 -4)알킬, 알콕시 치환된 (C1 -4)알킬 또는 할로 치환된 (C1 -4)알킬이고, 또는
R1은 -X2NR10R11, -X2OR11, -X2C(O)R11, -X2NR9C(O)R11 또는 -R11이고, 여기서, X2은 결합 또는 알킬렌이고, R10은 수소, 알킬 또는 할로 치환된 알킬이고, R11은 -X3R12이고, 여기서, X3은 결합, 알킬렌 또는 히드록시 치환된 알킬렌이고, R12는 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴이고, 여기서, R12는 -X4C(O)R15 또는 -R15로 치환될 수 있고, 여기서, X4는 결합 또는 (C1 -3)알킬렌이고, R15는 -X5R16이고, 여기서, X5는 결합 또는 (C1 -3)알킬렌이고, R16는 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴이고, 여기서, R1내의 임의의 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴은 (C1 -3)알킬, 할로, 니트로, 할로 치환된 (C1 -3)알킬, -X6OR17, -X6C(O)OR17, -X6NR17R17, -X6C(O)R17, -X6C(O)NR17R17, -X6OC(O)R18 및 -X6S(O)n4R18로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 독립적으로 치환될 수 있고, 여기서, X6는 결합 또는 (C1 -3)알킬렌이고, R17은 각 경우에 독립적으로 수소, (C1-4)알킬 또는 할로 치환된 (C1 -4)알킬이고, R18은 (C1 -4)알킬 또는 할로 치환된 (C1 -4)알킬이고;
R2는 -X7NHC(O)R19, -X7NR20C(O)OR22, -X7OR22 또는 -R22 이고, 여기서, n5는 0, 1, 또는 2이고, X7은 (C1 -3)알킬렌이고, R19은 (C1 -4)알킬 또는 할로 치환된 (C1 -4)알킬이고, R20은 수소, (C1 -4)알킬 또는 할로 치환된 (C1 -4)알킬이고, R22는 -X8R23이고, 여기서, X8는 결합 또는 (C1 -3)알킬렌이고, R23은 페닐이고, 여기서, R23은 할로, 트리플루오로메톡시 또는 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있고, 또는
R2는, R4,및 R2와 R4이 부착된 원자와 함께 화학식 a 또는 b의 5원 또는 6원 고리를 형성하고:
[화학식 a]
Figure pct00022
[화학식 b]
Figure pct00023
상기 식에서, R24는 -X9OR29, -X9NR28C(O)OR29, -X9NR28R29, -X9C(O)OR29 또는 -R29이고, R25는 -X10OR29, -X10NR28C(O)OR29, -X10NR28R29, -X9C(O)OR29 또는 -R29이고, 여기서, X9는 결합 또는 (C1 -3)알킬렌이고, X10은 (C1 -3)알킬렌이고, R28은 수소, (C1 -4)알킬 또는 할로 치환된 (C1 -4)알킬이고, R29는 -X11R30이고, 여기서, X11는 결합 또는 (C1 -3)알킬렌이고, R30은 페닐 또는 헤테로아릴이고, 여기서, R30은 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있고, R26 및 R27은 모두 수소이거나, 함께 옥소를 형성하고;
R3은 -R31로 치환된 페닐이고, 여기서, R31은 -OR33, -SR33 또는 -CH2R33이고, 여기서, R33은 -X12R34이고, 여기서, X12는 결합 또는 메틸렌이고, R34는 5원 또는 6원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬, 페닐 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴이고, 여기서, R3 내의 임의의 시클릭 잔기는 하나 또는 2개의 (C1 -4)알킬, 할로 또는 -OR35로, 독립적으로 치환될 수 있고, 여기서, R35은 (C1 -4)알킬이고;
R4는 수소, 알킬 또는 상기에 정의된 것이고;
R5는 수소 또는 알킬이다.
본 발명의 측면은 상기 직전에 정의된 화학식 II의 화합물 및 이의 임의의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 단, R3는, X가 O이고 R2는 벤질옥시메틸일 때, 4-페녹시페닐이 아니다.
본 발명의 측면은 화학식 IIa의 화합물 및 임의의 개별적인 입체이성질체 또는 입체이성질체들의 혼합물; 및 이의 임의의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 IIa]
Figure pct00024
상기 식에서, R1, R2, R3, R4 및 R5은 발명의 요약에서 또는 화학식 II의 화합물에 대한 본 발명의 또 다른 측면에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 측면은 화학식 Ⅲ의 화합물 및 임의의 개별적인 입체이성질체 또는 입체이성질체들의 혼합물; 및 이의 임의의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 여기서:
X는 O 또는 NR6이고;
R36은 1-(4-클로로벤질)-5-옥소피롤리딘-3-일, 2-플루오로벤질, 1H-이미다졸-4-일메틸, 1H-인돌-4-일, 2-메틸티오피리드-3-일, 1R-히드록시-2-페닐에틸, 2-히드록시페녹시메틸, 1S-아세틸옥시에틸, (R)-2-클로로페닐(히드록시)메틸, 테트라히드로푸르-2R-일, 3-메틸옥사졸-5-일, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-시클로프로필카보닐에틸, 2-브로모-5-플루오로페닐, 인돌-4-일, 인돌-5-일, 인돌-6-일, 인단-2-일, 3-메틸-2-니트로페닐, 메틸설포닐메틸, 5-메틸피리드-3-일, 4-아세틸옥시페닐, 3-히드록시페닐(히드록실)메틸, 5-(2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)펜틸, 푸르-2-일카보닐, 2R-메틸-2-페닐에틸, 3-클로로-2-플루오로벤질, 5-클로로-2-플루오로벤질, 3-클로로-2-플루오로벤질, 1-아세틸피롤리딘-2-일, N-벤조일-N-메틸아미노메틸, 1H-이미다졸-4-일메틸, 1H-테트라졸-1-일메틸, 1-메틸이미다졸-4-일, 2-플루오로벤질, 1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸, 티엔-2-일메틸, 2,5-디클로로벤질, ((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸아미노)메틸 또는 2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일메틸이고;
R2는 -X7NHC(O)R19, -X7NR20C(O)OR22, -X7OR22 또는 -R22이고, 여기서, n5는 0, 1, 또는 2이고, X7은 (C1 -3)알킬렌이고, R19은 (C1 -4)알킬 또는 할로 치환된 (C1 -4)알킬이고, R20은 수소, (C1 -4)알킬 또는 할로 치환된 (C1 -4)알킬이고, R22는 -X8R23이고, 여기서, X8는 결합 또는 (C1 -3)알킬렌이고, R23은 페닐이고, 여기서, R23은 할로, 트리플루오로메톡시 또는 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있고, 또는
R2는, R4,및 R2와 R4이 부착된 원자와 함께 화학식 a 또는 b의 5원 또는 6원 고리를 형성하고:
[화학식 a]
Figure pct00025
[화학식 b]
Figure pct00026
상기 식에서, R24는 -X9OR29, -X9NR28C(O)OR29, -X9NR28R29, -X9C(O)OR29 또는 -R29이고, R25는 -X10OR29, -X10NR28C(O)OR29, -X10NR28R29, -X9C(O)OR29 또는 -R29이고, 여기서, X9는 결합 또는 (C1 -3)알킬렌이고, X10은 (C1 -3)알킬렌이고, R28은 수소, (C1 -4)알킬 또는 할로 치환된 (C1 -4)알킬이고, R29는 -X11R30이고, 여기서, X11는 결합 또는 (C1 -3)알킬렌이고, R30은 페닐 또는 헤테로아릴이고, 여기서, R30은 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있고, R26 및 R27은 모두 수소이거나, 함께 옥소를 형성하고;
R3은 -R31 로 치환된 페닐이거나 R3은　하기 화학식 c의 그룹이고:
[화학식 c]
Figure pct00027
상기 식에서, R31은 -OR33, -SR33 또는 -CH2R33이고, 여기서, R33은 -X12R34이고, 여기서, X12는 결합 또는 메틸렌이고, R34는 5원 또는 6원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬, 페닐 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴이고, R32는 R6과 함께 결합을 형성하고, 여기서, R3 내의 임의의 시클릭 잔기는 하나 또는 2개의 (C1 -4)알킬, 할로 또는 -OR35로 독립적으로 치환될 수 있고, 여기서, R35은 (C1 -4)알킬이고;
R4는 수소, 알킬 또는 상기에 정의된 것이고;
R5는 수소 또는 알킬이다.
본 발명의 측면은 화학식 Ⅲa의 화합물 및 임의의 개별적인 입체이성질체 또는 입체이성질체들의 혼합물; 및 이의 임의의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 Ⅲa]
Figure pct00028
상기 식에서, X, R2, R3, R4, R5 및 R36은 발명의 요약에서 또는 화학식 II의 화합물에 대한 본 발명의 또 다른 측면에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 측면은 화학식 Ⅳ의 화합물 및 임의의 개별적인 입체이성질체 또는 입체이성질체들의 혼합물; 및 이의 임의의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 여기서:
R1은 알킬, 알케닐, 할로 치환된 알킬, 할로 치환된 알케닐, 니트로 치환된 알킬, 니트로 치환된 알케닐, 시아노 치환된 알킬, 시아노 치환된 알케닐, -X1OR7, -X1C(O)OR7, -X1C(O)NR7R7, -X1NR7C(O)OR7, -X1OC(O)NR7R7, -X1NR7C(O)NR7R7, -X1S(O)n1OR7, -X1S(O)n1NR7R7, -X1NR7S(O)n1NR7R7, -X1NR7R7, -X1C(O)R7, -X1OC(O)R8, -X1NR7C(O)R8, -X1S(O)n1R8, -X1OS(O)n1R8 또는 -X1NR7S(O)n1R8이고, 여기서, n1은 0, 1, 또는 2이고, X1은 결합 또는 알킬렌이고, R7은 각 경우에 독립적으로 수소, (C1 -4)알킬, 알콕시 치환된 (C1 -4)알킬 또는 할로 치환된 (C1 -4)알킬이고, R8은 (C1 -4)알킬, 알콕시 치환된 (C1 -4)알킬 또는 할로 치환된 (C1 -4)알킬이고, 또는
R1은 -X2CR9R9R11, -X2OR11, -X2C(O)OR11, -X2C(O)NR10R11, -X2NR10C(O)OR11, -X2OC(O)NR10R11, -X2NR10C(O)NR10R11, -X2S(O)n2OR11, -X2S(O)n2NR10R11, -X2NR10S(O)n2NR10R11, -X2NR10R11, -X2C(O)R11, -X2OC(O)R11, -X2NR9C(O)R11, -X2S(O)n2R11, -X2OS(O)n2R11 또는 -R11이고, 여기서, n2는 0, 1, 또는 2이고, X2은 결합 또는 알킬렌이고, R9는 각 경우에 독립적으로 할로이고, R10은 각 경우에 독립적으로 수소, (C1-4)알킬 또는 할로 치환된 (C1 -4)알킬이고, R11은 -X3R12이고, 여기서, X3은 결합, 알킬렌 또는 히드록시 치환된 알킬렌이고, R12는 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴이고, 여기서:
R1 내의 임의의 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴　그룹은 (C1 -4)알킬, 알킬리덴, 아지도, 시아노, 할로, 니트로, 옥소, 티옥소, 할로 치환된 (C1 -4)알킬, 니트로 치환된 (C1 -4)알킬, (C2 -4)알케닐, -X6OR17, -X6C(O)OR17, -X6C(O)NR17R17, -X6NR17C(O)OR17, -X6OC(O)NR17R17, -X6NR17C(O)NR17R17, -X6S(O)n4OR17, -X6S(O)n4NR17R17, -X6NR17S(O)n4NR17R17, -X6NR17R17, -X6C(O)R17, -X6OC(O)R18, -X6NR17C(O)R18, -X6S(O)n4R18, -X6OS(O)n4R18 및 -X6NR17S(O)n4R18로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 독립적으로 치환될 수 있고, 여기서, n4는 0, 1, 또는 2이고, X6는 결합 또는 (C1 -3)알킬렌이고, R17은 각 경우에 독립적으로 수소, (C1 -4)알킬 또는 할로 치환된 (C1 -4)알킬이고, R18은 (C1 -4)알킬 또는 할로 치환된 (C1 -4)알킬이고;
R24는 -X11R30이고, 여기서, X11은 메틸렌이고, R30은 페닐 또는 티에닐이고, 여기서, 상기 페닐은 클로로, 플루오로, 메톡시, 메틸 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있고, 상기 티에닐은 클로로, 플루오로, 메톡시, 메틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나의 치환기로 치환될 수 있고;
R26 및 R27 모두는 수소이고;
R3은 4-(4-플루오로페녹시)페닐이고, 여기서, R3 내의 임의의 시클릭 잔기는 하나 또는 2개의 (C1 -4)알킬, 할로 또는 -OR35로 독립적으로 치환될 수 있고, 여기서, R35은 (C1 -4)알킬이고;
R5는 수소이다.
본 발명의 측면은 화학식 Ⅳ의 화합물 및 임의의 개별적인 입체이성질체 또는 입체이성질체들의 혼합물; 및 이의 임의의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 여기서:
R1은 알킬, 알케닐, 할로 치환된 알킬, 니트로 치환된 알킬, 시아노 치환된 알킬, -X1OR7, -X1C(O)OR7, -X1C(O)NR7R7, -X1NR7R7, -X1C(O)R7, -X1S(O)n1R8 또는 -X1OC(O)R8이고, 여기서, n1은 0, 1, 또는 2이고, X1은 결합 또는 알킬렌이고, R7은 각 경우에 독립적으로 수소, (C1 -4)알킬, 알콕시 치환된 (C1 -4)알킬 또는 할로 치환된 (C1-4)알킬이고, R8은 (C1 -4)알킬, 알콕시 치환된 (C1 -4)알킬 또는 할로 치환된 (C1 -4)알킬이고, 또는
R1은 -X2NR10R11, -X2OR11, -X2C(O)R11, -X2NR9C(O)R11 또는 -R11이고, 여기서, X2은 결합 또는 알킬렌이고, R10은 수소, 알킬 또는 할로 치환된 알킬이고, R11은 -X3R12이고, 여기서, X3은 결합, 알킬렌 또는 히드록시 치환된 알킬렌이고, R12는 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴이고, 여기서, R1 내의 임의의 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴은 (C1 -3)알킬, 할로, 니트로, 할로 치환된 (C1 -3)알킬, -X6OR17, -X6C(O)OR17, -X6NR17R17, -X6C(O)R17, -X6C(O)NR17R17, -X6OC(O)R18 및 -X6S(O)n4R18로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 독립적으로 치환될 수 있고, 여기서, X6는 결합 또는 (C1 -3)알킬렌이고, R17은 각 경우에 독립적으로 수소, (C1 -4)알킬 또는 할로 치환된 (C1 -4)알킬이고, R18은 (C1 -4)알킬 또는 할로 치환된 (C1 -4)알킬이고;
R24는 -X11R30이고, 여기서, X11은 메틸렌이고, R30은 페닐 또는 티에닐이고, 여기서, 상기 페닐은 클로로, 플루오로, 메톡시, 메틸 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있고, 상기 티에닐은 클로로, 플루오로, 메톡시, 메틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나의 치환기로 치환될 수 있고;
R26 및 R27 모두는 수소이고;
R3은 4-(4-플루오로페녹시)페닐이고, 여기서, R3 내의 임의의 시클릭 잔기는 하나 또는 2개의 (C1 -4)알킬, 할로 또는 -OR35로 독립적으로 치환될 수 있고, 여기서, R35은 (C1 -4)알킬이고;
R5는 수소이다.
본 발명의 측면은 화학식 Ⅳa의 화합물 및 이의 임의의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 Ⅳa]
Figure pct00029
상기 식에서, R1, R2, R3, R4 및 R5은 발명의 요약에서 또는 화학식 Ⅳ의 화합물에 대한 본 발명의 임의의 다른 측면에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 측면은 화학식 Ⅳa의 화합물 및 이의 임의의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 Ⅳa]
Figure pct00030
상기 식에서, R1은 5원 헤테로아릴이고, R3은 4-(4-플루오로페녹시)페닐이고, R5은 수소이고, R24는 -X11R30이고, 여기서, X11은 메틸렌이고, R30은 페닐 또는 티에닐이고, 여기서, 상기 페닐은 클로로, 플루오로, 메톡시, 메틸 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있고, 상기 티에닐은 클로로, 플루오로, 메톡시, 메틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나의 치환기로 치환될 수 있고; R26 및 R27 모두는 수소이다.
본 발명의 측면은 화학식 Ⅳa의 화합물 및 이의 임의의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 여기서, R1은 2H-1,2,3-트리아졸-2-일메틸, 1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸 또는 1H-1,2,3-트리아졸-1-일이고; R3은 4-(4-플루오로페녹시)페닐이고, R5은 수소이고, R24는 -X11R30이고, 여기서, X11은 메틸렌이고, R30은 페닐 또는 티에닐이고, 여기서, 상기 페닐은 클로로, 플루오로, 메톡시, 메틸 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있고, 상기 티에닐은 브로모, 클로로 및 플루오로로부터 선택된 하나의 치환기로 치환될 수 있고, R26 및 R27 모두는 수소이다.
본 발명의 측면은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물 및 이의 임의의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
(2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드; (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-4-(4-플루오로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드; (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-4-(2-클로로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드; (2S,4R)-1-(2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)아세틸)-4-(4-플루오로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드; (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세틸)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드; (2S,4R)-1-(2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)아세틸)-4-(2-클로로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드; (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-(2-메틸벤질)피롤리딘-2-카복사미드; (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세틸)-4-(4-플루오로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드; (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-(2-(트리플루오로메틸)벤질)피롤리딘-2-카복사미드; (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-4-(2-클로로-4-플루오로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드; (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-(티오펜-3-일메틸)피롤리딘-2-카복사미드; (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-4-(2,4-디플루오로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드; (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-4-(3-클로로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드; (2S,4R)-1-(2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)아세틸)-4-(2,4-디플루오로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드; (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-4-(3-플루오로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드; (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세틸)-4-(2,4-디플루오로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드; (2S,4R)-1-(2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)아세틸)-4-(3-클로로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드; (2S,4R)-5-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-(4-메틸벤질)피롤리딘-2-카복사미드; (2S,4R)-1-(2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)아세틸)-4-(3-플루오로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드; (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-4-(4-플루오로-2-메틸벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드; (2S,4R)-1-(2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)아세틸)-4-(4-플루오로-2-메틸벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드; (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세틸)-4-(4-플루오로-2-메틸벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드; (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-(3-메톡시벤질)피롤리딘-2-카복사미드; (2S,4R)-1-(2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)아세틸)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-(3-메톡시벤질)피롤리딘-2-카복사미드; (2S,4S)-1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-4-((5-클로로티엔-2-일)메틸)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드; (2S,4S)-1-(2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)아세틸)-4-((5-클로로티엔-2-일)메틸)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드; (2S,4S)-1-(2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)아세틸)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-티엔-2-일메틸피롤리딘-2-카복사미드; (2S,4R)-1-(2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)아세틸)-4-(2-클로로-4-플루오로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드; (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세틸)-4-(2-클로로-4-플루오로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드; (2S,4R)-1-(2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)아세틸)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-(2-메틸벤질)피롤리딘-2-카복사미드; (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세틸)-4-(3-클로로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드; (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세틸)-4-(2-플루오로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드; 2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세트산 및 (2S,4R)-4-(2-플루오로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드; (2S,4R)-1-(2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)아세틸)-4-(2-플루오로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드; (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-(3-메틸벤질)피롤리딘-2-카복사미드; (2S,4R)-1-(2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)아세틸)-4-(4-클로로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드; (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세틸)-4-(4-클로로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드; (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-(2,4,6-트리플루오로벤질)피롤리딘-2-카복사미드; (2S,4R)-1-(2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)아세틸)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-(2,4,6-트리플루오로벤질)피롤리딘-2-카복사미드; (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세틸)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-(2,4,6-트리플루오로벤질)피롤리딘-2-카복사미드; 및 (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세틸)-4-(3,4-디플루오로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드.
본 발명의 측면은 화학식 I, Ia, Ⅱ, Ⅱa, Ⅳ 또는 Ⅳa의 화합물이고, 상기 식에서, R1은 알킬, 알케닐, 할로 치환된 알킬, 할로 치환된 알케닐, 니트로 치환된 알킬, 니트로 치환된 알케닐, 시아노 치환된 알킬, 시아노 치환된 알케닐, -X1OR7, -X1C(O)OR7, -X1C(O)NR7R7, -X1NR7C(O)OR7, -X1OC(O)NR7R7, -X1NR7C(O)NR7R7, -X1S(O)n1OR7, -X1S(O)n1NR7R7, -X1NR7S(O)n1NR7R7, -X1NR7R7, -X1C(O)R7, -X1OC(O)R8, -X1NR7C(O)R8, -X1S(O)n1R8, -X1OS(O)n1R8 또는 -X1NR7S(O)n1R8이고, 여기서, n1은 0, 1, 또는 2이고, X1은 결합 또는 알킬렌이고, R7은 각 경우에 독립적으로 수소, (C1 -4)알킬, 알콕시 치환된 (C1 -4)알킬 또는 할로 치환된 (C1 -4)알킬이고, R8은 (C1 -4)알킬, 알콕시 치환된 (C1 -4)알킬 또는 할로 치환된 (C1 -4)알킬이고, 또는
R1은 -X2CR9R9R11, -X2OR11, -X2C(O)OR11, -X2C(O)NR10R11, -X2NR10C(O)OR11, -X2OC(O)NR10R11, -X2NR10C(O)NR10R11, -X2S(O)n2OR11, -X2S(O)n2NR10R11, -X2NR10S(O)n2NR10R11, -X2NR10R11, -X2C(O)R11, -X2OC(O)R11, -X2NR9C(O)R11, -X2S(O)n2R11, -X2OS(O)n2R11 또는 -R11이고, 여기서, n2는 0, 1, 또는 2이고, X2은 결합 또는 알킬렌이고, R9는 각 경우에 독립적으로 할로이고, R10은 각 경우에 독립적으로 수소, (C1-4)알킬 또는 할로 치환된 (C1 -4)알킬이고, R11은 -X3R12이고, 여기서, X3은 결합, 알킬렌 또는 히드록시 치환된 알킬렌이고, R12는 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴이고, 여기서:
R12는 -X4CR13R13R15, -X4OR15, -X4C(O)OR15, -X4C(O)NR14R15, -X4NR14C(O)OR15, -X4OC(O)NR14R15, -X4NR14C(O)NR14R15, -X4S(O)n3OR15, -X4S(O)n3NR14R15, -X4NR14S(O)n3NR14R15, -X4NR14R15, -X4C(O)R15, -X4OC(O)R15, -X4NR13C(O)R15, -X4S(O)n3R15, -X4OS(O)n3R15 또는 -R15로 치환될 수 있고, 여기서, n3은 0, 1, 또는 2이고, X4는 결합 또는 (C1 -3)알킬렌이고, R13는 각 경우에 독립적으로 할로이고, R14은 각 경우에 독립적으로 수소, (C1 -4)알킬 또는 할로 치환된 (C1 -4)알킬이고, R15는 -X5R16이고, 여기서, X5는 결합 또는 (C1 -3)알킬렌이고, R16는 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴이고, 여기서:
R1 내의 임의의 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴　그룹은 (C1 -4)알킬, 알킬리덴, 아지도, 시아노, 할로, 니트로, 옥소, 티옥소, 할로 치환된 (C1 -4)알킬, 니트로 치환된 (C1 -4)알킬, (C2 -4)알케닐, -X6OR17, -X6C(O)OR17, -X6C(O)NR17R17, -X6NR17C(O)OR17, -X6OC(O)NR17R17, -X6NR17C(O)NR17R17, -X6S(O)n4OR17, -X6S(O)n4NR17R17, -X6NR17S(O)n4NR17R17, -X6NR17R17, -X6C(O)R17, -X6OC(O)R18, -X6NR17C(O)R18, -X6S(O)n4R18, -X6OS(O)n4R18 및 -X6NR17S(O)n4R18로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 독립적으로 치환될 수 있고, 여기서, n4는 0, 1, 또는 2이고, X6는 결합 또는 (C1 -3)알킬렌이고, R17은 각 경우에 독립적으로 수소, (C1 -4)알킬 또는 할로 치환된 (C1 -4)알킬이고, R18은 (C1 -4)알킬 또는 할로 치환된 (C1 -4)알킬이다.
본 발명의 측면은 화학식 I, Ia, Ⅱ, Ⅱa, Ⅳ 또는 Ⅳa의 화합물이고, 상기 식에서, R1은 알킬, 알케닐, 할로 치환된 알킬, 니트로 치환된 알킬, 시아노 치환된 알킬, -X1OR7, -X1C(O)OR7, -X1C(O)NR7R7, -X1NR7R7, -X1C(O)R7, -X1S(O)n1R8 또는 -X1OC(O)R8이고, 여기서, n1은 0, 1, 또는 2이고, X1은 결합 또는 알킬렌이고, R7은 각 경우에 독립적으로 수소, (C1 -4)알킬, 알콕시 치환된 (C1 -4)알킬 또는 할로 치환된 (C1-4)알킬이고, R8은 (C1 -4)알킬, 알콕시 치환된 (C1 -4)알킬 또는 할로 치환된 (C1 -4)알킬이고, 또는
R1은 -X2NR10R11, -X2OR11, -X2C(O)R11, -X2NR9C(O)R11 또는 -R11이고, 여기서, X2은 결합 또는 알킬렌이고, R10은 수소, 알킬 또는 할로 치환된 알킬이고, R11은 -X3R12이고, 여기서, X3은 결합, 알킬렌 또는 히드록시 치환된 알킬렌이고, R12는 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴이고, 여기서, R12는 -X4C(O)R15 또는 -R15로 치환될 수 있고, 여기서, X4는 결합 또는 (C1 -3)알킬렌이고, R15는 -X5R16이고, 여기서, X5는 결합 또는 (C1 -3)알킬렌이고, R16는 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴이고, 여기서, R1 내의 임의의 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴은 (C1 -3)알킬, 할로, 니트로, 할로 치환된 (C1 -3)알킬, -X6OR17, -X6C(O)OR17, -X6NR17R17, -X6C(O)R17, -X6C(O)NR17R17, -X6OC(O)R18 및 -X6S(O)n4R18로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 독립적으로 치환될 수 있고, 여기서, X6는 결합 또는 (C1 -3)알킬렌이고, R17은 각 경우에 독립적으로 수소, (C1 -4)알킬 또는 할로 치환된 (C1 -4)알킬이고, R18은 (C1 -4)알킬 또는 할로 치환된 (C1 -4)알킬이다.
본 발명의 측면은 화학식 I, Ia, Ⅱ, Ⅱa, Ⅳ 또는 Ⅳa의 화합물이고, 상기 식에서, R1은 4-모폴린-4-일피페리딘-1-일메틸, 3 디에틸아미노피롤리딘-1-일메틸, 2-메틸피롤리딘-1-일메틸, 4-에틸피페라진-1-일메틸, 3-플루오로-4-트리플루오로메틸벤질, 3-피페리딘-1-일메틸, 4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일메틸, 아제판-1-일메틸, 펜트-3-에닐, 1H-이미다졸-4-일메틸, 4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일메틸, 4-메톡시-3-클로로펜에틸, 4-피리미딘-2-일피페라진-1-일메틸, 4-(3-트리플루오로메틸피리드-2-일)피페라진-1-일메틸, 2-(1-메틸피롤리딘-2-일메틸)피페리딘-1-일메틸, 4-테트라히드로푸르-2-일메틸피페라진-1-일메틸, 4-메틸피페리딘-1-일메틸, 4-이소프로필피페라진-1-일메틸, 4-tert-부톡시카보닐피롤리딘-1-일메틸, 3-트리플루오로메톡시벤질, 4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일메틸, 4-피리드-2-일피페라진-1-일메틸, 데카히드로퀴놀린-1-일메틸, 4-페닐부트릴, 데카히드로이소퀴놀린-2-일메틸, 3-메틸부트릴, 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일메틸, 3-브로모벤질, 4-(테트라히드로푸르-2-일카보닐)피페라진-1-일메틸, 4-(4-아세틸페닐)피페라진-1-일메틸, 4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일메틸, 4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일메틸, 4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일메틸, 4-벤질피페리딘-1-일메틸, 인돌-4-일, 2,4-클로로벤질, 이소인돌린-2-일메틸, 피롤리딘-1-일메틸, 4-아세틸피페라진-1-일, 티아졸리딘-3-일, 4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일메틸, 벤질, 4-(2-에톡시에틸)피페라진-1-일, 4-페닐피페라진-1-일메틸, 3-디에틸카바모일피페리딘-1-일메틸, 2R,6-디메틸헵트-5-에닐, cis-2,6-디메틸모폴린-4-일메틸, 2-디메틸아미노에틸, 2-(1H-이미다졸-4-일)에틸아미노메틸, 티엔-2-일메틸, 4-푸르-2-일카보닐피페라진-1-일메틸, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀-2-일메틸, 티오모폴린-4-일메틸, 1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1-메틸에틸, 4-포르밀피페라진-1-일메틸, 5-플루오로인돌-3-일메틸, 2,5-디히드로피롤-1-일메틸, 3,5-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸, 피페라진-1-일메틸, 2-니트로에틸, 4-(2-클로로-6-플루오로페닐)피페라진-1-일, 1,6-디메틸모폴린-4-일메틸, 1-(1H-이미다졸-4-일)-1-메틸에틸, 피리드-3-일메틸, 2-(1H-이미다졸-4-일)에틸, 피리미딘-5-일메틸, 1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸, 피리드-2-일메틸, 3,5-디메틸옥사졸-4-일메틸, 1,2,3,4-테트라졸-1-일메틸, 1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일메틸, 1-(1H-이미다졸-4-일)에틸, 모폴린-4-일메틸, 4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸, 2-메틸-1H-이미다졸-1-일메틸, 5-메틸-1H-피라졸-3-일메틸, 3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸, 피라진-2-일메틸, 2-메틸-1H-이미다졸-4-일, 2H-1,2,3-트리아졸-2-일메틸, 3,5-디메틸옥사졸-4-일아미노, 1H-1,2,4-트리아졸-2-일메틸, 클로로메틸 또는 1H-이미다졸-1-일메틸이다.
본 발명의 측면은 화학식 I, Ia, Ⅱ, Ⅱa, Ⅳ 또는 Ⅳa의 화합물이고, 상기 식에서, R1은 5원 헤테로아릴메틸이다.
본 발명의 측면은 화학식 I, Ia, Ⅱ, Ⅱa. Ⅳ 또는 Ⅳa의 화합물이고, 상기 식에서, R1은 2H-1,2,3-트리아졸-2-일메틸, 1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸 또는 1H-1,2,3-트리아졸-1-일이다.
본 발명의 측면은 화학식 I, Ia, Ⅱ, Ⅱa, Ⅲ 또는 Ⅲa의 화합물이고, 상기 식에서, R2는 -X7NHC(O)R19, -X7NR20C(O)OR22, -X7CR21R21R22, -X7OR22, -X7S(O)n5OR22 또는 -R22이고, 여기서, n5는 0, 1, 또는 2이고, X7은 (C1 -3)알킬렌이고, R19은 (C1 -4)알킬 또는 할로 치환된 (C1 -4)알킬이고, R20은 수소, (C1 -4)알킬 또는 할로 치환된 (C1 -4)알킬이고, R21은 할로이고, R22는 -X8R23이고, 여기서, X8는 결합 또는 (C1 -3)알킬렌이고, R23은 페닐이고, 여기서, R23은 할로, 트리플루오로메톡시 또는 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있고, 또는
R2는, R4,및 R2와 R4이 부착된 원자와 함께 화학식 a 또는 b의 5원 또는 6원 고리를 형성하고:
[화학식 a]
Figure pct00031
[화학식 b]
Figure pct00032
상기 식에서, R24는 -X9OR29, -X9NR28C(O)OR29, -X9NR28R29, -X9C(O)OR29 또는 -R29이고, R25는 -X10OR29, -X10NR28C(O)OR29, -X10NR28R29, -X9C(O)OR29 또는 -R29이고, 여기서, X9는 결합 또는 (C1 -3)알킬렌이고, X10은 (C1 -3)알킬렌이고, R28은 수소, (C1 -4)알킬 또는 할로 치환된 (C1 -4)알킬이고, R29는 -X11R30이고, 여기서, X11는 결합 또는 (C1 -3)알킬렌이고, R30은 페닐 또는 헤테로아릴이고, 여기서, R30은 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있고, R26 및 R27은 모두 수소이거나, 함께 옥소 또는 티옥소를 형성한다.
본 발명의 측면은 화학식 I, Ia, Ⅱ, Ⅱa, Ⅲ 또는 Ⅲa의 화합물이고, 상기 식에서, R2는 -X7NHC(O)R19, -X7NR20C(O)OR22, -X7OR22 또는 -R22이고, 여기서, n5는 0, 1, 또는 2이고, X7은 (C1 -3)알킬렌이고, R19은 (C1 -4)알킬 또는 할로 치환된 (C1 -4)알킬이고, R20은 수소, (C1 -4)알킬 또는 할로 치환된 (C1 -4)알킬이고, R22는 -X8R23이고, 여기서, X8는 결합 또는 (C1 -3)알킬렌이고, R23은 페닐이고, 여기서, R23은 할로, 트리플루오로메톡시 또는 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있고, 또는
R2는, R4,및 R2와 R4이 부착된 원자와 함께 화학식 a 또는 b의 5원 또는 6원 고리를 형성하고:
[화학식 a]
[화학식 b]
Figure pct00034
상기 식에서, R24는 -X9OR29, -X9NR28C(O)OR29, -X9NR28R29, -X9C(O)OR29 또는 -R29이고, R25는 -X10OR29, -X10NR28C(O)OR29, -X10NR28R29, -X9C(O)OR29 또는 -R29이고, 여기서, X9는 결합 또는 (C1 -3)알킬렌이고, X10은 (C1 -3)알킬렌이고, R28은 수소, (C1 -4)알킬 또는 할로 치환된 (C1 -4)알킬이고, R29는 -X11R30이고, 여기서, X11는 결합 또는 (C1 -3)알킬렌이고, R30은 페닐 또는 헤테로아릴이고, 여기서, R30은 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있고, R26 및 R27은 모두 수소이거나, 함께 옥소를 형성한다.
본 발명의 측면은 화학식 I, Ia, Ⅱ, Ⅱa, Ⅲ 또는 Ⅲa의 화합물이고, 상기 식에서, R2는 -X7OR22 또는 -X7R22이고, 여기서, n5는 0, 1, 또는 2이고, X7은 알킬렌이고, R23은 페닐이고, 여기서, R23은 하나 또는 2개의 할로로 치환될 수 있다.
본 발명의 측면은 화학식 I, Ia, Ⅱ, Ⅱa, Ⅲ 또는 Ⅲa의 화합물이고, 상기 식에서, R2는 -X7OR22 또는 -X7R22이고, 여기서, X7은 알킬렌이고, R23은 페닐이고, 여기서, R23은 하나의 할로로 치환될 수 있다.
본 발명의 측면은 화학식 I, Ia, Ⅱ, Ⅱa, Ⅲ 또는 Ⅲa의 화합물이고, 상기 식에서, R2은 3-페닐프로필 또는 4-플루오로벤질옥시메틸이다.
본 발명의 측면은 화학식 Ⅳ 또는 Ⅳa의 화합물이고, 상기 식에서, R24는 -X9OR29, -X9NR28C(O)OR29, -X9NR28R29, -X9C(O)OR29 또는 -R29이고, 여기서, X9는 결합 또는 (C1 -3)알킬렌이고, R28은 수소, (C1 -4)알킬 또는 할로 치환된 (C1 -4)알킬이고, R29는 -X11R30이고, 여기서, X11는 결합 또는 (C1 -3)알킬렌이고, R30은 페닐 또는 헤테로아릴이고, 여기서, R30은 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있다.
본 발명의 측면은 화학식 Ⅳ 또는 Ⅳa의 화합물이고, 상기 식에서, R24는 -X11R30이고, 여기서, X11은 메틸렌이고, R30은 페닐 또는 티에닐이고, 여기서, 상기 페닐은 클로로, 플루오로, 메톡시, 메틸 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있고, 상기 티에닐은 클로로, 플루오로, 메톡시, 메틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나의 치환기로 치환될 수 있다.
본 발명의 측면은 화학식 I, Ia, Ⅱ, Ⅱa, Ⅲ, Ⅲa, Ⅳ 또는 Ⅳa의 화합물이고, 상기 식에서, R3은 -R31로 치환된 페닐이거나 R3은 하기 화학식 c의 그룹이다:
[화학식 c]
Figure pct00035
상기 식에서, R31은 -OR33, -SR33 또는 -CH2R33이고, 여기서, R33은 -X12R34이고, 여기서, X12는 결합 또는 메틸렌이고, R34는 5원 또는 6원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬, 페닐 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴이고, R32는, R6와 함께 결합을 형성하고, 여기서, R3 내의 임의의 시클릭 잔기는 하나 또는 2개의 (C1 -4)알킬, 할로 또는 -OR35로 독립적으로 치환될 수 있고, 여기서, R35은 (C1 -4)알킬이다.
본 발명의 측면은 화학식 I, Ia, Ⅱ, Ⅱa, Ⅲ, Ⅲa 또는 Ⅳa의 화합물이고, 상기 식에서, R3은 4-(4-플루오로페녹시)페닐이고, 여기서, R3 내의 임의의 시클릭 잔기는 하나 또는 2개의 (C1 -4)알킬, 할로 또는 -OR35로 독립적으로 치환될 수 있고, 여기서, R35은 (C1 -4)알킬이다.
본 발명의 측면은 화학식 I, Ia, Ⅱ, Ⅱa, Ⅲ, Ⅲa, Ⅳ 또는 Ⅳa의 화합물이고, 상기 식에서, R3은 4-(4-플루오로페녹시)페닐이다.
본 발명의 측면은 화학식 I, Ia, Ⅱ, Ⅱa, Ⅲ 또는 Ⅲa의 화합물이고, 상기 식에서, X는 O 또는 NR6이다.
본 발명의 측면은 화학식 I, Ia, Ⅱ, Ⅱa, Ⅲ 또는 Ⅲa의 화합물이고, 상기 식에서, X는 O이다.
본 발명의 측면은 화학식 I, Ia, Ⅱ, Ⅱa, Ⅲ 또는 Ⅲa의 화합물이고, 상기 식에서, R4는 수소 또는 알킬이다.
본 발명의 측면은 화학식 I, Ia, Ⅱ, Ⅱa, Ⅲ 또는 Ⅲa의 화합물이고, 상기 식에서, R4는 수소이다.
본 발명의 측면은 화학식 I, Ia, Ⅱ, Ⅱa, Ⅲ, Ⅲa, Ⅳ 또는 Ⅳa의 화합물이고, 상기 식에서, R5는 수소 또는 알킬이다.
본 발명의 측면은 화학식 I, Ia, Ⅱ, Ⅱa, Ⅲ, Ⅲa, Ⅳ 또는 Ⅳa의 화합물이고, 상기 식에서, R5는 수소이다.
본 발명의 측면은 화학식 I의 화합물이고, 상기 식에서, R3은 -OR20로 치환된 페닐이고, 여기서, R20은 -X9R21이고, 여기서, X9는 결합 또는 알킬렌이고, R21은 시클로헥실, 페닐 또는 헤테로아릴이고, 여기서, R3 내의 임의의 시클로헥실, 페닐 또는 헤테로아릴은 알킬, 할로 또는 -OR22로 독립적으로 치환될 수 있고, 여기서, R22는 알킬이다.
본 발명의 측면은 화학식 I의 화합물이고, 상기 식에서, R3은 -OR20로 치환된 페닐이고, 여기서, R20은 -X9R21이고, 여기서, X9는 결합이고, R21은 페닐 또는 헤테로아릴이고, 여기서, R3 내의 임의 페닐 또는 헤테로아릴은 알킬 또는 할로로 독립적으로 치환될 수 있다.
본 발명의 측면은 화학식 I의 화합물이고, 상기 식에서, R3은 -OR20로 치환된 페닐이고, 여기서, R20은 -X9R21이고, 여기서, X9는 결합이고, R21은 페닐 또는 헤테로아릴이고, 여기서, R21은 알킬 또는 할로로 치환될 수 있다.
본 발명의 측면은 화학식 I의 화합물이고, 상기 식에서, R3은 4-(4-플루오로페녹시)-2-메틸페닐, 4-시클로헥실옥시페닐, 4-벤질옥시페닐, 4-(4-메톡시페녹시)페닐, 3-클로로-4-페녹시페닐, 3-클로로-4-(4-클로로페녹시)페닐, 4-(5-브로모티아졸-2-일옥시)페닐, 4-(4-메틸페녹시)페닐, 4-페녹시페닐, 4-(4-클로로페녹시)페닐 또는 4-(4-플루오로페녹시)페닐이다.
본 발명의 측면은 화학식 I의 화합물이고, 상기 식에서, R3은 3-클로로-4-페녹시페닐, 3-클로로-4-(4-클로로페녹시)페닐, 4-(5-브로모티아졸-2-일옥시)페닐, 4-(4-메틸페녹시)페닐, 4-페녹시페닐, 4-(4-클로로페녹시)페닐 또는 4-(4-플루오로페녹시)페닐이다.
본 발명의 측면은 화학식 I의 화합물이고, 상기 식에서, R3은 4-(5-브로모티아졸-2-일옥시)페닐, 4-(4-메틸페녹시)페닐, 4-페녹시페닐, 4-(4-클로로페녹시)페닐 또는 4-(4-플루오로페녹시)페닐이다.
본 발명의 측면은 화학식 I의 화합물이고, 상기 식에서, R3은 4-페녹시페닐, 4-(4-클로로페녹시)페닐 또는 4-(4-플루오로페녹시)페닐이다.
본 발명의 측면은 화학식 I의 화합물이고, 상기 식에서, R4는 수소 또는 알킬이고, 또는 R2는, R4, 및 R2와 R4가 부착되는 원자와 함께 5원 또는 6원 고리를 형성하고, 여기서, 상기 고리는 -X6C(O)OR20, -X8NR18C(O)OR20, -X8NR18R18 또는 -X8R19로 치환될 수 있고, 여기서, X8은 결합 또는 알킬렌이고, R18은 할로이고, R19은 페닐이고, 여기서, R19는 하나 또는 2개의 할로로 치환될 수 있다.
본 발명의 측면은 화학식 I의 화합물이고, 상기 식에서, R4는 수소이고, 또는 R2는, R4, 및 R2와 R4가 부착되는 원자와 함께 5원 고리를 형성하고, 여기서, 상기 고리는 -X8R19로 치환될 수 있고, 여기서, X8은 결합 또는 알킬렌이고, R19은 페닐이고, 여기서, R19는 하나 또는 2개의 할로로 치환될 수 있다.
본 발명의 측면은 화학식 I의 화합물이고, 상기 식에서, R4는 수소 또는 메틸이고, 또는 R2는, R4, 및 R2와 R4가 부착되는 원자와 함께 4-벤질옥시카보닐피페라진-1,2-일렌, 4-벤질옥시카보닐아미노피롤리딘-1,2-일렌, 4-페닐피롤리딘-1,2-일렌, 4-벤질아미노피롤리딘-1,2-일렌 또는 4-벤질피롤리딘-1,2-일렌을 형성한다.
본 발명의 측면은 화학식 I의 화합물이고, 상기 식에서, R4는 수소이고, 또는 R2는, R4, 및 R2와 R4가 부착되는 원자와 함께 4-벤질피롤리딘-1,2-일렌을 형성한다.
본 발명의 측면은 화학식 I의 화합물이고, 상기 식에서, R5는 수소 또는 알킬이다.
본 발명의 측면은 화학식 I의 화합물이고, 상기 식에서, R5는 수소 또는 알킬이다.
본 발명의 측면은 화학식 I의 화합물이고, 상기 식에서, R5는 수소이다.
본 발명의 측면은 화학식 Va의 화합물이다.
[화학식 Va]
Figure pct00036
상기 식에서, R37은 수소 또는 질소 보호 그룹이고, 각 X, R1, R2, R3, R4 및 R5는 본 발명의 요약에서 화학식 Ⅱ에 대해 기재된 바와 같다.
본 발명의 측면은 화학식 Vb의 화합물이다:
[화학식 Vb]
Figure pct00037
상기 식에서, 각 R3, R5, R24, R26 및 R27은 본 발명의 요약에서 화학식 Ⅳ에 대해 기재된 바와 같다.
본 발명의 측면은 화학식 I, Ia, Ⅱ, Ⅱa, Ⅳ 또는 Ⅳa의 화합물이고, 상기 식에서, R1, R2, R3, R4 및 R5 각각에 대한 상기 기재된 대안적인 측면 중 임의의 것은 R1, R2, R3, R4 및 R5의 상기 기재된 대안적인 측면의 임의의 다른 것 및 임의의 개별적인 입체이성질체 또는 입체이성질체들의 혼합물; 및 임의의 그와 같은 조합의 임의의 약제학적으로 허용가능한 염과 조합하여 존재한다. 더욱이, 본 발명의 측면은 화학식 I, Ia, Ⅱ, Ⅱa, Ⅳ 또는 Ⅳa의 화합물이고, 상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36 및 R37의 임의의 하위그룹 및 그의 임의의 치환기의 임의의 하위그룹은 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36 및 R37의 임의의 다른 하위그룹 및 그의 임의의 치환기의 임의의 하위그룹과 조합하여 존재한다.
본 발명의 대표적인 화합물은 하기 표1에 나타나 있다.
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041

Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
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본 발명의 화합물은 화합물의 전체　그룹 또는 화합물 또는 임의의 개별적인 화합물의 임의의 연속적으로 또는 비연속적으로 번호 매긴 하위그룹을 포함한다.
조성물 및 투여:
본 발명의 화합물은 임의의 허용된 투여 경로에 의해 환자에게 투여될 수 있다. 허용된 투여 경로로는 구강, 피부, 자궁경관내, 부비동내(endosinusial), 기관내(endotracheal), 장관(enteral), 경막외(epidural), 간질성, 복강내, 동맥내, 기관지내(intrabronchial), 활액낭내(intrabursal), 대뇌내, 수조내(intracisternal), 관상동맥내, 피내(intradermal), 관강내(intraductal), 십이지장내, 경막내(intradural), 표피내, 식도내, 위장관내, 치은내(intragingival), 회장내, 림프관내, 골수강내(intramedullary), 뇌막내(intrameningeal), 근육내, 난소내, 복강내, 전립선내(in트랩rostatic), 폐내, 부비동내(intrasinal), 척수내, 활액내(intrasynovial), 고환내, 척추강내, 세뇨관내(intratubular), 종양내, 자궁내, 혈관내, 정맥내, 코, 경비위(nasogastric), 경구, 비경구, 경피, 경막외(peridural), 직장, 호흡기(흡입), 피하, 설하, 점막하, 국소, 경피(transdermal), 경점막(transmucosal), 경기관(transtracheal), 요관(ureteral), 요도 및 질을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물은 임의의 허용가능한 고체, 반고체, 액체 또는 기체 제형으로 투여될 수 있다. 허용가능한 제형으로는 에어로졸, 크림, 유화액,　기체,　젤, 결정(grain), 도찰제(liniment), 로션, 연고, 페이스트, 분말, 용액, 현탁액, 시럽 및 정제를 포함한다. 허용가능한 전달 시스템은 생체분해성 이식제(예컨대, 폴리(DL-락타이드), 락타이드/글리콜리드 공중합체, 락타이드/카프로락톤 공중합체), 캡슐, 질세척제(douche), 관장제(enema), 흡입기(inhaler), 자궁내 장치, 분무기, 패치, 펌프 및 좌제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 제형은 본 발명의 화합물로만 구성되거나 본 발명의 화합물은 통상적인 부형제, 약제학적 담체, 보조제 및/또는 다른 약물 또는 약제학적 제제와 함께 제형화될 수 있다. 허용가능한 부형제로는 (a)　크로스카르멜로오스 나트륨, 크로스포비돈, 전분 글리콘산 나트륨, 미세결정성 셀룰로오스, 전분 및 탈크와 같은 점착방지제; (b)　셀룰로오스,　젤라틴, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 락토오스, 말티톨, 폴리에틸렌　글리콜, 폴리비닐 피롤리돈, 소르비톨, 전분, 당, 수크로오스 및 자일리톨과 같은 결합제; (c)　셀룰로오스, 쉘락(shellac) 및 제인(zein)과 같은 코팅제; (d)　셀룰로오스, 가교 폴리비닐 피롤리돈, 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 미세결정성 셀룰로오스, 전분 글리콘산 나트륨 및 전분과 같은 붕해제; (e)　탄산칼슘, 셀룰로오스, 이염기성 인산칼슘,　글루코스, 락토오스, 만니톨, 소르비톨 및 수크로오스와 같은 충진제; (f)　풍미제; (g)　착색제; (h)　스테아린산 칼슘, 콜로이드성 이산화규소,　글리세릴 베헤네이트,　글리세릴 모노스테아레이트,　글리세릴 팔미토스테아레이트, 식물성 경화유, 마그네슘 스테아레이트, 마그네슘 트리실리케이트, 광물유, 폴리에틸렌　글리콜, 이산화규소, 전분, 스테아레이트, 스테아린산, 탈크, 소디움 스테아릴 푸마레이트, 소디움 벤조에이트 및 아연과 같은 활택제; (i)　스테아린산 칼슘, 식물성 경화유, 마그네슘 스테아레이트, 광물유, 폴리에틸렌　글리콜, 소디움 스테아릴 푸마레이트, 스테아린, 스테아린산 및 탈크와 같은 윤활제; 및 (j)　클로로부탄올, 시트르산, 시스테인, 메티오닌, 메틸 파라벤, 페놀, 프로필 파라벤, 레티닐 팔미테이트, 셀레늄, 소디움 시트레이트, 소르브산, 비타민 A, 비타민 C 및 비타민 E와 같은 보존제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 약제학적 담체로는 가용성 중합체, 불용성 또는 생분해성 천연 및 합성 중합체로 구성된 미세입자, 마이크로캡슐, 지질단백질, 리포좀 및 미셀을 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 치료적 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 각각의 입체이성질체 또는 이의 입체이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유할 것이며, 상기 약제학적 조성물의 나머지는 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제로 구성된다. 일반적으로, 본 발명의 화합물, 또는 각각의 입체이성질체 또는 이의 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 약제학적으로 허용가능한 조성물 중 1 중량% 내지 99 중량%를 차지할 것이며, 상기 조성물의 나머지는 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제로 구성될 것이다. 전형적으로, 본 발명의 화합물, 또는 각각의 입체이성질체 또는 이의 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 약제학적으로 허용가능한 조성물 중 5 중량% 내지 75 중량%를 차지할 것이며, 상기 조성물의 나머지는 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제로 구성될 것이다. 본 발명의 제형을 제조하기 위한 방법은 당해 기술분야의 숙련자에게 알려져 있거나 자명할 것이며, 예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990)]을 참조한다.
본 발명의 화합물의 치료적 유효량은 화합물의 활성, 대사 안정성, 배출 속도 및 작용 지속시간, 환자의 연령, 체중, 일반 건강, 성별, 식이 및 종, 화합물의 투여 방식 및 시간, 조성물 내 보조제 또는 부가적인 치료 활성 성분의 존재 및 상기 치료 효과가 추구하는 질환의 중증도를 포함하는 여러 가지 인자에 따라 달라질 것이다.
본 발명의 화합물은 하루당 약 0.1 내지 약 10,000　mg의 범위의 투여 수준으로 인간 환자에 투여될 수 있다. 따라서, 약 70 kg의 체중을 갖는 일반적인 성인 인간은 하루당 체중 kg당 약 0.15 μg 내지 약 150 mg의 범위의 투여량으로 투여될 수 있다. 전형적으로, 일반 성인 인간은 하루당 체중 kg당 약 3　mg 내지 약 100　mg으로 투여될 것이다. 특정 환자에 대한 본 발명의 화합물의 최적 용량은 당해 기술분야의 숙련자에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 화합물은 유일한 치료 활성 성분으로서 단독으로 투여되거나 하나 이상의 부가적인 치료 활성 성분 및/또는 치료와 병용하여 투여될 수 있다. 암을 치료하기 위해 본 발명의 화합물과 병용하여 사용될 수 있는 적합한 치료 활성 성분(및/또는 치료)으로는 (a) 캄포테신, 토포테칸, 9-니트로캄포테신, 9-아미노캄포테신, 카레니테신, 이리노테칸 등과 같은 토포이소머라아제 I 억제제; (b)　에토포사이드, 에토포사이드 포스페이트, 테니포사이드, 암사크린, 에피포도필로톡신 유도체, 라족산, 덱스라족산(Zinecard) 등과 같은 토포이소머라아제 II 억제제; (c) (i) 메클로레타민, 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 클로람부실, 메팔란 등과 같은 질소 머스타드, (ii)　티오테파, 트레니몬, 트리에틸렌멜라민 등과 같은 아지리딘, (iii)　디안하이드로갈락티톨, 디브로모둘시톨 등과 같은 에폭사이드, (iv)　부설판, 디메틸설페이트 등과 같은 알킬 알칸 술포네이트, (v)　클로로에틸니트로소우레아, BCNU, CCNU(로무스틴), 메틸-CCNU(세무스틴), 스트렙토조토신, 클로로조토신 등과 같은 니트로소우레아 및 (vi) 프레드니무스틴(클로람부실-프레드니솔론), 에스트라무스틴(노르질소 머스타드-에스트라디올) 등과 같은 알킬화제-스테로이드 컨쥬게이트와 전형적인 알킬화제; (d) 프로카르바진, 다카르바진, 헥사메틸멜라민, 펜타메틸멜라민, 테모졸로미드 등과 같은 비전형적인 알킬화제; (e) 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 블레오마이신 등과 같은 시스플라틴과 같은 기타 DNA 손상/결합 물질; (f) 닥티노마이신, 미트라마이신, 미토마이신 C 등과 같은 항생제; (g) 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신 등과 같은 안트라사이클린/안트라세네디온; (h) (i)　메토트렉세이트, 에다트렉세이트, 트리메토프림, 놀라트렉세드, 랄티트렉세드(토무덱스), 하이드록시우레아 등과 같은 항엽산제; 및 (ii) 5-플루오로우라실, 프토라푸르, 카페시타빈, 푸르툴론, 에닐우라실, 아라-C(시토신 아라비노스), 5-아자시티딘,　젬시타빈, 머캅토퓨린, 티오구아닌, 티오구아닌틴 등과 같은 핵산 유사체와 같은 항대사물질; (i)　안티센스 DNA, 안티센스 RNA, 안티센스 DNA/RNA 하이브리드, 리보자임 등과 같은 리보핵산 관련 물질; (j) 자외선 등과 같은 방사선; (k) 빈크리스틴, 빈블라스틴 등과 같은 빈카 알칼로이드; (l) DNA 손상과 관련되거나 관련되지 않을 수 있는 작용 기전을 갖는 기타 항암제; (m)　파클리탁셀, 도세탁셀, 테세탁셀, 오르타탁셀, ARG100 등과 같은 탁산; (n) L-아스파라기나아제 등과 같은 효소; (o) 천연 제품; (p) 키나아제 억제제, 이마티닙 등과 같은 기타 물질; (q) 미토탄; (r) 아미노글루테티미드; (s)　디에틸스틸베스톨, 에티닐 에스트라디올, 타목시펜, 아나스트로졸, 테스토스테론 프로피오네이트, 플루옥시메스테론, 플루타미드, 루프롤리드, 프레드니손, 하이드록시프로게스테론 카프로에이트, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메게스트롤 아세테이트 등과 같은 호르몬 및 길항제; (t) 익사베필론; (u) 에포틸로네산; (v) 튜불린을 표적으로 하는 혈관저해제(예를 들어, OXi4503, CYT997, BNC-105, MPC-6827, 인디불린, 크리노불린, 데니불린, 토스브레타불린, 플리나불린, E7974 및 ABT751); (w) 5-플루오르우라실; (x) 인터페론-알파, 인터루킨 등과 같은 생물학적 반응 조절물질; 및 (y) 항체(예를 들어, VEGF-트랩(아플리베르셉트), 및 트라스투주맙-DM1, SAR-3419, 브렌툭시맙 베도틴, MEDI-547, BIIB-015, 및 huN901-DM1과 같은 튜불린 활성 약물에 결합된 항체)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 유일한 치료 활성 성분으로서 단독으로 투여되거나 하나 이상의 부가적인 치료 활성 성분 및/또는 치료와 병용하여 투여될 수 있다. 암을 치료하기 위해 본 발명의 화합물과 병용하여 사용될 수 있는 적합한 치료 활성 성분(및/또는 치료)으로는 (a) 캄포테신, 토포테칸, 9-니트로캄포테신, 9-아미노캄포테신, 카레니테신, 이리노테칸 등과 같은 토포이소머라아제 I 억제제; (b)　에토포사이드, 에토포사이드 포스페이트, 테니포사이드, 암사크린, 에피포도필로톡신 유도체, 라족산, 덱스라족산(Zinecard) 등과 같은 토포이소머라아제 II 억제제; (c) (i) 메클로레타민, 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 클로람부실, 메팔란 등과 같은 질소 머스타드, (ii)　티오테파, 트레니몬, 트리에틸렌멜라민 등과 같은 아지리딘, (iii)　디안하이드로갈락티톨, 디브로모둘시톨 등과 같은 에폭사이드, (iv)　부설판, 디메틸설페이트 등과 같은 알킬 알칸 술포네이트, (v)　클로로에틸니트로소우레아, BCNU, CCNU(로무스틴), 메틸-CCNU(세무스틴), 스트렙토조토신, 클로로조토신 등과 같은 니트로소우레아, 및 (vi) 프레드니무스틴(클로람부실-프레드니솔론), 에스트라무스틴(노르질소 머스타드-에스트라디올) 등과 같은 알킬화제-스테로이드 컨쥬게이트와 같은 전형적인 알킬화제; (d) 프로카르바진, 다카르바진, 헥사메틸멜라민, 펜타메틸멜라민, 테모졸로미드 등과 같은 비전형적인 알킬화제; (e) 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 블레오마이신 등과 같은 시스플라틴과 같은 다른 DNA 손상/결합 물질; (f) 닥티노마이신, 미트라마이신, 미토마이신 C 등과 같은 항생제; (g) 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신 등과 같은 안트라사이클린/안트라세네디온; (h) (i)　메토트렉세이트, 에다트렉세이트, 트리메토프림, 놀라트렉세드, 랄티트렉세드(토무덱스), 하이드록시우레아 등과 같은 항엽산제; 및 (ii) 5-플루오로우라실, 프토라푸르, 카페시타빈, 푸르툴론, 에닐우라실, 아라-C(시토신 아라비노스), 5-아자시티딘,　젬시타빈, 머캅토퓨린, 티오구아닌, 티오구아닌틴 등과 같은 핵산 유사체와 같은 항대사물질; (i)　안티센스 DNA, 안티센스 RNA, 안티센스 DNA/RNA 하이브리드, 리보자임 등과 같은 리보핵산 관련 물질; (j) 자외선 등과 같은 방사선; (k) 빈크리스틴, 빈블라스틴 등과 같은 빈카 알칼로이드; (l) DNA 손상과 관련되거나 관련되지 않을 수 있는 작용 기전을 갖는 기타 항암제; (m)　파클리탁셀, 도세탁셀, 테세탁셀, 오르타탁셀, ARG100 등과 같은 탁산; (n) L-아스파라기나아제 등과 같은 효소; (o) 천연 제품; (p) 키나아제 억제제, 이마티닙 등과 같은 기타 물질; (q) 미토탄; (r) 아미노글루테티미드; (s)　디에틸스틸베스톨, 에티닐 에스트라디올, 타목시펜, 아나스트로졸, 테스토스테론 프로피오네이트, 플루옥시메스테론, 플루타미드, 루프롤리드, 프레드니손, 하이드록시프로게스테론 카프로에이트, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메게스트롤 아세테이트 등과 같은 호르몬 및 길항제; (t) 익사베필론; (u) 에포틸로네산; (v) 튜불린을 표적으로 하는 혈관저해제(예를 들어, OXi4503, CYT997, BNC-105, MPC-6827, 인디불린, 크리노불린, 데니불린, 토스브레타불린, 플리나불린, E7974 및 ABT751); (w) 5-플루오르우라실; (x) 인터페론-알파, 인터루킨 등과 같은 생물학적 반응 조절물질; 및 (y) 항체(예컨대, VEGF-트랩(아플리베르셉트), 및 트라스투주맙-DM1, SAR-3419, 브렌툭시맙 베도틴, MEDI-547, BIIB-015, 및 huN901-DM1과 같은 튜불린 활성 약물에 결합된 항체)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
또 다른 구체예에서, 암을 치료하기 위해 본 발명의 화합물과 병용하여 사용될 수 있는 적합한 치료 활성 성분(및/또는 치료)으로는 (a) 캄포테신, 토포테칸, 9-니트로캄포테신, 9-아미노캄포테신, 카레니테신, 이리노테칸 등과 같은 토포이소머라아제 I 억제제; (b)　에토포사이드, 에토포사이드 포스페이트, 테니포사이드, 암사크린, 에피포도필로톡신 유도체, 라족산, 덱스라족산(Zinecard) 등과 같은 토포이소머라아제 II 억제제; (c) (i) 메클로레타민, 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 클로람부실, 메팔란 등과 같은 질소 머스타드, (ii)　티오테파, 트레니몬, 트리에틸렌멜라민 등과 같은 아지리딘, (iii)　디안하이드로갈락티톨, 디브로모둘시톨 등과 같은 에폭사이드, (iv)　부설판, 디메틸설페이트 등과 같은 알킬 알칸 술포네이트, (v)　클로로에틸니트로소우레아, BCNU, CCNU(로무스틴), 메틸-CCNU(세무스틴), 스트렙토조토신, 클로로조토신 등과 같은 니트로소우레아, 및 (vi) 프레드니무스틴(클로람부실-프레드니솔론), 에스트라무스틴(노르질소 머스타드-에스트라디올) 등과 같은 알킬화제-스테로이드 컨쥬게이트와 같은 전형적인 알킬화제; (d) 프로카르바진, 다카르바진, 헥사메틸멜라민, 펜타메틸멜라민, 테모졸로미드 등과 같은 비전형적인 알킬화제; (e) 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 블레오마이신 등과 같은 시스플라틴과 같은 기타 DNA 손상/결합 물질; (f) 닥티노마이신, 미트라마이신, 미토마이신 C 등과 같은 항생제; (g) 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신 등과 같은 안트라사이클린/안트라세네디온; (h) (i)　메토트렉세이트, 에다트렉세이트, 트리메토프림, 놀라트렉세드, 랄티트렉세드(토무덱스), 하이드록시우레아 등과 같은 항엽산제; 및 (ii) 5-플루오로우라실, 프토라푸르, 카페시타빈, 푸르툴론, 에닐우라실, 아라-C(시토신 아라비노스), 5-아자시티딘,　젬시타빈, 머캅토퓨린, 티오구아닌, 티오구아닌틴 등과 같은 핵산 유사체와 같은 항대사물질; (i)　안티센스 DNA, 안티센스 RNA, 안티센스 DNA/RNA 하이브리드, 리보자임 등과 같은 리보핵산 관련 물질; (j) 자외선 등과 같은 방사선; (k) L-아스파라기나아제 등과 같은 효소; (l) 천연 제품; (m) 키나아제 억제제, 이마티닙 등과 같은 기타 물질; (n) 미토탄; (o) 아미노글루테티미드; (p)　디에틸스틸베스톨, 에티닐 에스트라디올, 타목시펜, 아나스트로졸, 테스토스테론 프로피오네이트, 플루옥시메스테론, 플루타미드, 루프롤리드, 프레드니손, 하이드록시프로게스테론 카프로에이트, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메게스트롤 아세테이트 등과 같은 호르몬 및 길항제; (q) 익사베필론; (r) 에포틸로네산; (s) 튜불린을 표적으로 하는 혈관저해제(예를 들어, OXi4503, CYT997, BNC-105, MPC-6827, 인디불린, 크리노불린, 데니불린, 토스브레타불린, 플리나불린, E7974 및 ABT751); (t) 5-플루오르우라실; (u) 인터페론-알파, 인터루킨 등과 같은 생물학적 반응 조절물질; 및 (v) 항체(예컨대 VEGF-트랩(아플리베르셉트), 및 트라스투주맙-DM1, SAR-3419, 브렌툭시맙 베도틴, MEDI-547, BIIB-015, 및 huN901-DM1과 같은 튜불린 활성 약물에 결합된 항체)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
또 다른 구체예에서, 암을 치료하기 위해 본 발명의 화합물과 병용하여 사용될 수 있는 적합한 치료 활성 성분(및/또는 치료)으로는 (a) 토포이소머라아제 I 억제제; (b)　토포이소머라아제 II 억제제; (c) 전형적인 알킬화제; (d) 비전형적인 알킬화제; (e) 기타 DNA 손상/결합 물질; (f) 항생제; (g) 생물학적 반응 조절물질; (h)항체 (i)　리보핵산 관련 물질; (j) 방사선; (k) 효소; (l) 천연 제품; (m) 키나아제 억제제; (n) 미토탄; (o) 아미노글루테티미드; (p)　호르몬 및 길항제; (q) 익사베필론; (r) 에포틸로네산; 및 (s) 5-플루오르우라실을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 또 다른 구체예에서, 암을 치료하기 위해 본 발명의 화합물과 병용하여 사용될 수 있는 적합한 치료 활성 성분(및/또는 치료)으로는 탁산(예컨대, 파클리탁셀, 도세탁셀, 테세탁셀, 오르타탁셀 및 ARG100), 튜불린을 표적으로 하는 혈관저해제(예를 들어, OXi4503, CYT997, BNC-105, MPC-6827, 인디불린, 크리노불린, 데니불린, 토스브레타불린, 플리나불린, E7974 및 ABT751), 빈크리스틴, 빈블라스틴, 익사베필론, 5-플루오르우라실 및 에포틸론을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
또 다른 구체예에서, 암을 치료하기 위해 본 발명의 화합물과 병용하여 사용될 수 있는 적합한 치료 활성 성분(및/또는 치료)으로는 파클리탁셀, 도세탁셀 및 빈크리스틴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물과 병용하여 사용되기에 적합한 다른 물질들은 문헌["Cancer Chemotherapy and Biotherapy : Principles and Practice ," Third edition, B. A. Chabner and D. L. Longo, eds., 2001, Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia, U.S.A.; P. Calabresi and B. A. Chabner, "Chemotherapy of Neoplastic Diseases" in "Goodman and　gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics ," Tenth edition, J.　g. Hardman and L. E. Limbird, eds., 2001, McGraw-Hill, New York, USA, pp. 1381 - 1388; and B. A. Chabner, D. P. Ryan, L. Paz-Ares, R.　garcia-Carbonero, and P. Calabresi, "Antineoplastic Agents" in "Goodman and 　 gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics ," Tenth edition, J.　g. Hardman and L. E. Limbird, eds., 2001, McGraw-Hill, New York, USA, pp. 1389 - 1459]에 개시되어 있다.
본 발명의 화합물은 단독으로, 또는 질환, 장애 또는 증후군을 위한 전술한 바와 같은 다른 치료 활성 성분 및/또는 치료와 병용하여, 임의의 투여 수단에 의해 환자에게 투여될 수 있다. 또 다른 구체예에서, 상기 치료될 질환은 암이며, 상기 투여될 화합물은, 단독으로 또는 전술한 바와 같은 다른 치료 활성 성분 및/또는 치료와 병용되는 화학식　I, I(a), II, II(a), III, III(a), IV 또는 IV(a)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 상기 어느 구체예에서 치료될 수 있는 암의 비제한적인 예로는 NSCLC, 유방암, 전립선암, 난소암, 두경부암, 위선종, 림프종, 백혈병, 다발성 골수종, 고환암, 소아암(예를 들어, 횡문근육종, 윌름스 종양, 및 신경아세포종)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
화학식 I, Ia, Ⅱ, Ⅱa, Ⅲ, Ⅲa, Ⅳ 또는 Ⅳa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 대표적인 약제학적 제형은 약제학적 조성물 실시예에서 하기에 기재되어 있다.
화학:
화학식 I의 화합물 반응식 1에서와 같이 진행하여 제조될 수 있다:
반응식 1
Figure pct00063
상기 식에서, 각 X, R1, R2, R3, R4 및 R5는 발명의 요약에서 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다. 화학식 Ⅱ, Ⅲ 및 Ⅳ의 화합물은 유사한 방식으로 진행하여 제조될 수 있다.
반응식 1은 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 일반 절차를 묘사하고 있고, 여기서, 화학식 V의 화합물은 식 R1COOH의 카복실산과 반응한다. 반응은, 적당한 커플링제, 예, 디시클로헥실카보디이미드 (DCC), 디이소프로필카보디이미드 (DIC), 1-벤조트리아졸 (BTA), 디에틸포스페이트-1-시클로헥실-3-(2-모폴리닐에틸) 카보디이미드 (BDP), 1-(3-디메틸아미노프로필-3-에틸-카보디이미드 히드로클로라이드 (EDC), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP), O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 (HBTU), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N,N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) 등, 바람직하게는 HATU, 및 적당한 염기, 예, 디이소프로필에틸아민 (DIEA), N-메틸모폴린 (NMM), N-메틸피페리딘, 피리딘, 트리부틸아민 (TBA), 트리에틸아민 (TEA), 트리메틸아민 (TMA) 등, 바람직하게는 DIEA의 존재에서, 적당한 비양성자성 용매, 예, 아세톤, 아세토니트릴 (ACN), N,N-디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸 설폭시드 (DMSO), 에틸 아세테이트 (EA), 메틸 에틸 케톤 (MEK), 테트라히드로푸란 (THF) 등, 바람직하게는 DMF에서, 실온 내지 환류 온도에서 수행되고, 완료에 0.25 내지 20시간을 필요로 한다. 반응식 1에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 절차의 상세한 설명은 하기 실시예 1, 2 및 13에 나타나 있다.
화학식 V(여기서, X는 O이다)의 화합물은 반응식 2에서와 같이 진행하여 제조될 수 있다:
반응식 2
Figure pct00064
상기 식에서, 각 R2, R3, R4, R5 및 R37은 화학식 Ⅱ의 화합물에 대해 발명의 요약에서 정의된 바와 같다.
반응식 2은 화학식 V (여기서, X는 O이다) (화학식 VⅢ)의 화합물을 제조하기 위한 일반 절차를 묘사하고 있고, 여기서, 화학식 Ⅶ의 화합물은 식 NHR3R5의 아민과 반응하고, 그 다음, 탈보호 단계는, R37이 질소 보호 그룹일 때 수행된다. 아민과의 반응은 적당한 커플링제, 예, DCC, 디C, BTA, BDP, EDC, BOP, HBTU, HATU 등, 바람직하게는 HATU, 및 적당한 염기, 예, DIEA, NMM, N-메틸피페리딘, 피리딘, TBA, TEA, TMA 등, 바람직하게는 DIEA의 존재에서, 적당한 비양성자성 용매, 예, 아세톤, ACN, DMF, DMSO, EA, MEK, THF 등, 바람직하게는 DMF에서, 주위 내지 환류 온도에서 수해되고, 완료에 0.25 내지 20시간을 필요로 한다. 탈보호 단계는 적당한 산, 예, 트리플루오로아세트산, 염산 등과 함께, 적당한 용매 예, 디옥산, 헥산, 메틸렌 클로라이드, 디에틸 에테르 등에서, 주위 내지 환류 온도에서 수행되고, 완료에 1 내지 20시간을 필요로 한다. 반응식 2에 따른 화학식 VⅢ의 화합물을 제조하기 위한 절차의 상세한 설명은 하기 참조 5, 6 및 10 및 실시예 13에 나타나 있다..
화학식 Ⅶ의 화합물은 상업적으로 이용가능하고, 또는 본 기술분야에 공지된 통상의 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 화학식 Ⅶ (여기서, R2는, R4 및 R2 및 R4가 부착된 원자와 함께 5원 고리를 형성한다)의 화합물은 반응식 3에서와 같이 진행하여 제조될 수 있다:
반응식 3
Figure pct00065
상기 식에서, PG1은 질소 보호 그룹이고, PG2는 산소 보호 그룹이고, R24는 화학식 Ⅳ의 화합물에 대해 발명의 요약에서 정의된 바와 같다.
반응식 3은 화학식 Ⅶ(여기서, R2는, R4 및 R2 및 R4가 부착되는 원자와 함께 5원 고리를 형성한다) (화학식 XⅢ)의 화합물을 제조하기 위한 일반 절차를 묘사하고 있고, 여기서, (1) 화학식 XⅡ의 화합물은 식 BrR24의 브로마이드와 반응하여 상응하는 4--치환된 3-옥소피롤리딘을 얻고, (2)　3-옥소피롤리딘은 상응하는 4-치환된 피롤리딘으로 환원되고, (3) 산소 보호 그룹 (PG2)은 제거된다. 브로마이드와 반응은 강염기, 예, 나트륨 헥사메틸디실라자이드 (NaHMDS), 칼륨 헥사메틸디실라잔 (KHMDS), 리튬 헥사메틸디실라자이드 (LiHMDS) 등, 바람직하게는 LiHMDS의 존재에서, 적당한 용매, 예, 아세톤, ACN, DMF, DMSO, EA, MEK, THF 등, 바람직하게는 THF에서, 약 -78℃에서 수행되고, 완료에 1 내지 3시간을 필요로 한다.
환원은 적당한 환원 조건, 예, 보란 및 붕소 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트의 혼합물로, 적당한 용매, 예, 디옥산, 헥산, 메틸렌 클로라이드, 디에틸 에테르 등에서, 0℃ 내지 주위 온도에서 수행되고, 완료에 1 내지 2시간을 필요로 한다. 탈보호는 적당한 염기, 예, 리튬 히드록시드로, 및 적당한 용매, 예, 물 및 메탄올의 혼합물에서, 주위 온도에서 수행되고, 완료에 1 내지 2시간을 필요로 한다. 반응식 3에 따른 화학식 XⅢ의 화합물의 제조를 위한 상세한 절차는 하기 참조 3 및 4에 나타나 있다.
식 NHR3R5으로 표시되는 화합물은 상업적으로 이용가능하고, 또는 본 기술분야에 공지된 통상의 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 식 NHR3R5로 표시되는 화합물의 제조 방법은 하기 참조 1 및 2에 나타나 있다.
화학식 VI(여기서, X는 NR6이다)의 화합물은 반응식 4에서와 같이 진행하여 제조될 수 있다:
반응식 4
Figure pct00066
상기 식에서, PG은 질소 보호 그룹이고, 각 R2, R4, R5 및 R31은 화학식 I의 화합물에 대한 발명의 요약에서 정의된 바와 같다.
반응식 4은 화학식 VI(여기서, X는 NR6이다) (화학식 X)의 화합물의 제조를 위한 일반 절차를 묘사하고 있고, 여기서, 화학식 IX의 아닐린은 산으로 처리되어 폐환을 초래하고, 그 다음, 질소 보호 그룹 (PG)은 제거된다. 폐환은 적당한 산, 예, 아세트산 등으로, 50℃ 내지 환류 온도에서 수행되고, 완료시 0.5 내지 2시간을 필요로 한다. 탈보호는 적당한 산, 예, 트리플루오로아세트산, 염산 등으로, 적당한 용매 예, 디옥산, 헥산, 메틸렌 클로라이드, 디에틸 에테르 등에서, 주위 내지 환류 온도에서 수행되고, 완료에 0.5 내지 20시간을 필요로 한다. 반응식　4에 따른 화학식 X의 화합물의 제조를 위한 상세한 설명은 하기 참조　9, 단계 (d)에 나타나 있다.
화학식 IX의 화합물은 상기에 기재된 화학식 Ⅶ의 화합물(여기서, R37은 질소 보호 그룹이다)을 화학식 XI의 화합물을 반응시켜 제조될 수 있다:
[화학식 XI]
Figure pct00067
상기 식에서, 각 R5 및 R31은 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 요약에서 정의된 바와 같다. 반응은 적당한 커플링제, 예, DCC, DIC, BTA, BDP, EDC, BOP, HBTU, HATU 등, 바람직하게는 HATU, 및 적당한 염기, 예, DIEA, NMM, N-메틸피페리딘, 피리딘, TBA, TEA, TMA 등, 바람직하게는 DIEA의 존재에서, 적당한 비양성자성 용매, 예, 아세톤, ACN, DMF, DMSO, EA, MEK, THF 등, 바람직하게는 DMF에서, 주위 내지 환류 온도에서 수행되고, 완료에 0.25 내지 20시간을 필요로 한다.
화학식 XI의 화합물은 상응하는 2-니트로아닐린을 환원하영 제조된다. 환원은 적당한 환원 조건으로, 예, 수소 가스 하에서 10% 탄소상 팔라듐의 존재에서, 암모늄 포르메이트 및 10% 탄소상 팔라듐 등의 존재에서, 적당한 용매, 예, 메탄올, 에탄올 등에서, 주위 내지 환류 온도에서 수행되고, 완료에 0.5 내지 5시간을 필요로 한다. 적당한 2-니트로아닐린은 상업적으로 이용가능하고, 또는 본 기술분야에 공지된 통상의 방법으로 제조될 수 있다. 화학식 IX의 화합물을 제조하기 위한 상세한 설명은 하기 참조　11에 나타나 있다.
화학식 Ⅳ(여기서, R24는 -X9NHR29이다)의 화합물은 반응식 5에서와 같이 진행하여 제조될 수 있다:
반응식 5
Figure pct00068
상기 식에서, 각 X9, R1, R3, R5 및 R29은 화학식 Ⅳ의 화합물에 대해 발명의 요약에서 정의된 바와 같다.
반응식 5은 화학식 Ⅳ(여기서, R26 및 R27은 수소이고 R24는 -X9NHR29이다)의 화합물을 제조하기 위한 일반 절차를 묘사하고 있고, 여기서, 화학식 XⅣ의 화합물은 BrR29의 화합물과 반응한다. 반응은 적당한 염기, 예, 칼륨 카보네이트 등의 존재에서, 적당한 용매, 예, 아세톤, ACN, DMF, DMSO, EA, MEK, THF 등, 바람직하게는 DMF에서, 주위 내지 환류 온도에서 수행되고, 완료에 0.5 내지 1시간을 필요로 한다. 반응식 5에 따른 화학식 Ⅳ의 화합물의 제조를 위한 상세한 설명은 하기 실시예 5, 6 및 7에 나타나 있다. 화학식 Ⅳ(여기서, R24는 이소인돌린-2-일이다)의 화합물은 반응식 5에서와 같이 진행하여 제조될 수 있지만, 1,2-비스(브로모메틸)벤젠을 사용한다.
화학식 Ⅳ(여기서, R24는 -X9NHX10R30이고, 여기서, X9, X10 및 R30은 화학식 Ⅳ의 화합물에 대해 발명의 요약에서 정의된 바와 같다)의 화합물은 화학식 XⅣ의 화합물을 식　C(O)X13R30(여기서, X13는 결합 또는 (C1 -2)알킬렌이다)의 알데히드와 반응시켜 제조될 수 있다. 반응은 적당한 환원 조건 하에서, 예, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 등, 촉매량의 산, 예, 아세트산 등의 존재에서, 적당한 용매, 예, 아세톤, ACN, DMF, DMSO, EA, MEK, THF 등, 바람직하게는 DMF에서, 주위 내지 환류 온도에서 수행되고, 완료에 16 내지 24 시간을 필요로 한다. 참고, 하기 실시예 8.
화학식 XⅣ의 화합물은 상응하는 화학식 Ⅳ(여기서, R28은 벤질옥시카보닐 또는 9H-플루오렌-9-일)메틸옥시카보닐이다)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 9H-플루오렌-9-일)메틸옥시카보닐　그룹은 염기 조건 하에서 제거된다. 불활성 용매, 예를 들어, DMF 중 2급 아민 염기, 예컨대 피페리딘, 피페라진 또는 모폴린이 특히 이 목적에 유용하다. 반응은 주위 내지 환류 온도에서 수행되고, 완료에 0.5 내지 1시간을 필요로 한다. 참고, 하기 실시예 6.
벤질옥시카보닐　그룹은 적당한 환원 조건으로, 예, 수소 가스 하에서 10% 탄소상 팔라듐의 존재에서, 적당한 용매, 예, 메탄올, 에탄올 등, 바람직하게는 메탄올에서, 주위 내지 환류 온도에서 제거되고, 완료에 1 내지 2시간을 필요로 한다, 참고, 상기 실시예 5. 대안으로, 화학식 XⅣ(여기서, X9는 메틸렌이다)의 화합물은 상응하는 피롤리딘-3-카보니트릴을 환원시켜서 제조될 수 있다. 반응은 산, 예, 염산, 및 적당한 환원 조건, 예, 수소의 존재에서 가스 하에서, 10% 탄소상 팔라듐의 존재에서, 적당한 용매, 예, 메탄올, 에탄올 등, 바람직하게는 메탄올에서, 주위 내지 환류 온도에서 수행되고, 완료에 18 내지 24시간을 필요로 한다, 예, 참고, 하기 실시예 7. 카보니트릴은 화학식 I의 화합물을 제조하는 것과 유사한 방법으로 제조된다, 참고, 하기 참조 11.
화학식 Ⅳ(여기서, R24는 -X9OR29이다)의 화하물은 반응식 6에서와 같이 진행하여 제조될 수 있다:
반응식 6
Figure pct00069
상기 식에서, 각 X9, R1, R3, R5 및 R29은 화학식 Ⅳ의 화합물에 대해 발명의 요약에서 정의된 바와 같다.
반응식 6은 화학식 Ⅳ의 화합물(여기서, R26 및 R27은 수소이고, R24는 -X9OR29이다)의 화합물을 제조하기 위한 일반 절차를 묘사하고 있고, 여기서, 화학식 XVI의 화합물은 식 HOR29의 알코올과 반응한다. 반응은 디이소프로필아조디카복실레이트 또는 디에틸 아조디카복실레이트과 함께 트리페닐포스핀의 존재에서, 적당한 용매, 예, 아세톤, ACN, DMF, DMSO, EA, MEK, THF 등, 바람직하게는 THF에서, 주위 내지 환류 온도에서 편리하게 수행되고, 완료에 0.5 내지 1시간을 필요로 한다. 참고, 하기 실시예 3.
화학식 Ⅳ(여기서, R24는 -X10R30 이다)의 화합물은 반응식 7에서와 같이 진행하여 제조될 수 있다:
반응식 7
Figure pct00070
상기 식에서, 각 X10, R1, R3, R5 및 R30은 화학식 Ⅳ의 화합물에 대해 발명의 요약에서 정의된 바와 같다.
반응식 7은 화학식 Ⅳ(여기서, R26 및 R27은 수소이고, R24는 -X10R30이다)의 화합물을 제조하기 위한 일반 절차를 묘사하고 있고, 여기서, 화학식 XVⅢ의 4-옥소피롤리딘-2-카복사미드는 식 R30X10PPh3 +Cl-의 트리페닐포스핀 클로라이드와 반응하여 상응하는 4-일리덴피롤리딘-2-카복사미드를 얻고, 그 다음, 이는 환원되어 화학식 XIX의 화합물을 얻는다. 트리페닐포스핀과의 반응은 과량의 강염기, 예, 나트륨 히드라이드, 리튬 디이소프로필 아민 등의 존재에서, 적당한 용매, 예, 아세톤, ACN, DMF, DMSO, EA, MEK, THF 등, 바람직하게는 DMSO에서, 주위 내지 환류 온도에서 수행되고, 완료에 12 내지 24시간을 필요로 한다.
환원은 적당한 환원 조건으로, 예, 수소 가스 하에서, 10% 탄소상 팔라듐의 존재에서 등, 적당한 용매, 예, 메탄올, 에탄올 등에서, 주위 내지 환류 온도에서 수행되고, 완료시 1 내지 3시간을 필요로 한다. 화학식 XVⅢ의 화합물은 본 기술분야에 공지된 통상의 방법으로 상응하는 4-히드록시피롤리딘-2-카복사미드로부터 제조될 수 있다. 반응식 7에 따른 화학식 Ⅳ의 화합물을 제조하기 위한 상세한 설명은 하기 실시예 12에 나타나 있다. 적당한 트리페닐포스핀 클로라이드는 상업적으로 이용가능하고, 또는 식 R30X10Cl의 화합물을 트리페닐포스핀과 반응시켜 제조될 수 있다.
화학식 I (여기서, R2는, R4 및 R2 및 R4가 부착된 원자와 함께 화학식 (b)의 피페리진 고리를 형성한다)의 화합물은 반응식 8에서와 같이 진행하여 제조될 수 있다:
반응식 8
Figure pct00071
여기서, X13은 (C1 -2)알킬렌이고, 각 X10, R1, R3, R5 및 R30은 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 요약에서 정의된 바와 같다.
반응식 8은 화학식 I (여기서, R2는, R4 및 R2 및 R4가 부착된 원자와 함께 화학식 (b)의 피페리진 고리를 형성한다)의 화합물을 제조하기 위한 일반 절차를 묘사하고 있고, 여기서, 화학식 XX의 화합물은 C(O)X13R30(여기서, X13는 결합 또는 (C1 -2)알킬렌이다)의 알데히드와 반응한다. 반응은 환원 조건 하에서, 예, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 등의 존재에서, 적당한 용매, 예, 메탄올, 에탄올 등에서, 주위 내지 환류 온도에서 수행되고, 완료에 0.5 내지 1시간을 필요로 한다. 참고, 하기 실시예 14, 단계 (b).
화학식 XX의 화합물은 상응하는 화학식 I (여기서, R25는 벤질옥시카보닐이다)의 화합물을 환원하여 제조될 수 있다. 환원은 적당한 환원 조건으로, 예, 수소 가스 하에서, 10% 탄소상 팔라듐의 존재에서 등, 적당한 용매, 예, 메탄올, 에탄올 등에서, 주위 내지 환류 온도에서 수행되고, 완료시 12 내지 24시간을 필요로 한다. 참고, 실시예 14, 단계 (a).
화학식 I, Ia, Ⅱ, Ⅱa, Ⅲ, Ⅲa, Ⅳ 또는 Ⅳa (여기서, R1은 -CH2R12이고, R12는 아졸릴 유도체이다)의 화합물은 반응식 9에서와 같이 진행하여 제조될 수 있다:
반응식 9
Figure pct00072
상기 식에서, L은 이탈 그룹이고, R' 및 R"는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 아졸 또는 아졸릴 유도체를 형성하고, 각 R2, R4 및 R5은 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 요약에서 정의된 바와 같다.
반응식 9은 화학식 I, Ia, Ⅱ, Ⅱa, Ⅲ, Ⅲa, Ⅳ 또는 Ⅳa (여기서, R1은 -CH2R12이고, R12는 아졸릴 유도체이다)의 화합물을 제조하기 위한 일반 절차를 묘사하고 있고, 여기서, 화학식 Vc의 화합물은 식 NHR'R"의 아졸 유도체와 반응한다. 반응은 적당한 용매, 예, 아세톤, ACN, DMF, DMSO, EA, MEK, THF 등, 바람직하게는 DMF에서, 주위 내지 환류 온도에서 수행되고, 완료에 0.5 내지 1시간을 필요로 한다. 적당한 이탈 그룹은 클로로, 브로모, 아이오도 등을 포함한다. 반응식 9에 따른 화학식 XXⅡ의 화합물을 제조하기 위한 상세한 설명은 하기 실시예 16에 나타나 있다.
화학식 Vc의 화합물은 반응식 1에 나타나 있는 것과 유사한 방법으로 제조될 수 있다. 화학식 Vc의 화합물을 제조하기 위한 상세한 설명은 하기 실시예 15에 나타나 있다.
참조 1
4-(5-브로모티아졸-2-일옥시)아닐린
Figure pct00073
나트륨 히드라이드 (미네랄 오일 중 60% 분산, 342　mg, 8.55　mmol)을 4-니트로페놀 (1　g, 7.19　mmol) 및 DMF (10　mL)이 충전된 플라스크에 첨가했다. 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하고, 그 다음, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석했다. 희석물을 염산 (1N, 20 mL)으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 잔류물을 메탄올 (20　mL), 탄소상 팔라듐 (100　mg) 및 암모늄 포르메이트 (1　g, 16.1　mmol)과 조합했다. 반응 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 가열하고, 그 다음, 주위 온도로 냉각하고, 여과하고, 농축했다. 생성물을 역상 HPLC로 잔류물로부터 정제하여 4-(5-브로모티아졸-2-일옥시)아닐린 (600　mg, 2.20　mmol, 31%)을 회백색 고형물로서 얻었다. C9H7BrN2OS에 대한 MS(EI), 실측치 273.2 (MH+).
참조 2
4-(4-플루오로-2-메틸페녹시)아닐린
Figure pct00074
마아크로웨이브 용기에 4'-브로모아세토아닐리드 (1.19　g, 5.56　mmol), 2,2,6,6-테트라메틸-3,5-헵탄디온 (0.23　mL, 1.1　mmol), 구리(I) 클로라이드 (0.22　g, 2.2　mmol), 세슘 카보네이트 (5.42　g, 16.7　mmol), 4-플루오로-2-메틸페놀 (0.70　g, 5.6　mmol), 및 N-메틸-2-피롤리돈 (5　mL)을 충전했다. 반응 혼합물을 200℃에서 마이크로웨이브 오븐에서 20분 동안 가열했다. 그 다음, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 탈이온수 (20 mL)로 희석했다. 희석물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 추출하고, 추출물을 포화 중탄산나트륨 (aq., 100 mL)와 조합했다. 혼합물을 염수 (30 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 잔류물을 농축 염산 (15 mL)으로 희석하고, 희석물을 100℃에서 2시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 염기성일 때까지 4N 수산화나트륨으로 희석했다. 희석물을 메틸렌 클로라이드 (30 mL)로 추출하고, 추출물을 염수 (30 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 생성물을 역상 HPLC로 잔류물로부터 정제하여 4-(4-플루오로-2-메틸페녹시)아닐린 (0.33　g, 1.5　mmol, 27% 수율)을 회백색 고형물로서 얻었다. C13H12FNO에 대한 MS(EI), 실측치 218.1 (MH+).
참조 2와 같이 진행하지만, 4-플루오로-3-메틸페놀을 사용하여 4-(4-플루오로-3-메틸페녹시)아닐린 (0.35　g, 1.6　mmol, 28% 수율)을 얻었다. C13H12FNO에 대한 MS(EI), 실측치 218.1 (MH+).
참조 3
(2S,4R)-1-(tert-부톡시카보닐)-4-(4-플루오로벤질)피롤리딘-2-카복실산
Figure pct00075
단계 (a): 트리에틸 오르토포르메이트 (16.6　mL, 100　mmol) 및 p-톨루엔설폰산 모노히드레이트 (0.95　g, 5　mmol)을 건조 에탄올 (100　mL) 중 (S)-5-옥소피롤리딘-2-카복실산 (12.9　g, 100　mmol)의 용액에 첨가했다. 용액을 1.5시간 동안 가열 환류하고, 에틸 포르메이트 (~18　mL)를 증류했다. 환류를 2.5시간 동안 계속하고, 그 다음, 혼합물을 감압 하에서 증발로 농축했다. 잔류물을 진공 하에서 50℃에서 30분 동안 위치시켜서 잔류 용매를 제거했다. 잔류물을 아세토니트릴 (80　mL)에서 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 디-tert-부틸-디카보네이트 (24　g, 110　mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (1.22　g, 10　mmol)을 용액에 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드 (100　mL) 및 0.1N 염산 (100　mL) 사이에서 분할했다. 유기 상을 분리하고, 물, 포화 중탄산나트륨, 그 다음, 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 잔류물을 헥산 (100　mL) 및 메틸 tert-부틸 에테르 (50　mL)에서 용해시키고, 용액을, 주위 온도에서 교반하면서 씨딩(seeding)하여 결정화를 유도했다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, 고형물을 차가운 여과로 수집하고, 단일 부분의 헥산으로 세정하고 건조하여 (S)-1-tert-부틸 2-에틸 5-옥소피롤리딘-1,2-디카복실레이트 (14.9　g, 58%)을 회백색 미세 침상물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.6 (dd, J = 3.2, 9.6, 1H), 4.24 (q, J = 7.2, 2H), 2.69-2.59 (m, 1H), 2.53-2.46 (m, 1H), 2.38-2.27 (m, 1H), 2.07-1.99 (m, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.30 (t, J = 7.2, 3H).
단계 (b): 1M LiHMDS (27.5　mL, 27.5　mmol)을 THF (20　mL) 중 (S)-1-tert-부틸 2-에틸 5-옥소피롤리딘-1,2-디카복실레이트 (6.4　g, 25　mmol)의 용액에 -78℃에서 첨가했다. 혼합물을 50분 동안 교반하고, 그 다음, THF (2　mL) 중 4-플루오로벤질 브로마이드 (3.25　mL, 26.5　mmol)을 적가했다. 혼합물을 1시간 40분 동안 교반하고, 과량의 포화 암모늄 클로라이드로 급랭시켰다. 혼합물을 주위 온도로 따뜻하게 하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 물, 그 다음, 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 고형 잔류물을 3:1 헥산/메틸 tert-부틸 에테르 용매 혼합물 (100　mL)에서 용해시키고, 주위 온도에서 서서히 결정화되도록 했다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, 고형물을 여과로 수집하고, 3:1 헥산/메틸 tert-부틸 에테르 용매 혼합물 (50　mL)로 세정하고, 건조하여 (2S,4R)-1-tert-부틸 2-에틸 4-(4-플루오로벤질)-5-옥소피롤리딘-1,2-디카복실레이트 (3.59　g, 39%)을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.15-7.12 (m, 2H), 7.01-6.96 (m, 2H), 4.47 (dd, J = 2.0, 9.2, 1H), 4.22-4.17 (m, 2H), 3.22 (dd, J = 4.4, 14.4, 1H), 2.94-2.85 (m, 1H), 2.71-2.65 (m, 1H), 2.08-1.94 (m, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.26 (t, 3H).
단계 (c): THF (10　mL, 10　mmol) 중 1M 보란, 그 다음, 붕소 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트 (1.25　mL, 10　mmol)을 메틸렌 클로라이드 (20　mL) 중 (2S,4R)-1-tert-부틸 2-에틸 4-(4-플루오로벤질)-5-옥소피롤리딘-1,2-디카복실레이트 (1.8　g, 5　mmol)의 용액에 0℃에서 첨가했다. 반응물을, 1시간 동안 교반하면서 주위 온도로 따뜻하게 했다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 그 다음, 포화 암모늄 클로라이드 (25　mL)을 서서히 첨가했다. 물을 첨가하여 침전된 고형물을 용해시키고, 그 다음, 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출했다. 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 잔류물을 메탄올 (15　mL), 그 다음, 물 (5　mL)에 용해시키고, 그 다음, 리튬 히드록시드 (1.05　g, 25　mmol)을 용액에 첨가했다. 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하고, 감압 하에서 농축하고, 물 (20 mL)로 희석했다. 수용액을 메틸 tert-부틸 에테르로 분할하고, 수성 상을 분리하고, 여과하고, 0℃로 냉각시키고, 6N 염산으로 산성(pH = 3)화하고, 메틸렌 클로라이드로 2회 추출했다. 조합된 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 (2S,4R)-1-(tert -부톡시카보닐)-4-(4-플루오로벤질)피롤리딘-2-카복실산 (1.31　g, 81%)을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.22-7.18 (m, 2H), 7.03-6.99 (m, 2H), 4.29-4.22 (m, 2H), 3.57-3.50 (m, 1H), 3.07 (dd, J = 8.0, 10.4, 1H), 2.68-2.65 (m, 2H), 2.58-2.50 (m, 1H), 2.04-1.97 (m, 2H), 1.44, 1.41 (2s, 9H); C17H22FNO4에 대한 MS(EI), 실측치 322.1 (M-H)-.
참조 4
(2S,4R)-1-(tert-부톡시카보닐)-4-(4-플루오로-2-메틸벤질)피롤리딘-2-카복실산
Figure pct00076
단계 (a): 수성 과염소산 (70%, 5　mL)을 tert-부틸 아세테이트 중 (S)-5-옥소피롤리딘-2-카복실산 (20　g, 154.9　mmol)의 용액에 (260　mL) 주위 온도에서 첨가했다. 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 고무 셉텀(septum)으로 밀폐된500　mL 둥근바닥플라스크에서 교반하고, 그 다음, 포화 중탄산나트륨 (200　mL)에 주의하여 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2x200 mL)로 추출하고, 조합된 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축했다. 조 생성물을 고진공 하에서 고형화했다. 고형물을 10:1 헥산/디에틸 에테르 혼합물로 처리했다. 고형물을 여과로 수집하고, 건조하여 (S)-tert-부틸 5-옥소피롤리딘-2-카복실레이트 (21.65　g, 116.9　mmol, 75.5%)을 깨끗한 백색 고형물로서 얻었다.
단계 (b): (S)-tert-부틸 5-옥소피롤리딘-2-카복실레이트 (21.65　g, 116.9　mmol)을 4-디메틸아미노피리딘 (1.29　g, 10.6　mmol)과 함께 아세토니트릴 (300　mL)에서 용해시키고, 혼합물을 0℃로 냉각 배쓰에서 냉각시켰다. 아세토니트릴 (30　mL) 중 디-tert-부틸-디카보네이트 (33.20　g, 152.0　mmol)의 용액을 혼합물에 5분에 걸쳐 서서히 첨가했다. 냉각 배쓰를 30분 후에 제거하고, 혼합물을 주위 온도에서 48시간 동안 교반하고. 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 1:1 헥산/디에틸 에테르 혼합물 (400　mL)에서 용해시켰다. 용액을 포화 중탄산나트륨 (2x20　mL), 그 다음, 염수 (40　mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 (4:1 헥산/에틸 아세테이트 혼합물로 용리하는) 실리카겔의 단(short) 칼럼을 통과시켜서, 담황색 오일을 얻었고, 이는 정치시 고형화되었다. 고형물을 헥산으로 처리하고, 고형물을 여과로 수집하고, 건조하여 백색 고형물 (24.22　g). 모액을 농축하여 백색 고형물 (4.05　g)을 얻었다. 고형물을 조합하여 (S)-디-tert-부틸 5-옥소피롤리딘-1,2-디카복실레이트 (28.27　g, 99.2　mmol, 84.8%)를 얻었다.
단계 (c): (S)-디-tert-부틸 5-옥소피롤리딘-1,2-디카복실레이트 (1.15　g, 4.0　mmol)을 건조 THF (20　mL)에서 용해시키고, 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 그 다음, LiHMDS (헥산 중 1M, 4.4　mL, 4.4　mmol)을 질소 하에서 적가했다. 혼합물을 -78℃에서 40분 동안 냉각하고, 그 다음, THF (5　mL) 중 2-메틸-4-플루오로벤질 브로마이드 (975　mg, 4.8　mmol)의 용액을 서서히 첨가했다. 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하고, 그 다음, 포화 암모늄 클로라이드 (20　mL)로 급랭시켰다. 혼합물을 디에틸 에테르 (3x70　mL)로 추출하고, 조합된 추출물을 염수 (30 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축했다. 생성물을 4:1 헥산/디에틸 에테르 혼합물로 용리하는) 플래시 칼럼으로 잔류물로부터 정제하여 (2S,4R)-디-tert-부틸 4-(4-플루오로-2-메틸벤질)-5-옥소피롤리딘-1,2-디카복실레이트 (810　mg, 2.0 nmol, 49.7%)을 깨끗한 백색 고형물로서 얻었다.
단계 (d): (2S,4R)-디-tert-부틸 4-(4-플루오로-2-메틸벤질)-5-옥소피롤리딘-1,2-디카복실레이트 (810　mg, 2.0　mmol)을 건조 THF (5　mL)에서 용해시켰다. 용액을 -78℃로 냉각 배쓰로 냉각시키고, 그 다음, 리튬 트리에틸보로히드라이드 (THF 중 1M, 2.4　mL, 2.4　mmol)의 용액을 적가했다. 냉각 배쓰를 30분 후에 제거하고, 포화 중탄산나트륨 (5　mL)을 첨가했다. 반응 혼합물 용기를 빙수 배쓰에 담그고, 30% 과산화수소수 (10 방울)을 첨가했다. 혼합물을 20분 동안 0℃에서 교반하고, 그 다음, 진공에서 농축했다. 잔류물을 물 (10 mL)로 희석하고, 희석물을 메틸렌 클로라이드 (3x40　mL)로 추출했다. 조합된 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축했다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 (20　mL) 및 트리에틸실란 (0.31　mL, 2.0　mmol)에서 용해시켰다. 용액을 -78℃로 냉각시키고, 그 다음, 붕소 트리플루오라이드 에테레이트 (0.27　mL, 2.13　mmol)을 적가했다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 그 다음, 추가 트리에틸실란 (0.31　mL, 2.0　mmol) 및 붕소 트리플루오라이드 에테레이트 (0.27　mL, 2.13　mmol)을 첨가했다. 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하고, 그 다음, 냉각 배쓰를 제거하고 포화 중탄산나트륨 (4　mL)을 첨가했다. 혼합물을 5분 동안 정치시키고, 그 다음, 메틸렌 클로라이드 (3x40　mL)로 추출했다. 조합된 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축했다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 (5 mL)에서 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (5　mL)을 용액에 첨가했다. 혼합물을 주위 온도에서 5시간 동안 교반하고, 그 다음, 진공에서 농축했다. 잔류물을 고진공 하에서 건조하여 (2S,4R)-4-(4-플루오로-2-메틸벤질)피롤리딘-2-카복실산 트리플루오로아세트산 염 (651　mg, 100%)을 담황색 오일로서 얻었다.
단계 (e) (2S,4R)-4-(4-플루오로-2-메틸벤질)피롤리딘-2-카복실산 트리플루오로아세트산 염 (703　mg, 2.0　mmol)을 디옥산 (10　mL), 아세토니트릴 (16　mL), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.94　mL)에서 주위 온도에서 용해시키고, 그 다음, 아세토니트릴 (6　mL) 중 디-tert-부틸-디카보네이트 (640　mg, 2.94　mmol)의 용액을 혼합물에 첨가했다. 혼합물을 주위 온도에서 24시간 동안 교반하고, 진공에서 농축했다. 잔류물을 포화 중탄산나트륨 (60　mL)에서 용해시키고, 용액을 디에틸 에테르 (3x40 mL)로 세정했다. 수성 층을 시트르산으로 pH 4로 산성화하고, 그 다음, 메틸렌 클로라이드 (3x40 mL)로 추출했다. 조합된 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 (2S,4R)-1-(tert-부톡시카보닐)-4-(4-플루오로-2-메틸벤질)피롤리딘-2-카복실산 (540　mg, 1.6　mmol, 76.8%)을 무색 오일로서 얻었다.
참조 4에서와 같이 진행하지만, 2-클로로-4-플루오로벤질 브로마이드을 사용하여 (2S,4R)-1-(tert-부톡시카보닐)-4-(2-클로로-4-플루오로벤질)피롤리딘-2-카복실산을 얻었다.
참조 4에서와 같이 진행하지만, 4-메틸벤질 브로마이드를 사용하여 (2S,4R)-1-(tert-부톡시카보닐)-4-(4-메틸벤질)피롤리딘-2-카복실산 (100　mg, 50%)를 얻었다.
참조 4에서와 같이 진행하지만, 벤질 브로마이드를 사용하여 (2S,4R)-1-(tert-부톡시카보닐)-4-(벤질)피롤리딘-2-카복실산 (200　mg, 60%)를 얻었다.
참조 4에서와 같이 진행하지만, 3-플루오로벤질 브로마이드를 사용하여 (2S,4R)-1-(tert-부톡시카보닐)-4-(3-플루오로벤질)피롤리딘-2-카복실산 (200　mg, 50%)를 얻었다.
참조 4에서와 같이 진행하지만, 2-트리플루오로메틸벤질 브로마이드를 사용하여 (2S,4R)-1-(tert-부톡시카보닐)-4-(2-트리플루오로메틸벤질)피롤리딘-2-카복실산 (180　mg, 55%)를 얻었다.
참조 4에서와 같이 진행하지만, 2-클로로벤질 브로마이드를 사용하여 (2S,4R)-1-(tert-부톡시카보닐)-4-(2-클로로벤질)피롤리딘-2-카복실산 (185　mg, 50%)를 얻었다.
참조 4에서와 같이 진행하지만, 3-클로로벤질 브로마이드를 사용하여 (2S,4R)-1-(tert-부톡시카보닐)-4-(3-클로로벤질)피롤리딘-2-카복실산 (200　mg, 60%)를 얻었다.
참조 4에서와 같이 진행하지만, 2-메틸벤질 브로마이드를 사용하여 (2S,4R)-1-(tert-부톡시카보닐)-4-(2-메틸벤질)피롤리딘-2-카복실산 (210　mg, 50%)를 얻었다.
참조 4에서와 같이 진행하지만, 4-메톡시벤질 브로마이드를 사용하여 (2S,4R)-1-(tert-부톡시카보닐)-4-(4-메톡시벤질)피롤리딘-2-카복실산 (200　mg, 50%)를 얻었다.
참조 4에서와 같이 진행하지만, 5-클로로티엔-2-일메틸 브로마이드를 사용하여 (2S,4R)-1-(tert-부톡시카보닐)-4-(5-클로로티엔-2-일)피롤리딘-2-카복실산 (180　mg, 50%)를 얻었다.
참조 4에서와 같이 진행하지만, 3-메톡시벤질 브로마이드를 사용하여 (2S,4R)-1-(tert-부톡시카보닐)-4-(3-메톡시벤질)피롤리딘-2-카복실산 (180　mg, 50%)를 얻었다.
참조 4에서와 같이 진행하지만, 2,4-디클로로벤질 브로마이드를 사용하여 (2S,4R)-1-(tert-부톡시카보닐)-4-(2,4-디클로로벤질)피롤리딘-2-카복실산 (180　mg, 50%)를 얻었다.
참조 4에서와 같이 진행하지만, 2-플루오로벤질 브로마이드를 사용하여 (2S,4R)-1-(tert-부톡시카보닐)-4-(2-플루오로벤질)피롤리딘-2-카복실산 (180　mg, 55%)를 얻었다.
참조 4에서와 같이 진행하지만, 페닐 브로마이드를 사용하여 (2S,4R)-1-(tert-부톡시카보닐)-4-(페닐)피롤리딘-2-카복실산 (180　mg, 55%)를 얻었다.
참조 4에서와 같이 진행하지만, 3-메틸벤질 브로마이드를 사용하여 (2S,4R)-1-(tert-부톡시카보닐)-4-(3-메틸벤질)피롤리딘-2-카복실산을 얻었다.
참조 4에서와 같이 진행하지만, (2S,4R)-1-(tert-부톡시카보닐)-4-(3,4-디플루오로벤질)피롤리딘-2-카복실산을 얻었다.
참조 4에서와 같이 진행하지만, 4-클로로벤질 브로마이드를 사용하여 (2S,4R)-1-(tert-부톡시카보닐)-4-(4-클로로벤질)피롤리딘-2-카복실산을 얻었다.
참조 4에서와 같이 진행하지만, 2,4,6-트리플루오로벤질 브로마이드를 사용하여 (2S,4R)-1-(tert-부톡시카보닐)-4-(2,4,6-트리플루오로벤질)피롤리딘-2-카복실산을 얻었다.
참조 5
2-아미노-3-벤질옥시-N-(4-페녹시페닐)프로판아미드
Figure pct00077
플라스크에 3-벤질옥시-2-tert-부톡시카보닐아미노프로피온산 (5.0　g, 16.9 mmol), HATU (7.0　g, 18.6 mmol) 및 DMF (5　mL)을 충전했다. DIEA (8.8　mL, 50.7 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반했다. 4-페녹시아닐린 (3.4　g, 18.6 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 탈이온수 사이에서 분할했다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출했다. 조합된 추출물을 5% 리튬 클로라이드 (3x10mL), 1N 중탄산나트륨 (2x10mL), 5% 시트르산 (2x10mL), 탈이온수 (2x10　mL), 그 다음, 염수 (1x10　mL)로 순차적으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 조 물질을 메탄올로부터 재결정화하여 백색 고형물을 얻었다. 고형물을 디옥산 (25　mL) 중 4N 수소 클로라이드와 조합했다. 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반했다. 그 다음, 휘발성 물질을 회전식 증발 하에서 제거했다. 수득한 오일을 1N 중탄산나트륨 및 에틸 아세테이트 사이에서 분할했다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 추출물을 염수 (2x10mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 조 물질을 메탄올로부터 재결정화하여 2-아미노-3-벤질옥시-N-(4-페녹시페닐)프로판아미드 (2　g, 5.47 mmol, 33% 수율)을 회백색 고형물로서 얻었다. 1H-NMR (400　MHz, CDCl3): δ 9.55 (s,1H), 7.60-7.50 (m, 2H), 7.40-7.27 (m, 5H), 7.08 (t, 1H), 7.01-6.95 (m, 3H), 4.57 (t, 2H), 3.85-3.70 (m, 3H), 1.97 (2, 2H). C22H22N2O3에 대한 MS(EI), 실측치 363.0 (MH+).
참조 5에서와 같이 진행하지만, (S)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)-5-페닐펜탄산을 사용하여 (S)-2-아미노-N-(4-페녹시페닐)-5-페닐펜탄아미드 (200　mg, 90%)를 얻었다.
참조 5에서와 같이 진행하지만, 3-페녹시아닐린 및 (S)-23-(벤질옥시)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)프로판산을 사용하여 (S)-2-아미노-3-(벤질옥시)-N-(3-페녹시페닐)프로판아미드 (250　mg, 90%)를 얻었다.
참조 5에서와 같이 진행하지만, (S)-3-(벤질옥시)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)프로판산을 사용하여 (S)-2-아미노-3-(벤질옥시)-N-(4-페녹시페닐)프로판아미드 (2700　mg, 44%)를 얻었다.
참조 5에서와 같이 진행하지만, 4-(p-톨릴옥시)아닐린 및 (S)-3-(벤질옥시)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)프로판산을 사용하여 (S)-2-아미노-3-(벤질옥시)-N-(4-(p-톨릴옥시)페닐)프로판아미드 (350　mg, 92%)를 얻었다.
참조 5에서와 같이 진행하지만, 4-(벤질옥시)아닐린 및 (S)-3-(벤질옥시)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)프로판산을 사용하여 (S)-2-아미노-3-(벤질옥시)-N-(4-(벤질옥시)페닐)프로판아미드 (160　mg, 84%)를 얻었다.
참조 5에서와 같이 진행하지만, 4-(4-클로로페녹시)아닐린 및 (S)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)-4-페닐부탄산을 사용하여 (S)-2-아미노-N-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-페닐부탄아미드 (320　mg, 94%)를 얻었다.
참조 5에서와 같이 진행하지만, 4-(4-플루오로페녹시)아닐린 및 (S)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)-5-페닐펜탄산을 사용하여 (S)-2-아미노-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-5-페닐펜탄아미드 (165　mg, 21%)를 얻었다.
참조 5에서와 같이 진행하지만, 4-(4-클로로페녹시)아닐린 및 (S)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-페닐프로판산을 사용하여 (S)-2-아미노-N-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-3-페닐프로판아미드 (45　mg, 13%)를 얻었다.
참조 5에서와 같이 진행하지만, 4-(티아졸-2-일옥시)아닐린 및 (S)-3-(벤질옥시)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)프로판산을 사용하여 (S)-2-아미노-3-(벤질옥시)-N-(4-티아졸-2-일옥시페닐)프로판아미드 (200　mg, 60%)를 얻었다.
참조 5에서와 같이 진행하지만, 4-(4-플루오로페녹시)아닐린 및 (S)-5-아세트아미도-2-(tert-부톡시카보닐아미노)펜탄산을 사용하여 (S)-5-아세트아미도-2-아미노-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)펜탄아미드 (200　mg, 56%)를 얻었다.
참조 5에서와 같이 진행하지만, 4-(시클로헥실옥시)아닐린 및 (S)-3-(벤질옥시)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)프로판산을 사용하여 (S)-2-아미노-3-(벤질옥시)-N-(4-(시클로헥실옥시)페닐)프로판아미드 (200　mg, 50%)를 얻었다.
참조 5에서와 같이 진행하지만, (S)-3-(벤질옥시)-2-(tert-부톡시카보닐(메틸)아미노)프로판산을 사용하여 (S)-3-(벤질옥시)-2-(메틸아미노)-N-(4-페녹시페닐)프로판아미드 (192　mg, 90%)를 얻었다.
참조 5에서와 같이 진행하지만, 3-클로로-4-페녹시아닐린 및 (S)-3-(벤질옥시)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)프로판산을 사용하여 (S)-2-아미노-3-(벤질옥시)-N-(3-클로로-4-페녹시페닐)프로판아미드 (470　mg, 70%)를 얻었다.
참조 5에서와 같이 진행하지만, 4-(4-플루오로페녹시)아닐린 및 (S)-3-(벤질옥시)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)프로판산을 사용하여 (S)-2-아미노-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드 (443　mg, 69%)를 얻었다.
참조 5에서와 같이 진행하지만, 4-(4-클로로페녹시)아닐린 (329　mg, 1.5 mmol) 및 (S)-3-(벤질옥시)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)프로판산 (487　mg, 1.65 mmol)을 사용하여 (S)-2-아미노-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-클로로페녹시)페닐)프로판아미드 (290　mg, 48%)를 얻었다.
참조 5에서와 같이 진행하지만, 4-(3-클로로페녹시)아닐린 및 (S)-3-(벤질옥시)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)프로판산을 사용하여 (S)-2-아미노-3-(벤질옥시)-N-(4-(3-클로로페녹시)페닐)프로판아미드 (349　mg, 90%)를 얻었다.
참조 5에서와 같이 진행하지만, 4-(4-클로로페닐티오)아닐린 및 (S)-3-(벤질옥시)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)프로판산을 사용하여 (S)-2-아미노-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페닐티오)페닐)프로판아미드 (200　mg, 90%)를 얻었다.
참조 5에서와 같이 진행하지만, 4-(4-메톡시페녹시)아닐린 및 (S)-3-(벤질옥시)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)프로판산을 사용하여 (S)-2-아미노-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-메톡시페녹시)페닐)프로판아미드 (710　mg, 90%)를 얻었다.
참조 5에서와 같이 진행하지만, 4-(5-브로모티아졸-2-일옥시)아닐린 및 (S)-3-(벤질옥시)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)프로판산을 사용하여 (S)-2-아미노-3-(벤질옥시)-N-(4-(5-브로모티아졸-2-일옥시)페닐)프로판아미드 (200　mg, 20%)를 얻었다.
참조 5에서와 같이 진행하지만, 4-(4-플루오로페녹시)아닐린 및 (S)-5-(벤질옥시카보닐아미노)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)펜탄산을 사용하여 (S)-벤질 4-아미노-5-(4-(4-플루오로페녹시)페닐아미노)-5-옥소펜틸카바메이트 (1901　mg, 80%)를 얻었다.
참조 5에서와 같이 진행하지만, 4-(4-플루오로페녹시)아닐린 및 (S)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-(4-플루오로벤질옥시)프로판산을 사용하여 (S)-2-아미노-3-(4-플루오로벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드 (200　mg, 84%)를 얻었다.
참조 5에서와 같이 진행하지만, 4-(4-브로모페녹시)아닐린 및 (S)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-(4-플루오로벤질옥시)프로판산을 사용하여 (S)-2-아미노-N-(4-(4-브로모페녹시)페닐)-3-(4-플루오로벤질옥시)프로판아미드 (200　mg, 50%)를 얻었다.
참조 5에서와 같이 진행하지만, 4-(4-클로로페녹시)아닐린 및 (S)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-(4-플루오로벤질옥시)프로판산을 사용하여 (S)-2-아미노-N-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-3-(4-플루오로벤질옥시)프로판아미드 (200　mg, 50%)를 얻었다.
참조 5에서와 같이 진행하지만, 3-클로로-4-(4-클로로페녹시)아닐린 및 (S)-3-(벤질옥시)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)프로판산을 사용하여 (S)-2-아미노-3-(벤질옥시)-N-(3-클로로-4-(4-클로로페녹시)페닐)프로판아미드 (80　mg, 89%)를 얻었다.
참조 5에서와 같이 진행하지만, 4-(4-플루오로페녹시)-2-메틸아닐린 및 (S)-3-(벤질옥시)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)프로판산을 사용하여 (S)-2-아미노-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)-2-메틸페닐)프로판아미드 (613　mg, 58%)를 얻었다.
참조 5에서와 같이 진행하지만, 4-(4-플루오로페녹시)아닐린 및 (S)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-(2-(트리플루오로메톡시)벤질옥시)프로판산을 사용하여 (S)-2-아미노-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-3-(2-(트리플루오로메톡시)벤질옥시)프로판아미드 (150　mg, 80%)를 얻었다.
참조 5에서와 같이 진행하지만, (2S,4R)-1-(tert-부톡시카보닐)-4-히드록시피롤리딘-2-카복실산 및 4-(4-플루오로페녹시)아닐린을 사용하여 (2S,4R)-tert-부틸 2-(4-(4-플루오로페녹시)페닐카바모일)-4-히드록시피롤리딘-1-카복실레이트를 얻었다.
참조 5에서와 같이 진행하지만, (2S,4S)-4-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐아미노)피롤리딘-2-카복실산 및 4-(4-플루오로페녹시)아닐린을 사용하여 (2S,4S)-4-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐아미노)피롤리딘-2-카복실산을 얻었다.
참조 6
(2S,4R)-(4-플루오로-2-메틸벤질)-N-4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드 트리플루오로아세트산
Figure pct00078
단계 (a): DMF (3　mL) 중 참조 4에서와 같이 제조된 (2S,4R)-1-(tert-부톡시카보닐)-4-(4-플루오로-2-메틸벤질)피롤리딘-2-카복실산 (540　mg, 1.54　mmol), 4-(4-플루오로페녹시)아닐린 (313　mg, 1.54　mmol), DIEA (0.4　mL) 및 HATU (586　mg, 1.54　mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 (20　mL), 그 다음, 염수 (20 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축했다. 생성물을 (3:1 헥산/에틸 아세테이트 혼합물로 용리하는) 플래시 칼럼으로 잔류물로부터 정제하여 (2S,4R)-tert-부틸 4-(4-플루오로-2-메틸벤질)-2-(4-(4-플루오로페녹시)페닐카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트 (826　mg, 1.59　mmol, 103%)을 적색을 띤 오일로서 얻었다.
단계 (b): (2S,4R)-tert-부틸 4-(4-플루오로-2-메틸벤질)-2-(4-(4-플루오로페녹시)페닐카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트 (826　mg, 1.59　mmol)을 메틸렌 클로라이드 (5　mL)에서 용해시키고, 그 다음, 트리플루오로아세트산 (5　mL)을 용액에 첨가했다. 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하고, 진공에서 농축하고, 고진공 하에서 건조하여 (2S,4R)-4-(4-플루오로-2-메틸벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드 트리플루오로아세트산 (826　mg, 1.54　mmol, 100%)을 황색 오일로서 얻었다.
참조 6에서와 같이 진행하지만, (2S,4R)-1-(tert-부톡시카보닐)-4-(벤질)피롤리딘-2-카복실산을 사용하여 (2S,4R)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드 (200　mg, 50%)를 얻었다.
참조 6에서와 같이 진행하지만, 4-(4-클로로페녹시)아닐린 및 (2S,4R)-1-(tert-부톡시카보닐)-4-(벤질)피롤리딘-2-카복실산을 사용하여 (2S,4R)-4-벤질-N-(4-(4-클로로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드 (190　mg, 47%)를 얻었다.
참조 6에서와 같이 진행하지만, (2S,4R)-1-(tert-부톡시카보닐)-4-(4-플루오로벤질)피롤리딘-2-카복실산을 사용하여 (2S,4R)-4-(4-플루오로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드 (340　mg, 45%)를 얻었다.
참조 6에서와 같이 진행하지만, (2S,4R)-1-(tert-부톡시카보닐)-4-(2,4-디클로로벤질)피롤리딘-2-카복실산을 사용하여 (2S,4R)-4-(2,4-디클로로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드 (54　mg, 77%)를 얻었다.
참조 6에서와 같이 진행하지만, 4-(4-플루오로-3-메틸페녹시) 아닐린 및 (2S,4R)-1-(tert-부톡시카보닐)-4-(4-플루오로벤질)피롤리딘-2-카복실산을 사용하여 (2S,4R)-N-(4-(4-플루오로-3-메틸페녹시)페닐)-4-(4-플루오로벤질)피롤리딘-2-카복사미드 (282　mg, 73%)를 얻었다.
참조 6에서와 같이 진행하지만, 4-(4-플루오로-2-메틸페녹시) 아닐린 및 (2S,4R)-1-(tert-부톡시카보닐)-4-(4-플루오로벤질)피롤리딘-2-카복실산을 사용하여 (2S,4R)-N-(4-(4-플루오로-2-메틸페녹시)페닐)-4-(4-플루오로벤질)피롤리딘-2-카복사미드 (359　mg, 93%)를 얻었다.
참조 6에서와 같이 진행하지만, (2S,4R)-1-(tert-부톡시카보닐)-4-(2-메틸벤질)피롤리딘-2-카복실산을 사용하여 (2S,4R)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-(2-메틸벤질)피롤리딘-2-카복사미드 (262　mg, 38%)를 얻었다.
참조 6에서와 같이 진행하지만, (2S,4R)-1-(tert-부톡시카보닐)-4-(2-클로로벤질)피롤리딘-2-카복실산을 사용하여 (2S,4R)-4-(2-클로로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드 (460　mg, 73%)를 얻었다.
참조 6에서와 같이 진행하지만, (2S,4R)-1-(tert-부톡시카보닐)-4-(3-플루오로벤질)피롤리딘-2-카복실산을 사용하여 (2S,4R)-4-(3-플루오로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드 (360　mg, 92%)를 얻었다.
참조 6에서와 같이 진행하지만, (2S,4R)-1-(tert-부톡시카보닐)-4-(3-클로로벤질)피롤리딘-2-카복실산을 사용하여 (2S,4R)-4-(3-클로로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드 (200　mg, 75%)를 얻었다.
참조 6에서와 같이 진행하지만, (2S,4R)-1-(tert-부톡시카보닐)-4-(2-트리플루오로메틸벤질)피롤리딘-2-카복실산을 사용하여 (2S,4R)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-(2-(트리플루오로메틸)벤질)피롤리딘-2-카복사미드 (90　mg, 74%)를 얻었다.
참조 6에서와 같이 진행하지만, (2S,4R)-1-(tert-부톡시카보닐)-4-(2-클로로-4-플루오로메틸벤질)피롤리딘-2-카복실산을 사용하여 (2S,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드 (90　mg, 95%)를 얻었다.
참조 6에서와 같이 진행하지만, (2S,4R)-1-(tert-부톡시카보닐)-4-(2,4-디플루오로메틸벤질)피롤리딘-2-카복실산을 사용하여 (2S,4R)-4-(2,4-디플루오로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드 (475　mg, 79%)를 얻었다.
참조 6에서와 같이 진행하지만, (2S,4R)-1-(tert-부톡시카보닐)-4-(페닐)피롤리딘-2-카복실산을 사용하여 (2S,4S)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-(페닐)피롤리딘-2-카복사미드 (375　mg, 68%)를 얻었다.
참조 6에서와 같이 진행하지만, (2S,4R)-1-(tert-부톡시카보닐)-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-2-카복실산을 사용하여 (2S,4S)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-2-카복사미드 (200　mg, 70%)를 얻었다.
참조 6에서와 같이 진행하지만, 상업적으로 얻은 (2S,4R)-1-(tert-부톡시카보닐)-4-(벤질옥시)피롤리딘-2-카복실산을 사용하여 (2S,4R)-4-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드 (190　mg, 29%)를 얻었다.
참조 6에서와 같이 진행하지만, (2S,4R)-1-(tert-부톡시카보닐)-4-(3-메톡시벤질)피롤리딘-2-카복실산을 사용하여 (2S,4R)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-(3-메톡시벤질)피롤리딘-2-카복사미드 (525　mg, 47%)를 얻었다.
참조 6에서와 같이 진행하지만, (2S,4R)-1-(tert-부톡시카보닐)-4-(5-클로로티엔-2-일메틸)피롤리딘-2-카복실산을 사용하여 (2S,4S)-4-((5-클로로티엔-2-일)메틸)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드 (600　mg, 46%)를 얻었다.
참조 6에서와 같이 진행하지만, (2S,4R)-1-(tert-부톡시카보닐)-4-(티엔-3-일메틸)피롤리딘-2-카복실산을 사용하여 (2S,4R)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-(티엔-3-일메틸)피롤리딘-2-카복사미드 (348　mg, 90%)를 얻었다.
참조 6에서와 같이 진행하지만, (2S,4R)-1-(tert-부톡시카보닐)-4-(3-메틸벤질)피롤리딘-2-카복실산을 사용하여 (2S,4R)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-(3-메틸벤질)피롤리딘-2-카복사미드를 얻었다.
참조 6에서와 같이 진행하지만, (2S,4R)-1-(tert-부톡시카보닐)-4-(3,4-디플루오로벤질)피롤리딘-2-카복실산을 사용하여 (2S,4R)-4-(3,4-디플루오로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드를 얻었다.
참조 6에서와 같이 진행하지만, (2S,4R)-1-(tert-부톡시카보닐)-4-(4-클로로벤질)피롤리딘-2-카복실산을 사용하여 (2S,4R)-4-(4-클로로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드를 얻었다.
참조 6에서와 같이 진행하지만, (2S,4R)-1-(tert-부톡시카보닐)-4-(2-플루오로벤질)피롤리딘-2-카복실산을 사용하여 (2S,4R)-4-(2-플루오로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드를 얻었다.
참조 6에서와 같이 진행하지만, (2S,4R)-1-(tert-부톡시카보닐)-4-(2,4,6-트리플루오로벤질)피롤리딘-2-카복실산을 사용하여 (2S,4R)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-(2,4,6-트리플루오로벤질)피롤리딘-2-카복사미드를 얻었다.
참조 7
(2S,4S)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-히드록시피롤리딘-2-카복사미드
Figure pct00079
단계 (a): 플라스크에, (2S,4R)-1-(tert-부톡시카보닐)-4-히드록시피롤리딘-2-카복실산 (2.1　g, 9.1　mmol), HATU (3.80　g, 10.0　mmol), 4-(4-플루오로페녹시)아닐린 (1.85　g, 9.09　mmol), DIEA (4.8　mL, 27　mmol) 및 DMF (20　mL)을 충전했다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하고, 그 다음, 포화 중탄산나트륨 (aq., 20　mL)로 급랭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (60 mL)로 추출하고, 추출물을 탈이온수 (30 mL), 그 다음, 염수 (30 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 조 (2S,4R)-tert-부틸 2-(4-(4-플루오로페녹시)페닐카바모일)-4-히드록시피롤리딘-1-카복실레이트를 얻었고, 이를 추가 정제없이 나중에 사용했다.
단계 (b): (2S,4R)-tert-부틸 2-(4-(4-플루오로페녹시)페닐카바모일)-4-히드록시피롤리딘-1-카복실레이트를 수소 클로라이드 (디옥산 중 4N, 20　mL)와 조합하고, 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하고, 그 다음, 포화 중탄산나트륨 (aq., 100 mL)로 급랭시켰다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 추출하고, 추출물을 탈이온수 (30 mL), 그 다음, 염수 (30 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 분쇄하여 (2S,4R)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-히드록시피롤리딘-2-카복사미드 (1.47　g, 4.65　mmol, 51% 수율)을 회백색 고형물로서 얻었다.
참조 8
(2S,4R)-4-시아노-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드
Figure pct00080
단계 (a): 플라스크에, (2S,4R)-1-(tert-부톡시카보닐)-4-시아노피롤리딘-2-카복실산 (1.0　g, 4.16　mmol), HATU (1.74　g, 4.58　mmol), 4-(4-플루오로페녹시)아닐린 (0.844　g, 4.16　mmol), DIEA (4.8　mL, 27　mmol) 및 DMF (10　mL)을 충전했다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하고, 그 다음, 포화 중탄산나트륨 (aq., 20 mL)로 급랭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (60 mL)로 추출하고, 추출물을 탈이온수 (30 mL), 그 다음, 염수 (30 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 및 농축하여 (2S,4R)-tert-부틸 4-시아노-2-(4-(4-플루오로페녹시)페닐카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트를 얻었다. 조 혼합물을 추가 정제없이 사용했다.
단계 (b): 조 (2S,4R)-tert-부틸 4-시아노-2-(4-(4-플루오로페녹시)페닐카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트를 수소 클로라이드 (디옥산 중 4N, 20　mL)와 조합했다. 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하고, 그 다음, 포화 중탄산나트륨 (aq., 100 mL)로 급랭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 추출하고, 추출물을 탈이온수 (30 mL), 그 다음, 염수 (30 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 분쇄하여 (2S,4R)-4-시아노-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드 (0.88　g, 2.69　mmol, 65% 수율, 2단계에 걸쳐)을 회백색 고형물로서 얻었다.
참조 9
(R)-2-(벤질옥시)-1-(5-(4-플루오로페녹시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄아민
Figure pct00081
단계 (a): 5-클로로-2-니트로아닐린 (345　mg, 2.00　mmol), 4-플루오로페놀 (224　mg, 2　mmol), 칼륨 카보네이트 (549　mg, 4　mmol) 및 DMF (8　mL)의 혼합물을 120℃에서 1일 동안 교반했다. 혼합물을 냉각하고, 그 다음, 물 (10　mL)을 첨가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (4×2 mL)로 추출했다. 조합된 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축했다. 생성물을 (헥산/EtOAc의 6:1 혼합물로 용리하는) 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 잔류물로부터 정제하여 5-(4-플루오로페녹시)-2-니트로아닐린 (510　mg, 정량적)을 황색 분말로서 얻었다.
단계 (b): 5-(4-플루오로페녹시)-2-니트로아닐린 (410　mg, 1.65　mmol), 암모늄 포르메이트 (520　mg, 8.26　mmol), 10% 탄소상 팔라듐 (123　mg, 0.116　mmol) 및 메탄올 (10　mL)의 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반했다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축했다. 생성물을 (헥산/EtOAc의 2:3 → 1:2로 용리하는) 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 잔류물로부터 정제하여 4-(4-플루오로페녹시)벤젠-1,2-디아민 (370　mg, 정량적)을 갈색 오일로서 얻었다.
단계 (c): DIEA (0.88　mL, 5.10　mmol) 및 HATU (750　mg, 2　mmol)을 4-(4-플루오로페녹시)벤젠-1,2-디아민 (370　mg, 1.7　mmol), (S)-3-(벤질옥시)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)프로판산 (550　mg, 1.86　mmol) 및 DMF (4　mL)의 교반된 용액에 주위 온도에서 첨가했다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 그 다음, 포화 중탄산나트륨 수용액 (8　mL)을 첨가했다. 수득한 용액을 에틸 아세테이트 (4×2　mL)로 추출하고, 조합된 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축했다. 생성물을 (헥산/EtOAc의 3:1 → 2:1 혼합물로 용리하는) 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 잔류물로부터 정제하여 (S)-tert-부틸 1-(2-아미노-4-(4-플루오로페녹시)페닐아미노)-3-(벤질옥시)-1-옥소-프로판-2-일카바메이트 (610　mg, 72%)을 발색 발포체로서 얻었다.
단계 (d): (S)-tert-부틸 1-(2-아미노-4-(4-플루오로페녹시)페닐아미노)-3-(벤질옥시)-1-옥소프로판-2-일카바메이트 (610　mg, 1.23　mmol) 및 아세트산 (6　mL)의 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반했다. 아세트산을 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 수소 클로라이드 (4　mL, 디옥산 중 4N)에서 용해시켰다. 수득한 용액을 주위 온도에서 30분 동안 교반하고, 그 다음, 농축했다. 생성물을 PrepLC로 잔류물로부터 정제하여 (R)-2-(벤질옥시)-1-(5-(4-플루오로페녹시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄아민 (250　mg, 54%)을 담황색 발포체로서 얻었다.
참조 10
벤질 (3R,5S)-5-(4-(4-플루오로페녹시)페닐카바모일)피롤리딘-3-일카바메이트
Figure pct00082
단계 (a): 벤질 클로로포르메이트 (1.40　mL, 9.79　mmol)을 (2S,4R)-1-tert-부틸 2-메틸 4-아미노피롤리딘-1,2-디카복실레이트 히드로클로라이드 염 (2.5　g, 8.9　mmol), DIEA (5.0　mL, 29　mmol), 및 THF (20　mL)이 충전된 플라스크에 충전했다. 혼합물을 5분 동안 주위 온도에서 교반하고, 그 다음, 포화 중탄산나트륨 (aq., 20 mL)로 급랭시켰다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (40 mL)로 추출하고, 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 잔류물을 메탄올 (30 mL) 및 2N 칼륨 히드록시드 (10 mL, 20 mmol)로 희석하고, 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반했다. 그 다음, 반응 혼합물을 용적의 대략 1/2로 농축하고, 차가운 1N 염산 (30　mL, 30　mmol)로 급랭시켰다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (30 mL)로 추출하고, 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 (2S,4R)-4-(벤질옥시카보닐아미노)-1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-2-카복실산 (2.51　g, 6.86　mmol)을 백색 고형물로서 얻었다.
단계 (b): 플라스크에, (2S,4R)-4-(벤질옥시카보닐아미노)-1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-2-카복실산 (2.51　g, 6.86　mmol), HATU (2.87　g, 7.55　mmol), 4-플루오로페녹시아닐린 (1.41　g, 6.86　mmol), DIEA (5.0　mL, 29　mmol) 및 DMF (20　mL)을 충전했다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하고, 그 다음, 포화 중탄산나트륨 (aq., 20 mL)로 급랭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (60 mL)로 추출하고, 추출물을 탈이온수 (30 mL), 그 다음, 염수 (30 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 (2S,4R)-tert-부틸 4-(벤질옥시카보닐아미노)-2-(4-(4-플루오로페녹시)페닐카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트를 조 혼합물로서 얻고, 이를 추가 정제없이 다음 단계로 가져갔다.
단계 (c): 플라스크에, (2S,4R)-tert-부틸 4-(벤질옥시카보닐아미노)-2-(4-(4-플루오로페녹시)페닐카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트 및 수소 클로라이드 (디옥산 중 4N, 20　mL)를 충전했다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하고, 그 다음, 포화 중탄산나트륨 (aq., 100 mL)로 급랭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 추출하고, 추출물을 탈이온수 (30 mL), 그 다음, 염수 (30 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 및 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 분쇄하여 벤질 (3R,5S)-5-(4-(4-플루오로페녹시)페닐카바모일)피롤리딘-3-일카바메이트 (1.20　g, 2.67　mmol, 30% 수율, 4단계에 걸쳐)을 회백색 고형물로서 얻었다.
참조 11
(2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-4-시아노-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드
Figure pct00083
플라스크에 참조 8에서와 같이 제조된 (2S,4R)-4-시아노-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드 (0.88　g, 2.69　mmol), 2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세트산 (340　mg, 2.69　mmol), DIEA (3.0　mL, 17　mmol), HATU (1.12　g, 2.96　mmol) 및 DMF (10　mL)을 충전했다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 20분 동안 교반하고, 그 다음, 포화 중탄산나트륨 (aq., 10 mL)로 급랭시키고. 혼합물을 에틸 아세테이트 (20　mL)로 추출하고, 추출물을 탈이온수 (10 mL), 그 다음, 염수 (10 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 생성물을 크로마토그래피 (EtOAc 내지 EtOAc/MeOH (9:1) + 1% NEt3)로 잔류물로부터 정제하여 (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-4-시아노-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드 (0.72　g, 1.66　mmol, 62% 수율)을 회백색 고형물로서 얻었다. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 10.20 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.22-7.17 (m, 2H), 7.03-6.95 (m, 4H), 5.38-5.26 (m, 2H), 4.59-4.55 (m, 1H), 4.08-3.94 (m, 2H), 3.84-3.50 (m, 2H), 2.39-2.32 (m, 1H). C22H19FN6O3에 대한 MS(EI), 실측치 517.3 (MH+).
참조 11에서와 같이 진행하지만, 2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세트산 및 (2S,4R)-tert-부틸 2-(4-(4-플루오로페녹시)페닐카바모일)-4-히드록시피롤리딘-1-카복실레이트를 사용하여 (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-히드록시피롤리딘-2-카복사미드를 얻었다.
참조 11에서와 같이 진행하지만, (2R,4R)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-히드록시피롤리딘-2-카복사미드 및 2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세트산을 사용하여 (2R,4R)-1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-히드록시피롤리딘-2-카복사미드 (1.37　g, 3.25　mmol, 70% 수율)을 회백색 고형물로서 얻었다.
참조 12
(2S,4S)-1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-4-아미노메틸-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드 히드로클로라이드 염
Figure pct00084
플라스크에 참조 11에서와 같이 제조된 (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-4-시아노-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드 (260　mg, 0.599　mmol), 메탄올 (4　mL), 수소 클로라이드 (디옥산 중 4N, 16　mmol) 및 탄소상 팔라듐 (10%, 100　mg)을 충전하고, 혼합물을 수소 분위기 (밸룬) 하에 두었다. 혼합물을 18시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 여과하고 농축하여 조 (2S,4S)-1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-4-아미노메틸-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드 히드로클로라이드 염 (0.247　g, 0.564　mmol)을 얻었다.
실시예 1
2-(2-(1H-이미다졸-5-일)아세트아미도)-3-벤질옥시-N-(4-페녹시페닐)프로판아미드
Figure pct00085
플라스크에 참조 5에서와 같이 제조된 2-아미노-3-벤질옥시-N-(4-페녹시페닐)프로판아미드 (150　mg, 0.42 mmol), 1H-이미다졸-4-일아세트산 히드로클로라이드 (81　mg, 0.50 mmol), HATU (188　mg, 0.50 mol) 및 DMF (1　mL)을 충전했다. DIEA (370　μL, 2.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 탈이온수 사이에서 분할했다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기 층을 5% 리튬 클로라이드 (3x5mL), 1N 중탄산나트륨 (2x5mL), 그 다음, 탈이온수 (2x5mL)로 세정하고, 진공에서 농축했다. 생성물을 분취 HPLC (암모늄 아세테이트/아세토니트릴)로 잔류물로부터 정제했다. 정제된 생성물을 메탄올에서 취하고, 용액을 염기성 수지로 중화시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 화합물 142, 2-(2-(1H-이미다졸-5-일)아세트아미도)-3-벤질옥시-N-(4-페녹시페닐)프로판아미드 (118　mg, 60% 수율)을 백색 고형물로서 얻었다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): 9.23 (s, 1H), 7.53-7.40 (m, 4H), 7.35-7.27 (m, 6H), 7.08 (t, 1H), 7.00-6.92 (m, 3H), 6.87 (s, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.55 (dd, 2H), 4.18 (dd, 1H), 3.70-3.58 (m, 3H). C27H26N4O4에 대한 MS(EI), 실측치 471.0 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, (S)-2-아미노-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-클로로페녹시)페닐)프로판아미드를 사용하여 화합물　145, (S)-2-(2-(1H-이미다졸-5-일)아세트아미도)-3-벤질옥시-N-(4-(4-클로로페녹시)페닐)프로판아미드 (250　mg, 71%)를 얻었다. 주요 이성질체: 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 11.95 (br s, 1H), 10.28 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 7.66-7.63 (m, 3H), 7.43-7.39 (m, 2H), 7.33-7.25 (m, 5H), 7.05-6.98 (m, 5H), 4.72-4.65 (m, 1H), 4.51 (s, 1H), 3.73-3.63 (m, 2H), 3.54-3.40 (m, 2H). C27H25ClN4O4에 대한 MS(EI), 실측치 505.0 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, (S)-2-아미노-3-(벤질옥시)-N-(4-페녹시페닐)프로판아미드를 사용하여 화합물　143, (S)-2-(2-(1H-이미다졸-5-일)아세트아미도)-3-벤질옥시-N-(4-페녹시페닐)프로판아미드 (45 mg, 20%)를 얻었다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): 9.23 (s, 1H), 7.53-7.40 (m, 4H), 7.35-7.27 (m, 6H), 7.08 (t, 1H), 7.00-6.92 (m, 3H), 6.87 (s, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.55 (dd, 2H), 4.18 (dd, 1H), 3.70-3.58 (m, 3H). C27H26N4O4에 대한 MS(EI), 실측치 471.0 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, (S)-2-(1H-테트라졸-1-일)아세트산 히드로클로라이드를 사용하여 화합물　144, (S)-2-(2-(1H-테트라졸-1-일)아세트아미도)-3-벤질옥시-N-(4-페녹시페닐)프로판아미드 (25 mg, 66%)를 얻었다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.85 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.38 (m, 9H), 7.13 (t, 1H), 6.99 (m, 5H), 5.19 (s, 2H), 4.69 (m, 2H), 4.59 (d, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.62 (t, 1H). C25H24N6O4에 대한 MS (EI), 실측치 473.1 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(3-메틸이속사졸-5-일)아세트산 히드로클로라이드를 사용하여 화합물　185, 2-(2-(3-메틸이속사졸-5-일)아세트아미도)-3-벤질옥시-N-(4-페녹시페닐)프로판아미드 (125 mg, 63%)를 얻었다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): 8.40 (s, 1H), 7.40-7.30 (m, 8H), 7.12-7.06 (m, 1H), 7.00-6.94 (m, 3H), 6.78 (d, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.73-4.53 (dd, 2H), 3.98 (m, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.60 (t, 1H), 2.28 (s, 3H). C28H27N3O5에 대한 MS(EI), 실측치 486.0 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, (S)-2-((벤조일)(메틸)아미노)아세트산 히드로클로라이드를 사용하여 화합물　194, (S)-2-{2-((벤조일)(메틸)아미노)아세트아미도}-3-벤질옥시-N-(4-페녹시페닐)프로판아미드 (63 mg, 84%)를 얻었다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): 8.80 (s, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.53-7.30 (m, 11H), 7.10-6.92 (m, 5H), 4.72 (m, 1H), 4.60 (dd, 2H), 4.28-4.15 (m, 2H) 4.10-4.00 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.17 (s, 3H). C32H31N3O5에 대한 MS(EI), 실측치 538.0 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, (S)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)아세트산 히드로클로라이드를 사용하여 화합물　195, (S)-2-(2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)아세트아미도)-3-벤질옥시-N-(4-페녹시페닐)프로판아미드 (10.1 mg, 8%)를 얻었다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): σ 9.25 (s, 1H), 7.51-7.34 (m, 3H), 7.35-7.30 (m, 7H), 7.10-7.59 (m, 1H), 6.99-6.96 (m, 4H), 6.79 (s, 1H), 4.79-4.75 (m, 1H), 4.62 (d, 1H), 4.53 (d, 1H), 4.14 (dd, 1H), 3.68-3.65 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.59 (d, 2H). C28H28N4O4에 대한 MS(EI), 실측치 485.3 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(1-아세틸피롤리딘-2-일)아세트산 히드로클로라이드를 사용하여 화합물　193, 2-(2-(1-아세틸피롤리딘-2-일)아세트아미도)-3-벤질옥시-N-(4-페녹시페닐)프로판아미드 (11 mg, 5%)를 얻었다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): σ 8.78 (s, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.39-7.25 (m, 8H), 7.10-6.94 (m, 5H), 4.68-4.58 (m, 2H), 4.54-4.45 (m, 2H), 4.21-4.15 (m, 1H), 3.72-3.66 (m, 1H), 3.63-3.48 (m, 2H), 2.23-2.16 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.05-1.91 (m, 2H). C29H31N3O5에 대한 MS(EI), 실측치 502.0 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, (S)-2-(티엔-2-일)아세트산 히드로클로라이드를 사용하여 화합물　198, (S)-2-(2-(티엔-2-일)아세트아미도)-3-벤질옥시-N-(4-페녹시페닐)프로판아미드 (80 mg, 59%)를 얻었다; 주요 이성질체: 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 10.28 (br s, 1H), 8.57-8.59 (d, 1H), 7.64-7.62 (d, 2H), 7.38-7.24 (m, 8H), 7.14-7.07 (t, 1H), 7.03-6.90 (m, 6H), 4.74-4.69 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.67-3.65 (m, 2H). C28H26N2O4S에 대한 MS(EI), 실측치 487.0 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, (S)-2-(2-플루오로페닐)아세트산 히드로클로라이드를 사용하여 화합물　196, (S)-2-(2-(2-플루오로페닐)아세트아미도)-3-벤질옥시-N-(4-페녹시페닐)프로판아미드 (165 mg, 48%)를 얻었다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): σ 8.43 (s, 1H), 7.40-7.22 (m, 10H), 7.18-7.04 (m, 2H), 7.01-6.89 (m, 3H), 6.60 (d, 1H), 4.76-4.68 (m, 1H), 4.64-4.47 (m, 2H), 4.03-3.95 (m, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.61-3.54 (m, 1H). C30H27FN2O4에 대한 MS(EI), 실측치 498.9 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, (S)-2-(2,5-디클로로페닐)아세트산 히드로클로라이드를 사용하여 화합물　199, (S)-2-(2-(2,5-디클로로페닐)아세트아미도)-3-벤질옥시-N-(4-페녹시페닐)프로판아미드 (60 mg, 79%)를 얻었다; 주요 이성질체: 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): s 10.23 (br s, 1H), 8.62 (d, 1H), 7.66-7.62 (d, 2H), 7.50-7.44 (m, 2H), 7.39-7.34 (m, 3H), 7.32-7.25 (m, 5H), 7.13-7.08 (t, 1H), 7.03-6.96 (m, 4H), 4.78-4.70 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.76-3.65 (m, 4H). C30H26Cl2N2O4에 대한 MS(EI), 실측치 549.0 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, (S)-2-(1H-인돌-4-일)아세트산 히드로클로라이드를 사용하여 화합물　197, (S)-2-(2-(1H-인돌-4-일)아세트아미도)-3-벤질옥시-N-(4-페녹시페닐)프로판아미드 (111 mg, 80%)를 얻었다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): σ 8.36 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.38-7.24 (m, 14H), 7.12-7.07 (m, 1H), 7.09-6.95 (m, 4H), 4.93 (s, 2H), 4.67-4.64 (m, 2H), 4.55 (d, 1H), 4.00 (dd, 1H), 3.57 (t, 1H). C31H27N3O4에 대한 MS(EI), 실측치 506.2 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, (S)-2-아미노-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드를 사용하여 화합물　131, (S)-2-(2-(1H-이미다졸-5-일)아세트아미도)-3-벤질옥시-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드 (184 mg, 22%)를 얻었다. 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 11.94 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.31-7.14 (m, 8H), 7.04-6.94 (m, 4H), 4.70-4.64 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.73-3.63 (m, 2H), 3.54-3.25 (m, 2H). C27H25FN4O4에 대한 MS(EI), 실측치 489.3 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, (S)-2-아미노-3-(4-플루오로)벤질옥시-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드를 사용하여 화합물　133, (S)-2-(2-(1H-이미다졸-5-일)아세트아미도)-3-(4-플루오로벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드 (24 mg, 8%)를 얻었다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): σ 9.27 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.49-7.44 (m, 2H), 7.29-7.23 (m, 3H), 7.04-6.87 (m, 8H), 4.82-4.76 (m, 1H), 4.51 (q, 2H), 4.06 (dd, 1H), 3.70-3.56 (m, 3H). C27H24F2N4O4에 대한 MS(EI), 실측치 506.9 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, (S)-2-아미노-N-(4-페녹시페닐)-5-페닐펜탄아미드를 사용하여 화합물 1, (S)-2-(2-(1H-이미다졸-5-일)아세트아미도)-5-페닐-N-(4-페녹시페닐)펜탄아미드 (40 mg, 6%)를 얻었다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): σ 9.17 (s, 1H), 7.60-7.40 (m, 4H), 7.33-7.19 (m, 4H), 7.18-7.02 (m, 4H), 6.98-6.86 (m, 3H), 6.81 (s, 1H), 4.66-4.55 (m, 1H), 3.62-3.49 (m, 2H), 2.68-2.51 (m, 2H), 2.07-1.91 (m, 1H), 1.81-1.59 (m, 3H). C28H28N4O3에 대한 MS(EI), 실측치 469.0 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, (S)-2-아미노-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-5-페닐펜탄아미드를 사용하여 화합물　137, (S)-2-(2-(1H-이미다졸-5-일)아세트아미도)-5-페닐-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)펜탄아미드 (69 mg, 84%)를 얻었다. 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 12.03 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.64-7.57 (m, 3H), 7.30-7.13 (m, 7H), 7.06-6.94 (m, 4H), 6.90 (s, 1H), 4.49-4.40 (m, 1H), 3.48-3.37 (m, 2H), 2.64-2.54 (m, 2H), 1.82-1.49 (m, 4H). C28H27FN4O3에 대한 MS(EI), 실측치 487.1 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, (S)-2-아미노-3-(4-플루오로벤질옥시)-N-(4-(4-클로로페녹시)페닐)프로판아미드를 사용하여 화합물　132, (S)-2-(2-(1H-이미다졸-5-일)아세트아미도)-3-(4-플루오로벤질옥시)-N-(4-(4-클로로페녹시)페닐)프로판아미드 (250 mg, 60%)를 얻었다. 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): δ 10.10 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.50-7.25(m, 7H), 7.15-6.90 (m, 8H), 4.60.00 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.60-3.80 (m, 4H). C27H24 ClFN4O4에 대한 MS (EI), 실측치 523 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, (S)-2-아미노-3-(4-플루오로벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드 및 2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세트산 히드로클로라이드를 사용하여 화합물　135, (S)-2-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세트아미도)-3-(4-플루오로벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드 (75 mg, 55%)를 얻었다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.40 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.40-7.25(m, 7H), 7.15-6.90 (m, 6H), 5.00 (s, 2H), 4.79-4.60 (m, 3H), 4.00 (m, 1H), 3.70-3.60 (m, 1H). C26H23F2N5O4에 대한 MS (EI), 실측치 508 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, (S)-2-아미노-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드 및 2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세트산 히드로클로라이드를 사용하여 화합물　149, (S)-2-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세트아미도)-3-벤질옥시-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드 (45 mg, 66%)를 얻었다. 주요 이성질체: 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 10.26 (br s, 1H), 8.84-8.78 (d, 1H), 8.48 (s, 1H) 7.96 (s, 2H), 7.63-7.59 (d, 2H), 7.32-7.28 (m, 5H), 7.23-7.19 (t, 2H), 7.04-6.98 (m, 4H), 5.03 (s, 2H), 4.76-4.69 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.69-3.67 (d, 2H). C26H24FN5O4에 대한 MS(EI), 실측치 490.0 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, (S)-2-아미노-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드 및 3,5-디메틸이속사졸-4-일카밤산 히드로클로라이드를 사용하여 화합물　172, (S)-2-(3-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)우레이도)-3-벤질옥시-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드를 얻었다. 주요 이성질체: 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 11.99 (br s, 1H), 9.62 (br s, 1H), 8.40-8.38 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.36-7.19 (m, 8H), 7.07-7.02 (m, 2H), 6.94-6.76 (m, 3H), 4.74-4.69 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.77-3.64 (m, 2H), 3.53-3.42 (m, 2H), 2.06 (s, 3H). C28H27FN4O4에 대한 MS(EI), 실측치 503.0 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, (S)-2-아미노-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드 및 2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)아세트산 히드로클로라이드를 사용하여 화합물　138, (S)-2-(2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)아세트아미도)-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드를 얻었다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): σ 8.33 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.38-7.21 (m, 7H), 7.04-7.00 (m, 2H), 6.96-6.89 (m, 4H), 5.29-5.20 (m, 2H), 4.71-4.61 (m, 3H), 4.53 (d, 1H), 4.03 (dd, 1H), 3.53 (t, 1H). C26H24FN5O4에 대한 MS(EI), 실측치 489.9 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, (S)-2-아미노-N-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-페닐부탄아미드를 사용하여 화합물　157, (S)-2-(2-(1H-이미다졸-5-일)아세트아미도)-N-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-페닐부탄아미드 (89 mg, 23%)를 얻었다. 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 10.23 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.32-7.24 (m, 2H), 7.23-7.15 (m, 2H), 7.08-6.94 (m, 4H), 4.46-4.37 (m, 1H), 3.58-3.47 (m, 2H), 2.74-2.53 (m, 2H), 2.11-1.84 (m, 2H). C27H25ClN4O3에 대한 MS(EI), 실측치 489.2 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, (S)-벤질 4-아미노-5-(4-(4-플루오로페녹시)페닐아미노)-5-옥소펜틸카바메이트 및 2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세트산 히드로클로라이드를 사용하여 화합물　165, (S)-벤질 4-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세트아미도)-5-(4-(4-플루오로페녹시)페닐아미노)-5-옥소펜틸카바메이트 (90.1 mg, 20%)를 얻었다. 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 10.19 (s, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.39-7.29 (m, 5H), 7.21 (m, 2H), 7.04-6.96 (m, 4H), 5.00-4.97 (m, 4H), 4.46-4.39 (m, 1H), 3.04-2.99 (m, 2H), 1.75-1.39 (m, 4H). C29H29FN6O5에 대한 MS(EI), 실측치 560.9 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 1-(4-클로로벤질)-5-옥소피롤리딘-3-카복실산 히드로클로라이드를 사용하여 화합물　29, N-(3-(벤질옥시)-1-옥소-1-(4-페녹시페닐아미노)프로판-2-일)-1-(4-클로로벤질)-5-옥소피롤리딘-3-카복사미드를 얻었다. C34H32ClN3O5에 대한 MS (EI), 실측치 598.4 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(2-플루오로페닐)아세트산 히드로클로라이드를 사용하여 화합물　183, 3-(벤질옥시)-2-(2-(2-플루오로페닐)아세트아미도)-N-(4-페녹시페닐)프로판아미드를 얻었다. C30H27FN2O4에 대한 MS (EI), 실측치 499.4 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 1H-인돌-4-카복실산 히드로클로라이드를 사용하여 화합물　184, N-(3-(벤질옥시)-1-옥소-1-(4-페녹시페닐아미노)프로판-2-일)-1H-인돌-4-카복사미드를 얻었다. C31H27N3O4에 대한 MS (EI), 실측치 506.4 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-메틸티오피리딘-3-카복실산 히드로클로라이드를 사용하여 화합물　28, N-(3-(벤질옥시)-1-옥소-1-(4-페녹시페닐아미노)프로판-2-일)-2-(메틸티오)니코틴아미드를 얻었다. C29H27N3O4S에 대한 MS (EI), 실측치 514.4 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 3-페닐-2R-히드록시프로피온산 히드로클로라이드를 사용하여 화합물　27, 3-(벤질옥시)-2-((R)-2-히드록시-3-페닐프로판아미도)-N-(4-페녹시페닐)프로판아미드를 얻었다. C31H30N2O5에 대한 MS (EI), 실측치 511.4 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(2-히드록시페녹시)아세트산 히드로클로라이드를 사용하여 화합물　26, 3-(벤질옥시)-2-(2-(2-히드록시페녹시)아세트아미도)-N-(4-페녹시페닐)프로판아미드를 얻었다. C30H28N2O6에 대한 MS (EI), 실측치 513.4 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2S-아세틸옥시프로피온산 히드로클로라이드를 사용하여 화합물　25, (2S)-1-(3-(벤질옥시)-1-옥소-1-(4-페녹시페닐아미노)프로판-2-일아미노)-1-옥소프로판-2-일 아세테이트. C27H28N2O6에 대한 MS (EI), 실측치 477.3 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(2-클로로페닐)-2R-히드록시아세트산 히드로클로라이드를 사용하여 화합물　24, 3-(벤질옥시)-2-((R)-2-(2-클로로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-N-(4-페녹시페닐)프로판아미드를 얻었다. C30H27ClN2O5에 대한 MS (EI), 실측치 531.3 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 테트라히드로푸란-2R-카복실산 히드로클로라이드를 사용하여 화합물　23, (2R)-N-(3-(벤질옥시)-1-옥소-1-(4-페녹시페닐아미노)프로판-2-일)테트라히드로푸란-2-카복사미드를 얻었다. C27H28N2O5에 대한 MS (EI), 실측치 461.2 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 3,3,3-트리플루오로프로피온산 히드로클로라이드를 사용하여 화합물　22, N-(3-(벤질옥시)-1-옥소-1-(4-페녹시페닐아미노)프로판-2-일)-3,3,3-트리플루오로프로판아미드를 얻었다. C25H23F3N2O4에 대한 MS (EI), 실측치 473.3 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 3-시클로프로필카보닐프로피온산 히드로클로라이드를 사용하여 화합물　186, N-(3-(벤질옥시)-1-옥소-1-(4-페녹시페닐아미노)프로판-2-일)-4-시클로프로필-4-옥소부탄아미드를 얻었다. C29H30N2O5에 대한 MS (EI), 실측치 487.3 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-브로모-5-플루오로벤조산 히드로클로라이드를 사용하여 화합물　21, N-(3-(벤질옥시)-1-옥소-1-(4-페녹시페닐아미노)프로판-2-일)-2-브로모-5-플루오로벤즈아미드를 얻었다. C29H24BrFN2O4에 대한 MS (EI), 실측치 563.2 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 인돌-6-카복실산 히드로클로라이드를 사용하여 화합물　187, N-(3-(벤질옥시)-1-옥소-1-(4-페녹시페닐아미노)프로판-2-일)-1H-인돌-6-카복사미드를 얻었다. C31H27N3O4에 대한 MS (EI), 실측치 506.3 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 인단-2-카복실산 히드로클로라이드를 사용하여 화합물　188, N-(3-(벤질옥시)-1-옥소-1-(4-페녹시페닐아미노)프로판-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-카복사미드를 얻었다. C32H30N2O4에 대한 MS (EI), 실측치 507.4 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 인돌-5-카복실산 히드로클로라이드를 사용하여 화합물　20, N-(3-(벤질옥시)-1-옥소-1-(4-페녹시페닐아미노)프로판-2-일)-1H-인돌-5-카복사미드를 얻었다. C31H27N3O4에 대한 MS (EI), 실측치 506.3 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 3-메틸-2-니트로-벤조산 히드로클로라이드를 사용하여 화합물　189, N-(3-(벤질옥시)-1-옥소-1-(4-페녹시페닐아미노)프로판-2-일)-3-메틸-2-니트로벤즈아미드를 얻었다. C30H27N3O6에 대한 MS (EI), 실측치 526.3 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-메틸설포닐아세트산 히드로클로라이드를 사용하여 화합물　19, 3-(벤질옥시)-2-(2-(메틸설포닐)아세트아미도)-N-(4-페녹시페닐)프로판아미드를 얻었다. C25H26N2O6S에 대한 MS (EI), 실측치 483.2 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 5-메틸니코틴산 히드로클로라이드를 사용하여 화합물　18, N-(3-(벤질옥시)-1-옥소-1-(4-페녹시페닐아미노)프로판-2-일)-5-메틸니코틴아미드를 얻었다. C29H27N3O4에 대한 MS (EI), 실측치 482.3 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2,5-디클로로페닐아세트산 히드로클로라이드를 사용하여 화합물　190, 3-(벤질옥시)-2-(2-(2,5-디클로로페닐)아세트아미도)-N-(4-페녹시페닐)프로판아미드를 얻었다. C30H26Cl2N2O4에 대한 MS (EI), 실측치 549.3 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 4-아세틸옥시벤조산 히드로클로라이드를 사용하여 화합물　17, 4-(3-(벤질옥시)-1-옥소-1-(4-페녹시페닐아미노)프로판-2-일카바모일)페닐 아세테이트. C31H28N2O6에 대한 MS (EI), 실측치 525.3 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(2-히드록시페닐)-2-히드록시아세트산 히드로클로라이드를 사용하여 화합물　16, 3-(벤질옥시)-2-(2-히드록시-2-(2-히드록시페닐)아세트아미도)-N-(4-페녹시페닐)프로판아미드를 얻었다. C30H28N2O6에 대한 MS (EI), 실측치 513.3 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 6-(2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)헥산산 히드로클로라이드를 사용하여 화합물　15, N-(3-(벤질옥시)-1-옥소-1-(4-페녹시페닐아미노)프로판-2-일)-6-(2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)헥산아미드를 얻었다. C32H33N3O6에 대한 MS (EI), 실측치 556.4 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(푸란-2-일)-2-옥소아세트산 히드로클로라이드를 사용하여 화합물　14, 3-(벤질옥시)-2-(2-(푸란-2-일)-2-옥소아세트아미도)-N-(4-페녹시페닐)프로판아미드를 얻었다. C28H24N2O6에 대한 MS (EI), 실측치 485.3 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 3S-페닐-3-히드록시프로피온산 히드로클로라이드를 사용하여 화합물　13, 3-(벤질옥시)-2-((S)-3-히드록시-3-페닐프로판아미도)-N-(4-페녹시페닐)프로판아미드를 얻었다. C32H32N2O4에 대한 MS (EI), 실측치 509.4 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(3-클로로-2-플루오로페닐)아세트산 히드로클로라이드를 사용하여 화합물　191, 3-(벤질옥시)-2-(2-(3-클로로-2-플루오로페닐)아세트아미도)-N-(4-페녹시페닐)프로판아미드를 얻었다. C30H26ClFN2O4에 대한 MS (EI), 실측치 533.3 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(5-클로로-2-플루오로페닐)아세트산 히드로클로라이드를 사용하여 화합물　192, 3-(벤질옥시)-2-(2-(5-클로로-2-플루오로페닐)아세트아미도)-N-(4-페녹시페닐)프로판아미드를 얻었다. C30H26ClFN2O4에 대한 MS (EI), 실측치 533.3 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(1,2,4)-트리아졸-1-일아세트산 히드로클로라이드 및 (S)-2-아미노-3-(벤질옥시)-N-(4-페녹시페닐)프로판아미드를 사용하여 화합물　146, (S)-2-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세트아미도)-3-(벤질옥시)-N-(4-페녹시페닐)프로판아미드 (106 mg, 82%)를 얻었다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): σ 8.69 (s, 1H), 8.41 (br s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.39-7.25 (m, 6H), 7.10-7.06 (m, 2H), 6.99-6.97 (m, 4), 5.03-4.99 (m, 1H), 4.76 (d, 1H), 4.65 (d, 1H), 4.25 (dd, 1H), 3.78 (dd, 1H). C26H25N5O4에 대한 MS(EI), 실측치 472.1 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, (S)-2-아미노-3-(벤질옥시)-N-(3-클로로-4-페녹시페닐)프로판아미드를 사용하여 화합물　147, (S)-2-(2-(1H-이미다졸-4-일)아세트아미도)-3-(벤질옥시)-N-(3-클로로-4-페녹시페닐)프로판아미드 (394 mg, 46%)를 얻었다. 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 10.41 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.36-7.25 (m, 7H), 7.13 (d, 1H), 7.09-7.06 (m, 1H), 6.89 (d, 2H), 4.68-4.61 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.73-3.32 (m, 4H). C27H25ClN4O4에 대한 MS(EI), 실측치 504.9 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, (S)-2-아미노-3-(벤질옥시)-N-(4-벤질페닐)프로판아미드를 사용하여 화합물　200, (S)-2-(2-(1H-이미다졸-4-일)아세트아미도)-3-(벤질옥시)-N-(4-벤질페닐)프로판아미드 (225 mg, 47%)를 얻었다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): σ 11.95 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.30-7.15 (m, 9H), 6.96 (s, 1H), 4.71-4.64 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.71-3.61 (m, 2H), 3.51-3.32 (m, 2H). C28H28N4O3에 대한 MS(EI), 실측치 469.3 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세트산 히드로클로라이드 및 (S)-2-아미노-3-(벤질옥시)-N-(4-페녹시페닐)프로판아미드를 사용하여 화합물　201, (S)-3-(벤질옥시)-2-(2-(2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세트아미도)-N-(4-페녹시페닐)프로판아미드 (54.1 mg, 45%)를 얻었다. 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 10.62 (d, 1H), 10.15 (d, 1H), 8.47-8.41 (m, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.65-7.61 (m, 2H), 7.39-7.26 (m, 6H), 7.10 (t, 1H), 7.02-6.96 (m, 4H), 4.73-4.66 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.25-4.20 (m, 1H), 3.71-3.63 (m, 2H), 2.73-2.63 (m, 1H). C27H26N4O6에 대한 MS(EI), 실측치 503.1 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, (S)-2-아미노-3-(벤질옥시)-N-(4-(3-클로로페녹시)페닐)프로판아미드를 사용하여 화합물　148, (S)-2-(2-(1H-이미다졸-4-일)아세트아미도)-3-(벤질옥시)-N-(4-(3-클로로페녹시)페닐)프로판아미드 (235 mg, 51%)를 얻었다; 주요 이성질체: 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 10.32 (br s, 1H), 8.48 (d, 1H), 7.69-7.66 (d, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.41-7.36 (t, 1H), 7.34-7.25 (m, 5H), 7.17-7.15 (d, 1H), 7.09-7.07 (d, 2H), 7.00-6.99 (m, 1H), 6.94-6.91 (m, 2H), 4.71-4.66 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.73-3.64 (m, 2H), 3.52-3.39 (m, 2H). C27H25ClN4O4에 대한 MS(EI), 실측치 505.0 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, (S)-2-아미노-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-메톡시페녹시)페닐)프로판아미드를 사용하여 화합물　202, (S)-2-(2-(1H-이미다졸-4-일)아세트아미도)-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-메톡시페녹시)페닐)프로판아미드 (251 mg, 63%)를 얻었다. 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 10.2 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 7.59-7.54 (m, 3H), 7.31-7.21 (m, 5H), 6.94-6.82 (m, 7H), 4.69-4.64 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.68-3.61 (m, 2H), 3.49-3.38 (m, 2H). C28H28N4O5에 대한 MS(EI), 실측치 501.2 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)아세트산 히드로클로라이드 및 (S)-2-아미노-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드를 사용하여 화합물　150, (S)-3-(벤질옥시)-2-(2-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)아세트아미도)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드 (48 mg, 72%)를 얻었다; 주요 이성질체: 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 10.22 (br s, 1H), 8.52-8.50 (d, 1H), 7.63-7.60 (d, 2H), 7.33-7.27 (m, 5H), 7.23-7.19 (t, 2H), 7.03-6.98 (m, 4H), 4.73-4.68 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.70-3.63 (m, 1H), 3.31 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.11(s, 3H). C29H28FN3O5에 대한 MS(EI), 실측치 518.0 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)아세트산 히드로클로라이드 및 (S)-2-아미노-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드를 사용하여 화합물　151, (S)-2-(2-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)아세트아미도)-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드 (41 mg, 59%)를 얻었다; 주요 이성질체: 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 10.25 (br s, 1H), 9.04-9.02 (d, 1H), 8.05-8.03 (d, 1H), 7.78-7.76 (d, 1H), 7.64-7.60 (d, 2H), 7.53-7.49 (t, 1H), 7.41-7.38 (t, 1H), 7.33-7.28 (m, 5H), 7.23-7.19 (t, 2H), 7.05-6.98 (m, 4H), 5.59 (s, 1H), 4.77-4.72 (m, 1H), 4.56 (s, 1H), 3.73-3.72 (d, 2H). C30H26FN5O4에 대한 MS(EI), 실측치 540.0 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, (S)-3-(벤질옥시)-2-(메틸아미노)-N-(4-페녹시페닐)프로판아미드를 사용하여 화합물　203, (S)-2-(2-(1H-이미다졸-4-일)-N-메틸아세트아미도)-3-(벤질옥시)-N-(4-페녹시페닐)프로판아미드 (55 mg, 22%)를 얻었다. 회전이성질체의 1:1 혼합물. 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 12.3 (s, 1H), 12.0 (s, 1H), 11.9 (s, 1H), 10.2 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.40-7.27 (m, 14H), 7.14-7.09 (m, 3H), 7.04-6.96 (m, 9H), 5.35-5.30 (m, 2H), 4.62-4.48 (m, 4H), 4.04 (d, 1H), 3.95-3.76 (m, 4H), 3.75 (d, 1H), 3.59 (d, 1H), 3.41 (d, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.70 (s, 3H). C28H28N4O4에 대한 MS(EI), 실측치 485.2 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아세트산 히드로클로라이드 및 (S)-2-아미노-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드를 사용하여 화합물　152, (S)-3-(벤질옥시)-2-(2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아세트아미도)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드 (28 mg, 42%)를 얻었다; 주요 이성질체: 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 11.96 (br s, 1H) 10.20 (br s, 1H), 8.12-8.10 (d, 1H), 7.63-7.59 (d, 2H), 7.33-7.27 (m, 5H), 7.23-7.19 (t, 2H), 7.04-6.96 (m, 4H), 4.71-4.66 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.68-3.61 (d, 2H), 3.22 (s, 2H), 2.07 (s, 6H). C29H29FN4O4에 대한 MS(EI), 실측치 517.0 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(4-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트산 히드로클로라이드 및 (S)-2-아미노-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드를 사용하여 화합물　153, (S)-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-2-(2-(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트아미도)프로판아미드 (13 mg, 18%)를 얻었다; 주요 이성질체: 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 10.24 (br s, 1H), 8.84-8.82 (d, 1H), 7.76 (s, 2H), 7.63-7.59 (d, 2H), 7.32-7.27 (m, 5H), 7.23-7.19 (t, 2H), 7.04-6.98 (m, 4H), 5.15 (s, 1H), 4.75-4.70 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.70-3.68 (d, 2H), 2.23 (s, 3H). C27H26FN5O4에 대한 MS(EI), 실측치 504.0 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, (S)-2-아미노-N-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-3-페닐프로판아미드를 사용하여 화합물　204, (S)-2-(2-(1H-이미다졸-5-일)아세트아미도)-N-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-3-페닐프로판아미드 (21 mg, 4%)를 얻었다. 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 11.98 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 7.65-7.57 (m, 3H), 7.44-7.38 (m, 2H), 7.30-7.16 (m, 4H), 7.07-6.95 (m, 4H), 6.80 (s, 1H), 4.70-4.61 (m, 1H), 3.44-3.27 (m, 2H), 3.11-3.03 (m, 1H), 2.93-2.82 (m, 1H). C26H23ClN4O3에 대한 MS(EI), 실측치 474.9 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, (S)-2-아미노-3-(벤질옥시)-N-(3-클로로-4-(4-클로로페녹시)페닐)프로판아미드를 사용하여 화합물　154, (S)-2-(2-(1H-이미다졸-4-일)아세트아미도)-3-(벤질옥시)-N-(3-클로로-4-(4-클로로페녹시)페닐)프로판아미드 (105 mg, 40%)를 얻었다; 주요 이성질체: 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 11.96 (br s, 1H), 10.46 (br s, 1H), 8.49-8.47 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.56-7.50 (d, 1H), 7.43-7.38 (m, 2H), 7.26-7.23 (m, 5H), 7.23-7.20 (d, 1H), 6.98-6.90 (m, 3H), 4.69-4.64 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.74-3.65 (m, 2H), 3.53-3.35 (m, 2H). C27H24Cl2N4O4에 대한 MS(EI), 실측치 539.0 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-모폴린-4-일아세트산 히드로클로라이드 및 (S)-2-아미노-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드를 사용하여 화합물　155, (S)-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-2-(2-모폴리노아세트아미도)프로판아미드 (23 mg, 17%)를 얻었다; 주요 이성질체: 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 10.20 (br s, 1H), 7.98-7.96 (d, 1H), 7.61-7.57 (d, 2H), 7.33-7.26 (m, 5H), 7.23-7.19 (t, 2H), 7.04-6.97 (m, 4H), 4.72-4.67 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.78-3.68 (m, 2H), 3.59-3.57 (t, 4H), 2.99 (s, 2H), 2.47-2.42 (m, 4H). C28H30FN3O5에 대한 MS(EI), 실측치 508.0 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-피페라진-1-일아세트산 히드로클로라이드 및 (S)-2-아미노-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드를 사용하여 화합물　205, (S)-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-2-(2-(피페라진-1-일)아세트아미도)프로판아미드 (15 mg, 11%)를 얻었다; 주요 이성질체: 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 10.18 (br s, 1H), 7.97-7.95 (d, 1H), 7.61-7.57 (d, 2H), 7.33-7.27 (m, 5H), 7.23-7.19 (t, 2H), 7.04-6.97 (m, 4H), 4.71-4.69 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.78-3.67 (m, 2H), 2.96 (s, 2H), 2.77-2.75 (t, 4H), 2.42 (s, 4H), 1.91 (s, 1H). C28H31FN4O4에 대한 MS(EI), 실측치 507.0 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, (S)-2-아미노-3-(벤질옥시)-N-(4-(5-브로모티아졸-2-일옥시)페닐)프로판아미드를 사용하여 화합물　156, (S)-2-(2-(1H-이미다졸-4-일)아세트아미도)-3-(벤질옥시)-N-(4-(5-브로모티아졸-2-일옥시)페닐)프로판아미드 (170 mg, 69%)를 얻었다. 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 11.92 (br s, 1H), 10.39 (s, 1H), 8.46 (dd, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.61-7.53 (m, 1H), 7.35-7.24 (m, 7H), 6.91 (br s, 1H), 4.70-4.64 (m, 1H), 4.57-4.52 (m, 1H), 4.49-4.45 (m, 2H), 3.74-3.56 (m, 3H). C24H22BrN5O4S에 대한 MS(EI), 실측치 556.2 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 3-(1H-이미다졸-5-일)프로판산 히드로클로라이드 및 (S)-2-아미노-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드를 사용하여 화합물　207, (S)-2-(3-(1H-이미다졸-5-일)프로판아미도)-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드 (18.4 mg, 5%)를 얻었다. 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 10.19 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.29-7.16 (m, 6H), 7.01-6.94 (m, 4H), 6.73 (s, 1H), 4.70-4.64 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.73-2.67 (m, 2H), 2.48-2.43 (m, 4H). C28H27FN4O4에 대한 MS(EI), 실측치 503.2 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, (S)-2-아미노-3-(벤질옥시)-N-(4-(시클로헥실옥시)페닐)프로판아미드를 사용하여 화합물　208, (S)-2-(2-(1H-이미다졸-5-일)아세트아미도)-3-(벤질옥시)-N-(4-(시클로헥실옥시)페닐)프로판아미드 (70 mg, 60%)를 얻었다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.95 (s, 1H), 7.70-7.50(m, 2H), 7.37-7.25 (m, 7H), 6.96-6.87 (m, 3H), 4.79-4.73 (m, 1H), 4.63 (m, 2H), 4.17-4.10 (m, 2H), 3.68-3.59 (m, 4H), 1.20-1.80 (m, 10H). C27H32N4O4에 대한 MS (EI), 실측치 477 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 3-디메틸아미노프로피온산 히드로클로라이드 및 (S)-2-아미노-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-클로로페녹시)페닐)프로판아미드를 사용하여 화합물　209, (S)-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-2-(3-(디메틸아미노)프로판아미도)프로판아미드 (6 mg, 10%)를 얻었다; 주요 이성질체: 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 10.15 (br s, 1H), 8.48-8.47 (d, 1H), 7.65-7.61 (d, 2H), 7.42-7.39 (d, 2H), 7.43-7.39 (m, 2H), 7.32-7.26 (m, 5H), 7.06-6.96 (m, 4H), 4.72-4.67 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.65-3.64 (d, 2H), 2.47-2.43 (m, 2H), 2.33-2.30 (m, 2H), 2.12 (s, 6H). C27H30ClN3O4에 대한 MS(EI), 실측치 496.0 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, (S)-2-아미노-3-(벤질옥시)-N-(4-(p-톨릴옥시)페닐)프로판아미드를 사용하여 화합물　158, (S)-2-(2-(1H-이미다졸-5-일)아세트아미도)-3-(벤질옥시)-N-(4-(p-톨릴옥시)페닐)프로판아미드 (136 mg, 28%)를 얻었다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): σ 9.18-9.05 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.49-7.41 (m, 3H), 7.37-7.25 (m, 6H), 7.12 (d, 2H), 6.96-6.87 (m, 4H), 4.79-4.73 (m, 1H), 4.63 (d, 1H), 4.53 (d, 1H), 4.17-4.10 (m, 1H), 3.68-3.59 (m, 3H), 2.32 (s, 3H). C28H28N4O4에 대한 MS(EI), 실측치 485.3 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(피라진-2-일)아세트산 히드로클로라이드 및 (S)-2-아미노-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드를 사용하여 화합물　159, (S)-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-2-(2-(피라진-2-일)아세트아미도)프로판아미드 (66 mg, 46%)를 얻었다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): σ 8.63-8.44 (m, 4H), 7.40-7.19 (m, 9H), 7.05-6.92 (m, 3H), 4.74-4.70 (m, 1H), 4.66 (d, 1H), 4.55 (d, 1H), 4.10 (dd, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.64 (dd, 1H). C28H25FN4O4에 대한 MS(EI), 실측치 501.2 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-모폴린-4-일아세트산 히드로클로라이드 및 (S)-2-아미노-3-(4-플루오로벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드를 사용하여 화합물　210, (S)-3-(4-플루오로벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-2-(2-모폴리노아세트아미도)프로판아미드 (60 mg, 55%)를 얻었다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.45 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.37-7.25 (m, 5H), 7.10-6.90 (m, 7H), 4.79-4.73 (m, 1H), 4.63 (m, 2H), 4.00-3.80 (m, 6H), 3.20-3.10 (s, 2H), 2.60-2.45 (m, 4H). C28H29F2N3O5에 대한 MS (EI), 실측치 526 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(1H-이미다졸-4-일)-2-메틸프로판산 히드로클로라이드 및 (S)-2-아미노-3-(4-플루오로벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드를 사용하여 화합물　161, (S)-2-(2-(1H-이미다졸-4-일)-2-메틸프로판아미도)-3-(4-플루오로벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드 (92.2 mg, 60%)를 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.31 (s, 1H), 8.32 (br s, 1H), 7.49-7.45 (m, 3H), 7.38 (d, 1H), 7.22-7.18 (m, 2H), 7.02-6.88 (m, 7H), 6.83 (s, 1H), 4.72-4.68 (m, 1H), 4.51 (d, 1H), 4.44 (d, 1H), 4.04 (dd, 1H), 3.63 (dd, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.55 (s, 3H). C29H29F2N4O4에 대한 MS (EI), 실측치 535 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, (S)-2-아미노-3-(벤질옥시)-N-(4-(벤질옥시)페닐)프로판아미드를 사용하여 화합물　211, (S)-2-(2-(1H-이미다졸-4-일)아세트아미도)-3-(벤질옥시)-N-(4-(벤질옥시)페닐)프로판아미드 (40 mg, 41%)를 얻었다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): σ 7.55 (s, 1H), 7.44-7.37 (m, 6H), 7.35-7.26 (m, 6H), 6.94-6.90 (m, 3H), 5.05 (s, 2H), 4.71 (dd, 1H), 4.59-4.50 (m, 2H), 3.98 (dd, 1H), 3.66 (dd, 1H), 3.60 (s, 2H). C28H28N4O4에 대한 MS(EI), 실측치 485.2 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)아세트산 히드로클로라이드 및 (S)-2-아미노-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드를 사용하여 화합물　212, (S)-3-(벤질옥시)-2-(2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)아세트아미도)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드 (78 mg, 70%)를 얻었다. 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 10.98 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.63-7.57 (m, 2H), 7.39-7.16 (m, 9H), 7.05-6.95 (m, 4H), 6.93-6.86 (m, 1H), 4.75-4.67 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.70-3.53 (m, 4H). C32H27F2N3O4에 대한 MS(EI), 실측치 555.9 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(1H-이미다졸-4-일)-2-메틸프로판산 히드로클로라이드 및 (S)-2-아미노-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드를 사용하여 화합물　213, (S)-2-(2-(1H-이미다졸-4-일)-2-메틸프로판아미도)-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드 (93.4 mg, 58%)를 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.30 (s, 1H), 7.52-7.46 (m, 3H), 7.37 (d, 1H), 7.33-7.22 (m, 5H), 7.03-6.98 (m, 2H), 6.95-6.88 (m, 4H), 6.82 (s, 1H), 4.73-4.68 (m, 1H), 4.58 (d, 1H), 4.47 (d, 1H), 4.08 (dd, 1H), 3.64 (dd, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.55 (s, 3H). C29H30FN4O4에 대한 MS (EI), 실측치 517 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일)아세트산 히드로클로라이드 및 (S)-2-아미노-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드를 사용하여 화합물　162, (S)-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-2-(2-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일)아세트아미도)프로판아미드 (52 mg, 7%)를 얻었다. 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 10.19 (s, 1H), 8.40-8.36 (m, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.32-7.18 (m, 6H), 7.04-6.97 (m, 3H), 6.74 (br s, 1H), 4.69-4.64 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.67-3.54 (m, 4H), 2.20 (s, 3H). C28H27FN4O4에 대한 MS(EI), 실측치 503.2 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)아세트산 히드로클로라이드 및 (S)-2-아미노-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드를 사용하여 화합물　214, (S)-3-(벤질옥시)-2-(2-(2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)아세트아미도)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드 (25.7 mg, 65.6%)를 얻었다; 주요 이성질체: 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 10.21 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.27-7.32 (m, 5H), 7.21 (m, 2H), 6.98-7.04 (m, 4H), 4.72 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.69-3.74 (m, 2H), 3.30 (s, 2H), 3.13 (d, 1H), 2.56 (d, 2H), 1.72 (s, 1H). C28H28FN3O4에 대한 MS(EI), 실측치 490.5 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(피롤리딘-1-일)아세트산 히드로클로라이드 및 (S)-2-아미노-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드를 사용하여 화합물　215, (S)-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-2-(2-(피롤리딘-1-일)아세트아미도)프로판아미드 (29.4 mg, 74.8%)를 얻었다; 주요 이성질체: 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 10.21 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.27-7.31 (m, 5H), 7.21 (d, 2H), 6.99-4.03 (m, 4H), 4.72 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.70-3.75 (m, 2H), 3.12 (d, 2H), 2.55 (d, 4H), 1.72 (m 4H). C28H30FN3O4에 대한 MS(EI), 실측치 492.5 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(4-페닐피페라진-1-일)아세트산 히드로클로라이드 및 (S)-2-아미노-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드를 사용하여 화합물　225, (S)-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-2-(2-(4-페닐피페라진-1-일)아세트아미도)프로판아미드 (13.4 mg, 28.7%)를 얻었다; 주요 이성질체: 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 10.23 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.28-7.29 (m, 4H), 7.19-7.26 (m, 5H), 6.99-7.04 (m, 4H), 6.92 (d, 2H), 6.78 (t, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.13 (m, 4H), 3.07 (s, 2H), 2.63 (m, 4H). C34H35FN4O4에 대한 MS(EI), 실측치 583.6 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)아세트산 히드로클로라이드 및 (S)-2-아미노-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드를 사용하여 화합물　217, (S)-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-2-(2-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)아세트아미도)프로판아미드 (19 mg, 38.8%)를 얻었다; 주요 이성질체: 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 10.23 (1H), 5.02 (d, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.25-4.30 (m, 4H), 7.20-7.23 (m, 3H), 4.00-7.04 (m, 3H), 6.85-6.98 (m, 5H), 4.71 (m, 1H), 4.53 (s. 2H), 3.80 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.72 (m, 1H), 3.05 (d, 2H), 2.99 (m, 4H), 2.62 (m, 4H). C35H37FN4O5에 대한 MS(EI), 실측치 613.6 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)아세트산 히드로클로라이드 및 (S)-2-아미노-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드를 사용하여 화합물　218, (S)-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-2-(2-(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)아세트아미도)프로판아미드 (13.3 mg, 27.7%)를 얻었다; 주요 이성질체: 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 10.21 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.26-7.30 (m, 5H), 7.19-7.25 (m, 2H), 6.98-7.01 (m, 6H), 6.92-6.95 (m, 2H), 4.70 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.72-3.80 (m, 2H), 3.07 (m, 6H), 2.59-2.65 (m, 4H). C34H34F2N4O4에 대한 MS(EI), 실측치 601.6 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(2,6-디메틸모폴리노)아세트산 히드로클로라이드 및 (S)-2-아미노-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드를 사용하여 화합물　265, (2S)-3-(벤질옥시)-2-(2-(2,6-디메틸모폴리노)아세트아미도)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드 (11.1 mg, 25.9%)를 얻었다; 주요 이성질체: 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 10.20 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.27-7.32 (m, 5H), 7.19-7.23 (m, 2H), 6.98-7.04 (m, 4H), 4.69-4.71 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.71-3.77 (m, 2H), 3.54-3.5 (m, 2H), 2.93-3.03 (m, 2H), 2.74 (dd, 2H), 1.73-1.80 (m, 2H), 1.00 (dd, 6H). C30H34FN3O5에 대한 MS(EI), 실측치 536.6 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-티오모폴리노아세트산 히드로클로라이드 및 (S)-2-아미노-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드를 사용하여 화합물　266, (S)-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-2-(2-티오모폴리노아세트아미도)프로판아미드 (14.2 g, 33.9%)를 얻었다; 주요 이성질체: 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 10.21 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.28-7.34 (m, 5H), 7.19-7.23 (m, 2H), 6.98-7.04 (m, 4H), 4.68-4.69 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.70-3.77 (m, 2H), 3.01 (s, 2H), 2.67-2.73 (m, 4H), 2.60-2.63 (m, 4H). C28H30FN3O4S에 대한 MS(EI), 실측치 524.6 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(2,3-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)아세트산 히드로클로라이드 및 (S)-2-아미노-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드를 사용하여 화합물　219, (2S)-2-(2-(2,3-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)아세트아미도)-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드 (21.7 mg, 48.1%)를 얻었다; 주요 이성질체: 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 10.21 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.27-7.33 (m, 5H), 7.20-7.23 (m, 2H), 6.98-7.04 (m, 4H), 4.68-4.70 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.88 (s, 4H), 3.69-3.79 (m, 2H), 3.00 (s, 2H), 2.51-2.54 (m, 4H), 2.63-2.65 (m, 4H). C31H34FN3O6에 대한 MS(EI), 실측치 564.6 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(4-메틸피페리딘-1-일)아세트산 히드로클로라이드 및 (S)-2-아미노-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드를 사용하여 화합물　130, (S)-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-2-(2-(4-메틸피페리딘-1-일)아세트아미도)프로판아미드 (19.2 mg, 46.2%)를 얻었다; 주요 이성질체: 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 10.21 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.29-7.33 (m, 5H), 7.19-7.27 (m, 2H), 6.98-7.04 (m, 4H), 4.67-4.71 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.68-.80 (m, 2H), 2.94 (d, 2H), 2.77-2.90 (m, 2H), 2.00-2.06 (m, 2H), 1.54-1.60 (m, 2H), 1.30-1.33 (m, 1H), 1.13-1.19 (m, 2H), 0.89 (d, 3H). C30H34FN3O4에 대한 MS(EI), 실측치 520.6 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(4-벤질피페리딘-1-일)아세트산 히드로클로라이드 및 (S)-2-아미노-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드를 사용하여 화합물　220, (S)-3-(벤질옥시)-2-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)아세트아미도)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드 (21.4 mg, 44.9%)를 얻었다; 주요 이성질체: 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 10.21 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.26-7.34 (m, 7H), 7.14-7.24 (m, 5H), 6.98-7.04 (m, 4H), 4.67-4.71 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.68-3.80 (m, 2H), 2.92 (d, 2H), 2.78-2.87 (m, 2H), 2.47-2.50 (m, 2H), 1.94-2.02 (m, 2H), 1.43-1.55 (m, 3H), 1.17-1.24 (m, 2H). C36H38FN3O4에 대한 MS(EI), 실측치 596.7 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)아세트산 히드로클로라이드 및 (S)-2-아미노-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드를 사용하여 화합물　126, (S)-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-2-(2-(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)아세트아미도)프로판아미드 (15.7 g, 33.6%)를 얻었다; 주요 이성질체: 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 10.23 (s, 1H), 8.11-8.12 (m, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.51-7.55 (m, 1H), 7.28-7.33 (m, 5H), 7.19-7.25 (m, 2H), 6.98-7.04 (m, 4H), 6.81 (d, 1H), 6.63-6.66 (m, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.72-3.78 (m, 2H), 3.47-3.49 (m, 4H), 3.06 (s, 2H), 2.55-2.59 (m, 4H). C33H34FN5O4에 대한 MS(EI), 실측치 584.6 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)아세트산 히드로클로라이드 및 (S)-2-아미노-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드를 사용하여 화합물　221, (S)-3-(벤질옥시)-2-(2-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)아세트아미도)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드 (15.6 mg, 35.2%)를 얻었다; 주요 이성질체: 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 10.20 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.22-7.26 (m, 5H), 7.19-7.21 (m, 2H), 7.12-7.15 (m, 3H), 6.98-7.04 (m, 5H), 4.73 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.71-3.79 (m, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.18 (s, 2H), 2.83-2.86 (m, 2H), 2.71-2.81 (m, 2H). C33H32FN3O4: 554.6 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(아제판-1-일)아세트산 히드로클로라이드 및 (S)-2-아미노-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드를 사용하여 화합물　128, (S)-2-(2-(아제판-1-일)아세트아미도)-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드 (21.7 mg, 52.2%)를 얻었다; 주요 이성질체: 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): 10.22 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.27-7.33 (m, 5H), 7.19-7.23 (m, 2H), 6.99-7.04 (m, 4H), 4.70 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.67-3.79 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.51-2.63 (m, 4H), 1.55-1.60 (m, 8h). C30H34FN3O4에 대한 MS(EI), 실측치 520.6 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(옥타히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)아세트산 히드로클로라이드 및 (S)-2-아미노-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드를 사용하여 화합물　222, (2S)-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-2-(2-(옥타히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)아세트아미도)프로판아미드 (20.6 mg, 46%)를 얻었다; 주요 이성질체: 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): 10.21 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.29-7.31 (m, 5H), 7.19-7.23 (m, 2H), 6.98-7.04 (m, 4H), 4.68 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.29-3.79 (m, 2H), 2.77-3.01 (m, 2H), 2.63-2.73 (m, 2H), 2.01-2.99 (m, 2H), 0.81-1.86 (m, 12H). C33H38FN3O4에 대한 MS(EI), 실측치 560.6 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(4-(푸란-2-카보닐)피페라진-1-일)아세트산 히드로클로라이드 및 (S)-2-아미노-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드를 사용하여 화합물　223, (S)-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-2-(2-(4-(푸란-2-카보닐)피페라진-1-일)아세트아미도)프로판아미드 (17 mg, 35.4%)를 얻었다; 주요 이성질체: 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): 10.22 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.26-7.31 (m, 5H), 7.19-7.23 (m, 2H), 6.98-7.04 (m, 5H), 6.63 (dd, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.73-3.77 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.06 (m, 2H), 2.51-2.54 (m, 4H). C33H33FN4O6에 대한 MS(EI), 실측치 601.6 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일)아세트산 히드로클로라이드 및 (S)-2-아미노-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드를 사용하여 화합물　127, (S)-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-2-(2-(4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일)아세트아미도)프로판아미드 (13.1 mg, 27.3%)를 얻었다; 주요 이성질체: 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): 10.23 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.25-7.30 (m, 5H), 7.19-7.23 (m, 2H), 7.10-7.19 (m, 2H), 6.98-7.04 (m, 6H), 4.71 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.72-3.80 (m, 2H), 3.07 (d, 2H), 3.00 (m, 4H), 2.63 (m, 4H). C34H34F2N4O4에 대한 MS(EI), 실측치 601.6 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일)아세트산 히드로클로라이드 및 (S)-2-아미노-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드를 사용하여 화합물　224, (S)-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-2-(2-(4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일)아세트아미도)프로판아미드 (17.2 g, 35.1%)를 얻었다; 주요 이성질체: 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 10.21 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.30-7.65 (m, 5H), 7.19-7.25 (m, 2H), 6.98-7.04 (m, 4H), 6.87-6.90 (d, 2H), 6.81-6.84 (d, 2H), 4.71 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.70-3.80 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.06 (s, 2H), 3.02 (m, 4H), 2.59-2.67 (m, 4H). C35H37FN4O5에 대한 MS(EI), 실측치 613.6 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, (2S,3S)-3-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드를 사용하여 화합물　163, (2S,3S)-1-(2-(1H-이미다졸-4-일)아세틸)-3-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드 (95 mg, 60%)를 얻었다. 주요 이성질체: 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 12.28 (br s, 1H), 10.06 (s, 1H), 7.73-7.75 (m, 3H), 7.33-7.15 (m, 7H), 7.05-6.92 (m, 5H), 4.54-4.48 (m, 1H), 3.76-3.45 (m, 5H), 2.74-2.54 (m, 4H), 1.98-1.87 (m, 2H). C29H27FN4O3에 대한 MS(EI), 실측치 499.0 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(2-(1H-이미다졸-4-일)에틸아미노)아세트산 히드로클로라이드 및 (S)-2-아미노-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드를 사용하여 화합물　216, (S)-2-(2-(2-(1H-이미다졸-4-일)에틸아미노)아세트아미도)-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드 (11.2 mg, 26.3%)를 얻었다. 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 10.24 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.28 (m, 6H), 7.19 (t, 2H), 7.02 (m, 4H), 6.78 (s, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.68 (m, 3H), 3.20 (s, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.64 (m, 2H). C29H30FN5O4: 532.6 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(4-(4-아세틸페닐)피페라진-1-일)아세트산 히드로클로라이드 및 (S)-2-아미노-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드를 사용하여 화합물　229, (S)-2-(2-(4-(4-아세틸페닐)피페라진-1-일)아세트아미도)-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드 (10.2 mg, 20.4%)를 얻었다. 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 10.23 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.23 (m, 7H), 7.01 (m, 6H), 4.71 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.74 (m, 1H), 3.33 (m, 5H), 3.07 (s, 2H), 2.61 (m, 4H), 2.46 (s, 3H). C36H37FN4O5: 625.6 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(4-아세틸피페라진-1-일)아세트산 히드로클로라이드 및 (S)-2-아미노-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드를 사용하여 화합물　230, (S)-2-(2-(4-아세틸피페라진-1-일)아세트아미도)-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드 (13.4 mg, 31.3%)를 얻었다. 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 10.22 (s,1H), 8.03 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.30 (m, 5H), 7.21 (t, 2H), 7.00 (m, 4H), 4.70 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.34 (m, 4H), 3.06 (s, 2H), 2.41 (m, 4H). C29H31FN4O5: 535.4 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(3-(디에틸카바모일)피페리딘-1-일)아세트산 히드로클로라이드 및 (S)-2-아미노-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드를 사용하여 화합물　231, 1-(2-((S)-3-(벤질옥시)-1-(4-(4-플루오로페녹시)페닐아미노)-1-옥소프로판-2-일아미노)-2-옥소에틸)-N,N 디에틸피페리딘-3-카복사미드 (20.2 mg, 41.8%)를 얻었다. 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 10.22 (s, 1H), 8.01 (t, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.27 (m, 6H), 7.00 (m, 4H), 4.70 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.27 (m, 4H), 3.02 (m, 6H), 2.15 (m, 2H), 1.63 (m, 3H), 1.35 (m, 1H), 1.06 (m, 3H), 0.93 (m, 3H). C34H41FN4O5: 605.8 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(3-메틸피페리딘-1-일)아세트산 히드로클로라이드 및 (S)-2-아미노-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드를 사용하여 화합물　46, (2S)-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-2-(2-(3-메틸피페리딘-1-일)아세트아미도)프로판아미드 (17.8 mg, 42.8%)를 얻었다. 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 10.20 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.29 (m, 5H), 7.21 (m, 2H), 7.01 (m, 4H), 4.69 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.73 (m, 2H), 2.93 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 1.98 (s, 1H), 1.58 (m 5H), 0.81 (m, 4H). C30H34FN3O4: 520.7 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(옥타히드로퀴놀린-1(2H)-일)아세트산 히드로클로라이드 및 (S)-2-아미노-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드를 사용하여 화합물　45, (2S)-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-2-(2-(옥타히드로퀴놀린-1(2H)-일)아세트아미도)프로판아미드 (20.1 mg, 44.9%)를 얻었다. 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 10.22 (s, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.28 (m, 7H), 7.02 (m, 4H), 4.69 (m, 1H), 4.51 (m, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 2.97 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 1.42 (m, 11H). C33H38FN3O4: 560.5 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(2-메틸피롤리딘-1-일)아세트산 히드로클로라이드 및 (S)-2-아미노-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드를 사용하여 화합물　63, (2S)-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-2-(2-(2-메틸피롤리딘-1-일)아세트아미도)프로판아미드 (19 mg, 47%)를 얻었다. 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 10.22 (s, 1H), 7.93 (t, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.29 (m, 5H), 7.19 (m, 2H), 7.00 (m, 4H), 4.73 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.67 (m, 2H), 1.33 (m, 1H), 1.03 (d, 3H). C29H32FN3O4: 506.5 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)아세트산 히드로클로라이드 및 (S)-2-아미노-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드를 사용하여 화합물　43, (S)-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-2-(2-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)아세트아미도)프로판아미드 (22.1 mg, 48.1%)를 얻었다. 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 10.22 (s, 1H), 7.96 (d,1H), 7.59 (d, 2H), 7.30 (m, 5H), 7.21 (m, 2H), 7.01 (m, 4H), 4.68 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.95 (s, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.09 (t, 2H), 2.00 (m, 1H), 1.79 (m, 2H), 1.68 (m, 5H), 1.44 (m, 2H). C33H39FN4O4: 575.8 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일)아세트산 히드로클로라이드 및 (S)-2-아미노-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드를 사용하여 화합물　42, (S)-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-2-(2-(4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일)아세트아미도)프로판아미드 (15.7 mg, 32%)를 얻었다. 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 10.22 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.26 (m, 7H), 7.11 (t, 1H), 7.01 (m, 4H), 6.50 (d, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.37 (d, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.77 (m, 1H), 3.73 (m, 4H), 3.13 (m, 4H), 3.06 (s, 2H), 2.61 (m, 4H). C35H37FN4O5: 613.7 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)아세트산 히드로클로라이드 및 (S)-2-아미노-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드를 사용하여 화합물　41, (S)-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-2-(2-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)아세트아미도)프로판아미드 (17.1 mg, 36.6%)를 얻었다. 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 10.22 (s, 1H), 8.36 (d, 2H), 8.06 (d, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.23 (m, 7H), 7.02 (m, 4H), 6.63 (t, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.73 (m, 7H), 3.06 (s, 2H), 2.54 (m, 5H). C32H33FN6O4: 585.6 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(4-아세틸피페라진-1-일)아세트산 히드로클로라이드 및 (S)-2-아미노-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드를 사용하여 화합물　236, (S)-2-(2-(4-아세틸피페라진-1-일)아세트아미도)-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드 (14.4 mg, 32.8%)를 얻었다. 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 10.21 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.30 (s, 5H), 7.20 (t, 2H), 7.02 (m, 4H), 4.70 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.41 (m, 5H), 3.03 (s, 2H), 2.40 (m, 3H), 1.98 (s, 3H). C30H33FN4O5: 549.7 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(티아졸리딘-3-일)아세트산 히드로클로라이드 및 (S)-2-아미노-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드를 사용하여 화합물　235, (S)-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-2-(2-(티아졸리딘-3-일)아세트아미도)프로판아미드 (9.3 mg, 22.8%)를 얻었다. C27H28FN3O4 S에 대한 MS(EI), 실측치 510.5 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(4-에틸피페라진-1-일)아세트산 히드로클로라이드 및 (S)-2-아미노-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드를 사용하여 화합물　114, (S)-3-(벤질옥시)-2-(2-(4-에틸피페라진-1-일)아세트아미도)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드 (20.6 mg, 48.2%)를 얻었다. 주요 이성질체: 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 10.21 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.31-7.25 (m, 5H), 7.21 (t, 2H), 7.04-6.99 (m, 4H), 4.69 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.76 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 2.97 (s, 2H), 2.46 (m, 3H), 2.38 (m, 3H), 2.33-2.28 (m, 4H), 0.98 (t, 3H). C30H35FN4O4에 대한 MS(EI), 실측치 535.6 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(2-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메틸)피페리딘-1-일)아세트산 히드로클로라이드 및 (S)-2-아미노-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드를 사용하여 화합물　113, (2S)-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-2-(2-(2-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메틸)피페리딘-1-일)아세트아미도)프로판아미드 (20.9 mg, 43.3%)를 얻었다. 주요 이성질체: 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 10.27 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.67-7.64 (m, 2H), 7.31 (m, 5H), 7.21 (t, 2H), 7.03-6.98 (m, 4H), 4.72 (m, 1H), 4.52 (d, 2H), 4.16 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.77-3.73 (m, 4H), 3.38 (s, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.79 (m, 1H), 2.43 (m, 2H), 2.32 (m, 2H), 2.18 (m, 1H), 1.99 (m, 2H), 1.75 (m, 1H), 1.51 (m, 4H), 1.37 (m, 2H). C35H43FN4O4에 대한 MS(EI), 실측치 603.7 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-((2R,6S)-2,6-디메틸모폴리노)아세트산 히드로클로라이드 및 (S)-2-아미노-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드를 사용하여 화합물　234, (S)-3-(벤질옥시)-2-(2-((2R,6S)-2,6-디메틸모폴리노)아세트아미도)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드 (14.8 mg, 34.5%)를 얻었다. 주요 이성질체: 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 10.21 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.30 (m, 5H), 7.21 (t, 2H), 7.04-6.98 (m, 4H), 4.70 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 2.98 (d, 2H), 2.77 (d, 1H), 2.71 (d, 1H), 1.76 (dd, 2H), 1.02 (d, 3H), 0.98 (d, 3H). C30H34FN3O5에 대한 MS(EI), 실측치 536.6 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(4-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-일)아세트산 히드로클로라이드 및 (S)-2-아미노-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드를 사용하여 화합물　112, (S)-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-2-(2-(4-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-일)아세트아미도)프로판아미드 (16.9 mg, 32.4%)를 얻었다. 주요 이성질체: 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 10.23 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.06 (t, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.30 (m, 4H), 7.27-7.19 (m, 4H), 7.04-6.98 (m, 4H), 4.72 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.20 (t, 4H), 3.08 (s, 2H), 2.63 (m, 4H). C34H33F4N5O4에 대한 MS(EI), 실측치 652.6 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(4-이소프로필피페라진-1-일)아세트산 히드로클로라이드 및 (S)-2-아미노-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드를 사용하여 화합물　111, (S)-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-2-(2-(4-이소프로필피페라진-1-일)아세트아미도)프로판아미드 (19.8 mg, 45.1%)를 얻었다. 주요 이성질체: 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 10.22 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.30 (m, 5H), 7.21 (t, 2H), 7.04-6.98 (m, 4H), 4.70 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.77 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 2.96 (d, 2H), 2.61 (m, 1H), 2.50 (t, 8H), 0.95 (d, 6H). C31H37FN4O4에 대한 MS(EI), 실측치 549.7 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(4-(테트라히드로푸란-2-카보닐)피페라진-1-일)아세트산 히드로클로라이드 및 (S)-2-아미노-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드를 사용하여 화합물　237, (2S)-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-2-(2-(4-(테트라히드로푸란-2-카보닐)피페라진-1-일)아세트아미도)프로판아미드 (19.3 mg, 39.9%)를 얻었다. 주요 이성질체: 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 10.24 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.30 (m, 5H), 7.21 (t, 2H), 7.04-6.99 (m, 4H), 4.70 (m, 1H), 4.65 (t, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.78-3.72 (m, 4H), 3.35 (m, 6H), 3.04 (s, 2H), 2.44 (m, 2H), 1.97 (dd, 2H), 1.80 (m, 2H). C33H37FN4O6에 대한 MS(EI), 실측치 605.7 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(4-(메톡시카보닐)피페리딘-1-일)아세트산 히드로클로라이드 및 (S)-2-아미노-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드를 사용하여 화합물　238, (S)-메틸 1-(2-(3-(벤질옥시)-1-(4-(4-플루오로페녹시)페닐아미노)-1-옥소프로판-2-일아미노)-2-옥소에틸)피페리딘-4-카복실레이트 (22.7 mg, 50.3%)를 얻었다. 주요 이성질체: 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 10.21 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.29 (m, 5H), 7.21 (t, 2H), 7.04-6.98 (m, 4H), 4.69 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.77 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.96 (s, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.32 (m, 1H), 2.12 (t, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.60 (m, 2H). C31H34FN3O6에 대한 MS(EI), 실측치 564.6 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)아세트산 히드로클로라이드 및 (S)-2-아미노-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드를 사용하여 화합물　241, (S)-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-2-(2-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)아세트아미도)프로판아미드 (18.8 mg, 41.6%)를 얻었다. 주요 이성질체: 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 10.21 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.30 (m, 5H), 7.21 (t, 2H), 7.03-6.97 (m, 4H), 4.68 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.77 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.41 (t, 4H), 3.22 (s, 3H), 2.96 (s, 2H), 2.44 (t, 8H). C31H37FN4O5에 대한 MS(EI), 실측치 565.7 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(이소인돌린-2-일)아세트산 히드로클로라이드 및 (S)-2-아미노-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드를 사용하여 화합물　240, (S)-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-2-(2-(이소인돌린-2-일)아세트아미도)프로판아미드 (11.7 g, 27.1%)를 얻었다. 주요 이성질체: 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 10.23 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.26 (m, 5H), 7.22 (m, 6H), 7.04-6.98 (m, 4H), 4.75 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.00 (s, 4H), 3.73 (m, 2H), 3.42 (s, 2H). C32H30FN3O4에 대한 MS(EI), 실측치 540.6 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(4-(2-클로로-6-플루오로벤질)피페라진-1-일)아세트산 히드로클로라이드 및 (S)-2-아미노-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드를 사용하여 화합물　239, (S)-3-(벤질옥시)-2-(2-(4-(2-클로로-6-플루오로벤질)피페라진-1-일)아세트아미도)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드 (20.8 mg, 40.1%)를 얻었다. 주요 이성질체: 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 10.21 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.29 (m, 5H), 7.21 (t, 3H), 7.04-6.98 (m, 4H), 4.68 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.77 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.60 (s, 2H), 2.96 (m, 2H), 2.51 (m, 8H). C35H35ClF2N4O4에 대한 MS(EI), 실측치 650.1 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(4-(2-에톡시에틸)피페라진-1-일)아세트산 히드로클로라이드 및 (S)-2-아미노-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드를 사용하여 화합물　242, (S)-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-2-(2-(4-(2-에톡시에틸)피페라진-1-일)아세트아미도)프로판아미드 (22.8 mg, 49.2%)를 얻었다. 주요 이성질체: 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 10.21 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.30 (m, 5H), 7.21 (t, 2H), 7.04-6.98 (m, 4H), 4.69 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.77 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.46-3.38 (m, 6H), 2.97 (s, 2H), 2.45 (t, 8H), 1.09 (t, 3H). C32H39FN4O5에 대한 MS(EI), 실측치 579.7 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(4-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)피페라진-1-일)아세트산 히드로클로라이드 및 (S)-2-아미노-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드를 사용하여 화합물　110, (2S)-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-2-(2-(4-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)피페라진-1-일)아세트아미도)프로판아미드 (23.1 mg, 48.9%)를 얻었다. 주요 이성질체: 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 10.21 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.29 (m, 5H), 7.21 (t, 2H), 7.03-6.97 (m, 4H), 4.69 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.89 (m, 1H), 3.79-3.68 (m, 3H), 3.59 (m, 1H), 2.96 (s, 2H), 2.45 (m, 5H), 2.34 (m, 5H), 1.89 (m, 1H), 1.76 (m, 2H), 1.44 (m, 1H). C33H39FN4O5에 대한 MS(EI), 실측치 591.7 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(3-(디에틸아미노)피롤리딘-1-일)아세트산 히드로클로라이드 및 (S)-2-아미노-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드를 사용하여 화합물　109, (2S)-3-(벤질옥시)-2-(2-(3-(디에틸아미노)피롤리딘-1-일)아세트아미도)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드 (21.7 mg, 48.2%)를 얻었다. 주요 이성질체: 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 10.22 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.29 (m, 5H), 7.21 (t, 2H), 7.03-6.98 (m, 4H), 4.71 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.76-3.67 (m, 2H), 3.31 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.69-2.58 (m, 3H), 2.48 (m, 5H), 1.88 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 0.92 (t, 6H). C32H39FN4O4에 대한 MS(EI), 실측치 563.7 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(4-모폴리노피페리딘-1-일)아세트산 히드로클로라이드 및 (S)-2-아미노-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드를 사용하여 화합물　105, (S)-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-2-(2-(4-모폴리노피페리딘-1-일)아세트아미도)프로판아미드 (22.4 mg, 47.4%)를 얻었다. 주요 이성질체: 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 10.21 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.30 (m, 5H), 7.22 (t, 2H), 7.03-6.98 (m, 4H), 4.69 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.56 (t, 4H), 2.96-2.83 (m, 4H), 2.41 (m, 4H), 2.05 (m, 3H), 1.73 (m, 2H), 1.39 (m, 2H). C33H39FN4O5에 대한 MS(EI), 실측치 591.7 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(2-페닐옥사졸-4-일)아세트산 히드로클로라이드 및 (S)-2-아미노-3-(4-플루오로벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드를 사용하여 화합물　44, (S)-3-(4-플루오로벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-2-(2-(2-페닐옥사졸-4-일)아세트아미도)프로판아미드 (160 g, 70%)를 얻었다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.45 (s, 1H), 8.00 (m, 2H), 7.50-7.45 (m, 2H), 7.40-7.30 (m, 7H), 7.05-6.80 (m, 8H), 4.79-4.73 (m, 1H), 4.63 (m, 2H), 4.00-3.70 (m, 4H). C33H27F2N3O5에 대한 MS (EI), 실측치 584 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 아세트산 히드로클로라이드 및 (S)-2-아미노-3-(4-플루오로벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드를 사용하여 화합물　164, (S)-2-아세트아미도-3-(4-플루오로벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드 (35 mg, 60%)를 얻었다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.40 (s, 1H), 7.40-7.25 (m, 5H), 7.10-6.90 (m, 7H), 6.45-6.40 (m, 1H), 4.80-4.45 (m, 3H), 4.00-3.90 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 1.60 (s, 3H). C24H22F2N2O4에 대한 MS (EI), 실측치 441 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 1H-이미다졸-4-일아세트산 히드로클로라이드 및 (S)-2-아미노-3-(벤질옥시)-N-(3-페녹시페닐)프로판아미드를 사용하여 화합물　243, (S)-2-(2-(1H-이미다졸-4-일)아세트아미도)-3-(벤질옥시)-N-(3-페녹시페닐)프로판아미드 (100 mg, 21%)를 얻었다; 주요 이성질체: 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 11.87 (br s, 1H), 10.28 (s, 1H), 8.42-8.41 (d, 1H), 7.54-7.43 (m, 10H), 7.18-7.14 (t, 1H), 7.05-7.03 (d, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.75-6.67 (d, 1H), 4.69-4.62 (m, 1H), 4.49 (s, 1H), 3.69-3.60 (m, 2H), 3.51-3.40 (m, 2H). C27H26N4O4에 대한 MS(EI), 실측치 471.0 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 3-메틸부탄산 히드로클로라이드 및 (S)-2-아미노-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드를 사용하여 화합물　233, (S)-N-(3-(벤질옥시)-1-(4-(4-플루오로페녹시)페닐아미노)-1-옥소프로판-2-일)-3-메틸부탄아미드 (3 mg, 53.8%)를 얻었다. C27H29FN2O4에 대한 MS(EI), 실측치 465.5 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, (E)-헥스-3-에노산 히드로클로라이드 및 (S)-2-아미노-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드를 사용하여 화합물　232, (S,E)-N-(3-(벤질옥시)-1-(4-(4-플루오로페녹시)페닐아미노)-1-옥소프로판-2-일)헥스-3-엔아미드 (3 mg, 52.5%)를 얻었다. C28H29FN2O4에 대한 MS(EI), 실측치 477.5 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(3-브로모페닐)아세트산 히드로클로라이드 및 (S)-2-아미노-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드를 사용하여 화합물　244, (S)-3-(벤질옥시)-2-(2-(3-브로모페닐)아세트아미도)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드 (3 mg, 43.3%)를 얻었다. C30H26BrFN2O4에 대한 MS(EI), 실측치 578.4 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 5-페닐펜탄산 히드로클로라이드 및 (S)-2-아미노-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드를 사용하여 화합물　104, (S)-N-(3-(벤질옥시)-1-(4-(4-플루오로페녹시)페닐아미노)-1-옥소프로판-2-일)-5-페닐펜탄아미드 (3 mg, 46.2%)를 얻었다.
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 3-니트로프로판산 히드로클로라이드 및 (S)-2-아미노-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드를 사용하여 화합물　245, (S)-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-2-(3-니트로프로판아미도)프로판아미드 (3 mg, 46.2%)를 얻었다. C25H24FN3O6에 대한 MS(EI), 실측치 482.5 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(피리딘-2-일)아세트산 히드로클로라이드 및 (S)-2-아미노-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드를 사용하여 화합물　246, (S)-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-2-(2-(피리딘-2-일)아세트아미도)프로판아미드 (3 mg, 50%)를 얻었다. C29H26FN3O4에 대한 MS(EI), 실측치 500.5 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(피리딘-3-일)아세트산 히드로클로라이드 및 (S)-2-아미노-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드를 사용하여 화합물　247, (S)-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-2-(2-(피리딘-3-일)아세트아미도)프로판아미드 (3 mg, 50%)를 얻었다. C29H26FN3O4에 대한 MS(EI), 실측치 500.5 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)아세트산 히드로클로라이드 및 (S)-2-아미노-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드를 사용하여 화합물　101, (S)-3-(벤질옥시)-2-(2-(3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미도)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드 (3 mg, 42.8%)를 얻었다. C31H25F5N2O4에 대한 MS(EI), 실측치 585.5 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)아세트산 히드로클로라이드 및 (S)-2-아미노-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드를 사용하여 화합물　102, (S)-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-2-(2-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)아세트아미도)프로판아미드 (3 mg, 42.9%)를 얻었다. C31H26F4N2O5에 대한 MS(EI), 실측치 583.5 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, (S)-3,7-디메틸옥트-6-에노산 히드로클로라이드 및 (S)-2-아미노-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드를 사용하여 화합물　248, (S)-N-((S)-3-(벤질옥시)-1-(4-(4-플루오로페녹시)페닐아미노)-1-옥소프로판-2-일)-3,7-디메틸옥트-6-엔아미드 (3 mg, 46.9%)를 얻었다. C32H37FN2O4에 대한 MS(EI), 실측치 533.7 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, (S)-2-(2-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-1-일)아세트산 히드로클로라이드 및 (S)-2-아미노-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드를 사용하여 화합물　103, (S)-tert-부틸 1-(2-((S)-3-(벤질옥시)-1-(4-(4-플루오로페녹시)페닐아미노)-1-옥소프로판-2-일아미노)-2-옥소에틸)피롤리딘-2-카복실레이트 (3 mg, 42.3%)를 얻었다. C33H38FN3O6에 대한 MS(EI), 실측치 592.7 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 3-(3-클로로-4-메톡시페닐)프로판산 히드로클로라이드 및 (S)-2-아미노-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드를 사용하여 화합물　81, (S)-3-(벤질옥시)-2-(3-(3-클로로-4-메톡시페닐)프로판아미도)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드 (3 mg, 43.3%)를 얻었다. C32H30ClFN2O5에 대한 MS(EI), 실측치 578.1 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-페닐아세트산 히드로클로라이드 및 (S)-2-아미노-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드를 사용하여 화합물　249, (S)-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-2-(2-페닐아세트아미도)프로판아미드 (3 mg, 50.1%)를 얻었다. C30H27FN2O4에 대한 MS(EI), 실측치 499.6 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)아세트산 히드로클로라이드 및 (S)-2-아미노-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드를 사용하여 화합물　166, (S)-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-2-(2-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)아세트아미도)프로판아미드 (48 mg, 49%)를 얻었다. 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 12.07 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.65-7.58 (m, 2H), 7.35-7.17 (m, 6H), 7.06-6.95 (m, 4H), 5.86 (s, 1H), 4.73-4.64 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.66 (d, 2H), 3.46 (s, 2H), 2.15 (s, 3H). C28H27FN4O4에 대한 MS(EI), 실측치 503.0 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(1H-이미다졸-4-일)프로판산 히드로클로라이드 및 (S)-2-아미노-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드를 사용하여 화합물　167, (2S)-2-(2-(1H-이미다졸-4-일)프로판아미도)-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드 (49 mg, 21%)를 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.80 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 9.38 (br s, 1H), 7.80-7.15 (m, 9H), 7.00-6.79 (m, 6H), 4.82-4.71 (m, 1H), 4.54-4.38 (m, 2H), 4.01-3.59 (m, 3H), 1.45-1.34 (m, 3H). C28H27FN4O4에 대한 MS (EI), 실측치 503 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, (S)-2-아미노-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)-2-메틸페닐)프로판아미드를 사용하여 화합물　47, (S)-2-(2-(1H-이미다졸-5-일)아세트아미도)-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)-2-메틸페닐)프로판아미드 (18 mg, 14%)를 얻었다; 주요 이성질체: 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 10.19 (br s, 1H), 7.82 (br s, 1H), 7.63-7.60 (d, 2H), 7.32-7.25 (m, 5H), 7.23-7.17 (m, 2H), 7.04-6.97 (m, 4H), 6.68-6.63 (d, 1H), 4.61-4.55 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.76-3.63 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 2.06 (s, 3H). C28H27FN4O5에 대한 MS(EI), 실측치 519.0 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, (2S,4S)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-페닐피롤리딘-2-카복사미드를 사용하여 화합물　251, (2S,4S)-1-(2-(1H-이미다졸-5-일)아세틸)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-페닐피롤리딘-2-카복사미드 (97 mg, 33%)를 얻었다. 주요 이성질체: 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 11.90 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 7.70-7.58 (m, 3H), 7.39-7.16 (m, 8H), 7.07-6.93 (m, 5H), 4.65-4.58 (m, 1H), 4.09 (t, 1H), 3.75-3.44 (m, 4H), 2.41-2.22 (m, 2H). C28H25FN4O3에 대한 MS(EI), 실측치 484.9 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, (S)-2-아미노-N-(4-(4-브로모페녹시)페닐)-3-(4-플루오로벤질옥시)프로판아미드를 사용하여 화합물　168, (S)-2-(2-(1H-이미다졸-5-일)아세트아미도)-N-(4-(4-브로모페녹시)페닐)-3-(4-플루오로벤질옥시)프로판아미드 (150 mg, 70%)를 얻었다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 9.20 (s, 1H), 7.60-7.20(m, 9H), 7.10-6.80 (m, 7H), 4.79-4.70 (m, 1H), 4.63 (m, 2H), 4.17-4.10 (m, 1H), 3.68-3.59 (m, 3H). C27H24BrFN4O4에 대한 MS (EI), 실측치 567 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세트산 히드로클로라이드 및 (2S,4R)-4-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드를 사용하여 화합물　252, (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-4-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드 (36 mg, 30%)를 얻었다. 주요 이성질체: 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 10.14 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.41-7.28 (m, 5H), 7.19 (t, 2H), 7.06-6.92 (m, 4H), 5.27 (q, 2H), 4.58 (d, 2H), 4.49 (t, 1H), 4.40-4.34 (m, 1H), 3.90-3.75 (m, 2H) 2.42-2.22 (m, 1H), 2.11-2.01 (m1H). C28H26FN5O4에 대한 MS(EI), 실측치 516.0 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-메틸-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로판산 히드로클로라이드 및 (S)-2-아미노-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드를 사용하여 화합물　255, (S)-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-2-(2-메틸-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로판아미도)프로판아미드 (93.3 mg, 36%)를 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.45 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.39-7.24 (m, 7H), 7.11 (d, 1H), 7.05-6.91 (m, 5H), 4.65-4.59 (m, 2H), 4.50 (d, 1H), 4.00 (dd, 1H), 3.58-3.52 (m, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.90 (s, 3H). C28H28FN5O4에 대한 MS (EI), 실측치 518 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(3,5-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세트산 히드로클로라이드 및 (S)-2-아미노-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드를 사용하여 화합물　256, (S)-3-(벤질옥시)-2-(2-(3,5-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세트아미도)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드 (219 mg, 27%)를 얻었다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): σ 8.38 (s, 1H), 7.40-7.16 (m, 7H), 7.05-6.92 (m, 5H), 4.74 (s, 2H), 4.70-4.64 (m, 3H), 4.55 (d, 1H), 4.02-3.97 (m, 1H), 3.62-3.56 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.33 (s, 3H). C28H28FN5O4에 대한 MS(EI), 실측치 518.0 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트산 히드로클로라이드 및 (S)-2-아미노-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드를 사용하여 화합물　174, (S)-2-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트아미도)-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드 (17.6 mg, 7%)를 얻었다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): σ 8.37 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.38-7.29 (m, 6H), 7.02 (t, 2H), 6.96-6.91 (m, 4H), 6.85 (d, 1H), 5.19-5.11 (m, 2H), 4.70-4.65 (m, 1H), 4.64 (d, 1H), 4.55 (d, 1H), 3.98 (dd, 1H), 3.58 (t, 1H). C26H24FN5O4에 대한 MS(EI), 실측치 490.2 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아세트산 히드로클로라이드 및 (S)-2-아미노-3-(4-플루오로벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드를 사용하여 화합물　258, (S)-2-(2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아세트아미도)-3-(4-플루오로벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드 (70 mg, 50%)를 얻었다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.55 (s, 1H), 7.40-7.25(m, 6H), 7.15-6.90 (m, 7H), 6.50 (m, 1H), 4.79-4.73 (m, 1H), 4.63 (m, 2H), 3.80-3.50 (m, 4H), 2.20 (s, 6H). C29H28F2N4O4에 대한 MS (EI), 실측치 535 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세트산 히드로클로라이드 및 (S)-2-아미노-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-3-(2-(트리플루오로메톡시)벤질옥시)프로판아미드를 사용하여 화합물　139, (S)-2-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세트아미도)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-3-(2-(트리플루오로메톡시)벤질옥시)프로판아미드 (170 mg, 65%)를 얻었다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.40 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.50-7.25(m, 7H), 7.15-6.90 (m, 6H), 5.00 (s, 2H), 4.79-4.60 (m, 3H), 4.00 (m, 1H), 3.70-3.60 (m, 1H). C27H23F4N5O5에 대한 MS (EI), 실측치 574 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)아세트산 히드로클로라이드 및 (2S,4R)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드를 사용하여 화합물　176, (2S,4R)-1-(2-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)아세틸)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드 (17 mg, 12%)를 얻었다. 주요 이성질체: 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 9.95 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.77-7.64 (m, 1H), 7.59-7.49 (m, 3H), 7.44-7.12 (m, 8H), 7.07-6.90 (m, 4H), 5.80 (q, 2H), 4.56-4.48 (m, 1H), 4.02-3.93 (m, 1H), 3.55-3.46 (m, 1H), 2.85-2.69 (m, 3H), 2.08-1.94 (m, 2H). C32H28FN5O3에 대한 MS(EI), 실측치 549.9 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)아세트산 히드로클로라이드 및 (2S,4R)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드를 사용하여 화합물　177, (2S,4R)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-1-(2-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)아세틸)피롤리딘-2-카복사미드 (42 mg, 45%)를 얻었다. 주요 이성질체: 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 12.25 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 7.63-7.54 (m, 2H), 7.33-7.26 (m, 2H), 7.25-7.15 (m, 6H), 7.05-6.93 (m, 4H), 5.87 (s, 1H), 4.52-4.45 (m, 1H), 3.77-3.45 (m, 2H), 3.34-3.27 (m, 2H), 2.24-1.85 (m, 6H). C30H29FN4O3에 대한 MS(EI), 실측치 513.0 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세트산 히드로클로라이드 및 (2S,4R)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드를 사용하여 화합물　140, (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드 (63 mg, 70%)를 얻었다. 주요 이성질체: 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 9.99 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.36-7.15 (m, 8H), 7.05-6.91 (m, 4H), 5.23 (q, 2H), 4.54-4.47 (m, 1H), 3.84-3.79 (m, 1H), 2.78-2.63 (m, 3H), 2.02-1.87 (m, 2H). C28H26FN5O3에 대한 MS(EI), 실측치 500.0 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세트산 히드로클로라이드 및 (2S,4R)-4-(4-플루오로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드를 사용하여 화합물　141, (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-4-(4-플루오로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드 (39 mg, 33%)를 얻었다. 주요 이성질체: 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 10.00 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.35-7.08 (m, 7H), 7.05-6.90 (m, 4H), 5.23 (q, 2H), 4.56-4.47 (m, 1H), 3.87-3.74 (m, 1H), 3.39-3.29 (m, 1H), 2.79-2.62 (m, 3H), 2.04-1.89 (m, 2H). C28H25F2N5O3에 대한 MS(EI), 실측치 517.9 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세트산 히드로클로라이드 및 (S)-2-아미노-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페닐티오)페닐)프로판아미드를 사용하여 화합물　178, (S)-2-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세트아미도)-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페닐티오)페닐)프로판아미드 (100.1 mg, 18%)를 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.57 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.38-7.21 (m, 13H), 7.03-6.96 (m, 2H), 4.92 (s, 2H), 4.73-4.67 (m, 1H), 4.61 (d, 1H), 4.52 (d, 1H), 3.97-3.91 (dd, 1H), 3.57 (t, 1H). C26H25FN5O3S에 대한 MS (EI), 실측치 506 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세트산 히드로클로라이드 및 (2S,4R)-4-(2,4-디클로로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드를 사용하여 화합물　180, (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-4-(2,4-디클로로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드 (48 mg, 35%)를 얻었다. 주요 이성질체: 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 10.03 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.68-7.35 (m, 5H), 7.19 (t, 2H), 7.07-6.88 (m, 4H), 5.24 (q, 2H), 4.57-4.48 (m, 1H), 3.91-3.78 (m, 1H), 2.97-2.70 (m, 3H), 2.11-1.88 (m, 3H). C28H24FN5O3에 대한 MS(EI), 실측치 569.8 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세트산 히드로클로라이드 및 (S)-2-아미노-3-(2-클로로벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드를 사용하여 화합물　181, (S)-2-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세트아미도)-3-(2-클로로벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드 (100 mg, 50%)를 얻었다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.40 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.50-7.25(m, 7H), 7.15-6.90 (m, 6H), 5.00 (s, 2H), 4.79-4.60 (m, 3H), 4.00 (m, 1H), 3.70-3.60 (m, 1H). C26H23ClFN5O4에 대한 MS (EI), 실측치 524 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세트산 히드로클로라이드 및 2-((2S,4R)-4-벤질피롤리딘-2-일)-5-(4-플루오로페녹시)-1H-벤조[d]이미다졸을 사용하여 화합물　12, 1-((2S,4R)-4-벤질-2-(5-(4-플루오로페녹시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에타논 (133.3 mg, 56%)를 얻었다. 주요 이성질체: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.28 (br s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.35-7.20 (m, 7H), 7.03-6.91 (m, 5H), 5.45 (d, 1H), 5.00 (d, 1H), 4.89 (d, 1H), 3.57 (t, 1H), 3.32-3.11 (m, 4H), 2.65 (dd, 1H), 2.06-1.96 (m, 1H). C28H25FN6O2에 대한 MS (EI), 실측치 497 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세트산 히드로클로라이드 및 (2S,4R)-4-벤질-N-(4-(4-클로로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드를 사용하여 화합물　79, (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-4-벤질-N-(4-(4-클로로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드 (187 mg, 37%)를 얻었다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): σ 9.04 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.27-7.18 (m, 4H), 6.93 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 5.03 (d, 1H), 4.95 (d, 1H), 4.81 (d, 1H), 3.63 (dd, 1H), 3.25 (dd, 1H), 3.05-2.90 (m, 3H), 2.70-2.63 (m, 2H). C28H26ClN5O3에 대한 MS(EI), 실측치 515.9 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세트산 히드로클로라이드 및 (2S,4S)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-페닐피롤리딘-2-카복사미드를 사용하여 화합물　78, (2S,4S)-1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-페닐피롤리딘-2-카복사미드 (187 mg, 68%)를 얻었다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): σ 9.08 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.40-7.37 (m, 2H), 7.33-7.29 (m, 2H), 7.04-6.99 (m, 2H), 6.96-6.92 (m, 4H), 5.04 (d, 2H), 4.96 (d, 1H), 4.06 (t, 1H), 3.96-3.86 (m, 1H), 3.61 (t, 1H), 2.90 (dd, 1H), 2.20-2.11 (m, 1H). C27H24FN5O3에 대한 MS(EI), 실측치 486.2 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)아세트산 히드로클로라이드 및 (2S,4S)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-페닐피롤리딘-2-카복사미드를 사용하여 화합물　77, (2S,4S)-1-(2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)아세틸)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-페닐피롤리딘-2-카복사미드 (170 mg, 62%)를 얻었다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): σ 9.21 (s, 1H), 7.74 (s, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.32-7.29 (m, 3H), 7.04-6.99 (m, 2H), 6.96-6.92 (m, 4H), 5.35 (s, 2H), 5.00 (d, 1H), 3.93 (t, 1H), 3.89-3.80 (m, 1H), 3.54 (t, 1H), 2.91 (dd, 1H), 2.18-2.09 (m, 1H). C27H24FN5O3에 대한 MS(EI), 실측치 486.1 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)아세트산 히드로클로라이드 및 (2S,4R)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드를 사용하여 화합물　58, (2S,4R)-1-(2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)아세틸)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드 (120 mg, 43%)를 얻었다. 주요 이성질체: 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 9.95 (s, 1H), 7.73 (s, 2H), 7.57-7.49 (m, 2H), 7.34-7.12 (m, 4H), 7.03-6.89 (m, 4H), 5.46 (q, 2H), 4.51-4.44 (m, 1H), 3.85-3.76 (m, 1H), 2.77-2.60 (m, 3H), 2.17-1.85 (m, 3H). C28H26FN5O3에 대한 MS(EI), 실측치 500.0 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(5-아미노-3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세트산 히드로클로라이드 및 (2S,4R)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드를 사용하여 화합물　11, (2S,4R)-1-(2-(5-아미노-3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드 (100.1 mg, 51%)를 얻었다. 주요 이성질체: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.90 (s, 1H), 7.37-7.14 (m, 7H), 7.02-6.81 (m, 6H), 5.43 (s, 2H), 4.82 (d, 1H), 4.73 (d, 1H), 4.65 (d, 1H), 3.71 (t, 1H), 3.24 (t, 1H), 3.02-2.90 (m, 1H), 2.80 (dd, 1H), 2.65 (dd, 1H), 2.38 (dd, 1H), 1.99 (br s, 2H), 1.81-1.71 (m, 1H). C29H27F4N6O3에 대한 MS (EI), 실측치 583 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세트산 히드로클로라이드 및 (2S,4R)-4-(2-클로로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드를 사용하여 화합물　57, (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-4-(2-클로로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드 (71 mg, 55%)를 얻었다. 주요 이성질체: 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 10.03 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.59-7.52 (m, 2H), 7.49-7.15 (m, 6H), 7.05-6.90 (m, 4H), 5.25 (q, 2H), 4.60-4.49 (m, 1H), 3.92-3.79 (m, 1H), 2.97-2.73 (m, 3H), 2.30-1.88 (m, 2H). C28H25FN5O3에 대한 MS(EI), 실측치 533.9 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트산 히드로클로라이드 및 (2S,4R)-4-(4-플루오로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드를 사용하여 화합물　10, (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세틸)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드 (75.2 mg, 44%)를 얻었다. 주요 이성질체: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.00 (s, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.42-7.17 (m, 7H), 7.03-6.83 (m, 6H), 5.28 (d, 1H), 5.12 (d, 1H), 4.73 (d, 1H), 3.71-64 (m, 1H), 3.31-3.22 (m, 1H), 3.006-2.93 (m, 1H), 2.89 (dd, 1H), 2.71-2.64 (m, 1H), 2.52 (dd, 1H), 1.79-1.70 (m, 1H). C28H27FN5O3에 대한 MS (EI), 실측치 500 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)아세트산 히드로클로라이드 및 (2S,4R)-4-(2-클로로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드를 사용하여 화합물　56, (2S,4R)-1-(2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)아세틸)-4-(2-클로로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드 (70 mg, 55%)를 얻었다. 주요 이성질체: 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 10.00 (s, 1H), 7.80 (s, 2H), 7.58-7.51 (m, 2H), 7.48-7.39 (m, 2H), 7.35-7.25 (m, 2H), 7.23-7.15 (m, 2H), 7.06-6.91, (m, 4H), 5.50 (q, 2H), 4.56-4.48 (m, 1H), 3.92-3.81 (m, 1H), 3.44-3.36 (m, 1H), 2.94-2.73 (m, 3H), 2.28-1.86 (m, 2H). C28H25ClFN5O3에 대한 MS(EI), 실측치 533.9 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세트산 히드로클로라이드 및 (2S,4R)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-(2-메틸벤질)피롤리딘-2-카복사미드를 사용하여 화합물　55, (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-(2-메틸벤질)피롤리딘-2-카복사미드 (36 mg, 28%)를 얻었다. 주요 이성질체: 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 10.00 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.26-7.08 (m, 6H), 7.05-6.91 (m, 4H), 5.24 (q, 2H), 4.56-4.49 (m, 1H), 3.88-3.80 (m, 1H), 2.82-2.64 (m, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.28-1.89 (m, 2H). C29H28FN5O3에 대한 MS(EI), 실측치 514.0 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세트산 히드로클로라이드 및 (2S,4R)-N-(4-(4-플루오로-2-메틸페녹시)페닐)-4-(4-플루오로벤질)피롤리딘-2-카복사미드를 사용하여 화합물　74, (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-N-(4-(4-플루오로-2-메틸페녹시)페닐)-4-(4-플루오로벤질)피롤리딘-2-카복사미드 (189 mg, 42%)를 얻었다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): σ 8.96 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.17-7.14 (m, 2H), 7.01 (t, 2H), 6.96-6.93 (m, 1H), 6.83-6.76 (m, 4H), 5.02 (d, 1H), 4.95 (d, 1H), 4.80 (d, 1H), 3.63 (t, 1H), 3.23 (t, 1H), 3.03-2.86 (m, 2H), 2.69-2.60 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.72-1.57 (m, 1H). C29H27F2N5O3에 대한 MS(EI), 실측치 532.2 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세트산 히드로클로라이드 및 (2S,4R)-N-(4-(4-플루오로-3-메틸페녹시)페닐)-4-(4-플루오로벤질)피롤리딘-2-카복사미드를 사용하여 화합물　73, (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-N-(4-(4-플루오로-3-메틸페녹시)페닐)-4-(4-플루오로벤질)피롤리딘-2-카복사미드 (149 mg, 84%)를 얻었다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): σ 8.90 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.17-7.14 (m, 2H), 7.00 (t, 2H), 6.95-6.88 (m, 3H), 6.79-6.72 (m, 2H), 5.03 (d, 1H), 4.95 (d, 1H), 4.80 (d, 1H), 3.64 (t, 1H), 3.23 (t, 1H), 3.05-2.85 (2H), 2.69-2.61 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.72-1.67 (m, 1H). C29H27F2N5O3에 대한 MS(EI), 실측치 530.2 (MH-).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세트산 히드로클로라이드 및 (2S,4S)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-2-카복사미드를 사용하여 화합물　62, (2S,4S)-1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-2-카복사미드 (7 mg, 30%)를 얻었다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.35 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.40-7.20 (m, 6H), 6.90-6.80 (m, 7H), 5.00 (dd, 2H), 4.20 (m, 2H), 3.80 (m, 1H), 3.7 (s, 3H), 3.20 (m, 1H), 3.20-3.00 (m, 2H). C28H26FN5O4에 대한 MS (EI), 실측치 516 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세트산 히드로클로라이드 및 (2S,4R)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-(2-(트리플루오로메틸)벤질)피롤리딘-2-카복사미드를 사용하여 화합물　54, (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-(2-(트리플루오로메틸)벤질)피롤리딘-2-카복사미드를 얻었다. 주요 이성질체: 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 10.02 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.75-7.42 (m, 6H), 7.24-7.15 (m, 2H), 7.03-6.91 (m, 4H), 5.25 (q, 2H), 4.56-4.50 (m, 1H), 3.91-3.84 (m, 1H), 3.39 (t, 1H), 2.99-2.71 (m, 3H), 2.29-1.88 (m, 2H). C29H25F4N5O3에 대한 MS(EI), 실측치 567.9 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-시아노아세트산 히드로클로라이드 및 (2S,4R)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드를 사용하여 화합물　129, (2S,4R)-4-벤질-1-(2-시아노아세틸)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드 (6.4 mg, 23.3%)를 얻었다; 주요 이성질체: 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 9.99 (s, 1H), 7.55-7.60 (m, 2H), 7.29-7.32 (m, 2H), 7.17-7.23 (m, 5H), 6.95-7.02 (m, 4H), 4.49 (m, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.64 (m, 1H), 3.22 (m, 2H), 3.67 (m, 3H), 1.93 (m, 2H). C27H24FN3O3에 대한 MS(EI), 실측치 458.5 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 4-메톡시-4-옥소부탄산 히드로클로라이드 및 (2S,4R)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드를 사용하여 화합물　125, 메틸 4-((2S,4R)-4-벤질-2-(4-(4-플루오로페녹시)페닐카바모일)피롤리딘-1-일)-4-옥소부타노에이트 (8.3 mg, 27.4%)를 얻었다; 주요 이성질체: 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 9.90 (s, 1H), 7.54-7.60 (m, 2H), 7.28-7.32 (m, 2H), 7.16-7.24 (m, 5H), 6.93-7.02 (m, 4H), 4.45 (m, 1H), 3.64-3.68 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.10-3.11 (m, 1H), 2.66 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 2.47 (m, 2H), 19.2 (m, 2H). C29H29FN2O5에 대한 MS(EI), 실측치 505.5 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 4-옥소-4-페닐부탄산 히드로클로라이드 및 (2S,4R)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드를 사용하여 화합물　124, (2S,4R)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-1-(4-옥소-4-페닐부타노일)피롤리딘-2-카복사미드 (13.1 mg, 39.7%)를 얻었다; 주요 이성질체: 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 9.87 (s, 1H), 7.94-7.99 (m, 2H), 7.60-7.605(m, 2H), 7.50-7.56 (m, 3H), 7.30-7.34 (m, 2H), 7.17-7.23 (m, 5H), 6.95-7.02 (m, 4H), 4.46 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.28 (m, 4H), 3.13 (m, 1H), 2.66 (m, 3H), 1.93 (m, 2H). C34H31FN2O4에 대한 MS(EI), 실측치 551.6 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 4-옥소펜탄산 히드로클로라이드 및 (2S,4R)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드를 사용하여 화합물　123, (2S,4R)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-1-(4-옥소펜타노일)피롤리딘-2-카복사미드 (2.2 mg, 7.5%)를 얻었다; 주요 이성질체: 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 9.88 (s, 1H), 7.55-7.60 (m, 2H), 7.29-7.32 (m, 2H), 7.17-7.23 (m, 5H), 6.95-7.02 (m, 4H), 4.45 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 2.60-2.69 (m, 3H), 2.57-2.59 (m, 2H), 2.44-2.53 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.92 (m, 2H). C29H29FN2O4에 대한 MS(EI), 실측치 489.5 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-메톡시아세트산 히드로클로라이드 및 (2S,4R)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드를 사용하여 화합물　122, (2S,4R)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-1-(2-메톡시아세틸)피롤리딘-2-카복사미드 (12 mg, 43.2%)를 얻었다; 주요 이성질체: 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 9.97 (s, 1H), 7.56-7.59 (m, 2H), 7.28-7.32 (m, 2H), 7.17-7.23 (m, 5H), 6.94-7.02 (m, 4H), 4.50 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.28 (s. 3H), 3.18 (m, 2H), 2.65 (m, 3H), 1.90 (m, 2H). C27H27FN2O4에 대한 MS(EI), 실측치 463.5 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-에톡시아세트산 히드로클로라이드 및 (2S,4R)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드를 사용하여 화합물　121, (2S,4R)-4-벤질-1-(2-에톡시아세틸)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드 (9.4 mg, 32.9%)를 얻었다; 주요 이성질체: 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 9.99 (s, 1H), 7.55-7.60 (m, 2H), 7.29-7.32 (m, 2H), 7.17-7.23 (m, 5H), 6.95-7.02 (m, 4H), 4.47 (m, 1H), 4.06 (d, 2H), 3.60-3.64 (m, 1H), 3.47-3.53 (m, 2H), 3.18-3.22 (m, 1H), 2.50-2.89 (m, 3H), 1.90 (m, 2H), 1.08 (m, 3H). C28H29FN2O4에 대한 MS(EI), 실측치 477.5 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-히드록시아세트산 히드로클로라이드 및 (2S,4R)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드를 사용하여 화합물　120, (2S,4R)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-1-(2-히드록시아세틸)피롤리딘-2-카복사미드 (9.1 mg, 33.8%)를 얻었다; 주요 이성질체: 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 9.97 (s, 1H), 7.55-7.59 (m, 2H), 7.28-7.32 (m, 2H), 7.17-7.23 (m, 5H), 6.94-7.02 (m, 4H),4.50-4.52 (m, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.50-3.59 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.63-2.73 (m, 3H), 1.89-1.93 (m, 2H). C26H25FN2O4에 대한 MS(EI), 실측치 449.4 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(2,6-디클로로페닐)아세트산 히드로클로라이드 및 (2S,4R)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드를 사용하여 화합물　119, (2S,4R)-4-벤질-1-(2-(2,6-디클로로페닐)아세틸)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드 (12.1 mg, 34.9%)를 얻었다; 주요 이성질체: 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 9.92 (s, 1H), 7.54-7.60 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.25-7.34 (m, 5H), 7.15-7.24 (m, 3H), 6.93-7.03 (m, 4H), 4.48-4.51 (m, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.50-3.59 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.63-2.73 (m, 3H), 1.89-1.93 (m, 2H). C32H27Cl2FN2O3에 대한 MS(EI), 실측치 578.4 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 3-히드록시부탄산 히드로클로라이드 및 (2S,4R)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드를 사용하여 화합물　118, (2S,4R)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-1-(3-히드록시부타노일)피롤리딘-2-카복사미드 (8.5 mg, 29.7%)를 얻었다; 주요 이성질체: 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 9.93 (s, 1H), 7.55-7.60 (m, 2H), 7.28-7.35 (m, 2H), 7.17-7.24 (m, 5H), 6.94-7.02 (m, 4H), 4.67 (m, 1H), 4.47-4.50 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.68-3.70 (m, 1H), 3.25-3.30 (m, 1H), 2.63-2.73 (m, 3H), 2.35-2.47 (m, 1H), 2.70-2.30 (m, 1H), 1.86-1.96 (m, 2H), 1.01-1.13 (m, 3H). C28H29FN2O4에 대한 MS(EI), 실측치 477.5 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(티엔-2-일)아세트산 히드로클로라이드 및 (2S,4R)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드를 사용하여 화합물　117, (2S,4R)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-1-(2-(티엔-2-일)아세틸)피롤리딘-2-카복사미드 (12.3 mg, 39.8%)를 얻었다; 주요 이성질체: 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 10.34 (s, 1H), 7.55-7.60 (m, 2H), 7.37-7.39 (m, 2H), 7.28-7.32(m, 2H), 7.17-7.23 (m, 5H), 6.94-7.03 (m, 6H), 4.48-4.51 (m, 1H), 3.90 (d, 2H), 3.75-3.80 (m 1H), 3.56 (m, 1H), 2.63-2.73 (m, 3H), 1.88-1.97 (m, 2H). C30H27FN2O3S에 대한 MS(EI), 실측치 515.6 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(4-옥소-2-티옥소티아졸리딘-3-일)아세트산 히드로클로라이드 및 (2S,4R)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드를 사용하여 화합물　99, (2S,4R)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-1-(2-(4-옥소-2-티옥소티아졸리딘-3-일)아세틸)피롤리딘-2-카복사미드 (13.5 mg, 39.9%)를 얻었다. 주요 이성질체: 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 9.92 (s, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.30-7.16 (m, 9H), 6.93 (m, 2H), 4.76 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.35 (m, 2H), 2.87 (s, 2H), 2.68 (m, 3H), 1.95 (m, 2H). C29H26FN3O4S2에 대한 MS(EI), 실측치 564.7 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(1H-인돌-3-일)아세트산 히드로클로라이드 및 (2S,4R)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드를 사용하여 화합물　98, (2S,4R)-1-(2-(1H-인돌-3-일)아세틸)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드 (12.9 mg, 39.3%)를 얻었다. 주요 이성질체: 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 10.91 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 7.56 (m, 3H), 7.35-7.07 (m, 10H), 7.01-6.94 (m, 5H), 4.50 (m, 1H), 3.75 (m, 2H), 3.69 (s, 2H), 2.61 (m, 3H), 1.90 (m, 2H). C34H30FN3O3에 대한 MS(EI), 실측치 548.6 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)아세트산 히드로클로라이드 및 (2S,4R)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드를 사용하여 화합물　97, (2S,4R)-4-벤질-1-(2-(1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)아세틸)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드 (13.9 mg, 40.1%)를 얻었다. 주요 이성질체: 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 9.94 (s, 1H), 7.86 (m, 4H), 7.51 (d, 2H), 7.31-7.13 (m, 9H), 6.91 (m, 2H), 4.52 (d, 1H), 4.47-4.40 (m, 2H), 3.84 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 2.67 (m, 3H), 1.94 (m, 2H). C34H28FN3O5에 대한 MS(EI), 실측치 578.6 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(피리딘-4-일티오)아세트산 히드로클로라이드 및 (2S,4R)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드를 사용하여 화합물　96, (2S,4R)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-1-(2-(피리딘-4-일티오)아세틸)피롤리딘-2-카복사미드 (4 mg, 12.3%)를 얻었다. 주요 이성질체: 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 9.97 (s, 1H), 8.34 (d, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.33-7.28 (m, 5H), 7.25-7.18 (m, 6H), 6.95 (m, 2H), 4.49 (m, 1H), 4.14 (m, 2H), 3.86 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 2.69 (m, 3H), 1.95 (m, 2H). C31H28FN3O3S에 대한 MS(EI), 실측치 542.6 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(2,6-디플루오로페닐)아세트산 히드로클로라이드 및 (2S,4R)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드를 사용하여 화합물　95, (2S,4R)-4-벤질-1-(2-(2,6-디플루오로페닐)아세틸)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드 (12.3 mg, 37.6%)를 얻었다. 주요 이성질체: 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 9.92 (s, 1H), 7.53 (m, 3H), 7.28 (m, 3H), 7.24-7.14 (m, 6H), 6.97-6.91 (m, 4H), 4.46 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.70 (m, 2H), 3.37 (m, 1H), 2.70 (m, 3H), 1.19 (m, 2H). C32H27F3N2O3에 대한 MS(EI), 실측치 545.6 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(피리미딘-2-일티오)아세트산 히드로클로라이드 및 (2S,4R)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드를 사용하여 화합물　94, (2S,4R)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-1-(2-(피리미딘-2-일티오)아세틸)피롤리딘-2-카복사미드 (10.9 mg, 33.5%)를 얻었다. 주요 이성질체: 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 9.92 (s, 1H), 8.59 (d, 2H), 7.53 (m, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.23-7.15 (m, 8H), 6.93 (m, 2H), 4.47 (m, 1H), 4.09 (m, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 2.68 (m, 3H), 1.93 (m, 2H). C30H27FN4O3S에 대한 MS(EI), 실측치 543.6 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, (S)-1-아세틸피롤리딘-2-카복실산 히드로클로라이드 및 (2S,4R)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드를 사용하여 화합물　93, (2S,4R)-1-((S)-1-아세틸피롤리딘-2-카보닐)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드 (11.5 mg, 36.2%)를 얻었다. 주요 이성질체: 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 9.96 (s, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.29-7.24 (m, 4H), 7.20-7.14 (m, 5H), 6.93 (m, 2H), 4.46 (m, 2H), 3.47-3.37 (m, 4H), 2.66 (m, 2H), 1.95-1.83 (m, 8H), 1.76-1.69 (m, 2H). C31H32FN3O4에 대한 MS(EI), 실측치 530.6 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 테트라히드로푸란-2-카복실산 히드로클로라이드 및 (2S,4R)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드를 사용하여 화합물　92, (2S,4R)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-1-(테트라히드로푸란-2-카보닐)피롤리딘-2-카복사미드 (9.8 mg, 33.4%)를 얻었다. 주요 이성질체: 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 9.97 (s, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.21-7.15 (m, 7H), 6.93 (m, 2H), 4.55-4.43 (m, 2H), 3.73 (m, 2H), 2.64 (m, 3H), 2.03-1.90 (m, 4H), 1.86-1.76 (m, 4H). C29H29FN2O4에 대한 MS(EI), 실측치 489.5 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 4-옥소-4-(티엔-2-일)부탄산 히드로클로라이드 및 (2S,4R)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드를 사용하여 화합물　91, (2S,4R)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-1-(4-옥소-4-(티엔-2-일)부타노일)피롤리딘-2-카복사미드 (10.8 mg, 32.3%)를 얻었다. 주요 이성질체: 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 9.84 (s, 1H), 7.95 (m, 2H), 7.53 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.24-7.14 (m, 8H), 6.91 (m, 2H), 4.43 (t, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 3.05 (m, 2H), 2.67-2.59 (m, 5H), 1.91 (m, 2H). C32H29FN2O4S에 대한 MS(EI), 실측치 557.7 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 3-메톡시프로판산 히드로클로라이드 및 (2S,4R)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드를 사용하여 화합물　90, (2S,4R)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-1-(3-메톡시프로파노일)피롤리딘-2-카복사미드 (6.9 mg, 24.1%)를 얻었다. 주요 이성질체: 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): 9.90 (s, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.30-7.25 (m, 3H), 7.21-7.16 (m, 6H), 6.92 (m, 2H), 4.44 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.51 (m, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.63 (m, 4H), 2.09 (m, 1H), 1.88 (m, 2H). C28H29FN2O4에 대한 MS(EI), 실측치 477.5 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 4-(디메틸아미노)-4-옥소부탄산 히드로클로라이드 및 (2S,4R)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드를 사용하여 화합물　89, (2S,4R)-4-벤질-1-(4-(디메틸아미노)-4-옥소부타노일)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드 (6.2 mg, 20%)를 얻었다. 주요 이성질체: 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 9.68 (s, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.23-7.15 (m, 7H), 6.93 (m, 2H), 4.43 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.67-2.58 (m, 4H), 2.44 (m, 3H), 1.91 (m, 2H). C30H32FN3O4에 대한 MS(EI), 실측치 518.6 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(2-메톡시에톡시)아세트산 히드로클로라이드 및 (2S,4R)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드를 사용하여 화합물　88, (2S,4R)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-1-(2-(2-메톡시에톡시)아세틸)피롤리딘-2-카복사미드 (8.1 mg, 26.6%)를 얻었다. 주요 이성질체: 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 9.95 (s, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.21-7.15 (m, 7H), 6.93 (m, 2H), 4.47 (m, 1H), 4.08 (m, 2H), 3.62-3.42 (m, 6H), 3.21 (s, 3H), 2.63 (m, 3H), 1.88 (m, 2H). C29H31FN2O5에 대한 MS(EI), 실측치 507.6 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(메틸설포닐)아세트산 히드로클로라이드 및 (2S,4R)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드를 사용하여 화합물　87, (2S,4R)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-1-(2-(메틸설포닐)아세틸)피롤리딘-2-카복사미드 (7.6 mg, 24.8%)를 얻었다. 주요 이성질체: 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 9.96 (s, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.23-7.16 (m, 7H), 6.94 (m, 2H), 4.50 (m, 1H), 4.38 (d, 2H), 3.82 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.63 (m, 3H), 1.92 (m, 2H). C27H27FN2O5S에 대한 MS(EI), 실측치 511.6 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 3-에톡시프로판산 히드로클로라이드 및 (2S,4R)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드를 사용하여 화합물　86, (2S,4R)-4-벤질-1-(3-에톡시프로파노일)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드 (8.4 mg, 28.5%)를 얻었다. 주요 이성질체: 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 9.91 (s, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.21-7.16 (m, 7H), 6.93 (m, 2H), 4.45 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.54 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.24 (m, 1H), 2.63 (m, 5H), 1.88 (m, 2H), 1.04 (m, 3H). C29H31FN2O4에 대한 MS(EI), 실측치 491.6 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 3-(메틸티오)프로판산 히드로클로라이드 및 (2S,4R)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드를 사용하여 화합물　85, (2S,4R)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-1-(3-(메틸티오)프로파노일)피롤리딘-2-카복사미드 (8.3 mg, 28.1%)를 얻었다. 주요 이성질체: 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 9.91 (s, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.22-7.15 (m, 7H), 6.93 (m, 2H), 4.46 (t, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 2.65-2.59 (m, 6H), 2.56 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.90 (m, 2H). C28H29FN2O3S: 493.6 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(2,3,6-트리플루오로페닐)아세트산 히드로클로라이드 및 (2S,4R)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드를 사용하여 화합물　84, (2S,4R)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-1-(2-(2,3,6-트리플루오로페닐)아세틸)피롤리딘-2-카복사미드 (16.8 mg, 49.8%)를 얻었다. 주요 이성질체: 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 9.93 (s, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.32-7.15 (m, 9H), 7.09 (m, 1H), 6.93 (m, 2H), 4.46 (m, 1H), 3.79 (m, 3H), 3.38 (m, 1H), 2.70 (m, 3H), 1.93 (m, 2H). C32H26F4N2O3에 대한 MS(EI), 실측치 563.6 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, (R)-2-히드록시-2-페닐아세트산 히드로클로라이드 및 (2S,4R)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드를 사용하여 화합물　40, (2S,4R)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-1-((R)-2-히드록시-2-페닐아세틸)피롤리딘-2-카복사미드 (8.4 mg, 26.7%)를 얻었다. 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 10.03 (s, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.27 (m, 11H), 6.97 (m, 5H), 5.20 (s, 1H), 4.44 (t, 1H), 2.86 (t, 2H), 2.71 (s, 1H), 2.45 (d, 2H), 1.80 (m, 2H). C32H29FN2O4: 525.4 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, (S)-5-옥소테트라히드로푸란-2-카복실산 히드로클로라이드 및 (2S,4R)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드를 사용하여 화합물　39, (2S,4R)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-1-((S)-5-옥소테트라히드로푸란-2-카보닐)피롤리딘-2-카복사미드 (8.8 mg, 29.2%)를 얻었다. 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 10.04 (s, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.18 (m, 5H), 6.94 (m, 4H), 5.28 (m, 1H), 4.52 (dd, 1H), 3.65 (m, 1H), 2.39 (m, 3H), 2.46 (m, 3H), 2.15 (m, 2H), 2.89 (m, 2H). C29H27FN2O5 : 503.5 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-부톡시아세트산 히드로클로라이드 및 (2S,4R)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드를 사용하여 화합물　38, (2S,4R)-4-벤질-1-(2-부톡시아세틸)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드 (9.1 mg, 30.1%)를 얻었다. 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 9.95 (s, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.19 (m, 5H), 6.96 (m, 4H), 4.47 (t, 1H), 4.03 (t, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.42 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 2.65 (m, 3H), 1.89 (m, 2H), 1.35 (m, 4H), 0.85 (t, 3H). C30H33FN2O4: 505.4 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)아세트산 히드로클로라이드 및 (2S,4R)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드를 사용하여 화합물　37, (2S,4R)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-1-(2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)아세틸)피롤리딘-2-카복사미드 (12.2 mg, 36.2%)를 얻었다. 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 10.78 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.15 (m, 8H), 6.94 (m, 6H), 4.59 (m, 1H), 3.67 (m, 2H), 3.54 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.19 (t, 1H), 2.87 (s, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.24 (s, 3H). C35H32FN3O3: 562.8 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 테트라히드로푸란-3-카복실산 및 (2S,4R)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드를 사용하여 화합물　36, (2S,4R)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-1-(테트라히드로푸란-3-카보닐)피롤리딘-2-카복사미드 (8.3 mg, 28.3%)를 얻었다. 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 9.95 (s, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.19 (m, 5H), 6.92 (m, 4H), 4.46 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.66 (m, 4H), 3.31 (m, 2H), 2.63 (m, 3H), 1.94 (m, 4H). C29H29FN2O4: 489.5 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(4-(디메틸아미노)페닐)아세트산 및 (2S,4R)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드를 사용하여 화합물　35, (2S,4R)-4-벤질-1-(2-(4-(디메틸아미노)페닐)아세틸)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드 (2.5 mg, 7.6%)를 얻었다. 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 9.95 (s, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.23 (t, 2H), 7.12 (m, 5H), 6.98 (m, 6H), 6.64 (m, 2H), 4.46 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.24 (m, 1H), 2.84 (s, 6H), 2.60 (m, 3H), 1.87 (m, 2H). C34H34FN3O3: 552.6 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 3,3,3-트리플루오로프로판산 및 (2S,4R)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드를 사용하여 화합물　34,(2S,4R)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-1-(3,3,3-트리플루오로프로파노일)피롤리딘-2-카복사미드 (9.2 mg, 30.6%)를 얻었다. 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 9.98 (s, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.17 (m, 5H), 6.93 (m, 4H), 4.49 (m, 1H), 3.60 (m, 2H), 3.26 (m, 1H), 2.65 (m, 3H), 1.91 (m, 2H). C27H24F4N2O3: 501.5 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 4-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)부탄산 히드로클로라이드 및 (2S,4R)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드를 사용하여 화합물　33, (2S,4R)-4-벤질-1-(4-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)부타노일)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드 (8.4 mg, 23.5%)를 얻었다. 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 9.93 (s, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.26 (t, 2H), 7.18 (m, 5H), 6.98 (m, 4H), 6.71 (d, 1H), 6.45 (m, 2H), 4.45 (m, 1H), 4.17 (m, 4H), 3.57 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 2.64 (m, 3H), 2.64 (t, 2H), 2.19 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.70 (m, 2H). C36H35FN2O5: 595.7 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(3-메틸이속사졸-5-일)아세트산 히드로클로라이드 및 (2S,4R)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드를 사용하여 화합물　32, (2S,4R)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-1-(2-(3-메틸이속사졸-5-일)아세틸)피롤리딘-2-카복사미드 (9 mg, 29.2%)를 얻었다. 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 9.97 (s, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.27 (t, 2H), 7.19 (m, 4H), 6.67 (m, 4H), 6.20 (d, 1H), 4.48 (1H), 3.88 (m, 3H), 2.66 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 1.91 (m, 2H). C30H28FN3O4: 514.6 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-페닐아세트산 히드로클로라이드 및 (2S,4R)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드를 사용하여 화합물　31, (2S,4R)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-1-(2-페닐아세틸)피롤리딘-2-카복사미드 (13.4 mg, 43.9%)를 얻었다. 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 9.97 (s, 1H), 7.54 (t, 2H), 7.19 (m, 12H), 6.97 (m, 4H), 3.74 (m, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.27 (m, 2H), 2.62 (m, 4H). C32H29FN2O3: 509.6 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-모폴리노아세트산 히드로클로라이드 및 (2S,4R)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드를 사용하여 화합물　116, (2S,4R)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-1-(2-모폴리노아세틸)피롤리딘-2-카복사미드 (9.2 mg, 25.4%)를 얻었다; 주요 이성질체: 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 9.99 (s, 1H), 7.52-7.60 (m, 2H), 7.29-7.32 (m, 2H), 7.17-7.23 (m, 5H), 6.95-7.02 (m, 4H), 4.67-4.71 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.42-3.50 (m, 1H), 3.28-3.35 (m, 2H), 3.11-3.28 (m, 4H), 2.56-2.73 (m, 3H), 2.33-2.40 (m, 2H), 2.11-2.28 (m, 2H), 1.88-1.97 (m, 2H). C30H32FN3O4에 대한 MS(EI), 실측치 518.5 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(4-아세틸피페라진-1-일)아세트산 히드로클로라이드 및 (2S,4R)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드를 사용하여 화합물　115, (2S,4R)-1-(2-(4-아세틸피페라진-1-일)아세틸)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드 (9.5 mg, 24.9%)를 얻었다; 주요 이성질체: 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 9.96 (s, 1H),7.96 (s, 1H), 7.53-7.60 (m, 2H), 7.25-7.30 (m, 2H), 7.14-7.22 (m, 5H), 6.92-6.99 (m, 4H), 4.67-4.71 (m, 1H), 3.70-3.75 (m, 1H), 3.45-3.50 (m, 1H), 3.23-3.30 (m, 2H), 3.10-3.27 (m, 4H), 2.53-2.62 (m, 3H), 2.37-2.45 (m, 2H), 2.14-2.30 (m, 2H), 1.85-1.99 (m, 2H). C31H33FN4O4에 대한 MS(EI), 실측치 545.6 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-티오모폴리노아세트산 히드로클로라이드 및 (2S,4R)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드를 사용하여 화합물　83, (2S,4R)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-1-(2-티오모폴리노아세틸)피롤리딘-2-카복사미드 (13.9 mg, 37.2%)를 얻었다. 주요 이성질체: 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 9.95 (s, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.21-7.16 (m, 7H), 6.93 (m, 2H), 4.44 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.13 (m, 2H), 2.87 (m, 4H), 2.63 (m, 3H), 2.55 (m, 4H), 1.85 (m, 2H). C30H32FN3O3S에 대한 MS(EI), 실측치 534.7 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)아세트산 히드로클로라이드 및 (2S,4R)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드를 사용하여 화합물　82, (2S,4R)-4-벤질-1-(2-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)아세틸)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드 (13.7 mg, 34.7%)를 얻었다. 주요 이성질체: 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 9.98 (s, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.23-7.15 (m, 10H), 7.09 (m, 3H), 6.94 (m, 2H), 4.49 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.63 (d, 2H), 3.36 (m, 1H), 3.29 (s, 2H), 2.78-2.73 (m, 4H), 2.61 (m, 3H), 1.91 (m, 2H). C35H34FN3O3에 대한 MS(EI), 실측치 564.7 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)아세트산 히드로클로라이드 및 (2S,4R)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드를 사용하여 화합물　100, (2S,4R)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-1-(2-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카복사미드 (10.6 mg, 26.3%)를 얻었다. 주요 이성질체: 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 9.96 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.22-7.13 (m, 5H), 6.99-6.92 (m, 4H), 4.45 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.39 (m, 2H), 3.23 (t, 1H), 3.20 (s, 2H), 3.13 (s, 2H), 3.07 (m, 1H), 2.63 (m, 2H), 2.48 (m, 8H), 2.43 (t, 2H), 2.09 (t, 1H), 1.91 (m, 2H). C33H39FN4O4에 대한 MS(EI), 실측치 575.7 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-((1-메틸-1H-인돌-2-일)메틸아미노)아세트산 히드로클로라이드 및 (2S,4R)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드를 사용하여 화합물　30, (2S,4R)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-1-(2-((1-메틸-1H-인돌-2-일)메틸아미노)아세틸)피롤리딘-2-카복사미드 (12.6 mg, 30.4%)를 얻었다. 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 9.95 (s, 1H), 7.93 (m, 2H), 7.26 (m, 4H), 7.17 (m, 8H), 6.96 (m, 3H), 4.15 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.49 (m, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.64 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 1.89 (m, 2H). C35H34FN5O3: 592.7 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세트산 히드로클로라이드 및 (2S,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드를 사용하여 화합물 9, (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-4-(2-클로로-4-플루오로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드 (35.4 mg, 36%)를 얻었다. 주요 이성질체 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.08 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.37-7.33 (m, 2H), 7.23-7.19 (m, 1H), 7.16-7.12 (m, 1H), 7.02-6.82 (m, 7H), 5.07 (d, 1H), 5.00 (d, 1H), 4.73 (d, 1H), 3.75-3.69 (m, 1H), 3.31 (t, 1H), 3.08-2.98 (m, 1H), 2.88 (d, 2H), 2.46 (dd, 1H), 1.82-1.73 (m, 1H). C28H24ClF2N5O3에 대한 MS (EI), 실측치 552 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세트산 히드로클로라이드 및 (2S,4R)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-(티엔-3-일메틸)피롤리딘-2-카복사미드를 사용하여 화합물　72, (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-(티오펜-3-일메틸)피롤리딘-2-카복사미드 (172 mg, 35%)를 얻었다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 9.03 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.32-7.30 (m, 1H), 7.03-6.90 (m, 8H), 5.05 (d, 1H), 4.97 (d, 1H), 4.81 (d, 1H), 3.87 (t, 1H), 3.24 (t, 1H), 3.05-2.97 (m, 1H), 2.96-2.89 (m, 1H), 2.77-2.64 (m, 2H), 1.73-1.65 (m, 1H). C26H24FN5O3S에 대한 MS (EI), 실측치 505.9 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세트산 히드로클로라이드 및 (2S,4R)-4-(2,4-디플루오로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드를 사용하여 화합물　53, (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-4-(2,4-디플루오로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드를 얻었다. 주요 이성질체: 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 10.02 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.47-7.37 (m, 1H), 7.27-7.15 (m, 4H), 7.10-6.92 (m, 7H), 5.24 (q, 2H), 4.55-4.49 (m, 1H), 3.88-3.80 (m, 1H), 3.39-3.30 (m, 1H), 2.84-2.65 (m, 3H), 2.02-1.92 (m, 1H). C28H24F3N5O3에 대한 MS(EI), 실측치 535.9 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세트산 히드로클로라이드 및 (2S,4R)-4-(4-플루오로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복사미드를 사용하여 화합물　71, (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-4-(4-플루오로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복사미드 (18.2 mg, 4%)를 얻었다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): σ 8.17 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.19-7.15 (m, 1H), 7.04-6.99 (m, 4H), 9.95-6.91 (m, 4H), 5.67 (d, 1H), 5.59 (d, 1H), 4.67 (d, 1H), 3.48-3.40 (m, 1H), 3.25 (dd, 1H), 2.78 (dd, 1H), 2.46 (dd, 1H), 2.06-1.97 (m, 1H). C28H23F2N5O4에 대한 MS(EI), 실측치 532.2 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세트산 히드로클로라이드 및 (2S,4R)-4-(3-클로로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드를 사용하여 화합물　61, (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-4-(3-클로로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드 (65 mg, 60%)를 얻었다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 9.00 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.40-7.20 (m, 6H), 6.90-6.80 (m, 6H), 5.00 (dd, 2H), 4.90 (d, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.00-2.80 (m, 5H). C28H25ClFN5O3에 대한 MS (EI), 실측치 534 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)아세트산 히드로클로라이드 및 (2S,4R)-4-(2,4-디플루오로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드를 사용하여 화합물　52, (2S,4R)-1-(2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)아세틸)-4-(2,4-디플루오로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드 (77 mg, 63%)를 얻었다. 주요 이성질체: 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 10.00 (s, 1H), 7.80 (s, 2H), 7.60-7.52 (m, 2H), 7.47-7.36 (m, 1H), 7.29-7.14 (m, 4H), 7.11-6.92 (m, 6H), 5.49 (q, 2H), 4.54-4.46 (m, 1H), 3.92-3.80 (m, 1H), 2.86-2.63 (m, 3H), 2.20-1.88 (m, 2H). C28H24F3N5O3에 대한 MS(EI), 실측치 535.9 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세트산 히드로클로라이드 및 (2S,4R)-4-(3-플루오로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드를 사용하여 화합물　51, (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-4-(3-플루오로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드 (59 mg, 31%)를 얻었다. 주요 이성질체: 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 10.00 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.58-7.52 (m, 2H), 7.40-7.31 (m, 1H), 7.25-6.92 (m, 10H), 5.24 (q, 2H), 4.55-4.48 (m, 1H), 3.89-3.76 (m, 1H), 2.84-2.66 (m, 3H), 2.03-1.90 (m, 2H). C28H25F2N5O3에 대한 MS(EI), 실측치 517.9 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세트산 히드로클로라이드 및 (2S,4R)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-(4-메틸벤질)피롤리딘-2-카복사미드를 사용하여 화합물 4, (2S,4R)-5-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-(4-메틸벤질)피롤리딘-2-카복사미드를 얻었다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): σ 9.02 (br s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 7.03-6.98 (m, 2H), 6.94-6.87 (m, 4H), 4.98 (dd, 2H), 4.78 (d, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.23 (t, 1H), 3.02-2.87 (m, 2H), 2.65-2.60 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.74-1.66 (m, 1H); C29H28FN5O3에 대한 MS(EI), 실측치 514.1 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트산 히드로클로라이드 및 (2S,4R)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-(4-메틸벤질)피롤리딘-2-카복사미드를 사용하여 화합물 3, (2S,4R)-5-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세틸)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-(4-메틸벤질)피롤리딘-2-카복사미드를 얻었다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): σ 8.96 (br s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.13 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 7.03-6.98 (m, 2H), 6.94-6.87 (m, 4H), 5.27 (d, 1H), 5.13 (d, 1H), 4.76 (d, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.26 (t, 1H), 3.02-2.85 (m, 2H), 2.66-2.57 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.76-1.68 (m, 1H); C29H28FN5O3에 대한 MS(EI), 실측치 514.1 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)아세트산 히드로클로라이드 및 (2S,4R)-4-(3-플루오로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드를 사용하여 화합물　49, (2S,4R)-1-(2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)아세틸)-4-(3-플루오로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드 (74 mg, 39%)를 얻었다. 주요 이성질체: 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 9.96 (s, 1H), 7.79 (s, 2H), 7.57-7.51 (m, 2H), 7.38-7.29 (m, 1H), 7.22-6.90 (m, 10H), 5.56-5.41 (m, 2H), 4.52-4.54 (m, 1H), 3.84-3.77 (m, 1H), 2.79-2.63 (m, 3H), 2.01-1.87 (m, 2H). C28H25F2N5O3에 대한 MS(EI), 실측치 517.9 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세트산 히드로클로라이드 및 (2S,4R)-4-(4-플루오로-2-메틸벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드를 사용하여 화합물 8, (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-4-(4-플루오로-2-메틸벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드 (127.6 mg, 41%)를 얻었다. 주요 이성질체 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.02 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.42-7.37 (m, 2H), 7.31-6.82 (m, 9H), 5.06 (d, 1H), 4.98 (d, 1H), 4.79 (d, 1H), 3.69 (t, 1H), 3.27 (t, 1H), 3.04-2.91 (m, 1H), 2.84 (dd, 1H), 2.70 (dd, 1H), 2.59 (dd, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.76-1.67 (m, 1H). C29H28F2N5O3에 대한 MS (EI), 실측치 532 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)아세트산 히드로클로라이드 및 (2S,4R)-4-(4-플루오로-2-메틸벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드를 사용하여 화합물 7, (2S,4R)-1-(2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)아세틸)-4-(4-플루오로-2-메틸벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드 (106.7 mg, 34%)를 얻었다. 주요 이성질체: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.15 (s, 1H), 7.72 (s, 2H), 7.43-7.38 (m, 2H), 7.09-6.81 (m, 9H), 5.29 (d, 2H), 4.84 (d, 1H), 3.59-3.53 (m, 1H), 3.19 (t, 1H), 2.96-2.87 (m, 1H), 2.82 (dd, 1H), 2.72-2.59 (m, 2H), 2.32 (s, 3H). C29H28F2N5O3에 대한 MS (EI), 실측치 532 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트산 히드로클로라이드 및 (2S,4R)-4-(4-플루오로-2-메틸벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드를 사용하여 화합물 6, (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세틸)-4-(4-플루오로-2-메틸벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드 (142 mg, 46%)를 얻었다. 주요 이성질체: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.96 (s, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.11-6.83 (m, 9H), 5.31(d, 1H), 5.15 (d, 1H), 4.77 (d, 1H), 3.71 (t, 1H), 3.30 (t, 1H), 3.02-2.91 (m, 1H), 2.82 (dd, 1H), 2.71 (dd, 1H), 2.57 (dd, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.78-1.68 (m, 1H). C29H28F2N5O3에 대한 MS (EI), 실측치 532 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세트산 히드로클로라이드 및 (2S,4R)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-(3-메톡시벤질)피롤리딘-2-카복사미드를 사용하여 화합물　70, (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-(3-메톡시벤질)피롤리딘-2-카복사미드 (160 mg, 82%)를 얻었다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): σ 9.00 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.00 (t, 2H), 6.93-6.89 (m, 4H), 6.80-6.73 (m, 4H), 5.03 (d, 1H), 4.95 (d, 1H), 4.80 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.63 (dd, 1H), 3.27-3.16 (m, 1H), 3.02-2.88 (m, 2H), 2.68-2.59 (m, 2H), 1.76-1.68 (m, 1H). C29H28FN5O4에 대한 MS(EI), 실측치 530.2 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)아세트산 히드로클로라이드 및 (2S,4R)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-(3-메톡시벤질)피롤리딘-2-카복사미드를 사용하여 화합물　69, (2S,4R)-1-(2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)아세틸)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-(3-메톡시벤질)피롤리딘-2-카복사미드 (180 mg, 93%)를 얻었다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): σ 9.15 (s, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.00 (t, 2H), 6.93-6.89 (m, 4H), 6.80-6.72 (m, 4H), 5.32-5.23 (m, 1H), 4.84 (d, 1H), 4.80 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.51 (dd, 1H), 3.17 (t, 1H), 2.99-2.88 (m, 2H), 2.69-2.59 (m, 2H), 1.73-1.65 (m, 1H). C29H28FN5O4에 대한 MS(EI), 실측치 530.2 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트산 히드로클로라이드 및 (2S,4R)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-(3-메톡시벤질)피롤리딘-2-카복사미드를 사용하여 화합물　68, (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세틸)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-(3-메톡시벤질)피롤리딘-2-카복사미드 (176 mg, 91%)를 얻었다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): σ 8.95 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.00 (t, 2H), 6.93-6.89 (m, 4H), 6.79-6.88 (m, 4H), 5.27 (d, 1H), 5.15 (d, 1H), 4.78 (d, 1H), 4.80 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.67 (dd, 1H), 3.27 (t, 1H), 3.07-2.88 (m, 2H), 2.66-2.61 (m, 2H), 1.77-1.69 (m, 1H). C29H28FN5O4에 대한 MS(EI), 실측치 530.2 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세트산 히드로클로라이드 및 (2S,4S)-4-((5-클로로티엔-2-일)메틸)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드를 사용하여 화합물　67, (2S,4S)-1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-4-((5-클로로티엔-2-일)메틸)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드 (23.1 mg, 28%)를 얻었다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): σ 9.01 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.00 (t, 2H), 6.95-6.90 (m, 4H), 6.75 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 5.03 (dd, 2H), 4.83 (d, 1H), 3.76 (dd, 1H), 3.27 (t, 1H), 3.06-2.93 (m, 2H), 2.85-2.79 (m, 1H), 2.71 (dd, 1H), 1.73-1.66 (m, 1H). C26H23ClFN5O3S에 대한 MS(EI), 실측치 540.1 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)아세트산 히드로클로라이드 및 (2S,4S)-4-((5-클로로티엔-2-일)메틸)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드를 사용하여 화합물　66, (2S,4S)-1-(2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)아세틸)-4-((5-클로로티엔-2-일)메틸)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드 (58.3 mg, 58%)를 얻었다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): σ 9.14 (s, 1H), 7.72 (s, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.00 (t, 2H), 6.95-6.90 (m, 4H), 6.75 (d, 1H), 6.61 (d, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.86 (d, 1H), 3.62 (dd, 1H), 3.19 (t, 1H), 3.03-2.85 (m, 2H), 2.83-2.77 (m, 1H), 2.72 (dd, 1H), 1.72-1.64 (m, 1H). C26H23ClFN5O3S에 대한 MS(EI), 실측치 540.1 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트산 히드로클로라이드 및 (2S,4S)-4-((5-클로로티엔-2-일)메틸)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드를 사용하여 화합물　65, (2S,4S)-1-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세틸)-4-((5-클로로티엔-2-일)메틸)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드 (60.2 mg, 65%)를 얻었다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): σ 8.95 (s, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.00 (t, 2H), 6.94-6.89 (m, 4H), 6.76 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 5.30 (d, 1H), 5.17 (d, 1H), 4.80 (d, 1H), 3.79 (dd, 1H), 3.30 (t, 1H), 3.04-2.93 (m, 2H), 2.87-2.78 (m, 1H), 2.68 (dd, 1H), 1.75-1.68 (m, 1H). C26H23ClFN5O3S에 대한 MS(EI), 실측치 540.1 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)아세트산히드로클로라이드 및 (2S,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드를 사용하여 화합물 5, (2S,4R)-1-(2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)아세틸)-4-(2-클로로-4-플루오로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드를 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.15 (s, 1H), 7.70 (s, 2H), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.23-7.12 (m, 2H), 7.02-6.84 (m, 7H), 5.31 (s, 2H), 4.80 (d, 1H), 3.62-3.57 (m, 1H), 3.24 (t, 1H), 3.04-2.95 (m, 1H), 2.90-2.85 (m, 1H), 2.53 (dd, 1H), 1.79-1.70 (m, 1H). C28H25ClF2N5O3에 대한 MS (EI), 실측치 552 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트산 히드로클로라이드 및 (2S,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드를 사용하여 화합물 2, (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세틸)-4-(2-클로로-4-플루오로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드를 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.96 (s, 1H), 7.79-7.75 (m, 2H), 7.43-7.39 (m, 2H), 7.25-7.13 (m, 2H), 7.03-6.86 (m, 7H), 5.32 (d, 1H), 5.18 (d, 1H), 4.77 (d, 1H), 3.76-3.70 (m, 1H), 3.36 (t, 1H), 3.08-2.96 (m, 1H), 2.94-2.88 (m, 2H), 2.60-2.53 (m, 1H), 1.82-1.73 (m, 1H). C28H25ClF2N5O3에 대한 MS (EI), 실측치 552 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)아세트산 히드로클로라이드 및 (2S,4R)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-(2-메틸벤질)피롤리딘-2-카복사미드를 사용하여 화합물　48, (2S,4R)-1-(2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)아세틸)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-(2-메틸벤질)피롤리딘-2-카복사미드를 얻었다. 주요 이성질체: 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): δ 9.98 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.24-7.08 (m, 6H), 7.04-6.92 (m, 4H), 5.49 (q, 2H), 4.53-4.48 (m, 1H), 3.90-3.83 (m, 1H), 2.80-2.62 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.05-1.88 (m, 2H). C29H28FN5O3에 대한 MS(EI), 실측치 514.2 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세트산 및 (2S,4S)-4-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐아미노)피롤리딘-2-카복실산을 사용하여 (9H-플루오렌-9-일)메틸 (3S,5S)-1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-5-(4-(4-플루오로페녹시)페닐카바모일)피롤리딘-3-일카바메이트.
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 4-이미다졸아세트산 히드로클로라이드 및 벤질 (3R,5S)-5-(4-(4-플루오로페녹시)페닐카바모일)피롤리딘-3-일카바메이트를 사용하여 화합물　253, 벤질 (3R,5S)-1-(2-(1H-이미다졸-5-일)아세틸)-5-(4-(4-플루오로페녹시)페닐카바모일)피롤리딘-3-일카바메이트 (1.01 g, 1.80 mmol, 67% 수율)을 얻었다. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 11.92 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 7.92-7.42 (m, 4H), 7.40-7.28 (m, 5H), 7.23-7.17 (m, 2H), 7.06-6.94 (m, 5H), 5.02 (s, 2H), 4.50 (m, 1H), 4.28-4.13 (m, 1H), 3.85-3.41 (m, 4H), 2.38-2.02 (m, 2H). C30H28FN5O5에 대한 MS(EI), 실측치 557.9 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 벤질 (3R,5S)-5-(4-(4-플루오로페녹시)페닐카바모일)피롤리딘-3-일카바메이트 및 2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세트산을 사용하여 벤질 (3R,5S)-1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-5-(4-(4-플루오로페녹시)페닐카바모일)피롤리딘-3-일카바메이트 (1.57 g, 2.81 mmol, 72%　수율)을 얻었다.
실시예 1에서와 같이 진행하지만, (R)-2-(벤질옥시)-1-(5-(4-플루오로페녹시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄아민 및 4-이미다졸아세트산 히드로클로라이드를 사용하여 화합물　59, (R)-N-(2-(벤질옥시)-1-(5-(4-플루오로페녹시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)-2-(1H-이미다졸-4-일)아세트아미드 (75 mg, 39%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.56 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.33-7.25 (m, 5H), 7.20-7.16 (m, 3H), 7.00-6.96 (m, 3H), 6.89 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 5.35-5.30 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.95-3.84 (m, 2H), 3.56-3.46 (m, 2H); ESI MS: m/z 486.2 (M+1).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 아세트산 히드로클로라이드 및 (R)-2-(벤질옥시)-1-(5-(4-플루오로페녹시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄아민을 사용하여 화합물　60, (R)-N-(2-(벤질옥시)-1-(5-(4-플루오로페녹시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)아세트아미드 (22 mg, 32%)를 얻었다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): σ 7.50 (d, 1H), 7.38-7.30 (m, 5H), 7.13 (br s, 1H), 7.03-6.93 (m, 5H), 6.71 (d, 1H), 5.33 (q, 1H), 4.68-4.58 (m, 2H), 4.19 (dd, 1H), 3.86 (dd, 1H), 2.06 (s, 3H). C24H22FN3O3에 대한 MS(EI), 실측치 420.2 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(피리미딘-5-일)아세트산 히드로클로라이드 및 (S)-2-아미노-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드를 사용하여 화합물　250, (S)-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-2-(2-(피리미딘-5-일)아세트아미도)프로판아미드. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): σ 9.17 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.42-7.21 (m, 7H), 7.06-6.91 (m, 5H), 6.68 (d, 1H), 4.70-4.63 (m, 3H), 4.57 (d, 1H), 3.98 (dd, 1H), 3.60-3.54 (m, 3H). C28H25FN4O4에 대한 MS(EI), 실측치 501.2 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트산 히드로클로라이드 및 (2S,4R)-4-(3-클로로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드를 사용하여 화합물　263, (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세틸)-4-(3-클로로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드를 얻었다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 9.00 (s, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.40-7.20 (m, 6H), 6.90-6.80 (m, 6H), 5.30 (dd, 2H), 4.90 (d, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.00-2.80 (m, 5H). C28H25ClFN5O3에 대한 MS (EI), 실측치 534 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트산 히드로클로라이드 및 (2S,4R)-4-(2-플루오로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드를 사용하여 화합물　264, (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세틸)-4-(2-플루오로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드를 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.96 (s, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.43-7.39 (m, 2H), 7.26-7.19 (m, 2H), 7.14-6.85 (m, 8H), 5.29 (d, 1H), 5.18 (d, 1H), 4.76 (d, 1H), 3.74-3.68 (m, 1H), 3.33 (t, 1H), 3.03-2.77 (m, 3H), 2.58 (dd, 1H), 1.83-1.74 (m, 1H). C28H25F2N5O3에 대한 MS (EI), 실측치 518 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세트산 및 (2S,4R)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-(3-메틸벤질)피롤리딘-2-카복사미드를 사용하여 화합물　171, (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-(3-메틸벤질)피롤리딘-2-카복사미드를 얻었다. 주요 이성질체: 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 10.00 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.23-7.15 (m, 3H), 7.08-6.91 (m, 8H), 5.23 (q, 2H), 4.53-4.48 (m, 1H), 3.83-3.76 (m, 1H), 2.73-2.61 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.00-1.89 (m, 2H). C29H28FN5O3에 대한 MS(EI), 실측치 514.2 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트산 및 (2S,4R)-4-(3,4-디플루오로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드를 사용하여 화합물　226, (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세틸)-4-(3,4-디플루오로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드를 얻었다. 주요 이성질체: 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 9.97 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.42-7.31 (m, 2H), 7.24-7.06 (m, 3H), 7.04-6.91 (m, 4H), 5.44 (q, 2H), 4.55-4.49 (m, 1H), 3.88-3.78 (m, 1H), 3.42-3.33 (m, 2H), 2.80-2.68 (m, 3H), 2.02-1.94 (m, 2H). C28H24F3N5O3에 대한 MS(EI), 실측치 536.2 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)아세트산 및 (2S,4R)-4-(4-클로로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드를 사용하여 화합물　227, (2S,4R)-1-(2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)아세틸)-4-(4-클로로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드를 얻었다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 9.14 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.29-7.26 (m, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.00 (t, 2H), 6.94-6.89 (m, 4H), 5.28 (d, 2H), 4.85 (d, 1H), 3.51 (t, 1H), 3.15 (t, 1H), 2.96-2.85 (m, 2H), 2.68-2.62 (m, 2H), 1.70-1.61 (m, 1H). C28H25ClFN5O3에 대한 MS (EI), 실측치 534.2 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트산 및 (2S,4R)-4-(4-클로로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드를 사용하여 화합물　228, (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세틸)-4-(4-클로로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드를 얻었다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.94 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 7.00 (t, 2H), 6.94-6.89 (m, 4H), 5.28 (d, 1H), 5.14 (d, 1H), 4.78 (d, 1H), 3.68 (dd, 1H), 3.26 (t, 1H), 3.04-2.91 (m, 1H), 2.88 (dd, 1H), 2.71-2.59 (m, 2H), 1.73-1.65 (m, 1H). C28H25ClFN5O3에 대한 MS (EI), 실측치 534.2 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세트산 및 (2S,4R)-4-(2-플루오로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드를 사용하여 화합물　106, (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-4-(2-플루오로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드를 얻었다. 주요 이성질체: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.00 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.42-7.38 (m, 2H), 7.27-7.18 (m, 3H), 7.13-6.86 (m, 7H), 5.06 (d, 1H), 4.98 (d, 1H), 4.78 (d, 1H), 3.72-3.66 (m, 1H), 3.31 (t, 1H), 3.004-2.92 (m, 1H), 2.90-2.77 (m, 2H), 2.60 (dd, 1H), 1.81-1.72 (m, 1H), 1.45-1.38 (m, 1H). C28H25F2N5O3에 대한 MS (EI), 실측치 518 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)아세트산 및 (2S,4R)-4-(2-플루오로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드를 사용하여 화합물　107, (2S,4R)-1-(2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)아세틸)-4-(2-플루오로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드를 얻었다. 주요 이성질체: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.14 (s, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.44-7.40 (m, 2H), 7.27-7.17 (m, 3H), 7.12-6.86 (m, 7H), 5.30 (d, 2H), 4.83 (d, 1H), 3.59-3.53 (m, 1H), 3.23 (t, 1H), 2.98-2.76 (m, 3H), 2.62 (dd, 1H), 1.78-1.69 (m, 1H). C28H25F2N5O3에 대한 MS (EI), 실측치 518 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세트산 및 (2S,4R)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-(2,4,6-트리플루오로벤질)피롤리딘-2-카복사미드를 사용하여 화합물　108, (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-(2,4,6-트리플루오로벤질)피롤리딘-2-카복사미드를 얻었다. 주요 이성질체: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.96 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.03-6.85 (m, 6H), 6.73-6.64 (m, 2H), 5.08 (d, 1H), 5.02 (d, 1H), 4.76 (d, 1H), 3.78-3.72 (m, 1H), 3.31 (t, 1H), 3.00-2.68 (m, 3H), 2.56 (dd, 1H), 1.82-1.72 (m, 1H). C28H23F4N5O3에 대한 MS (EI), 실측치 554 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)아세트산 및 (2S,4R)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-(2,4,6-트리플루오로벤질)피롤리딘-2-카복사미드를 사용하여 화합물　169, (2S,4R)-1-(2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)아세틸)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-(2,4,6-트리플루오로벤질)피롤리딘-2-카복사미드를 얻었다. 주요 이성질체: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.12 (s, 1H), 7.72 (s, 2H), 7.43-7.38 (m, 2H), 7.03-6.86 (m, 6H), 6.72-6.64 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.82 (d, 1H), 3.63-3.57 (m, 1H), 3.22 (t, 1H), 2.92-2.74 (m, 3H), 2.59 (dd, 1H), 1.78-1.69 (m, 1H). C28H23F4N5O3에 대한 MS (EI), 실측치 554 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트산 및 (2S,4R)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-(2,4,6-트리플루오로벤질)피롤리딘-2-카복사미드를 사용하여 화합물　170, (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세틸)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-(2,4,6-트리플루오로벤질)피롤리딘-2-카복사미드를 얻었다. 주요 이성질체: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.93 (s, 1H), 7.80-7.74 (m, 2H), 7.44-7.38 (m, 2H), 7.03-6.85 (m, 6H), 6.74-6.62 (m, 2H), 5.31 (d, 1H), 5.20 (d, 1H), 4.76 (d, 1H), 3.79-3.73 (m, 1H), 3.34 (t, 1H), 2.98-2.76 (m, 3H), 2.55 (dd, 1H), 1.83-1.74 (m, 1H). C28H23F4N5O3에 대한 MS (EI), 실측치 554 (MH+).
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트산 및 (2S,4R)-4-(2,4-디플루오로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드를 사용하여 화합물　267, (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세틸)-4-(2,4-디플루오로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드를 얻었다.
실시예 1에서와 같이 진행하지만, 2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)아세트산 및 (2S,4R)-4-(3-클로로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드를 사용하여 화합물　268, (2S,4R)-1-(2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)아세틸)-4-(3-클로로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드를 얻었다.
실시예 2
(2S,4S)-1-(2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)아세틸)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-티엔-2-일메틸피롤리딘-2-카복사미드
Figure pct00086
단계 (a): 플라스크에, 참조 6에서 제조된 (2S,4S)-4-((5-클로로티엔-2-일)메틸)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드 (340　mg, 0.861　mmol), 탄소상 팔라듐 (10%, 50　mg), 암모늄 포르메이트 (200　mg, 3.33　mmol) 및 메탄올 (10　mL)을 충전하고, 혼합물을 80℃로 가열했다. 혼합물을 80℃에서 30분 동안 교반하고, 여과하고, 그 다음, 농축하여 조 (2S,4S)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-(티엔-2-일메틸)피롤리딘-2-카복사미드 (0.252　mg, 0.636　mmol)을 얻었고, 이를 추가 정제없이 나중에 사용했다.
단계 (b): 플라스크에, (2S,4S)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-(티엔-2-일메틸)피롤리딘-2-카복사미드 (84　mg, 0.21　mmol), 2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)아세트산 (29　mg, 0.23　mmol), DIEA (0.5　mL, 2.9　mmol), HATU (81　mg, 0.21　mmol) 및 DMF (3　mL)를 충전했다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 20분 동안 교반하고, 포화 중탄산나트륨 (aq., 10 mL)로 급랭시키고. 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 추출하고, 추출물을 탈이온수 (10 mL), 그 다음, 염수 (10 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 생성물을 역상 HPLC로 잔류물로부터 정제하여 화합물 64, (2S,4S)-1-(2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)아세틸)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-(티엔-2-일메틸)피롤리딘-2-카복사미드 (6.1　mg, 0.012　mmol, 6% 수율)을 회백색 고형물로서 얻었다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): 9.15 (s, 1H), 7.72 (s, 2H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.18-7.16 (m, 1H), 7.03-6.82 (m, 8H), 5.29 (s, 2H), 4.86 (d, J = 8.0 Hz), 3.63-3.58 (m, 1H), 3.25-3.20 (m, 1H), 3.12 (dd, J = 13.6, 4.8 Hz, 1H), 3.01-2.87 (m, 2H), 2.73 (dd, J = 12.4, 5.2 Hz, 1H), 1.75-1.68 (m, 1H). C26H24FN5O3S에 대한 MS(EI), 실측치 506.2 (MH+).
실시예 3
(2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-페녹시피롤리딘-2-카복사미드
Figure pct00087
디이소프로필아조디카복실레이트 (0.111　mL, 0.551　mmol)을 참조 11에서와 같이 제조된 (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-히드록시피롤리딘-2-카복사미드 (233　mg, 0.551　mmol), 페놀 (52　mg, 0.55　mmol), 트리페닐포스핀 (145　mg, 0.551　mmol) 및 THF (3　mL)이 충전된 플라스크에 첨가했다. 반응 혼합물을 60℃에서 30분 동안 가열하고, 그 다음, 농축했다. 생성물을 역상 HPLC로 잔류물로부터 정제하여 화합물 259, (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-페녹시피롤리딘-2-카복사미드 (15　mg, 0.012　mmol, 5% 수율)을 회백색 고형물로서 얻었다. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 10.17 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.37-7.32 (m, 2H), 7.21-7.17 (m, 2H), 7.04-6.95 (m, 7H). C27H24FN5O4에 대한 MS(EI), 실측치 502.3 (MH+).
실시예 4
(S)-2-(2-(1H-이미다졸-4-일)아세트아미도)-3-(벤질옥시)-N-(4-(티아졸-2-일옥시)페닐)프로판아미드
Figure pct00088
플라스크에 실시예 1에서와 같이 제조된 (S)-2-(2-(1H-이미다졸-4-일)아세트아미도)-3-(벤질옥시)-N-(4-(5-브로모티아졸-2-일옥시)페닐)프로판아미드 (25　mg, 0.045　mmol, 메탄올 (20　mL), 암모늄 포르메이트 (300　mg, 4.84　mmol), 및 탄소상 팔라듐 (10%, 100　mg)을 충전하고, 혼합물을 70℃에서 30분 동안 가열했다. 그 다음, 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 여과했다. 생성물을 크로마토그래피 (EtOAc 내지 EtOAc/MeOH (9:1))로 잔류물로부터 정제하고, 그 다음, 역상 HPLC로 추가 정제하여 화합물 206, (S)-2-(2-(1H-이미다졸-4-일)아세트아미도)-3-(벤질옥시)-N-(4-(티아졸-2-일옥시)페닐)프로판아미드 (10.6　mg, 51%)를 회백색 고형물로서 얻었다. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 10.35 (s, 1H), 8.43 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.31-7.23 (m, 8H), 6.95 (s, 1H), 4.70-4.64 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.14-4.09 (m, 2H), 3.69-3.63 (m, 2H). C24H23N5O4S에 대한 MS(EI), 실측치 478.2 (MH+).
실시예 5
(2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-4-(벤질아미노)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드
Figure pct00089
단계 (a): 플라스크에, 실시예 1에서와 같이 제조된 벤질 (3R,5S)-1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-5-(4-(4-플루오로페녹시)페닐카바모일)피롤리딘-3-일카바메이트 (1.20　g, 2.15　mmol), 탄소상 팔라듐 (10%, 120　mg) 및 메탄올 (20　mL)을 충전하고, 혼합물을 수소 분위기 (밸룬) 하에 두었다. 혼합물을 2시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 여과하고 농축하여 (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-4-아미노-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드 (1.44　g, 3.39　mmol)을 얻었고, 이를 추가 정제없이 나중에 사용했다.
단계 (b): 벤질 브로마이드 (0.111　mL, 0.934　mmol)을 (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-4-아미노-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드 (0.330　g, 0.778　mmol), DMF (3　mL) 및 칼륨 카보네이트 (0.429　g, 3.11　mmol)이 충전된 플라스크에 첨가했다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하고, 그 다음, 메탄올 (2 mL)로 희석했다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 화합물 179, (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-4-(벤질아미노)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드 (97　mg, 0.19　mmol, 24%)을 회백색 고형물로서 얻었다. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 10.08 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.57 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 7.38-7.30 (m, 4H), 7.26-7.16 (m, 3H), 7.03-6.93 (m, 4H), 5.24-5.21 (m, 2H), 4.53-4.48 (m, 1H), 3.85-3.79 (m, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.51-3.45 (m, 2H), 3.17 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.15-2.00 (m, 2H). C28H27FN6O3에 대한 MS(EI), 실측치 515.2 (MH+).
실시예 6
(2S,4S)-1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-4-(벤질아미노)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드
Figure pct00090
단계 (a): 모폴린 (10　mL)을 실시예 1에서와 같이 제조된 (9H-플루오렌-9-일)메틸 (3S,5S)-1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-5-(4-(4-플루오로페녹시)페닐카바모일)피롤리딘-3-일카바메이트 (0.859　g, 1.33　mmol) 및 DMF (10　mL)이 충전된 플라스크에 첨가했다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하고, 그 다음, 탈이온수 (20 mL)로 희석했다. 희석물을 에틸 아세테이트 (60 mL)로 추출하고, 추출물을 염수 (30 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 (2S,4S)-1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-4-아미노-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드 (0.465　g, 1.10　mmol)을 얻었고, 이를 추가 정제없이 나중에 사용했다.
단계 (b): 벤질 브로마이드 (0.131　mL, 1.10　mmol)을 (2S,4S)-1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-4-아미노-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드 (0.465　g, 1.10　mmol), DMF (10　mL), 및 K2CO3 (0.607　g, 4.40　mmol)이 충전된 플라스크에 첨가했다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하고, 그 다음, 1N 염산 (30 mL)로 희석했다. 희석물을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 세정했다. 수성 층을 2N 수산화나트륨 (40 mL)로 염기성화하고, 그 다음, 메틸렌 클로라이드 (40 mL)로 추출했다. 추출물을 염수 (20 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 생성물을 역상 HPLC로 잔류물로부터 정제하여 화합물 80, (2S,4S)-1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-4-(벤질아미노)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드 (126　mg, 0.245　mmol, 22%)를 회백색 고형물로서 얻었다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): 12.08 (br. s, 1H), 11.13 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.24-8.16 (m, 1H), 7.99-7.94 (m, 1H), 7.41-7.20 (m, 4H), 7.04-6.82 (m, 7 H), 5.21 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.93 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.74-4.57 (m, 1H), 3.96-5.59 (m, 3H), 3.14-3.07 (m, 2H), 2.62-2.00 (m, 2H). C28H27FN6O3에 대한 MS(EI), 실측치 515.2 (MH+).
실시예 7
(2S,4S)-1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-4-((벤질아미노)메틸)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드
Figure pct00091
벤질 브로마이드 (0.067　mL, 0.56　mmol)을 참조 12에서와 같이 제조된, (2S,4S)-1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-4-아미노메틸-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드 히드로클로라이드 염 (0.247　g, 0.564　mmol), DMF (10　mL) 및 K2CO3 (0.312　g, 2.26　mmol)의 혼합물에 첨가했다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하고, 그 다음, 1N 염산 (30 mL)로 희석했다. 희석물을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 세정했다. 수성 층을 2N 수산화나트륨 (40　mL)로 염기성화하고, 메틸렌 클로라이드 (40 mL)로 추출했다. 추출물을 염수 (20 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 생성물을 역상 HPLC로 잔류물로부터 정제하여 화합물 262, (2S,4S)-1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-4-((벤질아미노)메틸)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드 (23　mg, 0.044　mmol, 8%)를 회백색 고형물로서 얻었다. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 10.03 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.37-7.30 (m, 3H), 7.25-7.17 (m, 3H), 7.03-6.94 (m, 5H), 5.30, 5.19 (m, 2H), 4.49-4.46 (m, 2H), 3.89-3.84 (m, 1H), 3.74 (s, 2H), 2.69-2.52 (m, 2H), 2.16-1.87 (m, 2H). C29H29FN6O3에 대한 MS(EI), 실측치 529.3 (MH+).
실시예 7에서와 같이 진행하지만, 1,2-비스(브로모메틸)벤젠 및 (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-4-아미노-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드를 사용하여 화합물　260, (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-(이소인돌린-2-일)피롤리딘-2-카복사미드 (47　mg, 0.088　mmol, 11%)를 얻었다. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 10.10 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.60 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 7.29-7.17 (m, 6H), 7.03-6.95 (m, 4H), 5.34-5.30 (m, 2H), 4.56-4.52 (m, 1H), 3.95 (s, 4H), 3.71-3.60 (m, 1H), 3.52-3.46 (m, 2H), 2.31-2.24 (m, 1H), 2.17-2.09 (m, 1H). C29H27FN6O3에 대한 MS(EI), 실측치 527.2 (MH+).
실시예 7에서와 같이 진행하지만, 2-(클로로메틸)티오펜 및 (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-4-아미노-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드를 사용하여 화합물　182, (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-(티엔-3-일메틸아미노)피롤리딘-2-카복사미드 (30　mg, 0.058　mmol, 12%)를 얻었다. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 10.05 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.57 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 7.50-7.46 (m, 1H), 7.32-7.30 (m, 1H), 7.21-7.17 (m, 2H), 7.12-7.08 (m, 1H), 7.01-6.94 (m, 4H), 5.23 (s, 2H), 4.51-4.47 (m, 1H), 3.84-3.79 (m,1H), 3.75 (s, 2H), 3.50-3.45 (m, 2H), 2.13-1.99 (m, 2H). C26H25FN6O3S에 대한 MS(EI), 실측치 521.2 (MH+).
실시예 8
(2S,4R)-1-(2-(1H-이미다졸-5-일)아세틸)-4-(벤질아미노)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드
Figure pct00092
플라스크에 실시예 1에서와 같이 제조된 벤질 (3R,5S)-1-(2-(1H-이미다졸-5-일)아세틸)-5-(4-(4-플루오로페녹시)페닐카바모일)피롤리딘-3-일카바메이트 (800　mg, 1.43　mmol), 탄소상 팔라듐 (10%, 80　mg) 및 메탄올 (30　mL)을 충전하고, 혼합물을 수소 분위기 하에서 40 psi (파 쉐이커(parr shaker))에서 두었다. 반응을 4시간 동안 진행시키고, 혼합물을 여과하고, 농축했다. 생성물을 역상 HPLC로 잔류물로부터 정제하여 (2S,4R)-1-(2-(1H-이미다졸-5-일)아세틸)-4-아미노-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드 (516　mg, 1.22　mmol, 85%)을 회백색 고형물로서 얻었다.
플라스크에 (2S,4R)-1-(2-(1H-이미다졸-5-일)아세틸)-4-아미노-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드 (150　mg, 0.302　mmol), 벤즈알데히드 (0.031　mL, 0.30　mmol), 메틸렌 클로라이드 (5　mL), 아세트산 (0.140　mL, 2.45　mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (22　mg, 0.45　mmol)을 충전했다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하고, 그 다음, 2N 수산화나트륨 (10 mL)로 희석했다. 희석물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 추출하고, 추출물을 염수 (10 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 생성물을 역상 HPLC로 잔류물로부터 정제하여 화합물 173, (2S,4R)-1-(2-(1H-이미다졸-5-일)아세틸)-4-(벤질아미노)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드 (47　mg, 0.091　mmol, 30%)를 회백색 고형물로서 얻었다. 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 11.94 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.34-7.28 (m, 4H), 7.25-7.17 (m, 3H), 7.03-6.96 (m, 6H), 4.48 (t, 1H), 3.60-3.32 (m, 7H), 2.12-1.99 (m, 2H). C29H28FN5O3에 대한 MS(EI), 실측치 513.9 (MH+).
실시예 9
(S)-2-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세트아미도)-5-아세트아미도-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)펜탄아미드
Figure pct00093
단계 (a): 플라스크에, 실시예 1에서와 같이 제조된 (S)-벤질 4-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세트아미도)-5-(4-(4-플루오로페녹시)페닐아미노)-5-옥소펜틸카바메이트 (700　mg, 1.25　mmol), 탄소상 팔라듐 (10%, 70　mg) 및 메탄올 (30　mL)을 충전하고, 혼합물을 수소 분위기 (밸룬) 하에 두었다. 혼합물을 16시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 그 다음, 농축하고, 여과했다. 생성물을 역상 HPLC로 잔류물로부터 정제하여 (S)-2-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세트아미도)-5-아미노-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)펜탄아미드 (420　mg, 0.985　mmol, 79%)을 회백색 고형물로서 얻었다.
단계 (b): DIEA (0.10　mL, 0.57　mmol) 및 아세트산 무수물 (0.025　mL, 0.27　mmol)을 THF (5　mL) 중 (S)-2-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세트아미도)-5-아미노-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)펜탄아미드 (115　mg, 0.269　mmol)에 첨가했다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 그 다음, 농축했다. 생성물을 역상 HPLC로 잔류물로부터 정제하여 화합물 254, (S)-2-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세트아미도)-5-아세트아미도-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)펜탄아미드 (34　mg, 0.073　mmol, 27%)을 회백색 고형물로서 얻었다. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 10.21 (s, 1H), 8.75-8.73 (m, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.85-7.82 (m, 1H), 7.63-7.58 (m, 2H), 7.24-7.18 (m, 2H), 7.04-6.92 (m, 4H), 4.99 (s, 2H), 4.46-4.38 (m, 1H), 3.12-3.01 (m, 2H), 1.80 (s, 3H), 1.79-1.37 (m, 4H). C23H25FN6O4에 대한 MS(EI), 실측치 469.1 (MH+).
실시예 10
(2S,4S)-1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-4-(4-플루오로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드
Figure pct00094
단계 (a): DMSO (3.78　mmol, 0.268　mL)를 옥살릴 클로라이드 (0.165　mL, 1.89　mmol) 및 메틸렌 클로라이드 (4　mL)가 충전된 플라스크에 -78℃에서 적가했다. 혼합물을 15분 동안 교반하고, 그 다음, 메틸렌 클로라이드 (1　mL) 중 참조 11에서와 같이 제조된 (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-히드록시피롤리딘-2-카복사미드 (0.20　g, 0.47　mmol)을 주사기로 첨가했다. 그 다음, 반응 혼합물을 s0℃에서 30분 동안 교반하고, 그 다음, 트리에틸아민 (2.0　mL, 15　mmol)로 급랭시켰다. 혼합물을 추가 5분 동안 교반하고, 그 다음, 포화 암모늄 클로라이드 (aq., 20　mL)을 첨가했다. 생성물을 크로마토그래피 (EtOAc 내지 EtOAc/MeOH (9:1) + 1% NEt3)로 유기 층으로부터 정제하여 (S)-1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-옥소피롤리딘-2-카복사미드 (0.11　g, .25　mmol, 53% 수율)을 오일로서 얻었다.
단계 (b): DMSO (2　mL) 중 4-플루오로벤질 트리페닐포스핀 클로라이드 (1　g, 2.46　mmol)을 나트륨 히드라이드 (오일 중 60% 분산, 124　mg, 3.10　mmol) 및 DMSO (2　mL)이 충전된 플라스크에 첨가했다. 반응 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반하고, 그 다음, DMSO (2　mL) 중 (S)-1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-옥소피롤리딘-2-카복사미드 (0.11　g, 0.25　mmol)을 첨가했다. 혼합물을 16시간 동안 70℃에서 교반하고, 그 다음, 포화 암모늄 클로라이드 (aq., 10　mL)로 급랭시켰다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 추출하고, 추출물을 탈이온수 (10 mL)로 세정했다. 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc 내지 EtOAc/MeOH (9:1) + 1% NEt3)로 직접 혼합물로부터 정제하여 (S)-1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-4-(4-플루오로벤질리덴)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드 (15　mg, 0.027　mmol, 11% 수율)을 오일로서 얻었다.
단계 (c): 플라스크에, (S)-1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-4-(4-플루오로벤질리덴)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드 (15　mg, 0.027　mmol), 탄소상 팔라듐 (10%, 50　mg) 및 메탄올 (5　mL)을 충전하고, 혼합물을 수소 분위기 (밸룬) 하에 두었다. 혼합물을 2시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 그 다음, 농축했다. 생성물을 크로마토그래피 (EtOAc 내지 EtOAc/MeOH (9:1) + 1% NEt3)로 잔류물로부터 정제하여 화합물 76, (2S,4S)-1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-4-(4-플루오로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드 (10　mg, 0.019　mmol, 69%)를 회백색 고형물로서 얻었다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): 8.61 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.45 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 7.18-7.14 (m, 2H), 7.03-6.91 (m, 8H), 5.00 (m, 2H), 4.62 (m, 1H), 3.76 (dd, J = 11.2, 7.6 Hz, 1H), 3.25 (m, 1H), 2.85 (dd, J = 12.8, 7.6 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 12.8, 7.6 Hz, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.30 (m, 2H). C28H25F2N5O3에 대한 MS(EI), 실측치 518.2 (MH+).
실시예 11
(S)-벤질 4-(2-(1H-이미다졸-4-일)아세틸)-3-(4-(4-플루오로페녹시)페닐카바모일)피페라진-1-카복실레이트
Figure pct00095
단계 (a): 플라스크에, 시판되는 (S)-4-(벤질옥시카보닐)-1-(tert-부톡시카보닐)피페라진-2-카복실산 (1　g, 2.74　mmol), 4-(4-플루오로페녹시)아닐린 (558　mg, 2.75　mmol), DIEA (3　mL, 17.3　mmol), HATU (1.15　g, 3.03　mmol) 및 DMF (8　mL)을 충전했다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 20분 동안 교반하고, 그 다음, 포화 중탄산나트륨 (aq., 10 mL)로 급랭시키고. 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 추출하고, 추출물을 탈이온수 (10 mL), 그 다음, 염수 (10 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 (S)-4-벤질 1-tert-부틸 2-(4-(4-플루오로페녹시)페닐카바모일)피페라진-1,4-디카복실레이트 (1.46　g, 2.75　mmol)을 얻었고, 이를 추가 정제없이 나중에 사용했다.
단계 (b): 플라스크에, (S)-4-벤질 1-tert-부틸 2-(4-(4-플루오로페녹시)페닐카바모일)피페라진-1,4-디카복실레이트 (1.46　g, 2.75　mmol) 및 수소 클로라이드 (디옥산 중 4N, 10　mL)를 충전했다. 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하고, 그 다음, 포화 중탄산나트륨 (aq., 40　mL)로 급랭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 추출하고, 추출물을 탈이온수 (10 mL), 그 다음, 염수 (10 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 조 (S)-벤질 3-(4-(4-플루오로페녹시)페닐카바모일)피페라진-1-카복실레이트 (1.08　g, 2.41　mmol)을 얻었고, 이를 추가 정제없이 나중에 사용했다.
단계 (c): 플라스크에, (S)-벤질 3-(4-(4-플루오로페녹시)페닐카바모일)피페라진-1-카복실레이트 (1.08　g, 2.41　mmol), 4-이미다졸아세트산 히드로클로라이드 (392　mg, 2.41　mmol), DIEA (1.0　mL, 5.8　mmol), HATU (1.01　g, 2.65　mmol) 및 DMF (5　mL)를 충전했다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 20분 동안 교반하고, 그 다음, 포화 중탄산나트륨 (aq., 10 mL)로 급랭시키고. 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 추출하고, 추출물을 탈이온수 (10 mL), 그 다음, 염수 (10 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 생성물을 역상 HPLC로 잔류물로부터 정제하여 화합물 257, (S)-벤질 4-(2-(1H-이미다졸-4-일)아세틸)-3-(4-(4-플루오로페녹시)페닐카바모일)피페라진-1-카복실레이트 (0.80　g, 1.43　mmol, 67% 수율)을 회백색 고형물로서 얻었다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): 10.27 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 7.60-7.49 (m, 3H), 7.47-7.21 (m, 5H), 7.06-6.91 (m, 6H), 5.45 (s, 1 H), 5.17 (s, 2H), 5.09-5.00 (m, 2H), 4.04 (m, 2H), 4.09-3.97 (m, 2H), 3.81-3.73 (m, 2H), 3.46-3.77 (m, 1H), 3.17 (dd J = 13.6, 4.8 Hz, 1H), 3.13-3.00 (m, 1H). C30H28FN5O5에 대한 MS(EI), 실측치 558.2 (MH+).
실시예 12
(S)-1-(2-(1H-이미다졸-4-일)아세틸)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피페라진-2-카복사미드
Figure pct00096
단계 (a): 플라스크에, 실시예 13에서와 같이 제조된 (S)-벤질 4-(2-(1H-이미다졸-4-일)아세틸)-3-(4-(4-플루오로페녹시)페닐카바모일)피페라진-1-카복실레이트 (0.80　g, 1.4　mmol), 메탄올 (10　mL) 및 탄소상 팔라듐 (10%, 100　mg)를 충전하고, 혼합물을 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 수소 분위기 (밸룬) 하에서 14시간 동안 두고, 그 다음, 공기에 노출시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축했다. 생성물을 역상 HPLC로 잔류물로부터 정제하여 (S)-1-(2-(1H-이미다졸-4-일)아세틸)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피페라진-2-카복사미드 (0.5　g, 83% 수율)을 회백색 고형물로서 얻었다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): 10.02 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 7.63-7.56 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.05-6.93 (m, 7H), 5.34 (s, 1 H), 4.05-4.00 (m, 1H), 3.94-3.86 (m, 1H), 3.78-3.71 (m, 2H), 3.28-3.20 (m, 1H), 3.00-2.94 (m, 1H), 2.89-2.74 (m, 2H), 2.61-2.53 (m, 1H). C22H22FN5O3에 대한 MS(EI), 실측치 424.2 (MH+).
단계 (b): 플라스크에, (S)-1-(2-(1H-이미다졸-4-일)아세틸)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피페라진-2-카복사미드 (107　mg, 0.252　mmol), 벤즈알데히드 (0.154　mL, 1.51　mmol), 메탄올 (10　mL) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (534　mg, 2.52　mmol)을 충전했다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하고, 그 다음, 탈이온수 (15 mL)로 희석했다. 혼합물을 에틸렌 클로라이드 (20　mL)로 세정하고, 수성층을 2N 수산화나트륨 (40　mL)로 염기성화하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 화합물 175 (S)-1-(2-(1H-이미다졸-4-일)아세틸)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피페라진-2-카복사미드 (41　mg, 32% 수율)을 회백색 고형물로서 얻었다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): 10.23 (s, 1H), 7.63-7.18 (m, 8H), 7.02-6.82 (m, 7H), 5.42 (s, 1 H), 4.02-3.90 (m, 1H), 3.88-3.80 (m, 1H), 3.78-3.61 (m, 2H), 3.58-3.34 (m, 2H), 3.08-2.97 (m, 1H), 2.78-2.64 (m 1H), 2.28-2.18 (m, 1H), 2.11-2.00 (m, 1H). C29H28FN5O3에 대한 MS(EI), 실측치 514.3 (MH+).
실시예 11 및 12에서와 같이 진행하지만, 2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세트산 히드로클로라이드 및 (S)-벤질 4-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-3-(4-(4-플루오로페녹시)페닐카바모일)피페라진-1-카복실레이트 각각을 사용하여 화합물　261, (S)-1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피페라진-2-카복사미드 (67.9　mg, 19%)를 얻었다. 주요 이성질체: 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 9.83 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.28-7.13 (m, 7H), 7.06-6.98 (m, 4H), 5.49 (d, 1H), 5.28 (d, 1H), 4.91-4.89 (m, 1H), 3.68-3.38 (m, 5H), 2.92-2.85 (m, 1H), 2.25-2.17 (m, 2H). C28H27FN6O3에 대한 MS(EI), 실측치 515.3 (MH+).
실시예 13
(2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세틸)-4-(4-플루오로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드
Figure pct00097
플라스크에 (2S,4R)-1-(tert-부톡시카보닐)-4-히드록시피롤리딘-2-카복실산 (0.310 g, 0.963 mmol), HATU (0.439 g, 1.16 mmol), 4-플루오로페녹시아닐린 (0.196 g, 0.963 mmol), DIEA (1.0 mL, 5.63 mmol) 및 DMF (5　mL)을 충전했다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하고, 포화 중탄산나트륨 (aq., 20 mL)로 급랭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (60 mL)로 추출하고, 추출물을 탈이온수 (30 mL), 그 다음, 염수 (30 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 잔류물을 추가 정제없이 사용했다.
잔류물을 수소 클로라이드 (디옥산 중 4N, 10 mL)와 조합하고, 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하고, 그 다음, 포화 중탄산나트륨 (aq., 50 mL)로 급랭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 추출하고, 추출물을 탈이온수 (30 mL), 그 다음, 염수 (30 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 조 (2S,4R)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-히드록시피롤리딘-2-카복사미드를 제공했다.
플라스크에 조 (2S,4R)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-히드록시피롤리딘-2-카복사미드 (0.452 g), 2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트산 (169 g, 1.33 mmol), DIEA (3.0 mL, 17 mmol), HATU (0.506 g, 1.33 mmol) 및 DMF (10 mL)를 충전했다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하고, 그 다음, 포화 중탄산나트륨 (aq., 10 mL)로 급랭시키고. 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 추출하고, 추출물을 탈이온수 (10 mL), 그 다음, 염수 (10 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 잔류물로부터 정제된 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 화합물 75, (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세틸)-4-(4-플루오로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드 (0.115 g, 0.222 mmol, 23% 수율)을 얻었다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.95 (s, 　1H), 7.77 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.16 (dd, 2H), 7.04-6.98 (m, 4H), 6.94-6.89 (m, 3H), 5.28 (d, 1H), 5.14 (d, 1H), 4.80 (d, 1H), 4.12 (dd, 1H), 3.68 (dd, 1H), 3.26 (t, 1H), 3.02-2.92 (m, 1H), 2.89 (dd, 1H), 2.71-2.59 (m, 1H), 2.74-2.65 (m, 1H). C28H25F2N5O3에 대한 MS (EI), 실측치 518.2 (MH+).
실시예 14
(2S,4R)-1-(2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)아세틸)-4-(4-플루오로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드
Figure pct00098
둥근바닥플라스크에 참조 6에서와 같이 제조된 (2S,4R)-4-(4-플루오로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드 히드로클로라이드 (150　mg, 0.37 mmol, 1　eq), 2H-1,2,3-트리아졸-2-일아세트산 (51　mg, 0.40 mmol, 1.1　eq), HATU (152　mg, 0.40 mmol, 1.1　eq) 및 DMF (1　mL)을 충전했다.　DIEA (195　μL, 1.11 mmol, 3　eq)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 탈이온수 사이에서 분할했다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출했다. 조합된 유기물을 5% 리튬 클로라이드 (3 x 5　mL), 1N 중탄산나트륨 (2　x　5　mL), 그 다음, 탈이온수 (2　x　5　mL)로 세정하고, 진공에서 농축했다. 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 5% MeOH, 95% EtOAc)를 통해 잔류물로부터 정제했다. 맑은 분획들을 조합하고, 진공에서 농축하여 화합물 50, (2S,4R)-1-(2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)아세틸)-4-(4-플루오로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드 (171　mg, 89% 수율)을 백색 고형물로서 얻었다. 주요 이성질체: 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 9.97 (s, 1H), 7.80 (s, 2H), 7.58-7.51 (m, 2H), 7.34-7.07 (m, 6H), 7.04-6.90 (m, 4H), 5.48 (q, 2H), 4.53-4.46 (m, 1H), 3.85-3.76 (m, 1H), 2.77-2.61 (m, 3H), 2.03-1.86 (m, 2H). C28H25F2N5O3에 대한 MS(EI), 실측치 517.9 (MH+).
실시예　15
(S)-3-(벤질옥시)-2-(2-클로로아세트아미도)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드
Figure pct00099
클로로아세틸 클로라이드 (0.92 g, 12.20 mmol)을 (S)-2-아미노-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드 비스-트리플루오로아세트산 염 (4.95 g, 8.13 mmol), DIEA (7.1 mL, 40.1 mmol) 및 메틸렌 클로라이드 (100 mL)의 용액이 충전된 플라스크에 0℃에서 서서히 첨가했다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 그 다음, 메틸렌 클로라이드 (100 mL) 및 물 (100　mL)로 희석했다. 희석물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 생성물을 크로마토그래피 (Hex/EtOAc 2:1 내지 1:1)로 잔류물로부터 정제하여 화합물 136, (S)-3-(벤질옥시)-2-(2-클로로아세트아미도)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드 (2.58 g, 5.65 mmol)을 회백색 고형물로서 얻었다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): 8.41 (s, 1H), 7.57 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 7.39-7.33 (m, 7H), 7.04-6.91 (m, 6H), 4.71-4.67 (m, 2H), 4.58 (d, 1H, J = 11.6 Hz), 4.10 (s, 2H), 4.00 (dd, 1H, J = 10.0, 4.4 Hz), 3.63 (t, 1H, J = 8.8 Hz). C24H22ClFN2O4에 대한 MS(EI), 실측치 457.0 (MH+).
실시예 16
(S)-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-2-(2-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)아세트아미도)프로판아미드
Figure pct00100
2-메틸이미다졸 (64 mg, 0.786 mmol)을 실시예 15에서와 같잉 제조된 (S)-3-(벤질옥시)-2-(2-클로로아세트아미도)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드 (150 mg, 0.393 mmol) 및 DMF (3 mL)이 충전된 플라스크에 첨가했다. 혼합물을 40℃에서 30분 동안 교반하고, 그 다음, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석했다. 희석물을 염수 (20 mL)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 생성물을 역상 HPLC로 잔류물로부터 정제하여 화합물 160, (S)-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-2-(2-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)아세트아미도)프로판아미드 (100.8　mg, 0.201 mmol, 51% 수율)을 회백색 고형물로서 얻었다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): 8.38 (s, 1H), 7.38-7.21 (m, 7H), 7.05-6.89 (m, 7H), 6.45 (d, 1H), 4.66 (d, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.55 (d, 1H), 3.91 (dd, 1H), 3.55 (t, 1H), 2.38 (s, 3H). C28H27FN4O4에 대한 MS(EI), 실측치 502.9 (MH+).
실시예 16에서와 같이 진행하지만, 이미다졸을 사용하여 화합물　134, (S)-2-(2-(1H-이미다졸-1-일)아세트아미도)-3-벤질옥시-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드 (57 mg, 45%)를 얻었다; 주요 이성질체: 1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): σ 10.25 (br s, 1H), 8.71-8.67 (d, 1H), 7.63-7.57 (m, 3H), 7.33-7.27 (m, 5H), 7.23-7.19 (t, 2H), 7.09-7.08 (s, 1H), 6.97-6.86 (m, 4H), 6.86 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.74-4.69 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.68-3.67 (d, 2H). C27H25FN4O4에 대한 MS(EI), 실측치 489.0 (MH+).
상기에 기재된 것과 유사한 방법으로 진행하여, 하기 화합물들을 제조했다: 화합물 269, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)아세트아미드; 화합물 270, 4-(메틸옥시)-N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)벤즈아미드; 4-벤질옥시-N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)페닐아세트아미드; 화합물 272, 2-브로모-5-(메틸옥시)-N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)벤즈아미드; 화합물 273, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)부탄아미드; 화합물 274, 2-클로로-N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)벤즈아미드; 화합물 275, 3-클로로-N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)벤즈아미드; 화합물 276, 4-클로로-N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)벤즈아미드; 화합물 277, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)시클로프로필아미드; 화합물 278, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-3-시클로펜틸프로판아미드; 화합물 279, 3,4-디메틸-N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)벤즈아미드; 화합물 280, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-2,5-디메톡시페닐아세트아미드; 화합물 281, 4-(에틸옥시)-N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)벤즈아미드; 화합물 282, N-(3-(벤질옥시)-1-옥소-1-(4-페녹시페닐아미노)프로판-2-일)-2-에틸헥산아미드; 화합물 283, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)푸란-2-카복사미드; 화합물 284, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-2-메톡시아세트아미드; 화합물 285, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-3-메톡시페닐아세트아미드; 화합물 286, 2-메틸-N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)펜탄아미드; 화합물 287, 4-메틸-N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)펜탄아미드; 화합물 288, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)나프탈렌-2-카복사미드; 화합물 289, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)페녹시아세트아미드; 화합물 290, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-2-(페닐옥시)피리딘-3-카복사미드; 화합물 291, 3,4,5-트리스(메틸옥시)-N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)벤즈아미드; 화합물 292, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)티오펜-2-카복사미드; 화합물 293, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)티엔-2-일아세트아미드; 화합물 294, 4-(디메틸아미노)-N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)벤즈아미드; 화합물 295, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)헥산아미드; 화합물 296, 2-클로로-N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)피리딘-3-카복사미드; 화합물 297, 3-클로로-N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-1-벤조티오펜-2-카복사미드; 화합물 298, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)펜트-4-엔아미드; 화합물 299, 3-클로로-2-플루오로-N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)벤즈아미드; 화합물 300, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-4-페닐부탄아미드; 화합물 301, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-2-브로모페닐아세트아미드; 화합물 302, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-1-[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페리딘-4-카복사미드; 화합물 303, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-2-메톡시에톡시아세트아미드; 화합물 304, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-3-(4-메톡시페닐)프로판아미드; 화합물 305, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-2-아세틸아미노-4-메틸티아졸-5-일설폰아미드; 화합물 306, 4-(메틸티오)-N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)벤즈아미드; 화합물 307, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-2-(메틸티오)아세트아미드; 화합물 308, 5-플루오로-2-(메틸옥시)-N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)벤즈아미드; 화합물 309, 2-메틸-4-(메틸옥시)-N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)벤즈아미드; 화합물 310, 5-옥소-N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)헥산아미드; 화합물 311, 4-브로모-2-메틸-N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)벤즈아미드; 화합물 312, 4-옥소-N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-4-(2-티에닐)부탄아미드; 화합물 313, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-2-(페닐티오)아세트아미드; 화합물 314, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-2-(1H-피롤-1-일)벤즈아미드; 화합물 315, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-2-[2-(메톡시)에톡시]에톡시아세트아미드; 화합물 316, 3,5-비스(메틸옥시)-N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)벤즈아미드; 화합물 317, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-3-시클로헥실프로판아미드; 화합물 318, 5-옥소-N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-5-페닐펜탄아미드; 화합물 319, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-4-아세틸페녹시아세트아미드; 화합물 320, 4-[3,4-비스(메틸옥시)페닐]-N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)부탄아미드; 화합물 321, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]푸란-2-카복사미드; 화합물 322, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로판아미드; 화합물 323, 5-옥소-N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-5-(2-티에닐)펜탄아미드; 화합물 324, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-2-옥소-2-페닐아세트아미드; 화합물 325, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-4-(2-티에닐)부탄아미드; 화합물 326, 5-니트로-N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)푸란-2-카복사미드; 화합물 328, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-1,3-벤조디옥소l-5-일아세트아미드; 화합물 329, 1-(2-클로로-6-플루오로페닐)-N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)시클로펜탄카복사미드; 화합물 330, 4-플루오로-N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드; 화합물 331, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-2-(피리미딘-2-일티오)아세트아미드; 화합물 332, 2,5-비스(메틸옥시)-N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)벤즈아미드; 화합물 333, 4-(메틸설포닐)-N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)벤즈아미드; 화합물 334, 2-클로로-4-(메틸설포닐)-N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)벤즈아미드; 화합물 335, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)2-(4-옥소-2-티옥소티아졸리딘-3-일)아세트아미드; 화합물 336, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)테트라히드로푸란-3-카복사미드; 화합물 337, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-3-메톡시프로판아미드; 화합물 338, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-2-에톡시아세트아미드; 화합물 339, N,N-디메틸-N'-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)부탄디아미드; 화합물 340, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-N-벤조일-N-메틸아미노아세트아미드; 화합물 341, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-카복사미드; 화합물 342, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-카복사미드; 화합물 343, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-2-(4-에톡시페닐)아세트아미드; 화합물 344, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)펜트-4-인아미드; 화합물 345, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-4-(프로필옥시)벤즈아미드; 화합물 346, 2-메틸-N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)헥산아미드; 화합물 347, 4-옥소-N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)펜탄아미드; 화합물 348, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-3-(3,4-디메톡시페닐)프로판아미드; 화합물 349, 4-옥소-N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-4-페닐부탄아미드; 화합물 350, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)퀴놀린-3-카복사미드; 화합물 351, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)피라진-2-카복사미드; 화합물 352, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-2-(5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-일)아세트아미드; 화합물 353, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-2-메톡시-2-페닐아세트아미드; 화합물 354, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-2R-페닐프로판아미드; 화합물 355, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-1H-피라졸-4-카복사미드; 화합물 356, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)신놀린-4-카복사미드; 화합물 357, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)퀴놀린-8-카복사미드; 화합물 358, 6-히드록시-N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)피리딘-2-카복사미드; 화합물 359, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-2-페닐프로판아미드; 화합물 360, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-1-(4-메톡시페닐)시클로프로판카복사미드; 화합물 361, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-2-(2,3,6-트리플루오로페닐)아세트아미드; 화합물 362, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-2,4-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드; 화합물 363, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-2-(2,4-디플루오로페닐)아세트아미드; 화합물 364, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)아세트아미드; 화합물 365, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)퀴놀린-4-카복사미드; 화합물 366, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-1-벤조푸란-2-카복사미드; 화합물 367, 7-(메틸옥시)-N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-1-벤조푸란-2-카복사미드; 화합물 368, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-2-(4-플루오로페녹시)아세트아미드; 화합물 369, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-3-(피리딘-3-일)프로판아미드; 화합물 370, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-2-(3,4-디클로로페녹시)아세트아미드; 화합물 371, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-2-(나프탈렌-1-일옥시)아세트아미드; 화합물 372, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-2-p-톨릴아세트아미드; 화합물 373, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-2-(2,5-디메틸페닐)아세트아미드; 화합물 374, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-2-(벤질티오)아세트아미드; 화합물 375, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-2-(나프탈렌-1-일)아세트아미드; 화합물 376, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-3-에톡시프로판아미드; 화합물 377, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-2-(3-클로로페닐)아세트아미드; 화합물 378, 5-부틸-N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)피리딘-2-카복사미드; 화합물 379, 4-클로로-3-메틸-N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)벤즈아미드; 화합물 380, 4-시아노-N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)벤즈아미드; 화합물 381, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-2S-메톡시-2-페닐아세트아미드; 화합물 382, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-3-(2,5-디메톡시페닐)프로판아미드; 화합물 383, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-3-(1H-인돌-3-일)프로판아미드; 화합물 384, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-2-(3-브로모페닐)아세트아미드; 화합물 385, 3-메틸-N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)펜탄아미드; 화합물 386, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-1H-인돌-2-카복사미드; 화합물 387, 4-클로로-2-플루오로-N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)벤즈아미드; 화합물 388, 2-옥소-2-[(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)아미노]에틸 아세테이트; 화합물 389, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)티오펜-3-카복사미드; 화합물 390, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-2-(4-브로모페닐)아세트아미드; 화합물 391, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드; 화합물 392, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)아세트아미드; 화합물 393, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-2-(p-톨릴옥시)아세트아미드; 화합물 394, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-3-(2-메톡시페닐)프로판아미드; 화합물 395, 3-히드록시-N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)퀴녹살린-2-카복사미드; 화합물 396, 4-아세틸-N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)벤즈아미드; 화합물 397, 메틸 4-{[(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)아미노]카보닐}벤조에이트; 화합물 398, 3-플루오로-N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드; 화합물 399, 4-[(디플루오로메틸)옥시]-N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)벤즈아미드; 화합물 400, 3-플루오로-4-메틸-N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)벤즈아미드; 화합물 401, 3-메틸-N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)푸란-2-카복사미드. 화합물 402, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)시클로부탄카복사미드 ; 및 화합물 403, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-3-(티오펜-2-일)프로판아미드.
실시예 17
S1P1R 길항제 분석
S1P1R 길항제 분석법은 G 단백질-결합된 수용체 활성화로 인한 세포내 cAMP 변화를 나타내는, 형광 막 전위 염료 측정 분석법이다. 인간 S1P1 수용체 및 사이클릭 뉴클레오타이드 개폐(CNG) 채널을 발현하도록 조작된 HEK293 세포는 BD 바이오사이언스(80300-250)로부터 수득된다. 상기 CNG 채널은 cAMP 수준의 상승에 의해 활성화되어 이온 유동(flux) 및 세포막 탈분극화(depolarization)를 야기한다. 막 탈분극화는 막 전위 염료로 검출된다. A2b 수용체 효능제인 5'-(N-에틸카르복사미도)아데노신(NECA)(Sigma, E2387)을 이용한 세포의 자극은 A2bR-의존성 cAMP 증가를 유도한다.
이후의 S1P1R 효능제에 대한 세포 노출은 아데닐일 사이클라아제 억제에 의한 S1P1R-특이적 신호전달 및 ATP로부터의 cAMP의 형성을 통하여 NECA 유도된 cAMP 증가를 억제한다. 시험 화합물이 NECA 유도된 cAMP 증가의 S1P1R 효능제 억제를 극복하는 정도는 S1P1R 길항제 활성의 척도이다. 길항제 활성은 IC50(즉, 시험 화합물의 최대 반응의 1/2를 유도하는데 필요한 농도) 및/또는 EC50(즉, NECA 유도된 자극의 1/2를 유도하는데 필요한 농도)로 정량화된다.
1일: 갓 해동한 세포를 20 μL 완전 배지 중에 14,000 세포/웰의 밀도로 384-웰 플레이트(Corning, 3683)로 도말하고, 37℃, 5% CO2 및 99% 상대 습도에서 16시간 동안 배양하였다. 완전 배지는 둘베코 변형 이글 배지(Invitrogen, 11965-092), 10% 우태아혈청(Hyclone, SH30071.03), 250　μg/mL　제네티신(Invitrogen, 10131-027), 및 1 μg/mL 푸로마이신(Fluka, 82595)을 포함하였다.
2일: 막 전위 염료(20　μL, BD Biosciences, 341833)를 각 웰에 첨가하고 플레이트를 상온에서 2.5시간 동안 배양하였다. 시험 화합물(20 μL)을 NECA 염기 용액 중에 다양한 농도(≤ 10 μM, 1 내지 3 희석)로 각 웰에 첨가하고 S1P1R 효능제 {4-((4-페닐-5-트리플루오로메틸-2-티에닐)메톡시)벤질}-3-아제티딘카르복실산(10 nM)의 존재하에 90분 동안 배양하였다. 상기 NECA-염기 용액은 둘베코 인산완충식염수(Invitrogen, 14190-136), 2.5% DMSO(Fluka, 41648), 25μM Ro 20-1724(Sigma, B8279), 및 500　nM NECA를 함유하였다.
인간 CB1 수용체 및 CNG 채널을 발현하는 HEK293 세포주(BD Biosciences, 80500-211)를 반대선별(counterscreen)로서 사용하였다. CB1R 세포를 500　nM NECA로 자극시키고 CB1R 효능제 CP-55940(10 nM)로 자극시켜 NECA-유도된 cAMP 수준의 증가의 CB1R-특이적 감소를 야기하였다. 특이적 S1P1R 길항제는 CB1R 활성화에 대해 어떠한 효과도 없을 것이다.
[00294] 분석 플레이트를 화합물 첨가하기 전인 시간 T=0분 및 시간 T=90분에 퍼킨엘머 엔비젼 리더(PerkinElmer EnVision reader)(여기 350 nm, 방출 590 nm)를 이용하여 판독하였다. 상기 신호는 T90/T0 비율로서 계산하였다. 데이터를 ActivityBase XE에서 분석하였고, IC50 결정을 위하여 % 활성(Y-축) 대비 화합물 농도의 log(X-축)를 나타내는 그래프를 생성하였다. 퍼센트 활성을 하기 식으로 계산하였다: (신호-효능제 대조 신호)/(NECA 대조 신호-효능제 대조 신호)×100.
S1P1R 길항제 분석에 사용하기 위한 적합한 S1P1R 및 CB1R 효능제는 당해 기술분야에 알려져 있다. 예를 들어, 핑골리모드(fingolimod) 또는 2-아미노-2-(4-노닐펜에틸)프로판-1,3-디올은 알려진 S1P1R 효능제이다. 핑골리모드의 제조 및 사용 방법은 유럽 특허출원 제EP0627406호에 발견된다. 1-{4-((4-페닐-5-트리플루오로메틸-2-티에닐)메톡시)벤질}-3-아제티딘카르복실산은 알려진 S1P1R 효능제이며 이의 제조 및 사용 방법은 WO　03/062252에 발견된다. 적합한 CB1R 효능제는 당해 기술분야에 알려져 있으며, 예를 들어, WIN55,212-2 및 CP-55940이 상업적으로 이용가능하다(Sigma, 각각 W102 및 C1112).
본 발명의 S1P1R 길항제를 실시예 17에 기술된 방법에 의해 분석하였고 약 1 nM 내지 약 2 μM 농도 범위의 IC50 및/또는 EC50 값에서 S1P1R 효능제 유도된 효과를 억제하는 것으로 나타났다. 반면, 본 발명의 S1P1R 길항제는 CB1R 유도된 효과를 억제하지 않은 것으로 나타났다. 본 발명의 S1P1R 길항제의 활성은 표 2에 나타나 있으며, 여기에서 대문자 A, B 및 C는 각각 화합물이 (i) 0.3　μM 이하, (ii)　0.3 초과 내지 1 μM 이하, 및 (iii)　1　μM 초과의 EC50 또는 IC50 값을 갖는 것을 의미한다.
Figure pct00101
Figure pct00102

실시예 18
본 발명의 화합물을 함유하는 대표적인 약제학적 제제
Figure pct00103
상기 대표적인 약제학적 제제에서 활성 약제학적 성분(API)은 화학식 I, I(a), II, II(a), III, III(a), IV 또는 IV(a)의 화합물을 의미한다.

Claims (20)

  1. 화학식 Ⅳ의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 Ⅳ]
    Figure pct00104

    상기 식에서,
    R1은 알킬, 알케닐, 할로 치환된 알킬, 할로 치환된 알케닐, 니트로 치환된 알킬, 니트로 치환된 알케닐, 시아노 치환된 알킬, 시아노 치환된 알케닐, -X1OR7, -X1C(O)OR7, -X1C(O)NR7R7, -X1NR7C(O)OR7, -X1OC(O)NR7R7, -X1NR7C(O)NR7R7, -X1S(O)n1OR7, -X1S(O)n1NR7R7, -X1NR7S(O)n1NR7R7, -X1NR7R7, -X1C(O)R7, -X1OC(O)R8, -X1NR7C(O)R8, -X1S(O)n1R8, -X1OS(O)n1R8 또는 -X1NR7S(O)n1R8이고, 여기서, n1은 0, 1, 또는 2이고, X1은 결합 또는 알킬렌이고, R7은 각 경우에 독립적으로 수소, (C1 -4)알킬, 알콕시 치환된 (C1 -4)알킬 또는 할로 치환된 (C1 -4)알킬이고, R8은 (C1 -4)알킬, 알콕시 치환된 (C1 -4)알킬 또는 할로 치환된 (C1 -4)알킬이고, 또는
    R1은 -X2CR9R9R11, -X2OR11, -X2C(O)OR11, -X2C(O)NR10R11, -X2NR10C(O)OR11, -X2OC(O)NR10R11, -X2NR10C(O)NR10R11, -X2S(O)n2OR11, -X2S(O)n2NR10R11, -X2NR10S(O)n2NR10R11, -X2NR10R11, -X2C(O)R11, -X2OC(O)R11, -X2NR9C(O)R11, -X2S(O)n2R11, -X2OS(O)n2R11 또는 -R11이고, 여기서, n2는 0, 1, 또는 2이고, X2은 결합 또는 알킬렌이고, R9는 각 경우에 독립적으로 할로이고, R10은 각 경우에 독립적으로 수소, (C1-4)알킬 또는 할로 치환된 (C1 -4)알킬이고, R11은 -X3R12이고, 여기서, X3은 결합, 알킬렌 또는 히드록시 치환된 알킬렌이고, R12는 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴이고, 여기서:
    R12는 -X4CR13R13R15, -X4OR15, -X4C(O)OR15, -X4C(O)NR14R15, -X4NR14C(O)OR15, -X4OC(O)NR14R15, -X4NR14C(O)NR14R15, -X4S(O)n3OR15, -X4S(O)n3NR14R15, -X4NR14S(O)n3NR14R15, -X4NR14R15, -X4C(O)R15, -X4OC(O)R15, -X4NR13C(O)R15, -X4S(O)n3R15, -X4OS(O)n3R15 또는 -R15로 치환될 수 있고, 여기서, n3은 0, 1, 또는 2이고, X4는 결합 또는 (C1 -3)알킬렌이고, R13는 각 경우에 독립적으로 할로이고, R14은 각 경우에 독립적으로 수소, (C1 -4)알킬 또는 할로 치환된 (C1 -4)알킬이고, R15는 -X5R16이고, 여기서, X5는 결합 또는 (C1 -3)알킬렌이고, R16는 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴이고, 여기서:
    R1 내의 임의의 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴　그룹은 (C1 -4)알킬, 알킬리덴, 아지도, 시아노, 할로, 니트로, 옥소, 티옥소, 할로 치환된 (C1-4)알킬, 니트로 치환된 (C1 -4)알킬, (C2 -4)알케닐, -X6OR17, -X6C(O)OR17, -X6C(O)NR17R17, -X6NR17C(O)OR17, -X6OC(O)NR17R17, -X6NR17C(O)NR17R17, -X6S(O)n4OR17, -X6S(O)n4NR17R17, -X6NR17S(O)n4NR17R17, -X6NR17R17, -X6C(O)R17, -X6OC(O)R18, -X6NR17C(O)R18, -X6S(O)n4R18, -X6OS(O)n4R18 및 -X6NR17S(O)n4R18로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 독립적으로 치환될 수 있고, 여기서, n4는 0, 1, 또는 2이고, X6는 결합 또는 (C1 -3)알킬렌이고, R17은 각 경우에 독립적으로 수소, (C1 -4)알킬 또는 할로 치환된 (C1 -4)알킬이고, R18은 (C1 -4)알킬 또는 할로 치환된 (C1 -4)알킬이고;
    R24는 -X9OR29, -X9NR28C(O)OR29, -X9NR28R29, -X9C(O)OR29 또는 -R29이고, 여기서, X9는 결합 또는 (C1 -3)알킬렌이고, R28은 수소, (C1 -4)알킬 또는 할로 치환된 (C1 -4)알킬이고, R29는 -X11R30이고, 여기서, X11는 결합 또는 (C1 -3)알킬렌이고, R30은 페닐 또는 헤테로아릴이고, 여기서, R30은 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있고;
    R26 및 R27는 모두 수소이거나, 함께 옥소 또는 티옥소를 형성하고;
    R3은 -R31로 치환된 페닐이고, 여기서, R31은 -OR33, -SR33 또는 -CH2R33이고, 여기서, R33은 -X12R34이고, 여기서, X12는 결합 또는 메틸렌이고, R34는 5원 또는 6원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬, 페닐 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴이고, 여기서, R3 내의 임의의 시클릭 잔기는 (C1 -4)알킬, 할로 또는 -OR35 중 하나 또는 2개로 독립적으로 치환될 수 있고, 여기서, R35은 (C1 -4)알킬이고;
    R4는 수소, 알킬 또는 상기에 정의된 것이고;
    R5는 수소 또는 알킬이고,
    상기 화학식 Ⅳ의 화합물은 임의의 개별적인 입체이성질체 또는 입체이성질체들의 혼합물의 형태일 수 있다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 알킬, 알케닐, 할로 치환된 알킬, 할로 치환된 알케닐, 니트로 치환된 알킬, 니트로 치환된 알케닐, 시아노 치환된 알킬, 시아노 치환된 알케닐, -X1OR7, -X1C(O)OR7, -X1C(O)NR7R7, -X1NR7C(O)OR7, -X1OC(O)NR7R7, -X1NR7C(O)NR7R7, -X1S(O)n1OR7, -X1S(O)n1NR7R7, -X1NR7S(O)n1NR7R7, -X1NR7R7, -X1C(O)R7, -X1OC(O)R8, -X1NR7C(O)R8, -X1S(O)n1R8, -X1OS(O)n1R8 또는 -X1NR7S(O)n1R8이고, 여기서, n1은 0, 1, 또는 2이고, X1은 결합 또는 알킬렌이고, R7은 각 경우에 독립적으로 수소, (C1 -4)알킬, 알콕시 치환된 (C1 -4)알킬 또는 할로 치환된 (C1 -4)알킬이고, R8은 (C1 -4)알킬, 알콕시 치환된 (C1-4)알킬 또는 할로 치환된 (C1 -4)알킬이고, 또는
    R1은 -X2CR9R9R11, -X2OR11, -X2C(O)OR11, -X2C(O)NR10R11, -X2NR10C(O)OR11, -X2OC(O)NR10R11, -X2NR10C(O)NR10R11, -X2S(O)n2OR11, -X2S(O)n2NR10R11, -X2NR10S(O)n2NR10R11, -X2NR10R11, -X2C(O)R11, -X2OC(O)R11, -X2NR9C(O)R11, -X2S(O)n2R11, -X2OS(O)n2R11 또는 -R11이고, 여기서, n2는 0, 1, 또는 2이고, X2은 결합 또는 알킬렌이고, R9는 각 경우에 독립적으로 할로이고, R10은 각 경우에 독립적으로 수소, (C1 -4)알킬 또는 할로 치환된 (C1 -4)알킬이고, R11은 -X3R12이고, 여기서, X3은 결합, 알킬렌 또는 히드록시 치환된 알킬렌이고, R12는 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴이고, 여기서:
    R1 내의 임의의 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴　그룹은 (C1 -4)알킬, 알킬리덴, 아지도, 시아노, 할로, 니트로, 옥소, 티옥소, 할로 치환된 (C1-4)알킬, 니트로 치환된 (C1 -4)알킬, (C2 -4)알케닐, -X6OR17, -X6C(O)OR17, -X6C(O)NR17R17, -X6NR17C(O)OR17, -X6OC(O)NR17R17, -X6NR17C(O)NR17R17, -X6S(O)n4OR17, -X6S(O)n4NR17R17, -X6NR17S(O)n4NR17R17, -X6NR17R17, -X6C(O)R17, -X6OC(O)R18, -X6NR17C(O)R18, -X6S(O)n4R18, -X6OS(O)n4R18 및 -X6NR17S(O)n4R18로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 독립적으로 치환될 수 있고, 여기서, n4는 0, 1, 또는 2이고, X6는 결합 또는 (C1 -3)알킬렌이고, R17은 각 경우에 독립적으로 수소, (C1 -4)알킬 또는 할로 치환된 (C1 -4)알킬이고, R18은 (C1 -4)알킬 또는 할로 치환된 (C1 -4)알킬이고;
    R24는 -X11R30이고, 여기서, X11은 메틸렌이고, R30은 페닐 또는 티에닐이고, 여기서, 상기 페닐은 클로로, 플루오로, 메톡시, 메틸 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있고, 상기 티에닐은 클로로, 플루오로, 메톡시, 메틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나의 치환기로 치환될 수 있고;
    R26 및 R27 모두는 수소이고;
    R3은 4-(4-플루오로페녹시)페닐이고, 여기서, R3 내의 임의의 시클릭 잔기는 (C1 -4)알킬, 할로 또는 -OR35 중 하나 또는 2개로 독립적으로 치환될 수 있고, 여기서, R35은 (C1 -4)알킬이고;
    R5는 수소이고;
    상기 화학식 Ⅳ의 화합물은 임의의 개별적인 입체이성질체 또는 입체이성질체들의 혼합물의 형태일 수 있는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  3. 제2항에 있어서,
    R1은 알킬, 알케닐, 할로 치환된 알킬, 니트로 치환된 알킬, 시아노 치환된 알킬, -X1OR7, -X1C(O)OR7, -X1C(O)NR7R7, -X1NR7R7, -X1C(O)R7, -X1S(O)n1R8 또는 -X1OC(O)R8이고, 여기서, n1은 0, 1, 또는 2이고, X1은 결합 또는 알킬렌이고, R7은 각 경우에 독립적으로 수소, (C1 -4)알킬, 알콕시 치환된 (C1 -4)알킬 또는 할로 치환된 (C1 -4)알킬이고, R8은 (C1 -4)알킬, 알콕시 치환된 (C1 -4)알킬 또는 할로 치환된 (C1 -4)알킬이고, 또는
    R1은 -X2NR10R11, -X2OR11, -X2C(O)R11, -X2NR9C(O)R11 또는 -R11이고, 여기서, X2은 결합 또는 알킬렌이고, R10은 수소, 알킬 또는 할로 치환된 알킬이고, R11은 -X3R12이고, 여기서, X3은 결합, 알킬렌 또는 히드록시 치환된 알킬렌이고, R12는 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴이고, 여기서, R1 내의 임의의 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴은 (C1 -3)알킬, 할로, 니트로, 할로 치환된 (C1 -3)알킬, -X6OR17, -X6C(O)OR17, -X6NR17R17, -X6C(O)R17, -X6C(O)NR17R17, -X6OC(O)R18 및 -X6S(O)n4R18로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 독립적으로 치환될 수 있고, 여기서, X6는 결합 또는 (C1 -3)알킬렌이고, R17은 각 경우에 독립적으로 수소, (C1 -4)알킬 또는 할로 치환된 (C1 -4)알킬이고, R18은 (C1 -4)알킬 또는 할로 치환된 (C1 -4)알킬이고;
    R24는 -X11R30이고, 여기서, X11은 메틸렌이고, R30은 페닐 또는 티에닐이고, 여기서, 상기 페닐은 클로로, 플루오로, 메톡시, 메틸 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있고, 상기 티에닐은 클로로, 플루오로, 메톡시, 메틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나의 치환기로 치환될 수 있고;
    R26 및 R27 모두는 수소이고;
    R3은 4-(4-플루오로페녹시)페닐이고, 여기서, R3 내의 임의의 시클릭 잔기는 (C1 -4)알킬, 할로 또는 -OR35 중 하나 또는 2개로 독립적으로 치환될 수 있고, 여기서, R35은 (C1 -4)알킬이고;
    R5는 수소이고;
    상기 화학식 Ⅳ의 화합물은 임의의 개별적인 입체이성질체 또는 입체이성질체들의 혼합물의 형태일 수 있는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ⅳa로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 Ⅳa]
    Figure pct00105
    .
  5. 제4항에 있어서,
    R1은 5원 헤테로아릴이고, R3은 4-(4-플루오로페녹시)페닐이고, R5은 수소이고, R24는 -X11R30이고, 여기서, X11은 메틸렌이고, R30은 페닐 또는 티에닐이고, 여기서, 상기 페닐은 클로로, 플루오로, 메톡시, 메틸 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있고, 상기 티에닐은 클로로, 플루오로, 메톡시, 메틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나의 치환기로 치환될 수 있고; R26 및 R27 모두는 수소인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  6. 제5항에 있어서,
    R1은 2H-1,2,3-트리아졸-2-일메틸, 1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸 또는 1H-1,2,3-트리아졸-1-일이고; R3은 4-(4-플루오로페녹시)페닐이고, R5은 수소이고, R24는 -X11R30이고, 여기서, X11은 메틸렌이고, R30은 페닐 또는 티에닐이고, 여기서, 상기 페닐은 클로로, 플루오로, 메톡시, 메틸 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있고, 상기 티에닐은 브로모, 클로로 및 플루오로로부터 선택된 하나의 치환기로 치환될 수 있고, R26 및 R27 모두는 수소인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  7. 제6항에 있어서, 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물:
    (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드; (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-4-(4-플루오로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드; (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-4-(2-클로로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드; (2S,4R)-1-(2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)아세틸)-4-(4-플루오로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드; (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세틸)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드; (2S,4R)-1-(2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)아세틸)-4-(2-클로로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드; (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-(2-메틸벤질)피롤리딘-2-카복사미드; (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세틸)-4-(4-플루오로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드; (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-(2-(트리플루오로메틸)벤질)피롤리딘-2-카복사미드; (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-4-(2-클로로-4-플루오로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드; (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-(티오펜-3-일메틸)피롤리딘-2-카복사미드; (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-4-(2,4-디플루오로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드; (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-4-(3-클로로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드; (2S,4R)-1-(2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)아세틸)-4-(2,4-디플루오로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드; (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-4-(3-플루오로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드; (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세틸)-4-(2,4-디플루오로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드; (2S,4R)-1-(2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)아세틸)-4-(3-클로로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드; (2S,4R)-5-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-(4-메틸벤질)피롤리딘-2-카복사미드; (2S,4R)-1-(2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)아세틸)-4-(3-플루오로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드; (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-4-(4-플루오로-2-메틸벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드; (2S,4R)-1-(2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)아세틸)-4-(4-플루오로-2-메틸벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드; (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세틸)-4-(4-플루오로-2-메틸벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드; (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-(3-메톡시벤질)피롤리딘-2-카복사미드; (2S,4R)-1-(2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)아세틸)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-(3-메톡시벤질)피롤리딘-2-카복사미드; (2S,4S)-1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-4-((5-클로로티엔-2-일)메틸)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드; (2S,4S)-1-(2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)아세틸)-4-((5-클로로티엔-2-일)메틸)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드; (2S,4S)-1-(2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)아세틸)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-티엔-2-일메틸피롤리딘-2-카복사미드; (2S,4R)-1-(2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)아세틸)-4-(2-클로로-4-플루오로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드; (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세틸)-4-(2-클로로-4-플루오로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드; (2S,4R)-1-(2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)아세틸)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-(2-메틸벤질)피롤리딘-2-카복사미드; (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세틸)-4-(3-클로로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드; (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세틸)-4-(2-플루오로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드; 2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세트산 및 (2S,4R)-4-(2-플루오로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드; (2S,4R)-1-(2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)아세틸)-4-(2-플루오로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드; (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-(3-메틸벤질)피롤리딘-2-카복사미드; (2S,4R)-1-(2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)아세틸)-4-(4-클로로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드; (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세틸)-4-(4-클로로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드; (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-(2,4,6-트리플루오로벤질)피롤리딘-2-카복사미드; (2S,4R)-1-(2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)아세틸)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-(2,4,6-트리플루오로벤질)피롤리딘-2-카복사미드; (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세틸)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-(2,4,6-트리플루오로벤질)피롤리딘-2-카복사미드; 및 (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세틸)-4-(3,4-디플루오로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복사미드; 또는 상기 임의의 화합물들의 약제학적으로 허용가능한 염.
  8. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00106

    상기 식에서,
    X는 O 또는 NR6이고;
    R1은 알킬, 알케닐, 할로 치환된 알킬, 할로 치환된 알케닐, 니트로 치환된 알킬, 니트로 치환된 알케닐, 시아노 치환된 알킬, 시아노 치환된 알케닐, -X1OR7, -X1C(O)OR7, -X1C(O)NR7R7, -X1NR7C(O)OR7, -X1OC(O)NR7R7, -X1NR7C(O)NR7R7, -X1S(O)n1OR7, -X1S(O)n1NR7R7, -X1NR7S(O)n1NR7R7, -X1NR7R7, -X1C(O)R7, -X1OC(O)R8, -X1NR7C(O)R8, -X1S(O)n1R8, -X1OS(O)n1R8 또는 -X1NR7S(O)n1R8이고, 여기서, n1은 0, 1, 또는 2이고, X1은 결합 또는 알킬렌이고, R7은 각 경우에 독립적으로 수소, (C1 -4)알킬, 알콕시 치환된 (C1 -4)알킬 또는 할로 치환된 (C1 -4)알킬이고, R8은 (C1 -4)알킬, 알콕시 치환된 (C1-4)알킬 또는 할로 치환된 (C1 -4)알킬이고, 또는
    R1은 -X2CR9R9R11, -X2OR11, -X2C(O)OR11, -X2C(O)NR10R11, -X2NR10C(O)OR11, -X2OC(O)NR10R11, -X2NR10C(O)NR10R11, -X2S(O)n2OR11, -X2S(O)n2NR10R11, -X2NR10S(O)n2NR10R11, -X2NR10R11, -X2C(O)R11, -X2OC(O)R11, -X2NR9C(O)R11, -X2S(O)n2R11, -X2OS(O)n2R11 또는 -R11이고, 여기서, n2는 0, 1, 또는 2이고, X2은 결합 또는 알킬렌이고, R9는 각 경우에 독립적으로 할로이고, R10은 각 경우에 독립적으로 수소, (C1 -4)알킬 또는 할로 치환된 (C1 -4)알킬이고, R11은 -X3R12이고, 여기서, X3은 결합, 알킬렌 또는 히드록시 치환된 알킬렌이고, R12는 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴이고, 여기서:
    R12는 -X4CR13R13R15, -X4OR15, -X4C(O)OR15, -X4C(O)NR14R15, -X4NR14C(O)OR15, -X4OC(O)NR14R15, -X4NR14C(O)NR14R15, -X4S(O)n3OR15, -X4S(O)n3NR14R15, -X4NR14S(O)n3NR14R15, -X4NR14R15, -X4C(O)R15, -X4OC(O)R15, -X4NR13C(O)R15, -X4S(O)n3R15, -X4OS(O)n3R15 또는 -R15로 치환될 수 있고, 여기서, n3은 0, 1, 또는 2이고, X4는 결합 또는 (C1 -3)알킬렌이고, R13는 각 경우에 독립적으로 할로이고, R14은 각 경우에 독립적으로 수소, (C1 -4)알킬 또는 할로 치환된 (C1 -4)알킬이고, R15는 -X5R16이고, 여기서, X5는 결합 또는 (C1 -3)알킬렌이고, R16는 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴이고, 여기서:
    R1 내의 임의의 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴　그룹은 (C1-4)알킬, 알킬리덴, 아지도, 시아노, 할로, 니트로, 옥소, 티옥소, 할로 치환된 (C1-4)알킬, 니트로 치환된 (C1 -4)알킬, (C2 -4)알케닐, -X6OR17, -X6C(O)OR17, -X6C(O)NR17R17, -X6NR17C(O)OR17, -X6OC(O)NR17R17, -X6NR17C(O)NR17R17, -X6S(O)n4OR17, -X6S(O)n4NR17R17, -X6NR17S(O)n4NR17R17, -X6NR17R17, -X6C(O)R17, -X6OC(O)R18, -X6NR17C(O)R18, -X6S(O)n4R18, -X6OS(O)n4R18 및 -X6NR17S(O)n4R18로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 독립적으로 치환될 수 있고, 여기서, n4는 0, 1, 또는 2이고, X6는 결합 또는 (C1 -3)알킬렌이고, R17은 각 경우에 독립적으로 수소, (C1 -4)알킬 또는 할로 치환된 (C1 -4)알킬이고, R18은 (C1 -4)알킬 또는 할로 치환된 (C1 -4)알킬이고;
    R2는 -X7NHC(O)R19, -X7NR20C(O)OR22, -X7CR21R21R22, -X7OR22, -X7S(O)n5OR22 또는 -R22이고, 여기서, n5는 0, 1, 또는 2이고, X7은 (C1 -3)알킬렌이고, R19은 (C1 -4)알킬 또는 할로 치환된 (C1 -4)알킬이고, R20은 수소, (C1 -4)알킬 또는 할로 치환된 (C1 -4)알킬이고, R21은 할로이고, R22는 -X8R23이고, 여기서, X8는 결합 또는 (C1 -3)알킬렌이고, R23은 페닐이고, 여기서, R23은 할로, 트리플루오로메톡시 또는 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있고, 또는
    R2는, R4, 및 R2와 R4이 부착된 원자와 함께 화학식 a 또는 b의 5원 또는 6원 고리를 형성하고:
    [화학식 a]
    Figure pct00107

    [화학식 b]
    Figure pct00108

    상기 식에서, R24는 -X9OR29, -X9NR28C(O)OR29, -X9NR28R29, -X9C(O)OR29 또는 -R29이고, R25는 -X10OR29, -X10NR28C(O)OR29, -X10NR28R29, -X9C(O)OR29 또는 -R29이고, 여기서, X9는 결합 또는 (C1 -3)알킬렌이고, X10은 (C1 -3)알킬렌이고, R28은 수소, (C1 -4)알킬 또는 할로 치환된 (C1 -4)알킬이고, R29는 -X11R30이고, 여기서, X11는 결합 또는 (C1 -3)알킬렌이고, R30은 페닐 또는 헤테로아릴이고, 여기서, R30은 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있고, R26 및 R27는 모두 수소이거나, 함께 옥소 또는 티옥소를 형성하고;
    R3은 -R31로 치환된 페닐이고, 또는 R3은　하기 화학식 c의 그룹이고:
    [화학식 c]
    Figure pct00109

    상기 식에서, R31은 -OR33, -SR33 또는 -CH2R33이고, 여기서, R33은 -X12R34이고, 여기서, X12는 결합 또는 메틸렌이고, R34는 5원 또는 6원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬, 페닐 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴이고, R32는 R6과 함께 결합을 형성하고, 여기서, R3 내의 임의의 시클릭 잔기는 (C1 -4)알킬, 할로 또는 -OR35 중 하나 또는 2개로 독립적으로 치환될 수 있고, 여기서, R35은 (C1 -4)알킬이고;
    R4는 수소, 알킬 또는 상기에 정의된 것이고;
    R5는 수소 또는 알킬이고;
    상기 화학식 I의 화합물은 임의의 개별적인 입체이성질체 또는 입체이성질체들의 혼합물의 형태일 수 있는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  9. 제8항에 있어서,
    X는 O이고;
    R1은 알킬, 알케닐, 할로 치환된 알킬, 할로 치환된 알케닐, 니트로 치환된 알킬, 니트로 치환된 알케닐, 시아노 치환된 알킬, 시아노 치환된 알케닐, -X1OR7, -X1C(O)OR7, -X1C(O)NR7R7, -X1NR7C(O)OR7, -X1OC(O)NR7R7, -X1NR7C(O)NR7R7, -X1S(O)n1OR7, -X1S(O)n1NR7R7, -X1NR7S(O)n1NR7R7, -X1NR7R7, -X1C(O)R7, -X1OC(O)R8, -X1NR7C(O)R8, -X1S(O)n1R8, -X1OS(O)n1R8 또는 -X1NR7S(O)n1R8이고, 여기서, n1은 0, 1, 또는 2이고, X1은 결합 또는 알킬렌이고, R7은 각 경우에 독립적으로 수소, (C1 -4)알킬, 알콕시 치환된 (C1 -4)알킬 또는 할로 치환된 (C1 -4)알킬이고, R8은 (C1 -4)알킬, 알콕시 치환된 (C1-4)알킬 또는 할로 치환된 (C1 -4)알킬이고, 또는
    R1은 -X2CR9R9R11, -X2OR11, -X2C(O)OR11, -X2C(O)NR10R11, -X2NR10C(O)OR11, -X2OC(O)NR10R11, -X2NR10C(O)NR10R11, -X2S(O)n2OR11, -X2S(O)n2NR10R11, -X2NR10S(O)n2NR10R11, -X2NR10R11, -X2C(O)R11, -X2OC(O)R11, -X2NR9C(O)R11, -X2S(O)n2R11, -X2OS(O)n2R11 또는 -R11이고, 여기서, n2는 0, 1, 또는 2이고, X2은 결합 또는 알킬렌이고, R9는 각 경우에 독립적으로 할로이고, R10은 각 경우에 독립적으로 수소, (C1 -4)알킬 또는 할로 치환된 (C1 -4)알킬이고, R11은 -X3R12이고, 여기서, X3은 결합, 알킬렌 또는 히드록시 치환된 알킬렌이고, R12는 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴이고, 여기서:
    R12는 -X4CR13R13R15, -X4OR15, -X4C(O)OR15, -X4C(O)NR14R15, -X4NR14C(O)OR15, -X4OC(O)NR14R15, -X4NR14C(O)NR14R15, -X4S(O)n3OR15, -X4S(O)n3NR14R15, -X4NR14S(O)n3NR14R15, -X4NR14R15, -X4C(O)R15, -X4OC(O)R15, -X4NR13C(O)R15, -X4S(O)n3R15, -X4OS(O)n3R15 또는 -R15로 치환될 수 있고, 여기서, n3은 0, 1, 또는 2이고, X4는 결합 또는 (C1 -3)알킬렌이고, R13는 각 경우에 독립적으로 할로이고, R14은 각 경우에 독립적으로 수소, (C1 -4)알킬 또는 할로 치환된 (C1 -4)알킬이고, R15는 -X5R16이고, 여기서, X5는 결합 또는 (C1 -3)알킬렌이고, R16는 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴이고, 여기서:
    R1 내의 임의의 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴　그룹은 (C1 -4)알킬, 알킬리덴, 아지도, 시아노, 할로, 니트로, 옥소, 티옥소, 할로 치환된 (C1-4)알킬, 니트로 치환된 (C1 -4)알킬, (C2 -4)알케닐, -X6OR17, -X6C(O)OR17, -X6C(O)NR17R17, -X6NR17C(O)OR17, -X6OC(O)NR17R17, -X6NR17C(O)NR17R17, -X6S(O)n4OR17, -X6S(O)n4NR17R17, -X6NR17S(O)n4NR17R17, -X6NR17R17, -X6C(O)R17, -X6OC(O)R18, -X6NR17C(O)R18, -X6S(O)n4R18, -X6OS(O)n4R18 및 -X6NR17S(O)n4R18로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 독립적으로 치환될 수 있고, 여기서, n4는 0, 1, 또는 2이고, X6는 결합 또는 (C1 -3)알킬렌이고, R17은 각 경우에 독립적으로 수소, (C1 -4)알킬 또는 할로 치환된 (C1 -4)알킬이고, R18은 (C1 -4)알킬 또는 할로 치환된 (C1 -4)알킬이고;
    R2는 -X7NHC(O)R19, -X7NR20C(O)OR22, -X7CR21R21R22, -X7OR22, -X7S(O)n5OR22 또는 -R22이고, 여기서, n5는 0, 1, 또는 2이고, X7은 (C1 -3)알킬렌이고, R19은 (C1 -4)알킬 또는 할로 치환된 (C1 -4)알킬이고, R20은 수소, (C1 -4)알킬 또는 할로 치환된 (C1 -4)알킬이고, R21은 할로이고, R22는 -X8R23이고, 여기서, X8는 결합 또는 (C1 -3)알킬렌이고, 및 R23은 페닐이고, 또는
    R2는, R4, 및 R2와 R4이 부착된 원자와 함께 화학식 a 또는 b의 5원 또는 6원 고리를 형성하고:
    [화학식 a]
    Figure pct00110

    [화학식 b]
    Figure pct00111

    상기 식에서, R24는 -X9OR29, -X9NR28C(O)OR29, -X9NR28R29, -X9C(O)OR29 또는 -R29이고, R25는 -X10OR29, -X10NR28C(O)OR29, -X10NR28R29, -X9C(O)OR29 또는 -R29이고, 여기서, X9는 결합 또는 (C1 -3)알킬렌이고, X10은 (C1 -3)알킬렌이고, R28은 수소, (C1 -4)알킬 또는 할로 치환된 (C1 -4)알킬이고, R29는 -X11R30이고, 여기서, X11는 결합 또는 (C1 -3)알킬렌이고, R30은 페닐 또는 헤테로아릴이고, 여기서, R30은 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로 및 트리플루오로메틸로 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있고, R26 및 R27는 모두 수소이거나, 함께 옥소 또는 티옥소를 형성하고;
    R3은 -R31로 치환된 페닐이고, 여기서, R31은 -OR33, -SR33 또는 -CH2R33이고, 여기서, R33은 -X12R34이고, 여기서, X12는 결합 또는 메틸렌이고, R34는 5원 또는 6원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬, 페닐 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴이고, 여기서, R3 내의 임의의 시클릭 잔기는 (C1 -4)알킬, 할로 또는 -OR35 중 하나 또는 2개로 독립적으로 치환될 수 있고, 여기서, R35은 (C1 -4)알킬이고;
    R4는 수소, 알킬 또는 상기에 정의된 것이고;
    R5는 수소 또는 알킬이고;
    상기 화학식 I의 화합물은 임의의 개별적인 입체이성질체 또는 입체이성질체들의 혼합물의 형태일 수 있는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  10. 제9항에 있어서, 하기 화학식 Ia의 화합물로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 Ia]
    Figure pct00112
    .
  11. 제10항에 있어서,
    X는 O이고; R1은 5원 헤테로아릴메틸이고; R2는 -X7OR22 또는 -X7R22이고, 여기서, n5는 0, 1, 또는 2이고, X7은 알킬렌이고, R23은 페닐이고, 여기서, R23은 하나 또는 2개의 할로로 치환될 수 있고; R3은 4-(4-플루오로페녹시)페닐이고, 여기서, R3 내의 임의의 시클릭 잔기는 (C1 -4)알킬, 할로 또는 -OR35 중 하나 또는 2개로 독립적으로 치환될 수 있고, 여기서, R35은 (C1 -4)알킬이고; R4 및 R5는 수소인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  12. 제11항에 있어서,
    R1은 2H-1,2,3-트리아졸-2-일메틸, 1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸 또는 1H-1,2,3-트리아졸-1-일이고; R2는 -X7OR22 또는 -X7R22이고, 여기서, X7은 알킬렌이고, R23은 페닐이고, 여기서, R23은 하나의 할로로 치환될 수 있고; R3은 4-(4-플루오로페녹시)인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  13. 화학식 Ⅲ의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 Ⅲ]
    Figure pct00113

    상기 식에서,
    X는 O 또는 NR6이고;
    R36은 1-(4-클로로벤질)-5-옥소피롤리딘-3-일, 2-플루오로벤질, 1H-이미다졸-4-일메틸, 1H-인돌-4-일, 2-메틸티오피리드-3-일, 1R-히드록시-2-페닐에틸, 2-히드록시페녹시메틸, 1S-아세틸옥시에틸, (R)-2-클로로페닐(히드록시)메틸, 테트라히드로푸르-2R-일, 3-메틸옥사졸-5-일, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-시클로프로필카보닐에틸, 2-브로모-5-플루오로페닐, 인돌-4-일, 인돌-5-일, 인돌-6-일, 인단-2-일, 3-메틸-2-니트로페닐, 메틸설포닐메틸, 5-메틸피리드-3-일, 4-아세틸옥시페닐, 3-히드록시페닐(히드록실)메틸, 5-(2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)펜틸, 푸르-2-일카보닐, 2R-메틸-2-페닐에틸, 3-클로로-2-플루오로벤질, 5-클로로-2-플루오로벤질, 3-클로로-2-플루오로벤질, 1-아세틸피롤리딘-2-일, N-벤조일-N-메틸아미노메틸, 1H-이미다졸-4-일메틸, 1H-테트라졸-1-일메틸, 1-메틸이미다졸-4-일, 2-플루오로벤질, 1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸, 티엔-2-일메틸, 2,5-디클로로벤질, ((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸아미노)메틸 또는 2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일메틸이고;
    R2는 -X7NHC(O)R19, -X7NR20C(O)OR22, -X7CR21R21R22, -X7OR22, -X7S(O)n5OR22 또는 -R22이고, 여기서, n5는 0, 1, 또는 2이고, X7은 (C1 -3)알킬렌이고, R19은 (C1 -4)알킬 또는 할로 치환된 (C1 -4)알킬이고, R20은 수소, (C1 -4)알킬 또는 할로 치환된 (C1 -4)알킬이고, R21은 할로이고, R22는 -X8R23이고, 여기서, X8는 결합 또는 (C1 -3)알킬렌이고, R23은 페닐이고, 여기서, R23은 할로, 트리플루오로메톡시 또는 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있고, 또는
    R2는, R4, 및 R2와 R4이 부착된 원자와 함께 화학식 a 또는 b의 5원 또는 6원 고리를 형성하고:
    [화학식 a]
    Figure pct00114

    [화학식 b]
    Figure pct00115

    상기 식에서, R24는 -X9OR29, -X9NR28C(O)OR29, -X9NR28R29, -X9C(O)OR29 또는 -R29이고, R25는 -X10OR29, -X10NR28C(O)OR29, -X10NR28R29, -X9C(O)OR29 또는 -R29이고, 여기서, X9는 결합 또는 (C1 -3)알킬렌이고, X10은 (C1 -3)알킬렌이고, R28은 수소, (C1 -4)알킬 또는 할로 치환된 (C1 -4)알킬이고, R29는 -X11R30이고, 여기서, X11는 결합 또는 (C1 -3)알킬렌이고, R30은 페닐 또는 헤테로아릴이고, 여기서, R30은 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있고, R26 및 R27는 모두 수소이거나, 함께 옥소 또는 티옥소를 형성하고;
    R3은 -R31로 치환된 페닐이고, 또는 R3은　하기 화학식 c의 그룹이고:
    [화학식 c]
    Figure pct00116

    상기 식에서, R31은 -OR33, -SR33 또는 -CH2R33이고, 여기서, R33은 -X12R34이고, 여기서, X12는 결합 또는 메틸렌이고, R34는 5원 또는 6원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬, 페닐 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴이고, R32는 R6과 함께 결합을 형성하고, 여기서, R3 내의 임의의 시클릭 잔기는 (C1 -4)알킬, 할로 또는 -OR35 중 하나 또는 2개로 독립적으로 치환될 수 있고, 여기서, R35은 (C1 -4)알킬이고;
    R4는 수소, 알킬 또는 상기에 정의된 것이고;
    R5는 수소 또는 알킬이고;
    상기 화학식 Ⅲ의 화합물은 임의의 개별적인 입체이성질체 또는 입체이성질체들의 혼합물 및 임의의 개별적인 입체이성질체 또는 입체이성질체들의 혼합물의 형태일 수 있는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  14. 하기 화학식 V의 화합물을 화학식 R1COOH의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는 제8항의 화합물의 제조 방법:
    [화학식 V]
    Figure pct00117
    .
  15. 화학식 Vb의 화합물을 화학식 R1COOH의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는 제1항의 화합물의 제조 방법:
    [화학식 Vb]
    Figure pct00118
    .
  16. 제1항의 화합물 또는 개별적인 이성질체 또는 이성질체들의 혼합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 하나 이상의 적당한 부형제와 혼합하여 함유하는 약제학적 조성물.
  17. 제8항의 화합물 또는 개별적인 이성질체 또는 이성질체들의 혼합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 하나 이상의 적당한 부형제와 혼합하여 함유하는, 약제학적 조성물.
  18. 암 질환을 갖는 환자에게, 치료적 유효량의 제1항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 단독으로 또는 하나 이상의 다른 항암제와 병용하여 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료 방법.
  19. 암 질환을 갖는 환자에게, 치료적 유효량의 제8항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 단독으로 또는 하나 이상의 다른 항암제와 병용하여 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료 방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 암은 비소세포 폐암, 유방암, 전립선암, 난소암, 두경부암, 위선종(gastric adenoma), 림프종, 백혈병, 다발성 골수종, 고환암, 횡문근육종, 윌름스 종양(Wilms tumor), 및 신경아세포종으로부터 선택되는, 암의 치료 방법.
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