DE69730345T2

DE69730345T2 - Triarylethanderivate als pde iv hemmer

Info

Publication number: DE69730345T2
Application number: DE69730345T
Authority: DE
Inventors: Graham John Northwood WARRELLOW; Julien Alistair Reading BROWN
Original assignee: Celltech R&D Ltd
Current assignee: UCB Celltech Ltd
Priority date: 1996-12-04
Filing date: 1997-12-03
Publication date: 2005-09-22
Anticipated expiration: 2017-12-04
Also published as: ATE273955T1; US5859034A; WO1998028276A1; AU5231598A; EP0944599B1; EP0944599A1; GB9625184D0; DE69730345D1; JP2001505586A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Klasse von Triarylethanen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten, und ihre Verwendung in der Medizin.
Viele Hormone und Neurotransmitter modulieren die Gewebefunktion durch Erhöhung der intrazellulären Konzentrationen an cyclischem Adenosin-3',5'-monophosphat (cAMP). Die zellulären Konzentrationen an cAMP werden durch Mechanismen gesteuert, die die Synthese und den Abbau steuern. Die Synthese von cAMP wird durch Adenylcyclase gesteuert, die direkt durch Verbindungen wie Forskolin aktiviert oder indirekt durch die Bindung spezifischer Agonisten an Zelloberflächenrezeptoren aktiviert wird, die an die Adenylcyclase gekuppelt sind. Der Abbau von cAMP wird durch eine Familie von Phosphodiesterase-Isoenzymen (PDE) gesteuert, die auch den Abbau von cyclischen Guanosin-3',5'-monophosphat (cGMP) steuern. Bis heute sind 7 Mitglieder der Familie beschrieben (PDE I–VII), deren Verteilung von Gewebe zu Gewebe schwankt. Dies lässt vermuten, dass spezifische Inhibitoren der PDE-Isoenzyme unterschiedliche Erhöhungen von cAMP in verschiedenen Geweben erzielen können [bezüglich einer Übersicht über PDE-Verteilung, -Struktur, -Funktion und -Regulierung, siehe Beavo & Reifsnyder (1990) TIPS, 11: 150–155 und Nicholson et al. (1991) TIPS, 12: 19–27].
Es gibt eindeutige Hinweise dafür, dass die Erhöhung von cAMP in inflammatorischen Leukozyten zur Inhibierung ihrer Aktivität führt. Außerdem hat die Erhöhung von cAMP in der glatten Atemwegsmuskulatur einen spasmolytischen Effekt. In diesen Geweben spielt PDE IV eine Hauptrolle bei der Hydrolyse von cAMP. Man könnte daher erwarten, dass selektive Inhibitoren von PDE IV therapeutische Wirkungen bei inflammatorischen Erkrankungen wie Asthma zeigen, indem sie sowohl antiinflammatorische als auch bronchodilatorische Wirkungen erzielen.
In unseren internationalen Patentanmeldungen WO 94/14742, WO 95/17399, WO 95/35281 und WO 95/35283 beschreiben wir Triarylethane, die wirksame Inhibitoren des PDE IV-Isoenzyms bei Konzentrationen sind, bei denen sie eine geringe oder keine inhibitorische Wirkung auf andere PDE-Isoenzyme haben. Die Verbindungen werden in der Medizin, insbesondere zur Prophylaxe und Behandlung von Asthma verwendet.
Wir haben nun eine spezielle Klasse von Triarylethanen gefunden, die wirksame und selektive PDE IV-Inhibitoren sind und auch weitere vorteilhafte pharmakologische Eigenschaften haben, wozu insbesondere eine verbesserte Metabolismusstabilität gehört.
Ein Gegenstand der Erfindung betrifft daher eine Verbindung der Formel (1)
worin
R^a ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte C_1-6-Alkylgruppe ist, wobei die gegebenenfalls vorhandenen Substituenten Halogenatome sind;
R^b eine gegebenenfalls substituierte C_1-6-Alkylgruppe ist, worin die gegebenenfalls vorhandenen Substituenten ein, zwei oder drei Halogenatome sind, oder eine C_3-8-Cycloalkylgruppe bedeutet;
R^c eine -N(R¹)C(=NCN)NHR², -N(R¹)C(=NCN)SR², -N(R¹)C(=CHNO₂)NHR² oder -N(R¹)C(=CHNO₂)SR²-Gruppe bedeutet, worin R¹ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe ist und R² ein Wasserstoffatom, eine C_1-3-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppe ist, worin die gegebenenfalls vorhandenen Substituenten ein oder zwei Halogenatome, C_1-3-Alkyl- oder C_1-3-Alkoxygruppen sind;
Ar Phenyl ist; und
Ar¹ eine 2-, 3- oder 4- Pyridylgruppe ist;
und die Salze, Solvate, Hydrate und N-Oxide davon.
Selbstverständlich können bestimmte Verbindungen der Formel (1) ein oder mehrere Chiralitätszentren aufweisen. Wenn ein oder mehrere chirale Zentren vorliegen, können Enantiomere oder Diastereomere vorliegen, und die Erfindung soll alle derartigen Enantiomere, Diastereomere und Mischungen davon, einschließlich Racemate, umfassen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als geometrische Isomere existieren und die Erfindung soll auch all solche Isomeren und Mischungen davon umfassen.
Wenn R^a für eine Alkylgruppe steht, so kann diese geradkettig oder verzweigt sein, beispielsweise eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- oder i-Propylgruppe, vorzugsweise eine gegebenenfalls substituierte Ethylgruppe oder insbesondere eine gegebenenfalls substituierte Methylgruppe. Die optionalen Halogensubstituenten sind vorzugsweise ein, zwei oder drei Fluor- oder Chloratome. Spezielle R^a-Gruppen umfassen beispielsweise die -CH₂F-Gruppe, -CH₂Cl-Gruppe, -CHF₂-Gruppe, -CHCl₂-Gruppe, -CF₃-Gruppe oder -CCl₃-Gruppe.
Die Gruppe R^b ist insbesondere eine gegebenenfalls substituierte C_1-3-Alkylgruppe, insbesondere eine Methylgruppe, -CH₂F-Gruppe oder -CHF₂-Gruppe oder eine C_3-8-Cycloalkylgruppe, insbesondere eine Cyclobutyl- oder Cyclopentylgruppe.
Wenn in der Gruppe R^c in Verbindungen der Formel (1) die Gruppe R¹ und/oder R² eine C_1-3-Alkylgruppe ist, so kann diese eine geradkettige oder verzweigte C_1-3-Alkylgruppe sein, die ausgewählt ist unter einer Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- oder i-Propylgruppe. Phenyl-C_1-3-alkylgruppen, die durch die Gruppe R² dargestellt sind, umfassen Benzyl- oder Phenethylgruppen. Diese und andere Phenalkyl- oder Phenylgruppen, die durch R² dargestellt sind, können gegebenenfalls durch ein, zwei oder mehrere Halogenatome, beispielsweise Chlor-, Brom-, Iod- oder Fluoratome, C_1-3-Alkylgruppen (z. B. Methyl oder Ethyl) oder C_1-3-Alkoxygruppen (z. B. Methoxy oder Ethoxy) substituiert sein.
Spezielle Beispiele von R^c-Gruppen umfassen -NHC(=NCN)NHR², -NHC(=NCN)SR², -NHC(=CHNO₂)NHR² oder -NHC(=CHNO₂)SR²-Gruppen, insbesondere solche, worin R² für eine Methyl-, Ethyl-, Benzyl- oder substituierte Benzylgruppe steht, die ein oder zwei Halogen-, C_1-3-Alkyl- oder C_1-3-Alkoxysubstituenten wie zuvor beschrieben enthalten.
Im Allgemeinen können die durch R^c dargestellten Gruppen an die Ar-Gruppe über jedes verfügbare Ringkohlenstoffatom gebunden sein.
Das Vorliegen von Aminogruppen in den Verbindungen der Formel (1) kann die Bildung von Salzen der Verbindungen ermöglichen. Geeignete Salze umfassen pharmazeutisch verträgliche Salze, z. B. Säureadditionssalze, die sich von anorganischen oder organischen Säuren ableiten.
Säureadditonssalze umfassen Hydrochloride, Hydrobromide, Hydroiodide, Alkylsulfonate (z. B. Methansulfonate, Ethansulfonate oder Isethionate), Arylsulfonate (z. B. p-Toluolsulfonate, Besylate oder Napsylate), Phosphate, Sulfate, Hydrogensulfate, Acetate, Trifluoracetate, Propionate, Citrate, Maleate, Fumarate, Malonate, Succinate, Lactate, Oxalate, Tartrate und Benzoate.
Besonders brauchbare Salze von erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
Besonders brauchbare erfindungsgemäße Verbindungen umfassen solche, die speziell in den nachfolgenden Beispielen beschrieben sind und umfassen insbesondere:
(R)-N-{(E/Z)-1-{3-[1-[3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl]-2-(4-pyridinyl)ethyl]anilino}-2-nitroethenyl}-N-methylamin;
(R)-N-Methyl-N''-cyano-N'-{3-[1-[3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl]-2-(4-pyridinyl)ethyl]phenyl}guanidin;
(R)-N-Benzyl-N''-cyano-N'-{4-[1-[3-cyclobutyloxy-4-methoxyphenyl]-2-(4-pyridinyl)ethyl]phenyl}guanidin;
(R)-N-{(E/Z)-1-{4-[1-[3,4-Bis(difluormethoxy)phenyl]-2-(4-pyridinyl)ethyl]anilino}-2-nitroethenyl)-N-benzylamin;
(R)-N-{(E/Z)-1-{4-[1-[3,4-Bis(difluormethoxy)phenyl]-2-(4-pyridinyl)ethyl]anilino}-2-nitroethenyl)-N-([4-fluorphenyl]methyl)amin;
(R)-N-Benzyl-N'-{4-[1-[3,4-bis(difluormethoxy)phenyl]-2-(4-pyridinyl)ethyl]phenyl}-N''-cyanoguanidin;
(R)-N'-{4-[1-[3,4-Bis(difluormethoxy)phenyl]-2-(4-pyridinyl)ethyl]phenyl}-N''-cyano-N-[(4-fluorphenyl)methyl]guanidin;
und die Salze, Solvate, Hydrate und N-Oxide davon.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind selektive und wirksame PDE IV-Inhibitoren und weisen vorteilhafterweise eine verbesserte Metabolismusstabilität auf. Die Fähigkeit der Verbindungen in dieser Weise zu wirken kann in einfacher Weise anhand der in den nachfolgenden Beispielen beschriebenen Tests ermittelt werden.
Spezielle Anwendungen, für die die erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können, umfassen die Prophylaxe und Behandlung von Asthma, insbesondere Lungenentzündung in Verbindung mit Asthma, zystische Fibrose oder die Behandlung von entzündlichen Luftwegserkrankungen, chronischer Bronchitis, eosinophilen Granulom, Psoriasis und anderen gutartigen und bösartigen proliferativen Hauterkrankungen, endotoxischem Schock, septischem Schock, ulcerativer Colitis, Morbus Crohn, Reperfusionsschäden des Myokards und Gehirns, entzündlicher Arthritis, chronischer Glomerulonephritis, atopischer Dermatitis, Urticaria, Adult Respiratory Distress Syndrom, Diabetes insipidus, allergischer Rhinitis, allergischer Conjunctivitis, Frühlingsconjunctivitis, arterieller Restenose und Arthereosklerose.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch durch Erhöhung von cAMP in Sinnesneuronen neurogene Entzündungen unterdrücken. Sie sind daher analgetisch, antitussiv und antihyperalgesisch bei entzündlichen Erkrankungen, die mit Reizung und Schmerzen verbunden sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch cAMP in Lymphozyten erhöhen und dadurch unerwünschte Lymphozytenaktivierung bei immunbezogenen Erkrankungen wie rheumatoider Arthritis, ankylosierender Spondylitis, Transplantatabstoßung und Transplantat-gegen-Wirt-Reaktion unterdrücken.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch die Sekretion von Magensäure verringern und können daher zur Behandlung von Erkrankungen in Verbindung mit Hypersekretion verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können die Cytokinsynthese durch inflammatorische Zellen als Reaktion auf Immun- oder infektiöse Stimulierung unterdrücken. Sie sind daher zur Behandlung bakterieller, Pilz- oder viral induzierter Sepsis und septischem Schock geeignet, wobei Cytokine wie Tumornekrosefaktor (TNF) die Schlüsselmediatoren sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch Entzündung und Pyrexie aufgrund von Cytokinen unterdrücken und sind daher zur Behandlung von Entzündung und Cytokin-vermittelter chronischer Gewebedegeneration geeignet, die bei Erkrankungen wie rheumatoider Arthritis oder Osteoarthritis auftritt.
Die Überproduktion von Cytokinen wie TNF bei bakteriellen, Pilz- oder viralen Infektionen oder Erkrankungen wie Krebs, führt zu Kachexie und Muskelverfall. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können diese Symptome lindern, sodass die Lebensqualität verbessert wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch cAMP in bestimmten Bereichen des Gehirns erhöhen und so einer Depression und Gedächtnisstörung entgegenwirken.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können die Zellproliferation in bestimmten Tumorzellen unterdrücken und können daher zur Verhinderung des Tumorwachstums und der Invasion normalen Gewebes verwendet werden.
Zur Prophylaxe oder Behandlung von Erkrankungen können die erfindungsgemäßen Verbindungen als pharmazeutische Zusammensetzungen verabreicht werden und ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (1) zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern, Exzipienten oder Verdünnungsmitteln enthält.
Erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen können eine zur oralen, buccalen, parenteralen, nasalen, topischen oder rektalen Verabreichung geeignete Form oder eine zur Inhalation oder Insufflation geeignete Form haben.
Zur oralen Verabreichung können die pharmazeutischen Zusammensetzungen die Form von beispielsweise Tabletten, Pastillen oder Kapseln haben, die nach herkömmlichen Verfahren mit pharmazeutisch verträglichen Exzipienten wie Bindemitteln (z. B. vorgelatinierter Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropylmethylcellulose); Füllstoffe (z. B. Lactose, mikrokristalliner Cellulose oder Calcium hydrogenphosphat); Gleitmitteln (z. B. Magnesiumstearat, Talk oder Kieselsäure); Disintegranten (z. B. Kartoffelstärke oder Natriumglykolat); oder Netzmitteln (z. B. Natriumlaurylsulfat) hergestellt sind. Die Tabletten können nach bekannten Verfahren überzogen werden. Flüssige Zubereitungen zur oralen Verbreichung können die Form von beispielsweise Lösungen, Sirupen oder Suspensionen haben oder sie können als Trockenprodukt zum Auffüllen mit Wasser oder einem anderen geeigneten Vehikel vor dem Gebrauch angeboten werden. Solche flüssigen Zubereitungen können nach üblichen Verfahren mit pharmazeutisch verträglichen Zusatzstoffen wie Suspendiermitteln, Emulgatoren, nicht-wässrigen Vehikeln und Konservierungsmitteln hergestellt werden. Die Zubereitungen können auch Puffersalze, Geschmacksstoffe, Farb- und Süßungsmittel, sofern geeignet, enthalten.
Zubereitungen zur oralen Verabreichung können geeigneterweise so formuliert werden, dass sie den Wirkstoff kontrolliert freisetzen.
Zur buccalen Verabreichung können die Zusammensetzungen die Form von Tabletten oder Pastillen haben, die in üblicher Weise formuliert sind.
Die Verbindungen der Formel (1) können zur parenteralen Verabreichung durch Injektion, z. B. Bolusinjektion oder Infusion, zubereitet werden. Formulierungen zur Injektion können in Einzeldosisform, z. B. in Glasampullen oder Mehrfachdosisbehältern, z. B. Glasphiolen, bereitgestellt werden. Die Zusammensetzungen zur Injektion können die Form von Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässrigen Vehikeln haben und können Formulierungshilfsmittel wie Suspendiermittel, Stabilisatoren, Konservierungsmittel und/Dispergiermittel enthalten. Alternativ kann der Wirkstoff in Pulverform vorliegen und vor Gebrauch mit einem geeigneten Vehikel, z. B. sterilem Pyrogen-freiem Wasser, aufgefüllt werden.
Zusätzlich zu den oben beschriebenen Formulierungen können die Verbindungen der Formeln (1) und (2) auch als Depotzubereitung formuliert werden. Derartige langwirkende Formulierungen können durch Implantation oder durch intramuskuläre Injektion verabreicht werden.
Zur nasalen Verabreichung oder Verabreichung durch Inhalation werden die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen zweckmäßigerweise in Form eines Aerosolsprays für Druckbehälter oder Zerstäuber unter Verwendung eines geeigneten Treibmittels, z. B. Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Kohlenstoffdioxid oder eines anderen geeigneten Gases oder Gasgemisches bereitgestellt.
Die Zusammensetzungen können gewünschtenfalls in einer Packung oder Spendervorrichtung bereitgestellt werden, die eine oder mehrere Einzeldosisformen mit dem Wirkstoff enthält. Der Packung oder Spendervorrichtung können Gebrauchsanweisungen zur Verabreichung beigelegt werden.
Die zur Prophylaxis oder Behandlung einer bestimmten inflammatorischen Erkrankung erforderliche Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung wird je nach gewählter Verbindung und dem Zustand des zu behandelnden Patienten schwanken. Im Allgemeinen liegen die Tagesdosen jedoch im Bereich von etwa 100 ng/kg bis 100 mg/kg, z. B. etwa 0,01 mg/kg bis 40 mg/kg Körpergewicht zur oralen oder buccalen Verabreichung, im Bereich von etwa 10 ng/kg bis 50 mg/kg Körpergewicht bei parenteraler Verabreichung und im Bereich von etwa 0,05 mg bis etwa 1000 mg, z. B. etwa 0,5 mg bis etwa 1000 mg, zur nasalen Verabreichung oder Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach den folgenden Verfahren hergestellt werden:
Ein Verbindung der Formel (1), worin R^c für eine -N(R¹)C(=NCN)SR²-Gruppe oder -N(R¹)C(=CHNO₂)SR²-Gruppe steht, kann durch Umsetzung eines intermediären Amins der Formel (2)
worin R^a, R^b, R¹, Ar und Ar¹ wie für Formel (1) definiert sind mit einem Reagenz R²S.C(=NCN).SR² oder R²S.C(=CHNO₂).SR², worin R² wie für Formel (1) definiert ist, hergestellt werden. Die Umsetzung kann in einem Lösungsmittel wie einem Alkohol, z. B. Ethanol oder einem Nitril, z. B. Acetonitril bei etwa Umgebungstemperatur bis zur Siedetemperatur durchgeführt werden.
Die intermediären Edukte für Formel (1) können nach den in den internationalen Patentanmeldungen WO 94/14742, WO 95/17386, WO 95/35281 und WO 95/35283 beschriebenen Verfahren oder aus einer darin beschriebenen geeigneten Verbindung nach Standardverfahren, die auf einfachen Umwandlungen funktioneller Gruppen beruhen, hergestellt werden.
Eine Verbindung der Formel (1), worin R^c für eine -N(R¹)C(=NCN)NHR²-Gruppe oder -N(R¹)C(=CHNO₂)SR²-Gruppe steht, kann aus einer entsprechenden Ver bindung der Formel (1), worin R^c für eine -N(R¹)C(=NCN)SR²-Gruppe oder -N(R¹)C(=CHNO₂)SR²-Gruppe steht, durch Umsetzen mit einem Amin R²NH hergestellt werden.
Die Umsetzung kann in einem Lösungsmittel wie einem Alkohol, z. B. Methanol oder einem Eher, z. B. einem cyclischen Ether wie Tetrahydrofuran bei etwa Umgebungstemperatur durchgeführt werden.
N-Oxide der Verbindungen der Formel (1) kann man beispielsweise durch Oxidation der entsprechenden Stickstoffbase mit einem Oxidationsmittel wie Wasserstoffperoxid in Gegenwart einer Säure wie Essigsäure bei erhöhter Temperatur, z. B. etwa 70°C bis 80°C, oder alternativ durch Umsetzung mit einer Persäure wie beispielsweise Peresssigsäure in einem Lösungsmittel, z. B. Dichlormethan, bei etwa 0°C bis Umgebungstemperatur herstellen.
Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (1) kann man durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (1) mit einer geeigneten Säure in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, z. B. einem organischen Lösungsmittel wie einem Ether, z. B. Diethylether, oder einem Alkohol, z. B. Ethanol, nach Standardverfahren herstellen.
Wenn man ein bestimmtes Enantiomer einer Verbindung der Formel (1) erhalten möchte, kann man es aus einem entsprechenden Enantiomerengemisch unter Verwendung eines geeigneten herkömmlichen Verfahren zur Enantiomerentrennung herstellen.
So kann man z. B. diastereomere Derivate, z. B. Salze, durch Umsetzen eines Enantiomerengemisches der Formel (1), z. B. eines Racemates und einer geeigneten chiralen Verbindung, z. B. einer chiralen Säure oder Base, herstellen. Geeignete chirale Säuren umfassen z. B. Weinsäure und andere Tartrate wie Dibenzoyltartrate und Ditolyltartrate, Sulfonate wie Kampfersulfonate, Mandelsäure und andere Mandelate und Phosphate wie 1,1'-Einaphthalin-2,2'-diylhydrogenphosphat. Man kann die Diastereomeren mit geeigneten Verfahren trennen, z. B. durch Kristallisation und das gewünschte Enantiomer zurückgewinnen, z. B. durch Behandeln mit einer Säure oder Base für den Fall, dass das Diastereomer ein Salz ist.
Nach einem anderen Verfahren zur Spaltung kann man ein Racemat der Formel (1) durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie trennen.
Alternativ kann man ein bestimmtes Enantiomer erhalten, wenn man eine geeignete chirale Zwischenverbindung der Formel (2) in dem oben beschriebenen Verfahren einsetzt. Chirale Zwischenverbindungen können insbesondere unter Anwen dung des in der internationalen Patentanmeldung WO 95/17386 beschriebenen enantioselektiven Verfahren erhalten werden.
Ein spezielles geometrisches Isomer einer erfindungsgemäßen Verbindung kann auch aus einem entsprechenden Gemisch von Isomeren unter Anwendung herkömmlicher Trennverfahren, z. B. durch Chromatographie, erhalten werden.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung. Alle Temperaturen sind in °C angegeben
Die Ausgangsaniline zur Herstellung der Verbindungen der Beispiele 1, 3, 5, 7 und 10 wurden wie in der internationalen Patentanmeldung WO 95/17386 beschrieben hergestellt, wobei 3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzaldehyd, 3-Cyclobutyloxy-4-methoxybenzaldehyd oder 3,4-Bis(difluormethoxy)benzaldehyd als Edukte und das entsprechende Grignard-Reagenz (siehe die Beispiele in WO 951177386) eingesetzt wurden.
BEISPIEL 1
(R)-3-{1-[3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl]-2-(4-(pyridinyl)ethyl}-N-[(E/Z)-1-(methylsulfanyl)-2-nitroethenyl]anilin
Zu einer Lösung von 3-[1-(R)-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(4-pyridinyl)ethyl]anilin (880 mg; 2,27 mmol) in trockenem Acetonitril (10 ml) gab man bei Raumtemperatur 1,1-Bis(methylthio)-2-nitroethylen (1,20 g; 3,2 Äquivalente). Man erhitzte die Mischung über Nacht am Rückfluss und verteilte danach zwischen Ethylacetat (100 ml) und Wasser (100 ml). Die wässrige Schicht trennte man ab und die organische Schicht wusch man mit Wasser (3 × 100 ml), Kochsalzlösung (100 ml), trocknete (MgSO₄), filtrierte und entfernte das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, wobei man einen gelben Schaum erhielt. Den Schaum unterzog man einer Flash-Säulenchromatographie (SiO₂; Eluierungsmittel: Ethylacetat), wobei man die Titelverbindung als weißen Schaum (830 mg) erhielt. ¹H-NMR (300 MHz, d₄-Methanol). δ 1,58 (2H, br), 1,76 (6H, br), 2,38 (3H, s), 3,41 (2H, d, J 8,2 Hz), 3,75 (3H, s), 4,33 (1H, t, J 8,2 Hz), 4,71 (1H, br), 6,78 (2H, s), 6,83 (2H, s), 7,12 (1H, d, J 7,6 Hz), 7,18 (2H, d, J 6,2 Hz), 7,25 (1H, br s), 7,33 (2H, m) und 8,28 (2H, dd, J 4,5, 1,6 Hz). m/z (ESI, 40 V) 506 (MH⁺, 100), 445 (12), 438 (10), 413 (16).
BEISPIEL 2
(R)-N-{(E/Z)-1-{3-[1-[3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl]-2-(4-pyridinyl)ethyl]anilino}-2-nitroethenyl}-N-methylamin
Zu der Verbindung aus Beispiel 1 (500 mg; 0,99 mmol) gab man Methylamin in Methanol (20 ml einer 2 M-Lösung, 40 Äquivalente). Man erwärmte danach die Mischung 3 Stunden auf 40°C. Das Lösungsmittel entfernte man unter vermindertem Druck und unterzog den gelben Rückstand einer Säulenchromatographie (SiO₂, Eluierungsmittel: 23 : 2 Dichlormethan : Methanol), wobei man die Titelverbindung als blassgelben Feststoff (350 mg) erhielt. ¹H-NMR (300 MHz, d₄-Methanol). δ 1,58 (2H, br), 1,75 (6H, br), 3,01 (2H, br), 3,41 (2H, d, J 7,5 Hz), 3,74 (3H, s), 4,34 (1H, dd, J 7,9–8,3 Hz), 4,72 (1H, br), 6,30 (1H, br), 6,77–6,85 (3H, m), 7,05 (1H, d, J 7,5 Hz), 7,17 (3H, dd, J 1,5, 3,6 Hz), 7,30–7,37 (2H, m) und 8,28 (2H, dd, J 1,5, 4,6 Hz). m/z (ESI, 40 V) 489 (MH⁺, 100%), 421 (15), 396 (32).
BEISPIEL 3
(R)-4-{2-(3-{[Cyanoimino)(methylsulfanyl)methyl]amino}phenyl)-2-[3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl]ethyl}pyridin
Zu einer Lösung von 3-[1-(R)-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(4-pyridinyl)ethyl]anilin (890 mg; 2,3 mmol) in Ethanol (10 ml) gab man bei 0°C Dimethylcyanodithioimidocarbonat (1,0 g; 3 Äquivalente). Man ließ das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen und rührte 72 Stunden. Man verteilte das Gemisch zwischen Ethylacetat (100 ml) und Wasser (100 ml), trennte die wässrige Schicht ab und wusch die organische Schicht mit Wasser (3 × 50 ml), Kochsalzlösung (50 ml), trocknete (MgSO₄), filtrierte und entfernte das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, wobei man einen blassgelben Schaum erhielt. Den Schaum unterzog man einer Flash-Säulenchromatographie (SiO₂; Eluierungsmittel: Ethylacetat), wobei man die Titelverbindung als weißen Schaum (685 mg) erhielt. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃). δ 1,58 (2H, br), 1,79 (6H, br), 2,44 (3H, s), 3,32 (2H, d, J 8,7 Hz), 3,80 (3H, s), 4,17 (1H, t, J 8,0 Hz), 4,66 (1H, br), 6,63 (1H, d, J 2,0 Hz), 6,79 (1H, dd, J 8,3, 2,0 Hz), 6,78 (1H, d, J 8,3 Hz), 6,96 (2H, dd, J 4,5, 1,6 Hz), 7,12 (1H, s), 7,15 (2H, s), 7,28 (2H, m) und 8,38 (2H, dd, J 4,5, 1,6 Hz). m/z (ESI, 40 V) 487 (MH⁺, 100), 445 (17), 419 (41), 377 (52).
BEISPIEL 4
(R)-N-Methyl-M''-cyano-N'-{3-[1-[3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl]-2-(4-pyridinyl)ethyl]phenyl}-guanidin
Zu der Verbindung aus Beispiel 3 (521 mg; 1,1 mmol) gab man eine Methylamin-Lösung in Methanol (31 ml einer 2 M-Lösung, 62 mmol). Man rührte die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur, verteilte danach zwischen Ethylacetat (100 ml) und Wasser (100 ml), trennte die wässrige Schicht ab und wusch die organische Schicht mit Wasser (2 × 50 ml), Kochsalzlösung (50 ml), trocknete (MgSO₄), filtrierte und entfernte das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, wobei man ein rohes Produkt erhielt. Dieses unterwarf man einer Säulenchromatographie (SiO₂; Eluierungsmittel: 45 : 5, Dichlormethan : Methanol), wobei man die Titelverbindung als weißen Schaum (320 mg) erhielt. ¹N-NMR (300 MHz, d₄-Methanol). δ 1,58 (2H, br), 1,73 (6H, br), 2,81 (3H, s), 3,39 (2H, dd, J 1,7, 3,3 Hz), 3,74 (3H, s), 4,28 (1H, t, J 7,9 Hz), 4,72 (1H, br), 6,78 (1H, d, J 8,0 Hz), 6,81 (2H, d, J 0,9 Hz), 7,08 (1H, d, J 2,0 Hz), 7,16–7,30 (4H, m) und 8,27 (2H, d, J 5,0 Hz). m/z (ESI, 27 V), 470 (MH⁺, 100), 402 (8).
BEISPIEL 5
(R)-4-{2-(4-{[Cyanoimino)(methylsulfanyl)methyl]amino)phenyl)-2-[3-cyclobutyloxy-4-methoxyphenyl]ethyl)pyridin
Man stellte die Titelverbindung ausgehend von 4-[1-(R)-(3-Cyclobutyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(4-pyridinyl)ethyl]anilin (2,0 g) und Dimethylcyanodithioimidocarbonat (4,0 g) als fast weißes Glas (2,63 g) her, wobei man ein ähnliches Verfahren wie bei der Herstellung der Verbindung aus Beispiel 3 anwendete. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,58–1,70 (1H, br m), 1,76–1,87 (1H, br m), 2,10–2,46 (4H, br m), 2,46 (3H, s), 3,32 (2H, d, J 7,9 Hz), 3,83 (3H, s), 4,14 (1H, t, J 7,9 Hz), 4,52 (1H, p), 6,46 (1H, d, J 2,1 Hz), 6,68 (1H, dd, J 2,1, 8,3 Hz), 6,76 (1H, d, J 8,3 Hz), 6,96 (2H, d, J 5,3 Hz), 7,20 (4H, m), 8,27 (etwa 0,75H, br s) und 8,40 (2H, d, J 5,3 Hz). m/z (ESI, 27 V) 473,3 (MH⁺, 100%).
BEISPIEL 6
(R)-N-Benzyl-N''-cyano-N'-{4-[1-[3-cyclobutyloxy-4-methoxyphenyl]-2-(4-pyridinyl)ethyl]phenyl}guanidin
Man stellte die Titelverbindung ausgehend von der Verbindung aus Beispiel 5 (0,5 g) und Benzylamin (1,16 ml) in Tetrahydrofuran (20 ml) als weißes Glas (0,56 g) her, wobei man ein ähnliches Verfahren wie bei der Herstellung der Verbindung aus Beispiel 4 anwendete. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,60–1,70 (1H, br m), 1,75–1,9 (1H, br m), 2,1–2,5 (4H, br m), 3,27 (2H, d, J 7,9 Hz), 3,81 (3H, s), 4,11 (1H, t, J 7,91 Hz), 4,47 (2H, d, J 5,4 Hz), 4,52 (1H, p (o)), 5,15 (1H, br m), 6,46 (1H, d, J 2,1 Hz), 6,66 (1H, dd, J 2,1, 8,3 Hz), 6,75 (1H, d, J 8,3 Hz), 6,90 (2H, d, J 5,5 Hz), 7,11 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,24 (4H, br m), 7,34 (3H, br m) und 8,36 (2H, d, J 5,5 Hz). m/z (ESI 27 V) 532,2 (MH⁺, 100%).
BEISPIEL 7
(R)-4-(1-[3,4-Bis(difluormethoxy)phenyl]-2-(4-pyridinyl)ethyl}-N'-[(E/Z)-1-(methylsulfanyl)-2-nitroethenyl]anilin
Zu einer Lösung von 4-[1-(R)-(3,4 Bis(difluormethoxy)phenyl)-2-(4-pyridinyl)ethyl]anilin (3,0 g; 7,4 mmol) in trockenem Acetonitril (30 ml) gab man bei Raumtemperatur 1,1-Bis(methylthio)-2-nitroethylen (2,5 g; 2 Äquivalente). Man erwärmte das Gemisch über Nacht am Rückfluss, kühlte und entfernte das Lösungsmittel im Vakuum, wobei man einen gelben Schaum erhielt. Den Schaum unterwarf man einer Flash-Chromatographie (SiO₂; Eluierungsmittel: 95% Dichlormethan/5% Ethanol), wobei man die Titelverbindung erhielt. ¹H-NMR (300 MHz CDCl₃) δ 2,36 (3H, s), 3,31 (2H, d, J 7,99 Hz), 4,25 (1H, t, J 7,94 Hz), 6,45 (1H, t, J 73,59 Hz), 6,48 (1H, t, J 73,5 Hz), 6,67 (1H, s), 6,91 (2H, d, J 6,07 Hz), 7,01–7,07 (2H, c), 7,15–7,25 (4H, c), 8,41 (2H, d, J 6,0 Hz) und 11,75 (1H, br).
BEISPIEL 8
(R)-N-{(E/Z)-1-{4-[1-[3,4-bis(difluormethoxy)phenyl]-2-(4-pyridinyl)ethyl]anilino}-2-nitroethenyl)-N-benzylamin
Zu einer Lösung der Verbindung aus Beispiel 7 (900 mg; 1,72 mmol) in trockenem Acetonitril (10 ml) gab man bei Raumtemperatur Benzylamin (900 mg; 8,4 mmol). Man erwärmte das Gemisch über Nacht am Rückfluss, kühlte und entfernte das Lösungsmittel und die flüchtigen Bestandteile unter vermindertem Druck. Den Rückstand unterzog man einer Flash-Chromatographie (SiO₂; Eluierungsmittel: Ethylacetat), wobei man die Titelverbindung als gelben Schaum (590 mg) erhielt. ¹H-NMR (300 MHz CDCl₃) δ 3,3 (2H, d), 3,9 (1H, br), 4,2 (2H, m), 4,6 (1H, br), 5,1 (1H, br), 6,4 (1H, t), 6,5 (1H, t), 6,9 (2H, d), 7,0–7,5 (12H, c) und 8,4 (2H, d). m/z (ESI, 60 V) 583 (MH⁺, 100), 537 (21), 490 (70), 444 (74).
Die folgende Verbindung wurde unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens hergestellt:
BEISPIEL 9
R-N{{E/Z)-1-(4-[1-[3,4-bis(difluormethoxy)phenyl]-2-(4-pyridinyl)ethyl]anilino}-2-nitroethenyl)-N-([4-fluorphenyl]-methyl)amin
Ausgehend von der Verbindung aus Beispiel 7 (700 mg; 1,3 mmol) und 4-Fluorbenzylamin (700 mg; 5,6 mmol) erhielt man die Titelverbindung als gelben Schaum (560 mg). ¹H-NMR (300 MHz, d₄-Methanol) δ 3,56 (2H, d, J 8,21 Hz), 4,49–4,55 (3H, c), 6,75 (2H, t, J 73,69 Hz), 7,09–7,27 (8H, c), 7,35–7,44 (6H, c) und 8,41 (2H, d, J 4,84). m/z (ESI, 60 V), 601 (MH⁺, 100%), 508 (73), 462 (61), 314 (30).
BEISPIEL 10
(R)-4-{2-[3,4-Bis(difluormethoxy)phenyl]-2-(4-{[cyanoimino)(methylsulfanyl)-methyl]amino}phenyl)ethyl}pyridin
Zu einer Lösung von 4-[1-(R)-(3,4 Bis(difluormethoxy)phenyl)-2-(4-pyridinyl)ethyl]anilin (1,8 g; 4,4 mol) in Ethanol (20 ml) gab man bei Raumtemperatur Dimethylcyanodithioimidocarbonat (1,3 g; 8,9 mmol). Man erwärmte das Gemisch 72 Stunden auf 70°C, kühlte und entfernte das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, wobei man einen gelben Schaum erhielt. Den Schaum unterwarf man einer Flash-Chromatographie (SiO₂; Eluierungsmittel: Ethylacetat), wobei man die Titelverbindung als gelben Schaum (1,2 g) erhielt. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 2,46 (3H, s), 3,30 (2H, d, J 7,98 Hz), 4,23 (1H, t, J 7,84 Hz), 6,46 (1H, t, J 73,58 Hz), 6,48 (1H, t, J 73,51 Hz), 6,90 (2H, d, J 6,0 Hz), 7,02 (1H, d, J 8,38 Hz), 7,06 (1H, br), 7,16 (1H, d, J 3,0 Hz), 7,16 (1H, d, J 3,0 Hz), 7,18–7,25 (3H, c), 8,10 (1H, br) und 8,40 (2H, d, J 6,03 Hz).
BEISPIEL 11
(R)-N-Benzyl-N'-{4-(1-[3,4-bis(difluormethoxy)phenyl]-2-(4-pyridinyl)ethyl]phenyl}-N''-cyanoguanidin
Zu der Verbindung aus Beispiel 10 (400 mg; 0,79 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (10 ml) gab man Benzylamin (1 ml, Überschuss). Man rührte das Gemisch 72 Stunden bei Raumtemperatur. Man entfernte das Lösungsmittel und die flüchtigen Bestundteile unter vermindertem Druck, wobei man die Titelverbindung als weißen Feststoff (300 mg) erhielt. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 3,28 (2H, d, J 7,99 Hz), 4,21 (1H, t, J 7,98 Hz), 4,47 (2H, d, J 5,69 Hz), 5,27 (1H, br), 6,43 (1H, t, J 73,58 Hz), 6,47 (1H, t, J 73,39 Hz), 6,89 (2H, d, J 6,03 Hz), 6,99–7,34 (12H, c) und 8,38 (2H, d, J 6,04 Hz). C₂₉H₂₃N₅O₇F₄ berechnet: C 63,94%; H 4,47%; H 12,43%; gefunden: C 63,87%; H 4,48%; H 12,52%.
Die folgende Verbindung wurde in ähnlicher Weise hergestellt:
BEISPIEL 12
(R)-N'-{4-[1-[3,4-Bis(difluormethoxy)phenyl]-2-(4-pyridinyl)ethyl]phenyl}-N''-cyano-N-[(4-fluorphenyl)methyl]guanidin
Ausgehend von der Verbindung aus Beispiel 10 (400 mg; 0,79 mmol) und 4-Fluorbenzylamin (1 ml, Überschuss) erhielt man einen weißen Feststoff (300 mg). ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 3,29 (2H, d, J 8,0 Hz), 4,23 (1H, t, J 7,99 Hz), 4,43 (2H, d, J 5,67 Hz), 5,10 (1H, br), 6,44 (1H, t, J 73,57 Hz), 6,48 (1H, t, J 73,34 Hz), 6,90 (2H, d, J 5,89 Hz), 7,02–7,06 (2H, c), 7,10 (1H, br), 7,13–7,26 (8H, c) und 8,39 (2H, d, J 5,97 Hz). m/z (ESI, 60 V) 582 (MH⁺, 100), 562 (21), 540 (39), 489 (15), 447 (12).
BEISPIEL 13
(R)-4-{2-[3,4-Bis(difluormethoxy)phenyl]-2-(4-{[(cyanoimino)(4-[(fluorphenyl)methyl])-methyl]amino}phenyl)ethyl}pyridin-N-oxid
Zu der Verbindung aus Beispiel 12 (280 mg; 0,5 mmol) in Dichlormethan (5 ml) gab man bei 5°C 50%ige m-Chlorperbenzoesäure (170 mg, 1. Äquivalent). Man rührte das Gemisch 2 Stunden bei 5°C, quenchte danach mit gesättigtem Natriumbisulfit (2 ml). Man trennte die wässrige Schicht ab und wusch die organischen Schicht mit gesättigtem Natriumbisulfit (3 × 2 ml), trocknete (Na₂SO₄), filtrierte und entfernte das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, wobei man die Titelverbindung als weißen Feststoff (160 mg) erhielt. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 3,28 (2H, d, J 8,0 Hz), 4,15 (1H, t, J 7,9 Hz), 4,44 (2H, d, J 5,78 Hz), 5,20 (1H, br), 6,48 (2H, t, J 73,43 Hz), 6,86 (2H, d, J 7,12 Hz), 6,99–7,26 (11H, c), 7,38 (1H, br) und 8,00 (2H, d, J 7,11 Hz). m/z (ESI, 60 V) 598 (MH⁺, 100), 556 (82), 447 (19).
Die folgende Verbindung wurde in ähnlicher Weise hergestellt:
BEISPIEL 14
(R)-4-{2-(4-{[(Benzylamino)(cyanoimino)methyl]amino}phenyl)[3,4-bis(difluormethoxy)phenyl]ethyl}pyridin-N-oxid
Ausgehend von der Verbindung aus Beispiel 11 (340 mg; 0,62 mmol) und 50%iger m-Chlorperbenzoesäure erhielt man einen weißen Feststoff (200 mg). ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 3,27 (2H, d, J 8,0 Hz), 4,14 (1H, t, J 7,86 Hz), 4,48 (2H, d, J 5,72 Hz), 5,29 (1H, br), 6,48 (2H, t, J 73,49 Hz), 6,85 (2H, d, J 7,02 Hz), 7,00 (1H, dd, J 2,19, 8,43 Hz), 7,06 (1H, br), 7,12–7,34 (1 OH, c), 7,50 (1H, br) und 7,98 (2H, d, J 7,03 Hz). m/z (ESI, 60 V) 580 (MH⁺, 85), 538 (100), 429 (41).
Die vorteilhaften pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen können in den folgenden in vitro- und ex vivo-Tests gezeigt werden:
1. Isoliertes rekombinantes humanes PDE IV A-Enzym
Ein für humane PDE IV kodierendes Gen wurde aus humanen Monozyten geklont (Livi et al., 1990, Molecular und Cellular Biology, 10, 2678). Unter Verwendung ähnlicher Verfahren haben wir humane PDE IV-Gene aus verschiedenen Quellen, einschließlich Eosinophilen, Neutrophilen, Lymphozyten, Monozyten, Hirn- und neuronalem Gewebe geklont. Diese Gene wurden mit Hilfe eines induzierbaren Vektors in Hefe transfektiert und es wurden verschiedene rekombinante Proteine exprimiert, welche die biochemischen Eigenschaften von PDE IV (Beavo und Reifsnyder, 1990, TIPS, 11, 150) aufweisen. Diese rekombinanten Enzyme, insbesondere die Rekombinante PDE IV A aus humanen Eosinophilen, wurden als Basis für ein Screening auf wirksame, selektive PDE IV-Inhibitoren verwendet.
Die Enzyme wurden nach Standard-Chromatographieverfahren auf Isoenzym-Homogenität gereinigt.
Die Phosphodiesterase-Aktivität wurde folgendermaßen bestimmt: Die Umsetzung wurde in einem 150 μl-Standardgemisch durchgeführt, das enthielt: (Endkonzentration): 50 mM 2-[[Tris(hydroxymethyl)methyl]amino]-1-ethansulfonsäure (TES)-NaOH-Puffer (pH 7,5), 10 mM MgCl₂, 0,1 μM [³H]-cAMP und Vehikel oder verschiedene Konzentrationen der Testverbindungen. Die Umsetzung wurde durch Zugabe von Enzym initiiert und wurde über 5 bis 30 Minuten bei 30°C durchgeführt. Die Umsetzung wurde durch Zugabe von 50 μl 2%iger Trifluoressigsäure gestoppt, die [¹⁴C]-5'AMP zur Bestimmung des rückgewonnenen Produktes enthielt. Ein Aliquot der Probe wurde danach auf eine Säule mit neutralem Aluminiumoxid aufgetragen und das [³H]-cAMP wurde mit 10 ml 0,1 TES-OH-Puffer (pH 8) eluiert. Das [³H]-5'-AMP-Produkt wurde mit 2 ml 2 M NaOH in eine Scintillationsphiole, die 10 ml eines Scintillationscocktails enthielt, eluiert. Die Rückgewinnung an [³H]-5'AMP wurde unter Verwendung von [¹⁴C]-5'AMP bestimmt und alle Assays erfolgten in dem linearen Reaktionsbereich. Die Ergebnisse wurden als IC₅₀-Werte ausgedrückt.
Bei diesem Verfahren mit einem rekombinanten PDE IV A-Enzym hatten beispielsweise die Verbindungen aus den Beispielen IC₅₀-Werte von 3,3 nM (die Verbindung des Beispiels 2) und 0,5 nM (die Verbindung des Beispiels 4).
Die Verbindungen der Beispiele zeigten eine geringe oder gar keine Aktivität gegenüber anderen isolierten PDE-Isoenzymen (insbesondere PDE I, II, III oder V – siehe WO 94/14742 für experimentelle Einzelheiten) bei Konzentrationen bis zu 100 μM, was die Selektivität ihrer Wirkung gegen PDE IV veranschaulicht.
2. Metabolismus durch Rattenhepatozyten
Die verbesserte Metabolismusstabilität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde in einem üblichen Ratten-Hepatozytenmodell gezeigt, bei dem Rattenhepatozyten in Gegenwart der Testverbindung kultiviert wurden. Die Menge der Verbindung, die nach einem festgelegten Zeitraum noch vorhanden war, wurde dann mit Hilfe der Massenspektroskopie ermittelt.
In diesem Test beispielsweise sind die Verbindungen aus den Beispielen im Wesentlichen nach 3 Stunden unmetabolisiert, und 80% und mehr jeder Verbindung waren am Ende dieses Zeitraums noch vorhanden. Die Verbindungen schneiden im Vergleich mit verwandten Verbindungen gut ab, beispielweise Verbindungen ohne Substitution an Ar, die extensiv in 3 Stunden metabolisiert wurden.

Claims

Verbindung der Formel (1):
worin R^a ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte C_1-6Akylgruppe ist, wobei die gegebenenfalls vorhandenen Substituenten Halogenatome sind; R^b eine gegebenenfalls substituierte C_1-6Alkylgruppe ist, worin die gegebenenfalls vorhandenen Substituenten ein, zwei oder drei Halogenatome sind, oder eine C_3-8Cycloalkylgruppe bedeutet; R^c eine -N(R¹)C(=NCN)NHR², -N(R¹)C(=NCN)SR², -N(R¹)C(=CHNO₂)NHR² oder -N(R¹)C(=CHNO₂)SR²-Gruppe bedeutet, worin R¹ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe ist und R² ein Wasserstoffatom, eine C_1-3-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder Phenyl-C_1-3-Alkylgruppe ist, worin die gegebenenfalls vorhandenen Substituenten ein oder zwei Halogenatome, C_1-3-Alkyl- oder C_1-3-Alkoxygruppen sind; Ar Phenyl ist; und Ar¹ eine 2-, 3- oder 4- Pyridylgruppe ist; und die Salze, Solvate, Hydrate und N-Oxyde davon.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R^a ausgewählt ist unter Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, -CH₂F, -CH₂Cl, -CHF₂, -CHCl₂, -CF₃ und -CCl₃.
Verbindung nach Anspruch 2 worin R^a Methyl oder -CHF₂ ist.
Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R^b ausgewählt ist aus Methyl, Ethyl, -CH₂F, -CH₂Cl, -CHF₂, -CHCl₂, -CF₃, -CCl₃, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
Verbindung nach Anspruch 4, worin R^b Cyclopentyl, Cyclobutyl oder -CHF₂ ist.
Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R^c eine -NHC(=NCN)NHR² oder -NHC(=CHNO₂)NHR²-Gruppe ist.
Verbindung nach Anspruch 6, worin R² Methyl, Ethyl oder gegebenenfalls substituiertes Benzyl ist, worin die gegebenenfalls vorhandenen Substituenten wie in Anspruch 1 definiert sind.
Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus: (R)-N-{(E/Z)-1-{3-[1-[3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl]-2-(4-pyridinyl)ethyl]anilino}-2-nitroethenyl}-N-methylamin; (R)-N-Methyl-N''-cyano-N'-{3-[1-[3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl]-2-(4-pyridinyl)ethyl]phenyl}guanidin; (R)-N-Benzyl-N''-cyano-N'-{4-[1-[3-cyclobutyloxy-4-methoxyphenyl]-2-(4-pyridinyl)ethyl]phenyl}guanidin; (R)-N-{(E/Z)-1-{4-[1-[3,4-Bis(difluoromethoxy)phenyl]-2-(4-pyridinyl)ethyl]anilino}-2-nitroethenyl)-N-benzylamin; (R)-N-{(E/Z)-1-{4-[1-[3,4-Bis(difluoromethoxy)phenyl)-2-(4-pyridinyl)ethyl]anilino}-2-nitroethenyl)-N-([4-fluorophenyl]methyl)amin; (R)-N-Benzyl-N'-{4-[1-[3,4-bis(difluoromethoxy)phenyl]-2-(4-pyridinyl)ethyl]phenyl}-N''-cyanoguanidin; (R)-N'-{4-[1-[3,4-Bis(difluoromethoxy)phenyl]-2-(4-pyridinyl)ethyl]phenyl}-N''-cyano-N-[(4-fluorophenyl)methyl]guanidin; und die Salze, Solvate, Hydrate und N-Oxyde davon.
Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend eine Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern, Exzipienten oder Verdünnungsmitteln.