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Technisches Gebiet
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Die
vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von
L-Valin-benzylester-p-toluolsulfonat
und insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von L-Valin-benzylester-p-toluolsulfonat,
das beispielsweise als ein Zwischenprodukt für Pharmazeutika, wie Antihypertensiva,
geeignet ist.
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Stand der Technik
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Üblicherweise
wurde L-Valin-benzylester-p-toluolsulfonat hergestellt durch Umsetzung
von L-Valin mit Benzylalkohol in Anwesenheit von p-Toluolsulfonsäure in Benzol
unter azeotropen Entwässerungsbedingungen,
anschließendes
Kühlen
der erhaltenen Reaktionslösung,
Verdünnen
der Lösung
mit Benzol und Diethylether und Kristallisieren des L-Valin-benzylester-p-toluolsulfonats
(J. Org. Chem., Vol. 22, S. 1 515-1521, 1957).
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Da
jedoch dieses Verfahren Benzol verwendet, von dem angenommen wird,
dass es als Lösungsmittel karzinogen
wirkt und auch eine große
Menge an Ether mit großer
Entflammbarkeit zusammen mit dem Benzol zum Verdünnen der Reaktionslösung verwendet
wird, weist dieses Verfahren einen Sicherheitsmangel auf. Daher
ist das Verfahren industriell nachteilig.
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Das
US-Patent 5,362,912 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung des
p-Toluolsulfonsäuresalzes
eines Benzylesters von Valin, wobei L-Valin, Benzylalkohol und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat
in Toluol gerührt,
bis zum Rückfluss
erwärmt
und anschließend
auf Raumtemperatur gekühlt
und in Ethylether gegossen werden, worauf das Salz ausgefällt wird.
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Lash
et al beschreiben die Herstellung von Benzylglycinat-p-toluolsulfonat, seine
anschließende
Umwandlung in Benzyl-N-formylglycinat und die anschließende Entwässerung
zu Benzylisosyanoacetat.
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Das
US-Patent 4,199,499 beschreibt Verbindungen der Formel:
und pharmazeutisch
brauchbare nicht-toxische Säureadditionssalze
davon, einschließlich
solcher die aus p-Toluolsulfonsäure
hergestellt werden.
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Dementsprechend
bestand ein Bedürfnis
nach der Entwicklung eines Verfahrens zur sicheren, zweckmäßigen und
industriell vorteilhaften Herstellung von L-Valin-benzylester-p-toluolsulfonat.
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Eine
Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur
sicheren, zweckmäßigen und industriell
verwertbaren Herstellung von L-Valinbenzylester-p-toluolsulfonat.
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Beschreibung der Erfindung
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Erfindungsgemäß wird ein
Verfahren zur Herstellung von L-Valinbenzylester-p-toluolsulfonat
bereitgestellt, das die Reaktion von L-Valin mit Benzylalkohol in
Anwesenheit von p-Toluolsulfonsäure
in Toluol unter azeotropen Entwässerungsbedingungen
bei einer Temperatur von 100° bis
150°C; das
Kühlen
der Reaktionslösung
auf eine Temperatur von 60° bis
90°C; das
Inokulieren eines Impfkristalls von L-Valin-benzylester-p-toluolsulfonat
und das Kühlen
der Reaktionslösung
mit einer Geschwindigkeit von 3° bis
15°C/h auf
0 bis 70°C umfasst,
um das L-Valin-benzylester-p-toluolsulfonat aus der Reaktionslösung zu
kristallisieren.
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Erfindungsgemäß hat die
Verwendung von Toluol als Lösungsmittel
den Vorteil, dass es eine größere Sicherheit
gegenüber
dem menschlichen Körper
im Vergleich mit Benzol aufweist, da das Lösungsmittel kein Benzol enthält, das
karzinogen auf den Körper
des Menschen wirkt. Toluol wird industriell verbreitet für verschiedene
Zwecke verwendet und ermöglicht
eine leichte Kristallisation des hergestellten L-Valin-benzylester-p-toluolsulfonats.
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Es
ist günstig,
wenn die verwendete Toluolmenge nicht weniger als 250 Gew.-Teile
und vorzugsweise 500 Gew.-Teile beträgt, um eine leichte Gewinnung
der Kristalle durch Filtrieren zu ermöglichen und es ist günstig, wenn
die Menge an verwendetem Toluol nicht mehr als 3000 Gew.-Teile und
vorzugsweise nicht mehr als 2000 Gew.-Teile beträgt aus wirtschaftlichen Gründen, auf
der Basis von 100 Gew.-Teilen L-Valin. Wenn die verwendete Toluolmenge
nicht geringer ist als 500 Gew.-Teile pro 100 Gew.-Teile L-Valin,
so besteht der Vorteil, dass das L-Valin-benzylester-p-toluolsulfonat
kristallisiert werden kann durch Kühlen der Reaktionslösung nach
Beendigung der Reaktion. Auch wenn Toluol in einer Menge von weniger
als 500 Gew.-Teilen pro 100 Gew.-Teile L-Valin eingesetzt wird,
kann das L-Valin-benzylester-p-toluolsulfonal wirksam kristallisiert
werden, durch Zusatz von Toluol zu der resultierenden Reaktionslösung in
einer Menge innerhalb eines derartigen Bereichs, dass die Gesamtmenge
an Toluol 3000 Gew.-Teile pro 100 Gew.-Teile L-Valin nach Beendigung
der Reaktion nicht überschreitet.
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Ein
aliphatisches Kohlenwasserstofflösungsmittel
mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie Heptan oder Hexan, kann zu dem
Toluol gefügt
werden, um die Ausbeute zu verbessern. In diesem Falle ist es bevorzugt, wenn
die Menge des aliphatischen Kohlenwasserstofflösungsmittels 200 bis 500 Gew.-Teile
pro 100 Gew.-Teile L-Valin beträgt,
wegen der Verbesserung der Ausbeute und der Arbeitsbedingungen zur
Gewinnung des Lösungsmittels.
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Es
ist günstig,
wenn die Menge an Benzylalkohol die verwendet wird nicht geringer
ist als 1 mol und vorzugsweise nicht geringer als 1,5 mol pro 1
mol L-Valin, um
die Reaktion mit ausreichender Geschwindigkeit zu führen und
es ist auch günstig,
wenn die Menge an Benzylalkohol nicht mehr als 6 mol und vorzugsweise nicht
mehr als 5 mol beträgt,
aufgrund der Ausbeute und Wirtschaftlichkeit.
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Die
p-Toluolsulfonsäure
kann in der Form des Anhydrids oder Hydrats vorliegen. Es ist günstig, wenn die
Menge an verwendeter p-Toluolsulfonsäure nicht weniger als 1 mol
und vorzugsweise nicht weniger als 1,1 mol pro mol L-Valin beträgt, um die
Reaktion mit ausreichender Geschwindigkeit durchzuführen und
es ist günstig,
wenn die Menge an p-Toluolsulfonsäure nicht mehr als 1,5 mol
und vorzugsweise nicht mehr als 1,2 mol beträgt, aus gründen der Wirtschaftlichkeit.
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Die
Reaktion kann durchgeführt
werden durch Mischen von L-Valin, Benzylalkohol, p-Toluolsulfonsäure und
Toluol und anschließendes
Erwärmen
der resultierenden gemischten Lösung
unter azeotropen Entwässerungsbedingungen
auf 100° bis
150°C oder
dergleichen.
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Die
Beendigung der Reaktion des L-Valins mit Benzylalkohol kann beispielsweise
dadurch bestätigt werden,
dass kein Wasser mehr azeotrop gebildet wird oder durch Erzielung
des Produktionsverhältnisses
bis zur Sättigung
durch High Performance Liquid-Chromatographie.
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Nach
beendeter Reaktion wird die erhaltene Reaktionslösung auf 0° bis 70°C und vorzugsweise 0° bis 10°C oder dergleichen
gekühlt
und dadurch kann das resultierende L-Valin-benzylester-p-toluolsulfonat
kristallisiert werden, Wenn die Reaktionslösung gekühlt wird, erfolgt das Kühlen bis
zur Kristallisation durch Einstellen der Kühlungsgeschwindigkeit auf 3° bis 15°C/h. Hierdurch
wird verhindert, dass die Kristalle an dem Reaktionsgefäß haften
und die Arbeitszeit wird verringert.
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Wenn
das L-Valin-benzylester-p-toluolsulfonat kristallisiert wird, wird
die Reaktionslösung
mit einem Impfkristall angeimpft und anschließend wird die resultierende
Lösung
gekühlt,
um eine rasche Kristallisation zu verhindern und gleichmäßig kristallisierte
Kristalle zu erzeugen.
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Erfindungsgemäß kann das
vorstehend erwähnte
aromatische Lösungsmittel,
Toluol, zu der erhaltenen Reaktionslösung nach Beendigung der Reaktion
zugesetzt werden, um das L-Valin-benzylester-p-toluolsulfonat wirksam
zu kristallisieren, wie vorstehend erwähnt. Monochlorbenzol oder Xylol
können
als Alternativen zu Toluol in dieser Stufe der Reaktion verwendet
werden, Das aromatische Lösungsmittel
kann zu der erhaltenen Reaktionslösung unmittelbar nach Beendigung
der Reaktion oder zu der gekühlten
Reaktionslösung gefügt werden.
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Wenn
das erhaltene L-Valin-benzylester-p-toluolsulfonat kristallisiert
wird, kann ein gesättigter
Kohlenwasserstoff, wie Hexan oder Heptan, zusammen mit dem aromatischen
Lösungsmittel
verwendet werden, um die Löslichkeit
des L-Valin-benzylester-p-toluolsulfonats
zu verringern, um es leicht zu kristallisieren, Die Menge des gesättigten
Kohlenwasserstoffs, die verwendet wird, unterliegt keiner speziellen
Begrenzung und ist vorzugsweise so, dass die Menge des gesättigten
Kohlenwasserstoffs gewöhnlich
etwa 50 bis 200 Volumenteile pro 100 Volumenteile der Gesamtmenge
des verwendeten aromatischen Lösungsmittels
beträgt.
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Erfindungsgemäß kann beispielsweise
ein vorhergehend hergestellter Impfkristall von L-Valin-bezylester-p-toluolsulfonat
in die Reaktionslösung
nach dem Kühlen
der Temperatur auf eine Temperatur von etwa 60° bis 90°C inokuliert werden, um das
L-Valin-benzylester-p-toluolsulfonat leicht aus der erhaltenen Reaktionslösung zu
kristallisieren.
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Das
Kristallisierte L-Valin-benzylester-p-toluolsulfonat kann durch
Arbeitsweisen, wie Filtrieren, isoliert werden.
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Das
so erhaltene L-Valin-benzylester-p-toluolsulfonat kann zweckmäßig als
ein Zwischenprodukt für Pharmazeutika,
beispielsweise Antihypertensiva und dergleichen verwendet werden.
Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung, ohne
sie zu beschränken.
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Beispiel 1
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Ein
1 l Vierhalskolben, ausgerüstet
mit einem Thermometer, einem Rührer
und einer Dean-Stark-Vorrichtung wurde mit 19,1 g (163 mmol) L-Valin,
53,1 g (491 mmol) Benzylalkohol, 37,4 g (197 mmol) p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat
und 281 ml Toluol beschickt und der Inhalt wurde vermischt und anschließend erwärmt. Wasser
enthaltendes Toluol begann bei der Innentemperatur der Reaktionslösung von
etwa 110°C
abzudestillieren. Die Reaktionslösung
wurde auf 120°C
erwärmt.
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Die
Reaktion wurde während
8 Stunden durchgeführt
und anschließend
wurden 133 ml Toluol zugesetzt. Nach dem Kühlen der Reaktionslösung auf
75°C wurde
ein Impfkristall von L-Valin-benzylester-p-toluolsulfonat in die
Lösung
inokuliert und die resultierende Lösung wurde auf 10°C mit einer
Kühlgeschwindigkeit von
6°C/h gekühlt. Die
resultierenden Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit
126 ml Toluol bei 10°C gewaschen
und getrocknet, unter Erzielung von 53,0 g L-Valin-benzylester-p-toluolsulfonat
(scheinbare Ausbeute basierend auf L-Valin: 85,7 %, Gehalt 95,0
%, Nettoausbeute 81,4%).
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Beispiel 2
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Ein
500 ml Vierhalskolben, ausgerüstet
mit einem Thermometer, einem Rührer
und einer Dean-Stark-Vorrichtung wurde mit 20,0 g (171 mmol) L-Valin,
73,8 g (682 mmol) Benzylalkohol, 35,7 g (1888 mmol) p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat und 57
ml Toluol beschickt und der Inhalt wurde vermischt und anschließend erwärmt. Wasser-enthaltendes
Toluol begann bei einer internen Temperatur der Reaktionslösung von
etwa 110°C
abzudestillieren. Die Reaktionslösung
wurde auf 123°C
erwärmt.
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Nach
5-stündiger
Reaktion wurden 235 ml Toluol zugefügt. Nach dem Abkühlen der
Reaktionslösung auf
73°C wurde
ein Kristall von L-Valinbenzylester-p-toluolsulfonat in die Lösung inokuliert
und die resultierende Lösung
wurde auf 0°C
gekühlt.
Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt,
mit 150 ml Toluol bei 0°C
gewaschen und getrocknet unter Bildung von 57,1 g L-Valin-benzylester-p-toluolsulfonat (scheinbare
Ausbeute basierend auf L-Valin: 88,1 %, Gehalt 82,7 %, Nettoausbeute
72,9%).
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Beispiel 3
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Ein
2 l Vierhalskolben ausgerüstet
mit einem Thermometer, einem Rührer,
einer Dean-Stark-Vorrichtung wurde mit 70,0 g (598 mmol) L-Valin,
258,5 g (2390 mmol) Benzylalkohol, 125,0 g (657 mmol) p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat und 1
l Toluol beschickt und der Inhalt wurde vermischt und dann erwärmt. Wasser-enthaltendes
Toluol begann bei einer Temperatur der Reaktionslösung von
etwa 101°C
abzudestillieren. Die Reaktionslösung
wurde auf 118°C
erwärmt.
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Nach
5-stündiger
Reaktion wurde ein Impfkristall von L-Valin-benzylester-p-toluolsulfonat in
die Lösung
inokuliert und die resultierende Lösung wurde auf 0°C gekühlt. Die
resultierenden Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit
300 ml Toluol bei 0°C
gewaschen und getrocknet unter Bildung von 186,2 g L-Valin-benzylester-p-toluolsulfonat
(scheinbare Ausbeute, basierend auf L-Valin: 82,1 %, Gehalt 88,8
%, Nettoausbeute 72,9%).
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Beispiel 4
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Ein
1 l Vierhalskolben, ausgerüstet
mit einem Thermometer, einem Rührer
und einer Dean-Stark-Vorrichtung wurde mit 35,0 g (299 mmol) L-Valin,
129,2 (1195 mmol) Benzylalkohol, 62,5 g (329 mmol) p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat
und 100 ml Toluol beschickt und der Inhalt wurde vermischt und anschließend erwärmt. Wasser-enthaltendes
Toluol begann bei einer Innentemperatur der Reaktionslösung von
etwa 110°C abzudestillieren.
Die Reaktionslösung
wurde auf 122°C
erwärmt.
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Nach
5-stündiger
Reaktion wurden 200 ml Heptan und 300 ml Toluol zugesetzt. Nach
dem Kühlen
der Reaktionslösung
auf 85°C
wurde ein Impfkristall von L-Valin-benzylester-p-toluolsulfonat
in die Lösung
inokuliert und die resultierende Lösung wurde auf 5°C gekühlt. Die
resultierenden Kristalle wurde durch Filtrieren gesammelt, mit 150
ml Toluol bei 5°C
gewaschen und getrocknet unter Bildung von 100,0 g L-Valin-benzylester-p-toluolsulfonat
(scheinbare Ausbeute, basierend auf L-Valin: 88,2 %, Gehalt 82,3
%, Nettoausbeute 73,4%).
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Vergleichsbeispiel 1
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Ein
500 ml Vierhalskolben, ausgerüstet
mit einem Thermometer, einem Rührer
und einer Dean-Stark-Vorrichtung wurde mit 20,0 g (171 mmol) L-Valin,
73,8 g (682 mmol) Benzylalkohol, 35,7 g (188 mmol) p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat und 50
ml Benzol beschickt. Der Inhalt wurde vermischt und anschließend erwärmt und
einer azeotropen Entwässerung
unterzogen.
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Nach
5-stündiger
Reaktion wurden 200 ml Benzol und 400 ml Diethylether zugesetzt.
Nach dem Kühlen
der Reaktionslösung
auf 70°C
wurde ein Impfkristall von L-Valin-benzylester-p-toluolsulfonat
in die Lösung inokuliert
und die Reaktionslösung
wurde auf 8°C
gekühlt.
Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt,
mit 150 ml Benzol bei 10°C
gewaschen und getrocknet unter Bildung von 50,5 g L-Valin-benzylester-p-toluolsulfonat
(scheinbare Ausbeute basierend auf L-Valin; 78 %, Gehalt 94,3%,
Nettoausbeute 73,5%).
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Aus
den vorstehenden Ergebnissen der Verfahrensbeispiele ergibt sich,
dass das L-Valin-benzylester-p-toluolsulfonat sicher, zweckmäßig und
industriell vorteilhaft hergestellt werden kann, ohne Verwendung von
Benzol, das bisher üblicherweise
einsetzt wurde.
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Industrielle
Anwendbarkeit
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Nach
dem erfindungsgemäßen Verfahren
kann L-Valin-benzylester-p-toluolsulfonat
sicher, zweckmäßig und
industriell vorteilhaft hergestellt werden. Das erhaltene L-Valin-benzylester-p-toluolsulfonat
kann zweckmäßig als
Zwischenprodukt für
Pharmazeutika, wie Antihypertensiva, verwendet werden.
