CN103554047A - 制备缬沙坦的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备缬沙坦的方法。该方法包括以下步骤,a.L-缬氨酸、苄醇和对甲苯磺酸反应,合成L-缬氨酸苄酯;b.三正丁基氯化锡和叠氮钠反应,得到三正丁基叠氮化锡;c.合成出溴甲基联苯四氮唑锡配合物;d.将溴甲基联苯四氮唑锡配合物和L-缬氨酸苄酯反应,得到(S)-N-[[2’-(N’-三正丁基锡-5-四唑基)-4-二苯基]甲基]-缬氨酸苄酯;e.将(S)-N-[[2’-(N’-三正丁基锡-5-四唑基)-4-二苯基]甲基]-缬氨酸苄酯和正戊酰氯反应得到(S)-N-正戊酰基-N-[[2’-(N’-三正丁基锡-5-四唑基)-4-二苯基]甲基]-缬氨酸苄酯;f.进行去保护基反应和水解反应,得到目标产物缬沙坦。本发明方法原料易得、成本低、成品的化学纯度和光学纯度高、收率高。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备缬沙坦的方法。
背景技术
缬沙坦是一种口服有效的特异性的血管紧张素Ⅱ(AT1)受体提起拮抗剂,它选择性地作用于AT1受体亚型,阻断AngⅡ与AT1受体的结合(其特异性拮抗AT1受体的作用大于AT2受体约20,000倍),从而抑制血管收缩和醛固酮的释放,产生降压作用。其化学名称(S)-N-正戊酰基-N-[[2’-(1H-5-四唑基)-4-二苯基]甲基]-缬氨酸,化学结构式如Ⅸ所示。
目前已知报道的缬沙坦合成方法有如下专利:US5399578,CN1317485,WO04/026847,WO05/049586,CN1844110,US0281801,CN102617498,CN102417486。
US5399578最先报道了缬沙坦的合成方法,此路线是以2’-氰基-4-甲酰基联苯为原料,与被保护的L-缬氨酸苄酯的对甲苯磺酸盐经还原胺化反应,正戊酰化反应,合成四氮唑反应,去保护得到缬沙坦。最后一步用催化氢化脱去苄基保护基,操作步骤复杂,而且催化剂较昂贵,提高了成本。
CN1317485对四氮唑合成方法进行了改进,采用叠氮化钠为原料,添加端羟基被硅烷化的聚乙二醇为催化剂,但此法叠氮化钠仍然危险。
WO04/026847以四氮唑被保护过的2’-四氮唑基-4-甲酰基联苯为原料,与L-缬氨酸或其衍生物缩合生成席夫碱,再经催化氢化或金属氢化物还原,得到仲胺,再与正戊酰氯酰化得到最终产品缬沙坦。该方法尽管没有可能发生消旋的步骤,但采用催化氧化或金属氧化物还原席夫碱成本高,操作麻烦。
WO05/049586对缬沙坦的合成进行了优化,不再制成苄酯保护氨基的羧酸,而改制成甲酯,并直接用被保护过的2’-四氮唑基-4-溴甲基联苯为原料。其路线的缺点主要有:去四氮唑保护基和酯基的水解分两步,总收率为50%;最后碱性条件下水解酯时会发生一定的消旋,使最后高光纯的缬沙坦收率降低。
CN1844110也对缬沙坦合成方法进行了优化,具体是用保护后的2’-四氮唑基-4-溴甲基联苯和羧基被酯化保护的L-缬氨酸或其盐为原料,在缚酸剂存在下合成四氮唑保护的中间体;然后中间体再在无机酸的条件下脱去保护基,最后进行正戊酰化得到缬沙坦。该路线缺点是:中间体在无机酸环境中脱去酯基保护时,由于酯的水解在酸性条件下是可逆反应,因此转化率不高,其专利描述酸脱酯基保护的收率为71%左右。另外,此专利中的酸化步骤所用缚酸剂为毒性大,成本高的吡啶。
US0281801中报道合成路线是用4-溴甲基-2’-氰基联苯与缬氨酸甲酯的甲苯磺酸盐发生胺化反应,甲苯和水作为混合溶剂,四丁基溴化铵作用下,在50℃下,反应25h,生成N-(2’-氰基联苯-4-亚甲基)缬氨酸甲酯;对N-(2’-氰基联苯-4-亚甲基)缬氨酸甲酯用盐酸酸化得到其盐酸盐,再加入NaHCO3的甲苯溶液,转化为游离碱形式;将处理后的N-(2’-氰基联苯-4-亚甲基)缬氨酸甲酯与正戊酰氯发生酰化反应,甲苯作为溶剂,二异丙基乙胺的作用下,在20℃下,反应30min,生成N-正戊酰基-N-(2’-氰基联苯-4-亚甲基)-缬氨酸甲酯;再与三丁基叠氮化锡发生四氮唑反应,生成缬沙坦甲酯;最后脱保护基团制得缬沙坦。该合成路线步骤短,产物收率较高,较适合于工业生产。但在合成N-正戊酰基-N-(2’-氰基联苯-4-亚甲基)-缬氨酸甲酯的过程中,使用了高沸点的甲苯作为溶剂,需要在较高的温度下反应,导致产率降低,提纯过程更加麻烦;在合成缬沙坦甲酯的过程中使用了二异丙基乙胺,会导致副产物的生成。
CN102617498以L-缬氨酸为原料,直接与苄醇反应,生成L-缬氨酸苄酯,再与BBTT缩合,得到N-[[2’-(N’-三苯甲基-四氮唑-5-基)-(1,1’-二苯基)]-甲基]-L-缬氨酸苄酯,然后与正戊酰氯发生酰化反应得到N-(1-氧戊基)-N-[[2’-(N’-三苯甲基-四氮唑-5-基)-(1,1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸苄酯,最后在酸性条件下将苄酯水解成羧酸同时脱去四氮唑环的保护基,得缬沙坦。该方法采用外购的BBTT作为原材料,成本高,不适宜工业化生产。
CN102417486公开了一种缬沙坦的合成方法,首先将4’-溴甲基-2-氰基联苯与L-缬氨酸甲酯或L-缬氨酸甲酯盐酸盐通过偶联反应生成N-(2’-氰基联苯-4-亚甲基)-L-缬氨酸甲酯或其盐酸盐,然后与正戊酰氯进行酰化反应生成N-(2’-氰基联苯-4-亚甲基)-N-正戊酰基-L-缬氨酸甲酯,最后在氯化锌和叠氮化钠的体系中发生叠氮化反应生成缬沙坦甲酯,粗产品在碱性条件下进行水解即得目标产物。该方法合成四氮唑的反应副产品较多,难于提纯,对整体产率影响较大。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是,提供一种原料易得、成本低、反应条件温和、催化剂可回收使用、成品的化学纯度和光学纯度高、收率高的制备缬沙坦的方法。
本发明制备缬沙坦的方法包括以下步骤:
a.将L-缬氨酸(Ⅰ)、苄醇和对甲苯磺酸在有机溶剂中进行反应,得到的产物用NaOH溶液调节PH值,最终合成出L-缬氨酸苄酯(Ⅱ);
b.将三正丁基氯化锡和叠氮钠的水溶液进行反应,控制反应温度,产物用有机溶剂萃取,得到产物三正丁基叠氮化锡;
n-Bu3SnCl+NaN3→n-Bu3SnN3+NaCl
c.将沙坦联苯(Ⅲ)和三正丁基叠氮化锡反应,得到甲基联苯四氮唑锡配合物(Ⅳ),将甲基联苯四氮唑锡配合物(Ⅳ)和N-溴代丁二酰亚胺在四氯化碳溶液中反应,合成出溴甲基联苯四氮唑锡配合物(Ⅴ);
d.将溴甲基联苯四氮唑锡配合物(Ⅴ)和L-缬氨酸苄酯(Ⅱ)在二甲苯中进行反应,得到(S)-N-[[2’-(N’-三正丁基锡-5-四唑基)-4-二苯基]甲基]-缬氨酸苄酯(Ⅵ);
e.将(S)-N-[[2’-(N’-三正丁基锡-5-四唑基)-4-二苯基]甲基]-缬氨酸苄酯(Ⅵ)和正戊酰氯在缚酸剂存在下,在有机溶剂中反应得到(S)-N-正戊酰基-N-[[2’-(N’-三正丁基锡-5-四唑基)-4-二苯基]甲基]-缬氨酸苄酯(Ⅶ);
f.将(S)-N-正戊酰基-N-[[2’-(N’-三正丁基锡-5-四唑基)-4-二苯基]甲基]-缬氨酸苄酯(Ⅶ)先后进行去保护基反应和水解反应,得到目标产物缬沙坦(Ⅸ),化学名称(S)-N-正戊酰基-N-[[2’-(1H-5-四唑基)-4-二苯基]甲基]-缬氨酸。
其中,步骤a中,苄醇与L-缬氨酸(Ⅰ)的摩尔比值大于3,对甲苯磺酸与L-缬氨酸(Ⅰ)的摩尔比值大于1,所用的有机溶剂为甲基异丁基酮或甲苯。
其中,步骤b中,控制的反应温度在0℃以下,所用萃取溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯或甲苯。
其中,步骤c中,沙坦联苯(Ⅲ)与三正丁基叠氮化锡的摩尔比为1:2,所用有机溶剂为二甲苯,温度为溶剂回流温度,反应时间控制在20~30小时。
其中,步骤e中,所用缚酸剂为氢氧化钠,缚酸剂与(S)-N-[[2’-(N’-三正丁基锡-5-四唑基)-4-二苯基]甲基]-缬氨酸苄酯(Ⅵ)的摩尔比为1~2:1。
其中,步骤f中,(S)-N-正戊酰基-N-[[2’-(N’-三正丁基锡-5-四唑基)-4-二苯基]甲基]-缬氨酸苄酯(Ⅶ)在去四唑基团上的保护基反应中,所用有机溶剂为甲醇,所用无机溶剂为浓盐酸,温度为甲醇回流温度,时间为2~3小时;化合物Ⅷ进行水解去苄基保护基反应中,溶剂为水,温度60~70℃,时间为2~4小时,萃取溶剂为己烷。
其中,对步骤f所得缬沙坦进行重结晶,重结晶溶剂为乙酸乙酯、甲基异丁基酮和二氯甲烷的任意一种溶剂,或乙酸乙酯、甲基异丁基酮和二氯甲烷的任意一种溶剂与正己烷和石油醚中任意一种溶剂的混合溶剂。
与已有技术相比,本发明具有以下优势:
1、本发明在步骤(5)中,所用缚酸剂为氢氧化钠,经验实验验证和成本对比,均优于已报道的其他缚酸剂,如三乙胺,二异丙基乙胺,碳酸钾,碳酸氢钠何碳酸钠。
2、本发明不同于已报道的方法中经过缩合、酰化之后合成四氮唑,而是首先完成溴甲基联苯四氮唑锡配合物(Ⅴ)的合成,然后再进行与L-缬氨酸苄酯(Ⅱ)的缩合反应和与正戊酰氯的酰化反应,使得副反应概率降低很多,产品易于提纯。
3、本发明在合成溴甲基联苯四氮唑锡配合物(Ⅴ)时,仍然采用早期报道的三正丁基叠氮化锡,经过发明人的实验验证的新工艺路线,该方法的反应条件是相对温和的,副产物也是相对减少的,而且三正丁基氯化锡亦可被回收利用。
4、本发明所采用的原材料均为工业常见品,成本低廉,易于采购,过程中的有机溶剂可回收利用,使得本发明的工艺路线可用于工业化生产。
具体实施方式
本发明方法实施例的反应路线如下:
1、L-缬氨酸苄酯(Ⅱ)的制备:
在500mL三口瓶中加入200mL甲苯,58.5g(0.5mol)L-缬氨酸(Ⅰ),183.6g(1.7mol)苄醇,114.5g(0.6mol)对甲苯磺酸,搅拌升温至体系澄清,加热至共沸分水,5小时后转移至1000mL烧瓶中,再加入500mL甲苯,冷却至0℃过夜,过滤并干燥得白色固体产物,母液回收甲苯再重结晶得白色固体产物,得白色固体总质量142.1g,收率为74.9%。将142.1g L-缬氨酸苄酯对甲苯磺酸盐置于大烧杯中,加入100mL二甲苯,200mL水,缓慢滴加30%NaOH溶液,调节PH值至9,分出有机相,回收二甲苯,得77.6g L-缬氨酸苄酯(Ⅱ)。
2、溴甲基联苯四氮唑锡配合物(Ⅴ)的制备:
在250mL单口瓶中加入50g(0.26mol)沙坦联苯(Ⅲ),172.6g(0.52mol)三正丁基叠氮化锡,适量二甲苯,搅拌加热回流23小时,薄层色谱检测,直至原料点消失,回收二甲苯,得淡黄色粘稠油状产物甲基联苯四氮唑锡配合物(Ⅳ)135.5g,收率99.4%。将135.5g(0.26mol)甲基联苯四氮唑锡配合物(Ⅳ)用100mL四氯化碳溶解并转移至500mL三口烧瓶中,加入51.6g(0.29mol)N-溴代丁二酰亚胺,再加入200mL四氯化碳和1.35g引发剂,搅拌升温至回流,反应13小时,薄层色谱检测,直至原料点消失,热过滤,母液冷却至室温,转移至冰箱冷冻数小时,抽滤并用正己烷洗涤,干燥后得淡黄色固体溴甲基联苯四氮唑锡配合物(Ⅴ)112.2g,收率72%。
3、(S)-N-[[2’-(N’-三正丁基锡-5-四唑基)-4-二苯基]甲基]-缬氨酸苄酯(Ⅵ)的制备:
在250mL三口瓶中加入60.4g(0.1mol)溴甲基联苯四氮唑锡配合物(Ⅴ),52.8g(0.255mol)L-缬氨酸苄酯(Ⅱ)和适量二甲苯,搅拌升温至60℃,恒温60℃反应3小时,加入40mL水,再搅拌30分钟,冷却至室温,萃取,下层水相回收L-缬氨酸苄酯(Ⅱ),保留有机相(S)-N-[[2’-(N’-三正丁基锡-5-四唑基)-4-二苯基]甲基]-缬氨酸苄酯(Ⅵ)的二甲苯溶液备用,除去二甲苯约含有69.45g(0.095mol)(S)-N-[[2’-(N’-三正丁基锡-5-四唑基)-4-二苯基]甲基]-缬氨酸苄酯(Ⅵ),收率95%。
4、(S)-N-正戊酰基-N-[[2’-(N’-三正丁基锡-5-四唑基)-4-二苯基]甲基]-缬氨酸苄酯(Ⅶ)的制备:
在250mL三口瓶中加入上一步制备的(S)-N-[[2’-(N’-三正丁基锡-5-四唑基)-4-二苯基]甲基]-缬氨酸苄酯(Ⅵ)二甲苯溶液,60mL水和30%NaOH溶液24g,恒温40℃,剧烈搅拌下于2小时内缓慢滴加16.1g(0.133mol)正戊酰氯,滴加结束后再反应40分钟。将上述反应液分液,有机相移入250mL单口瓶中,加3mL氨水和10mL水的混合液,于40℃搅拌反应1小时,用65℃水洗一次,有机相减压除去二甲苯,得65.7g淡黄色粘稠油状(S)-N-正戊酰基-N-[[2’-(N’-三正丁基锡-5-四唑基)-4-二苯基]甲基]-缬氨酸苄酯(Ⅶ),收率84.9%。
5、(S)-N-正戊酰基-N-[[2’-(1H-5-四唑基)-4-二苯基]甲基]-缬氨酸(缬沙坦,Ⅸ)的制备:
将上一步得到得淡黄色粘稠油状物用适量甲醇溶解,再加入少量浓盐酸,回流反应2~3小时,薄层色谱检测,直至原料点消失,减压除去溶剂,得粘稠油状物缬沙坦苄酯粗品42.4g。将上述粘稠油状物,加入6%NaOH溶液300g,搅拌升温至65℃,恒温反应2~4小时,薄层色谱检测,直至原料点消失,冷却至室温,再加入300mL己烷搅拌30分钟,分液,上层有机相回收己烷,下层水相以浓盐酸调节PH值到2.0,析出固体,再加适量二氯甲烷搅拌使固体物溶解,分液,有机相用10%NaCl水溶液洗涤,无水硫酸钠干燥过夜,得38.2g固体物,精制后得缬沙坦(Ⅸ)34.2g,收率97.4%。
6、缬沙坦(Ⅸ)的精制:
缬沙坦粗品38.2g用乙酸乙酯与石油醚按体积比1:2混合做重结晶溶剂,将粗品加热回流至体系澄清,自然降温至室温,每隔2分钟搅拌30秒,析出白色固体,停止搅拌继续降温至0℃,恒温2小时,抽滤、干燥过夜,得缬沙坦(Ⅸ)34.2g,收率97.4%。
Mp:116-117℃;ESI-MS(-p):434.32;HPLC purity99.62%;[α]20D=(-)67.2。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.69-0.94(m,9H),1.10-1.20(m,1H),1.28-1.58(m,3H),1.98-2.10(m,1H),2.17-2.50(m,2H),4.07-4.63(m,3H),6.96-7.21(m,4H),7.51-7.71(m,4H),12.69(br,1H),16.29(br,1H)。
IR(KBr)νmax/cm-1:3446(br,w),3060(w),2963(s),2932(m),2873(m),2744(w),2612(w),1732(s),1604(s),1471(s),1410(m),1390(w),1354(w),1273(w),1204(m),1166(m),1129(w),1105(w),1065(w),1052(w),1025(w),996(w),939(w),901(w),852(w),822(w),777(w),760(m),682(w),670(w),624(w),559(w)。
Claims (7)
1.一种制备缬沙坦的方法,其特征在于:包括以下步骤,
a.将L-缬氨酸、苄醇和对甲苯磺酸在有机溶剂中进行反应,得到的产物用NaOH溶液调节PH值,最终合成出L-缬氨酸苄酯;
b.将三正丁基氯化锡和叠氮钠的水溶液进行反应,控制反应温度,产物用有机溶剂萃取,得到产物三正丁基叠氮化锡;
c.将沙坦联苯和三正丁基叠氮化锡反应,得到甲基联苯四氮唑锡配合物,将甲基联苯四氮唑锡配合物和N-溴代丁二酰亚胺在四氯化碳溶液中反应,合成出溴甲基联苯四氮唑锡配合物;
d.将溴甲基联苯四氮唑锡配合物和L-缬氨酸苄酯在二甲苯中进行反应,得到(S)-N-[[2’-(N’-三正丁基锡-5-四唑基)-4-二苯基]甲基]-缬氨酸苄酯;
e.将(S)-N-[[2’-(N’-三正丁基锡-5-四唑基)-4-二苯基]甲基]-缬氨酸苄酯和正戊酰氯在缚酸剂存在下,在有机溶剂中反应得到(S)-N-正戊酰基-N-[[2’-(N’-三正丁基锡-5-四唑基)-4-二苯基]甲基]-缬氨酸苄酯;
f.将(S)-N-正戊酰基-N-[[2’-(N’-三正丁基锡-5-四唑基)-4-二苯基]甲基]-缬氨酸苄酯先后进行去保护基反应和水解反应,得到目标产物缬沙坦,化学名称(S)-N-正戊酰基-N-[[2’-(1H-5-四唑基)-4-二苯基]甲基]-缬氨酸。
2.根据权利要求1所述的制备缬沙坦的方法,其特征在于:步骤a中,苄醇与L-缬氨酸的摩尔比值大于3,对甲苯磺酸与L-缬氨酸的摩尔比值大于1,所用的有机溶剂为甲基异丁基酮或甲苯。
3.根据权利要求1所述的制备缬沙坦的方法,其特征在于:步骤b中,控制的反应温度在0℃以下,所用萃取溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯或甲苯。
4.根据权利要求1所述的制备缬沙坦的方法,其特征在于:步骤c中,沙坦联苯与三正丁基叠氮化锡的摩尔比为1:2,所用有机溶剂为二甲苯,温度为溶剂回流温度,反应时间控制在20~30小时。
5.根据权利要求1所述的制备缬沙坦的方法,其特征在于:步骤e中,所用缚酸剂为氢氧化钠,缚酸剂与(S)-N-[[2’-(N’-三正丁基锡-5-四唑基)-4-二苯基]甲基]-缬氨酸苄酯的摩尔比为1~2:1。
6.根据权利要求1所述的制备缬沙坦的方法,其特征在于:步骤f中,(S)-N-正戊酰基-N-[[2’-(N’-三正丁基锡-5-四唑基)-4-二苯基]甲基]-缬氨酸苄酯在去四唑基团上的保护基反应中,所用有机溶剂为甲醇,所用无机溶剂为浓盐酸,温度为甲醇回流温度,时间为2~3小时;进行水解去苄基保护基反应中,溶剂为水,温度60~70℃,时间为2~4小时,萃取溶剂为己烷。
7.根据权利要求1所述的制备缬沙坦的方法,其特征在于:所述方法还包括缬沙坦的精制步骤,具体为:对步骤f所得缬沙坦进行重结晶,重结晶溶剂为乙酸乙酯、甲基异丁基酮和二氯甲烷的任意一种溶剂,或乙酸乙酯、甲基异丁基酮和二氯甲烷的任意一种溶剂与正己烷和石油醚中任意一种溶剂的混合溶剂。
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