WO1999047488A1 - Procede de production de l-valine benzyle ester p-toluenesulfonate - Google Patents

Procede de production de l-valine benzyle ester p-toluenesulfonate Download PDF

Info

Publication number
WO1999047488A1
WO1999047488A1 PCT/JP1999/001334 JP9901334W WO9947488A1 WO 1999047488 A1 WO1999047488 A1 WO 1999047488A1 JP 9901334 W JP9901334 W JP 9901334W WO 9947488 A1 WO9947488 A1 WO 9947488A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
toluenesulfonate
benzyl ester
valine
toluene
valine benzyl
Prior art date
Application number
PCT/JP1999/001334
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Yayoi Tagami
Tadashi Katsura
Nobushige Itaya
Original Assignee
Sumika Fine Chemicals Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. filed Critical Sumika Fine Chemicals Co., Ltd.
Priority to EP99909211A priority Critical patent/EP0985658B1/en
Priority to AT99909211T priority patent/ATE266624T1/de
Priority to DE69917163T priority patent/DE69917163T2/de
Publication of WO1999047488A1 publication Critical patent/WO1999047488A1/ja

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing L-valine benzyl ester p-toluenesulfonate. More specifically, for example, the present invention relates to a method for producing L-valine benzyl ester p-toluenesulfonate, which is useful as a pharmaceutical intermediate such as a hypertensive agent.
  • Background art
  • L-valinbenzyl ester p-toluenesulfonate is obtained by reacting L-phosphoric acid and benzyl alcohol in benzene in the presence of p-toluenesulfonic acid under azeotropic dehydration conditions. Thereafter, the obtained reaction solution is cooled, diluted with benzene and ethyl ether, and crystallized (Journal of Ob. Organic. Chem. U. Org. Chem.). Vol. 22, 1515. — 1521, 1957).
  • An object of the present invention is to provide a method for producing L-phosphorus benzyl ester p-toluenesulfonate safely, conveniently and industrially advantageously. Disclosure of the invention
  • L-nocrine and benzyl alcohol are azeotropically dehydrated in the presence of p-toluenesulfonic acid in at least one aromatic solvent selected from the group consisting of toluene, monochlorobenzene and xylene.
  • a method for producing L-valine benzyl ester p-toluenesulfonate which comprises crystallizing L-valine benzyl ester p-toluenesulfonate from the resulting reaction solution under the following conditions:
  • L-parin and benzyl alcohol are combined with P-toluene in at least one aromatic solvent selected from the group consisting of toluene, monochlorobenzene and xylene.
  • the reaction is carried out under azeotropic dehydration conditions in the presence of sulfonic acid, and L-valine benzyl ester p-toluenesulfonate is crystallized from the resulting reaction solution to give L-valine benzyl ester p-toluenesulfonic acid Salts can be produced.
  • the present invention has one major feature in that at least one aromatic solvent selected from the group consisting of toluene, monochlorobenzene, and xylene is used as the solvent.
  • aromatic solvents do not contain benzene, which is considered to be carcinogenic, and therefore have the advantage of being excellent in safety for the human body.
  • toluene is preferred from the viewpoint that it is industrially highly versatile and that the produced L-valine benzyl ester p-toluenesulfonate can be easily crystallized.
  • the amount of the aromatic solvent to be used is 250 parts by weight or more, preferably 500 parts by weight or more, based on 100 parts by weight of L-parin, from the viewpoint of the ease of filtering and obtaining crystals. In addition, from the viewpoint of economy, it should be not more than 300 parts by weight, preferably not more than 2000 parts by weight. Is desirable.
  • the amount of the aromatic solvent used is 500 parts by weight or more with respect to 100 parts by weight of L-parin, the reaction solution is cooled after the completion of the reaction, and Phenyl benzyl ester p-Toluenesulfonate has the advantage that it can be crystallized.
  • the aromatic solvent When the aromatic solvent is used in an amount of less than 50,000 parts by weight based on 100 parts by weight of L-parin, after the reaction is completed, the total amount of the aromatic solvent becomes By adding the aromatic solvent to the obtained reaction solution in an amount not exceeding 300 parts by weight with respect to 100 parts by weight, L-valine benzyl ester p-toluenesulfonate can be efficiently produced. It can be crystallized.
  • an aliphatic hydrocarbon solvent having 5 to 8 carbon atoms such as heptane and hexane, can be added to the aromatic solvent from the viewpoint of improving the yield.
  • the amount of the aliphatic hydrocarbon-based solvent is from 200 to 500 parts by weight based on 100 parts by weight of L-valine from the viewpoint of improving the yield and operability of solvent recovery. It is preferable that
  • the amount of benzyl alcohol used is preferably at least 1 mol, preferably at least 1.5 mol, in order to allow the reaction to proceed at a sufficient rate with respect to 1 mol of L-parin. From the viewpoint of economy and economy, it is desirable that the amount be 6 mol or less, preferably 5 mol or less.
  • p-Toluenesulfonic acid may be an anhydride or a hydrate.
  • the amount of p-toluenesulfonic acid used is usually at least 1 mol, preferably at least 1.1 mol, in order to allow the reaction to proceed at a sufficient rate with respect to 1 mol of L-valine. From the viewpoint of economy, it is desirable that the amount be 1.5 mol or less, preferably 1.2 mol or less.
  • the obtained mixed solution is brought to about 100 to 150 ° C under azeotropic dehydration conditions.
  • the reaction can be performed by heating.
  • the obtained reaction solution is cooled to 0 to 70 ° C., preferably about 0 to 10 ° C. to crystallize the obtained L-valin benzyl ester p-toluene sulfonate. Can be analyzed.
  • the cooling rate may be adjusted to 3 to 15 ° CZ for cooling and crystallization from the viewpoint of preventing the crystals from sticking to the reaction vessel and shortening the operation time. preferable.
  • the seed crystal is immersed in a reaction solution and then cooled to prevent rapid crystallization and to make the crystal uniform. It is preferable from the viewpoint of crystallization.
  • the aromatic solvent is added to the reaction solution obtained after completion of the reaction. May be.
  • Such an aromatic solvent may be the same as or different from the aromatic solvent used in the reaction. Further, the aromatic solvent may be added to the reaction solution immediately after the completion of the reaction or may be added to the cooled reaction solution.
  • the L-valine benzyl ester p-toluenesulfonate can be easily crystallized by further reducing the solubility.
  • saturated hydrocarbons such as hexane and heptane may be used together with the aromatic solvent.
  • the amount of the saturated hydrocarbon used is not particularly limited, but is usually preferably about 50 to 200 parts by volume with respect to 100 parts by volume of the total amount of the aromatic solvent used.
  • L-valine benzyl ester p-toluenesulfonate in order to easily crystallize L-valine benzyl ester p-toluenesulfonate from the obtained reaction solution, for example, L-valine benzyl ester p- prepared in advance is used.
  • a seed crystal of toluenesulfonic acid salt may be inoculated after cooling the reaction solution to a temperature of, for example, about 60 to 90 ° C.
  • the crystallized L-valine benzyl ester p-toluenesulfonate can be isolated by an operation such as filtration.
  • L-valine benzyl ester p-toluenesulfonate can be suitably used as a pharmaceutical intermediate such as, for example, an antihypertensive agent.
  • Example 1 the present invention will be described in more detail based on examples, but the present invention is not limited to only these examples.
  • Example 1
  • a 1-liter four-liter flask equipped with a thermometer, a stirrer, and an azeotropic dehydrator was used to add 19.1 g (163 mmol) of L-in, 53.1 g (491) of benzyl alcohol Millimol), p-toluenesulfonic acid monohydrate (37.4 g, 197 millimol) and toluene (28 ml) were charged, mixed, and heated.
  • the internal temperature of the reaction solution was around 110 ° C, toluene containing water started to distill, and the mixture was heated to 120 ° C. After the reaction was continued for 8 hours, 133 ml of toluene was added, and the mixture was cooled to 75 ° C.
  • L-valine benzyl ester p-toluenesulfonate can be produced safely, simply and industrially advantageously.
  • the obtained L-valine benzyl ester P-toluenesulfonate can be suitably used, for example, as an intermediate for a drug such as an antihypertensive agent.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

明 細 書
L—ノく リンベンジルエステル p —トルエンスルホン酸塩の製造方法 技術分野
本発明は、 L—バリンベンジルエステル p —トルエンスルホン酸塩の製造方法 に関する。 さらに詳しくは、 例えば、 高血圧症剤などの医薬の中間体として有用 な L—バリンベンジルエステル p —トルエンスルホン酸塩の製造方法に関する。 背景技術
従来、 L一バリ ンべンジルエステル p — トルエンスルホン酸塩は、 L—ノくリン とべンジルアルコールとを、 ベンゼン中で、 p—トルエンスルホン酸の存在下で 、 共沸脱水条件で反応させた後、 得られた反応溶液を冷却し、 ベンゼンとジェチ ルエーテルで希釈し、 晶析させることによって製造されている （ジャーナル 'ォ ブ .オーガニック .ケミストリ一 U. Org. Chem. ) . 22巻、 1515— 1521頁、 19 57年） 。
しかしながら、 かかる方法には、 溶媒として発癌性を呈するとされているベン ゼンが使用され、 また反応溶液の希釈にベンゼンとともに引火性の高いジェチル エーテルが大量に使用されているため、 安全性に欠点があるので、 工業的に不利 でめる。
従って、 Lーバリンべンジルエステル p —トルエンスルホン酸塩を安全に、 簡 便かつ工業的に有利に製造する方法の開発が待ち望まれている。 本発明の目的は、 L—ノく リンベンジルエステル p —トルエンスルホン酸塩を安 全に、 簡便かつ工業的に有利に製造する方法を提供することにある。 発明の開示
本発明によれば、
Lーノくリンとベンジルアルコールとを、 トルエン、 モノクロ口ベンゼンおよびキ シレンからなる群より選ばれた少なくとも 1種の芳香族系溶媒中で、 p —トルェ ンスルホン酸の存在下で、 共沸脱水条件下で反応させ、 得られた反応溶液から L 一バリンベンジルエステル p —トルエンスルホン酸塩を晶析させることを含む L 一バリンベンジルエステル p —トルエンスルホン酸塩の製造方法
が提供される。 発明を実施するための最良の形態
本発明によれば、 前記したように、 L—パリンとベンジルアルコールとを、 ト ルェン、 モノクロ口ベンゼンおよびキシレンからなる群より選ばれた少なく とも 1種の芳香族系溶媒中で、 P — トルエンスルホン酸の存在下で、 共沸脱水条件下 で反応させ、 得られた反応溶液から L—バリンベンジルエステル p —トルエンス ルホン酸塩を晶析させることにより、 L一バリンベンジルエステル p —トルエン スルホン酸塩を製造することができる。
本発明においては、 溶媒として、 トルエン、 モノクロ口ベンゼンおよびキシレ ンからなる群より選ばれた少なく とも 1種の芳香族系溶媒を用いる点に、 1つの 大きな特徴がある。 かかる芳香族系溶媒には、 発癌性を呈するとされているベン ゼンが含まれていないので、 人体に対する安全性に優れるという利点がある。 こ れらのなかでは工業的に汎用性が高く、 また生成した L一バリンベンジルエステ ル p —トルエンスルホン酸塩を容易に晶析させることができるという観点から、 トルエンが好ましい。
該芳香族系溶媒の使用量は、 L -パリ ン 1 0 0重量部に対して、 結晶の濾過取 得のしゃすさの点から、 2 5 0重量部以上、 好ましくは 5 0 0重量部以上、 また 経済性の点から、 3 0 0 0重量部以下、 好ましくは 2 0 0 0重量部以下であるこ とが望ましい。 なお、 該芳香族系溶媒の使用量を、 L一パリン 1 0 0重量部に対 して 5 0 0重量部以上とした場合には、 反応終了後に反応溶液を冷却することに より、 L—ノく リ ンベンジルエステル p— トルエンスルホン酸塩を晶析させること ができるという利点がある。 また、 該芳香族系溶媒を、 L一パリン 1 0 0重量部 に対して 5 0 0重量部未満で使用した場合には、 反応終了後、 該芳香族系溶媒の 総量が、 L一バリン 1 0 0重量部に対して 3 0 0 0重量部を超えない範囲で、 得 られた反応溶液に前記芳香族系溶媒を添加することにより、 効率よく L一バリン ベンジルエステル p -トルエンスルホン酸塩を晶析させることができる。
なお、 該芳香族系溶媒には、 収率を向上させる観点からヘプタン、 へキサンな どの炭素数が 5〜 8の脂肪族炭化水素系溶媒を添加することができる。 この場合 、 該脂肪族炭化水素系溶媒の量は、 収率の向上および溶媒回収の操作性の観点か ら、 L—バリン 1 0 0重量部に対して、 2 0 0〜5 0 0重量部であることが好ま しい。
ベンジルアルコールの使用量は、 L一パリン 1モルに対して、 十分な速度で反 応を進行させるために、 1モル以上、 好ましくは 1 . 5モル以上であることが望 ましく、 また収率および経済性の観点から、 6モル以下、 好ましくは 5モル以下 であることが望ましい。
p— トルエンスルホン酸は、 無水物であってもよく、 また水和物であってもよ レ、。 p—トルエンスルホン酸の使用量は、 通常、 L一バリン 1モルに対して、 十 分な速度で反応を進行させるために、 1モル以上、 好ましくは 1 . 1モル以上で あることが望ましく、 また経済性の観点から、 1 . 5モル以下、 好ましくは 1 . 2モル以下であることが望ましい。
L—ノくリ ン、 ベンジルアルコール、 ρ— トルエンスルホン酸および芳香族系溶 媒を混合した後、 得られた混合溶液を共沸脱水条件下で、 1 0 0〜 1 5 0 °C程度 に加熱することにより、 反応を行なうことができる。
L一パリンとベンジルアルコールとの反応の終了は、 例えば、 共沸水が出なく なる時点で、 または液体クロマトグラフィーで生成率が飽和に達したことにより 、 確認することができる。
反応終了後、 得られた反応溶液を 0〜7 0 °C、 好ましくは 0〜 1 0 °C程度に冷 却することにより、 得られた L—バリ ンベンジルエステル p — トルエンスルホン 酸塩を晶析させることができる。 反応溶液を冷却させる際には、 その冷却速度を 、 反応容器への結晶の固着防止および操作時間の短縮の観点から、 3〜 1 5 °CZ 時間に調整して冷却し、 晶析させることが好ましい。
なお、 L一ノくリンベンジルエステル p —トルエンスルホン酸塩を晶析させる際 には、 その種晶を反応溶液に浸潰した後、 冷却することが、 急激な結晶化を防ぎ 、 結晶を均一に晶析させる観点から、 好ましい。
なお、 本発明においては、 L—バリンべンジルエステル ρ —トルエンスルホン 酸塩の晶析を効率よく行なうためには、 前記したように、 反応終了後に得られた 反応溶液に前記芳香族系溶媒を添加してもよい。 かかる芳香族系溶媒は、 反応の 際に用いた芳香族系溶媒と同一であってもよく、 また異なっていてもよい。 また 、 該芳香族系溶媒は、 反応終了直後の反応溶液に添加しても、 冷却した反応溶液 に添加してもよい。
得られた L—バリ ンベンジルエステル p — トルエンスルホン酸塩を晶析させる 際には、 該 L—バリンベンジルエステル p—トルエンスルホン酸塩の溶解度をさ らに小さくすることにより容易に晶析させるために、 へキサン、 ヘプタンなどの 飽和炭化水素類を前記芳香族溶媒とともに用いてもよい。 かかる飽和炭化水素類 の使用量は、 特に限定されないが、 用いた芳香族系溶媒の総量 1 0 0容量部に対 して、 通常、 5 0〜2 0 0容量部程度であることが好ましい。
なお、 本発明においては、 得られた反応溶液から Lーバリンべンジルエステル p — トルエンスルホン酸塩が容易に晶析するようにするために、 例えば、 あらか じめ用意した L—バリンベンジルエステル p —トルエンスルホン酸塩の種晶を、 例えば、 6 0〜9 0 °C程度の温度にまで反応溶液を冷却した後、 接種してもよい 晶析した L一バリンベンジルエステル p—トルエンスルホン酸塩は、 濾過など の操作により、 単離することができる。
このようにして得られた L—バリンベンジルエステル p—トルエンスルホン酸 塩は、 例えば、 高血圧症剤などの医薬中間体として好適に使用することができる o
次に、 本発明を実施例に基づいてさらに詳細に説明するが、 本発明はかかる実 施例のみに限定されるものではない。 実施例 1
温度計、 攪拌装置および共沸脱水装置を取り付けた 1 リッ トル容の四ッロフラ スコに、 L一 ン 1 9. 1 g ( 1 6 3 ミ リモル） 、 ベンジルアルコール 5 3. 1 g ( 4 9 1 ミ リモル） 、 p— トルエンスルホン酸一水和物 3 7. 4 g ( 1 9 7 ミ リモル） およびトルエン 28 1 m lを仕込み、 混合した後加熱した。 反応液の 内温が 1 1 0°C付近で水を含むトルエンが留出し始め、 1 20°Cまで加熱した。 反応を 8時間続けた後、 トルエン 1 33m 1を添加し、 75°Cまで冷却したと ころで、 L—バリ ンベンジルエステル p— トルエンスルホン酸塩の種晶を接種し 、 冷却速度 6°CZ時間で 1 0°Cまで冷却した。 得られた結晶を濾取し、 1 0°Cの トルエン 1 2 6 m 1で洗浄し、 乾燥して、 L くリ ンベンジルエステル p— トル エンスルホン酸塩 5 3. 0 gを得た （L—バリ ンに対する見かけ収率： 8 5. 7 %、 含量9 5. 0%、 純収率 8 1. 4 %) 。 実施例 2
温度計、 攪拌装置および共沸脱水装置を取り付けた 5 0 Om l容の四ッロフラ スコに、 Lーノくリ ン 2 0. 0 g ( 1 7 1 ミ リモル） 、 ベンジルアルコール 7 3. 8 g ( 6 8 2 ミ リモル） 、 p—トルエンスルホン酸一水和物 3 5. 7 g ( 1 8 8 ミ リモル） およびトルエン 5 7m lを仕込み、 混合した後加熱した。 反応液の内 温が 1 1 0°C付近で水を含むトルエンが留出し始め、 1 2 3 °Cまで加熱した。 反応を 5時間続けた後、 トルエン 2 3 5 m 1を添加し、 7 3 °Cまで冷却したと ころで、 L—バリンベンジルエステル p—トルエンスルホン酸塩の種晶を接種し 、 0°Cまで冷却した。 得られた結晶を濾取し、 0°Cのトルエン 1 5 Om 1で洗浄 し、 乾燥して、 L—バリ ンべンジルエステル p— トルエンスルホン酸塩 5 7. 1 gを得た （L—パリ ンに対する見かけ収率： 8 8. 1 %、 含量8 2. 7%、 純収 率 7 2. 9 。 実施例 3
温度計、 攪拌装置および共沸脱水装置を取り付けた 2 リッ トル容の四ッロフラ スコに、 L—バリ ン 7 0. 0 g ( 5 9 8 ミ リモル） 、 ベンジルアルコール 2 5 8 . 5 g ( 2 3 9 0 ミ リモル） 、 p— トルエンスルホン酸一水和物 1 2 5. 0 g (
6 5 7 ミ リモル） およびトルエン 1 リッ トルを仕込み、 混合した後加熱した。 反 応液の内温が 1 0 1 °C付近で水を含むトルエンが留出し始め、 1 1 8°Cまで加熱 した。
反応を 5時間続けた後、 6 5°Cまで冷却したところで、 L一パリンベンジルェ ステル p— トルエンスルホン酸塩の種晶を接種し、 0°Cまで冷却した。 得られた 結晶を濾取し、 0°Cのトルエン 3 0 0 m 1で洗浄し、 乾燥して、 L一パリ ンベン ジルエステル p— トルエンスルホン酸塩 1 8 6. 2 gを得た （L—パリ ンに対す る見かけ収率： 8 2. 1 %、 含量8 8. 8 %、 純収率 7 2. 9 %) 。 実施例 4
温度計、 攪拌装置および共沸脱水装置を取り付けた 1 リ ッ トル容の四ッロフラ スコに、 Lーバリ ン 3 5. 0 g ( 2 9 9 ミ リモル） 、 ベンジルアルコール 1 2 9 . 2 g ( 1 1 9 5 ミ リモル） 、 ρ— トルエンスルホン酸一水和物 6 2. 5 g ( 3 2 9 ミリモル） およびトルエン 1 0 Om 1を仕込み、 混合した後加熱した。 反応 液の内温が 1 1 0°C付近で水を含むトルエンが留出し始め、 1 2 2 °Cまで加熱し た。
反応を 5時間続けた後、 ヘプ夕ン 2 0 0 m 1およびトルエン 3 0 0 m 1を添加 し、 8 5 °Cまで冷却したところで、 L—バリ ンべンジルエステル p— トルエンス ルホン酸塩の種晶を接種し、 5°Cまで冷却した。 得られた結晶を濾取し、 5°Cの トルエン 1 5 Om 1で洗浄し、 乾燥して、 L—ノく リ ンベンジルエステル p— トル エンスルホン酸塩 1 0 0. 0 gを得た （L—バリ ンに対する見かけ収率： 8 8. 2%、 含量8 2. 3 %、 純収率 7 3. 4 %) 。 比較例 1
温度計、 攪拌装置および共沸脱水装置を取り付けた 5 0 0 m l容の四ッロフラ スコに、 L一ノく リ ン 2 0. 0 g ( 1 7 1 ミ リモル） 、 ベンジルアルコール 7 3. 8 g ( 6 8 2 ミ リモル） 、 p—トルエンスルホン酸一水和物 3 5. 7 g ( 1 8 8 ミリモル） およびベンゼン 5 0m lを仕込み、 混合した後加熱し、 8 0°C付近で 共沸脱水をした。
反応を 5時間続けた後、 ベンゼン 2 4 0 m l とジェチルエーテル 4 0 Om 1を 添加し、 7 0°Cまで冷却したところで、 L—パリンべンジルエステル p—トルェ ンスルホン酸塩の種晶を接種し、 8°Cまで冷却した。 得られた結晶を濾取し、 1 0°Cのベンゼン 1 5 Om lで洗浄し、 乾燥して、 L—パリ ンべンジルエステル P - トルエンスルホン酸塩 5 0. 5 gを得た （L—バリンに対する見かけ収率： 7 8 %、 含量9 4. 2 %、 純収率 7 3. 5 %) 。 以上の結果より、 実施例の方法によれば、 従来使用されていたベンゼンを使用 することなく、 安全に、 簡便かつ工業的に有利に L—バリ 一トルエンスルホン酸塩を製造することがわかる。 産業上の利用可能性
本発明の製造方法によれば、 L—バリンベンジルエステル p—トルエンスルホ ン酸塩を安全に、 簡便かつ工業的に有利に製造することができる。 得られた L一 バリンべンジルエステル P—トルエンスルホン酸塩は、 例えば、 高血圧症剤など の医薬の中間体として好適に使用することができる。

Claims

請 求 の 範 囲
1 . Lーバリンとベンジルアルコールとを、 トルエン、 モノクロ口ベンゼンお よびキシレンからなる群より選ばれた少なくとも 1種の芳香族系溶媒中で、 p— トルエンスルホン酸の存在下で、 共沸脱水条件下で反応させ、 得られた反応溶液 から L—バリンベンジルエステル p —トルエンスルホン酸塩を晶析させることを 特徴とする L—バリンベンジルエステル p —トルエンスルホン酸塩の製造方法。
2 . 前記反応溶液を冷却速度 3〜 1 5 °CZ時間で冷却して晶析させる請求項 1 記載の L一バリンベンジルエステル p —トルエンスルホン酸塩の製造方法。
3 . 前記芳香族系溶媒の使用量が L一バリン 1 0 0重量部に対して 2 5 0〜3 0 0 0重量部である請求項 1記載の L—バリンベンジルエステル p —トルエンス ルホン酸塩の製造方法。
PCT/JP1999/001334 1998-03-17 1999-03-17 Procede de production de l-valine benzyle ester p-toluenesulfonate WO1999047488A1 (fr)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99909211A EP0985658B1 (en) 1998-03-17 1999-03-17 Process for producing l-valine benzyl ester p-toluenesulfonate
AT99909211T ATE266624T1 (de) 1998-03-17 1999-03-17 Verfahren zur herstellung von l-valinbenzylester- p-toluolsufonaten
DE69917163T DE69917163T2 (de) 1998-03-17 1999-03-17 Verfahren zur herstellung von l-valinbenzylester-p-toluolsufonaten

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP06672598A JP3892963B2 (ja) 1998-03-17 1998-03-17 Ｌ−バリンベンジルエステルｐ−トルエンスルホン酸塩の製造方法
JP10/66725 1998-03-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1999047488A1 true WO1999047488A1 (fr) 1999-09-23

Family

ID=13324172

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP1999/001334 WO1999047488A1 (fr) 1998-03-17 1999-03-17 Procede de production de l-valine benzyle ester p-toluenesulfonate

Country Status (7)

Country Link
EP (1) EP0985658B1 (ja)
JP (1) JP3892963B2 (ja)
AT (1) ATE266624T1 (ja)
DE (1) DE69917163T2 (ja)
ES (1) ES2220050T3 (ja)
PT (1) PT985658E (ja)
WO (1) WO1999047488A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8138370B2 (en) 2006-09-12 2012-03-20 Sumitomo Chemical Company, Limited Method of producing optically active α-amino acid benzyl esters

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103554047A (zh) * 2013-10-11 2014-02-05 镇江市高等专科学校 制备缬沙坦的方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4199499A (en) * 1978-08-24 1980-04-22 Eli Lilly And Company Pharmacologically active peptides
JPH05230022A (ja) * 1991-08-15 1993-09-07 Ciba Geigy Ag Ｎ−アシル−ｎ−複素環式アルキルアミノ酸、その製法及びその組成物
JPH07206792A (ja) * 1987-09-17 1995-08-08 Adir Ｎ−アルキル化α−アミノ酸ベンジルエステルのマレイン酸塩

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5362912A (en) * 1989-05-23 1994-11-08 Abbott Laboratories Process for the preparation of a substituted diaminodiol

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4199499A (en) * 1978-08-24 1980-04-22 Eli Lilly And Company Pharmacologically active peptides
JPH07206792A (ja) * 1987-09-17 1995-08-08 Adir Ｎ−アルキル化α−アミノ酸ベンジルエステルのマレイン酸塩
JPH05230022A (ja) * 1991-08-15 1993-09-07 Ciba Geigy Ag Ｎ−アシル−ｎ−複素環式アルキルアミノ酸、その製法及びその組成物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LASH T D, ET AL.: "SYNTHESIS OF PYRROLES FROM BENZYL ISOCYANOACETATE", SYNTHESIS, GEORG THIEME VERLAG, STUTTGART, DE., no. 02, 1 January 1994 (1994-01-01), STUTTGART, DE., pages 170 - 172, XP002919135, ISSN: 0039-7881, DOI: 10.1055/s-1994-25431 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8138370B2 (en) 2006-09-12 2012-03-20 Sumitomo Chemical Company, Limited Method of producing optically active α-amino acid benzyl esters

Also Published As

Publication number Publication date
EP0985658A4 (en) 2002-10-23
ES2220050T3 (es) 2004-12-01
JPH11263757A (ja) 1999-09-28
JP3892963B2 (ja) 2007-03-14
EP0985658B1 (en) 2004-05-12
PT985658E (pt) 2004-08-31
EP0985658A1 (en) 2000-03-15
DE69917163T2 (de) 2005-07-14
ATE266624T1 (de) 2004-05-15
DE69917163D1 (de) 2004-06-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI382973B (zh) 方法
TWI337183B (en) An improved process for the preparation of n-([1,2,4]triazolopyrimidin-2-yl)aryl sulfonamides
US20210292276A1 (en) Polymorphic forms of belinostat and processes for preparation thereof
JP2002530376A (ja) 新規製造方法
US4870181A (en) Process for the preparation of 2-alkoxy-N-(1-azabicyclo[2.2.2])octan-3-yl)aminobenzamides
US20020103378A1 (en) Method for carbamoylating alcohols
WO1999047488A1 (fr) Procede de production de l-valine benzyle ester p-toluenesulfonate
JP2002519409A (ja) ２−ニトロ−５−（フェニルチオ）−アニリンの製造方法
JP3256208B2 (ja) ２−オキシインドールの製造方法
JP2021530550A (ja) ブロモドメイン阻害剤の合成方法
JP2002513022A (ja) １，３−二置換−４−オキソ環式尿素の製造方法
WO1999062874A1 (fr) Derives de trifluoro methylthiomethyl benzene et leur procede de production
EP1554279B1 (en) Process for the preparation of zaleplon
US11932614B2 (en) Method for preparing diazoxide
AU700620B2 (en) Process for the preparation of 5-aryl-2,4-dialkyl-3 h-1,2,4-triazole-3-thiones
JPH09188662A (ja) スルホン酸アミド化合物の製造方法
JPH1180099A (ja) （１ｓ，２ｒ）−１−アミノ−２−インダノール−（ｒ，ｒ）−タートレート メタノール溶媒和物の調製方法
JPH02172977A (ja) ４（３ｈ）―キナゾリノンのエーテル誘導体およびその製法
JP2003517029A (ja) トリフルオロメチルアセトフェノンの製造方法
CN113735742A (zh) 偶氮二甲酰胺的制备方法
JP2003532704A (ja) スルホニルベンゾイルグアニジニウム塩を製造するための方法
JP4085199B2 (ja) Ｏ，Ｏ−ジメチル−Ｏ−（ｐ−シアノフェニル）ホスホロチオエートの製造方法
JPH0421661A (ja) Ｎ―ベンジルリンゴ酸イミドの製造法
JP3404720B2 (ja) ３，４−二置換ピロールの製造法
JP2003160557A (ja) Ｎ−アルキルマレイミドの精製方法およびｎ−アルキルマレイミド組成物

Legal Events

Date Code Title Description
AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1999909211

Country of ref document: EP

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1999909211

Country of ref document: EP

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 1999909211

Country of ref document: EP