DE1668550C

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Publication number: DE1668550C
Application number: DE19671668550
Authority: DE
Priority date: 1967-09-19
Filing date: 1967-09-19
Publication date: 1973-01-18

Description

N -A-OR

oder eines ihrer Säure-Additionssalze, woiin A und R die oben angegebene Bedeutung haben, zweckmäßig in Gegenwart eines hochsiedenden Lösungsmittels erhitzt oder b) 2-Amino-2-phenylcyclohexanon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel RO-A-X in Gegenwart einer Base und eines inerten organischen Lösungsmittels umsetzt, in der A und R wie oben definiert sind und X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Bromatom ist, und gegebenenfalls nach beendeter Umsetzung das Reaktionsgemisch in üblicher Weise ansäuert und das Reaktionsprodukt als Säure-Additionssalz isoliert oder ein gegebenenfalls erhaltenes Säurc-Additionssalz in üblicher Weise in die freie Base überführt.

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 2-Alkoxyalkylamino-2-phenylcyclohexanonverbindungen der allgemeinen Formel

NH-A-OR

CH₁ C = O

! " 1
CH₁ v,;,
V/ "

CH₂
ihre Säure-Additionssalze sowie Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen. In der angegebenen Formel bedeutet A eine niedere Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, und R eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wobei A und R zusammen jedoch höchstens 5 Kohlenstoffatome enthalten. Die Gruppe — A — OR ist somit eine Alkoxyalkylgruppe mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen und kann z. B. die Methoxyäthyl-, Athoxyäthyl-, Methoxypropyl-, Äthoxypropyl- oder Propoxyäthylgruppe bedeuten.

Erfindungsgemäß werden die genannten Verbindungen in an sich bekannter Weise entweder a) durch Erhitzen einer Ketiminverbindung der allgemeinen Formel

/^CH<

CH, CH,

C CH,

/!
C OH

worin A und R wie oben definiert sind, zweckmäßig in Gegenwart eines hochsiedenden Lösungsmittels, oder b) durch Umsetzen von 2-Amino-2-phenylcyclo· hexanon. das in Form seiner freien Base der Forme!

35

ι Il NH.

/ \
CH₂ C=O

CH₂ CH₂

\ /
CH₂

entspricht, mil einer Verbindung der allgemeinen Formel RO — A-X, in der A und R wie oben definiert sind und X ein Halogenatom, vorzugsweise Brom, bedeutet in Gegenwart einer Base, wie Alkalicarbonat oder -bicarbonat, Erdalkalicarbonat, -oxyd oder -hydroxyd oder einem organischen tertiären Amin und eines inerten organischen Lösungsmittels und gegebenenfalls Ansäuern des nach beendeter Umsetzung erhaltenen Reaktionsgemisches in üblicher Weise und Isolieren des Reaktionsproduktes als Säure-Additionssalz bzw. überführen eines gegebenenfalls erhaltenen Säure-Additionssalzes in die freie Base hergestellt. Die Reaktion a) ist eine thermische Umlagerung. Sie kann gegebenenfalls in Abwesenheit eines Lösungsmittels vorgenommen werden; vorzugsweise wird jedoch ein hochsiedendes Lösungsmittel angewandt. Einige Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind hochsiedende Kohlenwasserstoffe, wie Hexakosan und Biphenyl; hochsiedende Äther, wie Diphenyläther und Pentylphenyläther; hochsiedende neutrale Erdölfraktionen; Mineralöle, sowie Gemische dieser Lösungsmittel. Bevorzugt wird als Lösungsmittel das eutektische Gemisch enthaltend 73,5% Diphenyläther und 26,5% Biphenyl verwendet. Das Verfahren wird durchgeführt, indem das Ausgangsgemisch 1 bis 15 Minuten auf eine Temperatur von etwa 175 bis 275⁰C erhitzt wird. Die bevorzugten Reaktionsbedingungen sind etwa 200 bis 250° C und

5 bis 10 Minuten, wobei die höheren Temperaturen für die Umlagerung der freien Base und die niederen Temperaturen für die Umlagerung eines Säure-Additionssalzes angewandt werden. Im allgemeinen wird bei diesem Verfahren das Ausgangsmaterial, bevorzugt in Form des Säure-Additionssalzes, eingesetzt. Das Reaktionsprodukt wird entweder als freie Base oder durch Einstellen des erforderlichen pH-Wertes als Säure-Additionssalz isoliert.

Die in dem erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsmaterial verwendeten Ketimine können auf verschiedenen Wegen hergestellt werden. So wird z. B. Cyclopentyl-phenylketon monobromiert und das erhaltene 1-Bromcyclopentyl-phenylketon mit Melamin zum l-Hydrocyclopentyl-phenyl-N-methylketimin umgesetzt. Diese Verbindung wird durch Erhitzen mit verdünnter Mineralsäure zum 1-Hydroxycyclopentyl-phenylketon hydrolysiert. Dieselbe Verbindung wird auch durch Umsetzen von Phenyllithium oder Phenylmagnesiumbromid mit dem Tetrahydro-2-pyranyläther von Cyclopentanone) anhydrin in wasserfreiem Äther und anschließendes Verseifen der erhaltenen Verbindung mit heißer, verdünnter Mineralsäure erhalten. Das 1-Hydroxy cyclopentyl-phenylketon wird schließlich mit einem niederen Alkox>alkylamin zu den als Ausgangsmaterial verwendeten 1 - Hydroxycyclopentyl - phenyl - N - (alkoxyalkyl) ketimen umgesetzt.

Beim Verfahren b) wird mindestens 1 Äquivalent, vorzugsweise ein mäßiger Ube^rschuß des Alkoxyalkylhalogenids, eingesetzt. Einige der geeigneten Lösungsmittel Tür diese Umsetzung sind niedere aliphatische Ketone, z. B. Aceton, Methyläthylketon und Diäthylketon; niedere Alkanole. wie Methanol. Äthanol und Isopropylalkohol, scwie andere verhältnismäßig inerte Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran. Dioxan, Acetonitril und Dimethylformamid. Beispiele für bevorzugte Lösungsmittel sind Aceton und Acetonitril. Die für die Umsetzung erforderliche Zeit und Temperatur schwanken etwas je nach dem eingesetzten Alkoxyalkylhalogenid und verwendeten Lösungsmittel ; im allgemeinen ist jedoch die Umsetzung praktisch beendet, wenn sie bei einer Temperatur von 15 bis 125 C innerhalb von 1 bis 72 Stunden vorgenommen wird, wobei die längeren Reaktionszeiten zusammen mit den niederen Temperaturen angewendet werden. Bevorzugte Reaktionsbedingungen sind 55 bis 85 C und 12 bis 24.Stunden Reaktionszeit. Das Reaktionsprodukt wird unmittelbar als freie Base oder nach anschließendem Ansäuern als deren Säure-Additionssalz isoliert.

Die erfindungsgemäßen freien Basen bilden Säure-Additionssalze mit zahlreichen anorganischen und organischen Säuren. Therapeutisch brauchbare Säure-Additionssalze werden durch Umsetzung mit Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Maleinsäure und Pamoasäure gebildet. Die Säure-Additionssalze werden mit einer Base, z. B.. mit Natriumhydroxyd, Kaliumcarbonat oder Kaliumbicarbonat zu den freien Basen umgesetzt. Die freien Basen und ihre Säure-Additionssalze unterscheiden sich in ihrer Löslichkeit, sind jedoch im allgemeinen in aller anderen Hinsicht äquivalent für die erfindungsgemäßen Zwecke.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Anästhetika und wirken außerdem auch krampflösend. Ihre krampflösende Wirkung kann gemessen werden, indem ihre Fähigkeit bestimmt wird, das Auftreten von Krämpfen nach Elektroschock zu verhindern. Ein bevorzugtes krampflösfindes Mittel nach der Erfindung ist 2-(3-Methoxvpropyi)-amino-2-phenylcyclohexanon. Als Anästhetika sind die e*findungsgemäßen Verbindungen etwa genauso wirksam, wie in der belgischen Patentschrift 634208 bzw. der britischen Patentschrift 1014060 beschriebenen Verbindungen, sie besitzen jedoch den Vorteil einer kürzeren Anästhesie und führen somit 7\i einer schnelleren Erholung des Patienten. Verglichen mit strukturähnlichen Anästhetika ist bei den erfindungsgemäßen Verbindungen das Verhältnis von Stärke zu Wirkungsdauer also relativ hoch. Die Verbindungen wirken sowohl bei oraler als auch bei parenteraler Verabfolgung.

Diese Wirkung wird durch die folgenden Daten gezeigt, bei denen die relative Dauer der Anästhesie bei Affen verglichen wird mit der Dauer der anästhetischen Wirkung der Standardverbindung 1-(1-Phenylcyclohexyll-piperidin-hydrochlurid, für die der Wert 1,0 angenommen wird.

Die folgenden Verbindungen wurden jeweils in Form ihres Hjdrochlorids untersucht.

2-Äthylamino-2-phenylcyclohexanon (Vergleich):

relative Wirkungsdauer 0,66.
2-(2-Äthoxyäthyl)-amino-2-phenylcyclohexanon

(Beispiel 1): relative Wirkungsdauer 0,33.
2-(2-Methoxyäthyl>-amino-2-phenylcyclo-

hexanon (Beispiel 2): relative Wirkungsdauer 0,33.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

Ein Uberschuß von trockenem Chlorwasserstoff wurde in eine Lösung von 25 g 1-Hydroxycyclopentylphenyl-N-(2-äthoxyäthyl)-ketimin in 300 cm³ eines Gemisches von 73,5% Diphenyläther und 26,5% Diphenyl eingeleitet. Das erhaltene Gemisch, enthaltend Ketiminhydrochlorid. wurde schnell auf 200⁰C erhitzt, 10 Minuten bei dieser Temperatur gehalten, darauf auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Äther verdünnt. Das unlösliche Produkt wurde auf einem Filter gesammelt. Es war 2-(2-Äthoxyäthyl)-amino-2-phenylcyclohexanonhydrochlorid vom Fp. 208 bis 209⁰C nach Umkristallisation auf Isopropylalkohol-Äther. Die freie Base wurde erhalten, indem das Hydrochlorid in Wasser gelöst, Kaliumcarbonat zugesetzt und mit Äther extrahiert wurde. Es ist ein farbloses öl. Das Hydrobromid und das Sulfat wurden erhalten, indem die freie Base mit trockenem Bromwasserstoff bzw. mit Schwefelsäure behandelt wurde. Das Hydrobromid besitzt einen Schmelzpunkt von 196 bis 197° C. Ein Salz mit Zitronensäure wurde erhalten, indem eine Lösung der freien Base in Methanol mit einer Lösung von Zitronensäure in Methanol vermischt und das Gemisch eingeengt wurde.

Gemäß diesem Verfahren wurde mit einer gleichen Gewichtsmenge 1 - Hydroxycyclopentyl - phenyl-N-(3-methoxypropyl)-ketimin an Stelle des 1-Hydroxycyclopentyl - phenyl - N - (2 - äthoxyäthyl) - ketimin das 2 - (3 - Methoxypropyl) - amino - 2 - phenylcyclohexanonhydrochlorid vom Fp. 176 bis 177° C erhalten.

Beispiel 2

Ein Gemisch von 18,9 g 2-Amino-2-phenylcyc!ohexanon, 23,5 g 2-Methoxyälhylbromid, 42 g Kalium-

carbonat, U,5 g Kaliumiodid und 300 cm³ Acetonitril wurde unter Rühren 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt, und das Gemisch wurde abgekühlt, mit einem großen Volumen Äther verdünnt und filtriert, um die anorganischen Salze zu entfernen. D»ts Filtrat wurde mit Wasser gewaschen und mit einem geringen Überschuß an verdünnter Salzsäure extrahiert. Der Säureauszug wurde mit Kohle behandelt und filtriert. Das Filtrai wurde mit Natriumhydroxydlösung basisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Ätjierextrakt wurde getrocknet und mit einem leichten Überschuß an trockenem Chlorwasserstoff behandelt. Der unlösliche Niederschlag wurde auf einem Filter gesammelt; es war 2-(2-Methoxyäthyl)-amino-2-phenylcyclohexanonhydrochlorid mit Fp. 176 bis 177° C nach der Umkristallisation aus Isopropylalkohol-Äther. Die ireie Base wurde erhalten, indem das Hydrochlorid in Wasser gelöst, Natriumcarbonat zugesetzt und mit Äther extrahiert wurde. Sie ist ein farbloses öl. Das Additionssalz mit Weinsäure wurde durch Umsetzen der freien Base mit Weinsäure in Methanol erhalten. Das Hydrobromid besitzt einen Schmelzpunkt von 188 bis IW-C.

Herstellung der Ausgangsverbindungen

Inter kontinuierlichem Rühren wurden 160 g Brom in kleinen Anteilen einer Lösung von 174 g Cyclopentylphenylketon in 600 cm³ Kohlenstofftetrachlorid zugesetzt und nach jeder Zugabe gewartet, bis sich das Brom entfärbt hatte. Die erhaltene Lösung wurde unter vermindertem Druck eingedampft und hinterließ einen Rückstand von l-Bromcyclopentylphenyiketon, Fp. 60 bis 61 C.

Unter Rühren wurde 235 g 1-Bromcyclopentylphenylkcton in kleinen Anteilen 150 cm flüssigem Methylamin zugesetzt, das bei -60 bis —50 C gehalten wurde. Man ließ die Lösung sich auf Raumtemperatur erwärmen; hierauf wurde mit einem gleichen Volumen Äther verdünnt und eingedampft. Das Verdünnen mit Äther und das Eindampfen wurde dreimal wiederholt. Der Rückstand wurde wiederum mit Äther verdünnt und das unlösliche Methylaminhydrobromid abfiltriert. Das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Petrolälher umkristallisiert. Das 1-Hydroxycyclopentyl-phenyl-N-methylketimin schmolz bei 66 bis 68" C.

Eine Lösung von 102 g 1-Hydroxycyclopentylphenyl-N-methylketimin in 1000 cm³ 1 η HCl wurden 1 Stunde auf 90 bis 100° C erwärmt und dann abgekühlt und mit Äther extrahiert. Der Ätherextraki wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert. Es wurde eine Fraktion 1-Hydroxyoyclopentylphenylketon erhalten, Kp. 92 bis 94^cC/0,15mm Hg Eine Lösung von 18,2 g 1-Hydroxycyclopentyl-

phenylketon und 15 g 2-Äthoxyäthylamin in 250 cm³ Toluol wurde unter Rückfluß erhitzt und das bei dieser Umsetzung gebildete Wasser kontinuierlich entfernt, bis die theoretische Menge Wasser erhalten worden war.

Die Toluollösung wurde unter vermindertem Druck eingedampft und hinterließ einen Rückstand von l-Hydroxycyclopentyl-phenyl-N-(2-äthoxyäthyl|- kelimin. Diese Verbindung hatte ein IR-Absorptionsmaximum bei 1650 cm ' und war ohne weiten. Reinigung zur Verwendung geeignet. In gleicher Weise wurde mit gleichem Gewicht 3-Methoxypropylamin an Stelle des 2-Äthoxyäthylamins das 1-H>droxycyt' >penlyl - phenyl - N - (3 - methoxypropyl) - ketimin mit lR-Absorptionsmaximum bei 1650 cm'¹ erhalten. Eine Phenyllithiumlösung wurde aus 470 g Brombenzol und 48 g Lithium in 31 Äther hergestellt.

UnterRühren wurden400 g des Tetrahydro 2-pyran>läthers vom Cyclopentanol-cyanhydrin zugesetzt und das Gemisch weitere 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Unter kontinuierlichem Rühren wurde nut 600 cm³ Wasser verdünnt und die Schichten getrenn' Die Ätherschicht wurde mit Wasser gewaschen, .getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde auf einem Dampfbad X) Minuten mit 21 2 n-HC'l erhitzt, das Gemisch abgekühlt und mit Äther ausgezogen. Der Ätherauszug wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert. 1-Hydroxycyclopcntyl-phenylketon wurde als Fraktion vom Kp. 92 bis 94^cC/0.15 mm Hg aufgefangen.

Claims

I 668 Patentansprüche:

1. l-Alkoxyalkylamino-^-phenylcyclohexanonverbindungen der allgemeinen Formel

CH₂ CH₂

15

worin A eine niedere Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und R eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, wobei A und R zusammen jedoch höchstens 5 Kohlenstoffatome enthalten, sowie deren Säure-Additionssalze.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder a) eine Ketiminverbindung der allgemeinen Formel