ES2220050T3 - Procedimiento para la produccion del p-toluensulfonato del ester bencilico de l-valina. - Google Patents
Procedimiento para la produccion del p-toluensulfonato del ester bencilico de l-valina.Info
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Abstract
Se presenta un procedimiento para la preparación de L-valina bencilo éster p-toluenosulfonato que comprende la reacción de L-valina con alcohol de bencilo en la presencia de ácido p-toluenosulfónico en al menos un solvente aromático seleccionado entre el grupo que consta de tolueno, monoclorobenceno y xileno bajo condiciones de deshidratación azeotrópica y la cristalización del L-valina bencilo éster p-toluenosulfonato de la solución de reacción resultante. De acuerdo con el procedimiento de la invención, puede prepararse L-valina bencilo éster p-toluenosulfonato, segura, conveniente e industrialmente, de forma ventajosa, que puede utilizarse como un compuesto intermedio para productos farmacéuticos tales como los antihipertensivos.
Description
Procedimiento para la producción del
p-toluensulfonato del éster bencílico de
L-valina.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para preparar el p-toluensulfonato del
éster bencílico de L-valina, y más específicamente a
un procedimiento para preparar el p-toluensulfonato
del éster bencílico de L-valina útil, por ejemplo,
como un intermediario para productos farmacéuticos tales como
antihipertensores.
Convencionalmente, el
p-toluensulfonato del éster bencílico de
L-valina ha sido preparado haciendo reaccionar
L-valina con alcohol bencílico en presencia de
ácido p-toluensulfónico en benceno bajo condiciones
de deshidratación azeotrópica, de ahí en adelante enfriando la
disolución de reacción resultante, diluyendo la disolución con
benceno y dietiléter, y cristalizando el
p-toluensulfonato del éster bencílico de
L-valina (J. Org. Chem., vol. 22, pp.
1515-1521, 1957).
Sin embargo, partiendo de que en este
procedimiento se emplea benceno el cual se piensa que tiene
actividad carcinogénica como un disolvente, y también usa una gran
cantidad de éter que muestra alta inflamabilidad conjuntamente con
benceno para la dilución de la disolución de reacción, el
procedimiento tiene un defecto en seguridad. Por lo tanto, el
procedimiento es desventajoso industrialmente.
La patente de los Estados Unidos Nº. 5.362.912
describe un procedimiento de preparación de la sal del ácido
p-toluensulfónico de un éster bencílico de valina
en el que L-valina, alcohol bencílico y ácido
p-toluensulfónico monohidratado se agitan en
tolueno, se calientan a reflujo y subsiguientemente se enfrían a
temperatura ambiente y se vierten en éter etílico, tras lo cual
dicha sal precipita.
Lash y col. describen la preparación de
p-toluensulfonato del glicinato de bencilo, su
subsiguiente conversión en N-formilglicinato de
bencilo y la subsiguiente deshidratación a isocianoacetato de
bencilo.
La patente de los Estados Unidos Nº. 4.199.499
describe compuestos de la fórmula:
y sales de adición de
ácidofarmacéuticamente aceptables no tóxicas de la misma, incluyendo
aquellas preparadas de ácido
p-toluensulfónico.
Consecuentemente, se ha deseado el desarrollo de
un procedimiento para preparar con seguridad, convenientemente y de
forma ventajosa industrialmente p-toluensulfonato
del éster bencílico de L-valina.
Un objeto de la presente invención es
proporcionar un procedimiento para preparar con seguridad,
convenientemente y de forma ventajosa industrialmente
p-toluensulfonato del éster bencílico de
L-valina.
De acuerdo con la presente invención, se
proporciona un procedimiento para preparar industrialmente
p-toluensulfonato del éster bencílico de
L-valina que comprende hacer reaccionar
L-valina con alcohol bencílico en presencia de ácido
p-toluensulfónico en tolueno bajo condiciones de
deshidratación azeotrópica a una temperatura de 100ºC a 150ºC;
enfriando la disolución de reacción a una temperatura de 60º a
90ºC; inoculando un cristal semilla del
p-toluensulfonato del éster bencílico de
L-valina y enfriando disolución de reacción a una
velocidad de 3º a 15ºC/hora de 0º a 70ºC, para cristalizar a partir
de la disolución de reacción el p-toluensulfonato
del éster bencílico de L-valina.
En la presente invención, el uso de tolueno como
el disolvente tiene una ventaja de ser más excelente en seguridad
para los cuerpos humanos comparado con el benceno dado que el
disolvente no contiene benceno que podría conferir carcinogenicidad
a los cuerpos humanos. El tolueno se usa en la industria
ampliamente para diversos propósitos y permite la cristalización
fácil del p-toluensulfonato del éster bencílico de
L-valina preparado.
Es deseable que la cantidad de tolueno usado no
sea menor de 250 partes en peso y preferiblemente 500 partes en
peso desde el punto de vista de la fácil recolección de cristales
por filtración, y que la cantidad de tolueno usado no sea más de
3.000 partes en peso y preferiblemente no más de 2.000 en peso desde
el punto de vista económico, sobre la base de 100 partes en peso de
L-valina. Cuando la cantidad de tolueno usado no es
menor de 500 partes en peso por 100 partes en peso de
L-valina, se proporciona la ventaja de que el
p-toluensulfonato del éster bencílico de
L-valina se puede cristalizar enfriando la
disolución de reacción después de completar la reacción. También,
cuando el tolueno se usó en una cantidad de menos de 500 partes en
peso por 100 partes en peso de L-valina, el
p-toluensulfonato del éster bencílico de
L-valina puede cristalizar eficientemente añadiendo
el tolueno a la disolución de reacción resultante en una cantidad
dentro del intervalo que la cantidad total de tolueno no exceda
3.000 partes en peso por 100 partes en peso de
L-valina después de la terminación de la
reacción.
Un disolvente hidrocarburo alifático que tiene de
5 a 8 átomos de carbono tal como heptano o hexano se puede añadir
al tolueno desde el punto de vista del incremento del rendimiento.
En ese caso, es preferible que la cantidad del disolvente
hidrocarburo alifático sea de 200 a 500 partes en peso por 100
partes en peso de L-valina desde los puntos de
vista de la mejora del rendimiento y de las propiedades
operacionales para recoger el disolvente.
Es deseable que la cantidad de alcohol bencílico
usado no sea menor que un mol y preferiblemente no menor de 1,5
moles por un mol de L-valina con el fin de llevar a
cabo la reacción a una velocidad suficiente, y también es deseable
que la cantidad de alcohol bencílico no sea más de 6 mol y
preferiblemente no más de 5 moles desde los puntos de vista del
rendimiento y los aspectos económicos.
El ácido p-toluensulfónico puede
estar en la forma de anhídrido o hidrato. Es deseable que la
cantidad de ácido p-toluensulfónico usada no sea
menos de un mol, y preferiblemente no menos de 1,1 moles por un mol
de L-valina, con el fin de llevar a cabo la
reacción a una velocidad suficiente, y que la cantidad de ácido
p-toluensulfónico no sea más de 1,5 moles y
preferiblemente no más de 1,2 moles desde el punto de vista de los
aspectos económicos.
La reacción se puede llevar a cabo mezclando
L-valina, alcohol bencílico, ácido
p-toluensulfónico y tolueno, y de ahí en adelante
calentar la disolución mezclada resultante bajo condiciones
azeotrópicas de deshidratación a 100ºC a 150ºC o así.
El término de la reacción de
L-valina con alcohol bencílico se pudo confirmar,
por ejemplo, mediante la no generación de agua azeotrópica, o
mediante el logro de la razón de producción a saturación en
cromatografía líquida de alta resolución.
Después de la completar la reacción, la
disolución de reacción obtenida se enfría a 0º-70ºC y
preferiblemente a 0º-10ºC o así, y de este modo el
p-toluensulfonato del éster bencílico de
L-valina pudo cristalizarse. Cuando la disolución
de reacción se enfría, el enfriamiento se lleva a cabo para
cristalizar ajustando la velocidad de enfriamiento a 3ºC a
15ºC/hora. Esto previene que los cristales se adhieran al
recipiente de la reacción y acorta el tiempo de reacción.
Cuando el p-toluensulfonato del
éster bencílico de L-valina se cristaliza, la
disolución de reacción se siembra con un cristal semilla, y de ahí
en adelante la disolución resultante se enfría desde los puntos de
vista de la prevención de una cristalización rápida y de la
generación de cristales uniformemente cristalizados.
En la presente invención, el disolvente aromático
mencionado anteriormente en este documento, tolueno, se puede
añadir a la disolución de reacción obtenida después de completar la
reacción con el fin de cristalizar eficientemente el
p-toluensulfonato del éster bencílico de
L-valina como se mencionó. Monoclorobenceno o
xileno pueden usarse como alternativas a tolueno en esta etapa en
la reacción. El disolvente aromático se puede añadir a la disolución
de reacción obtenida justo después de la completar la reacción o
del enfriamiento de la disolución de reacción.
Cuando el p-toluensulfonato del
éster bencílico de L-valina se cristaliza, un
hidrocarburo saturado tal como heptano o hexano se puede usar
conjuntamente con el disolvente aromático con el fin de disminuir
la solubilidad del p-toluensulfonato del éster
bencílico de L-valina para cristalizarlo fácilmente.
La cantidad de hidrocarburo saturado usado no está limitada
particularmente, y es preferible que la cantidad del hidrocarburo
saturado sea usualmente de 50 a 200 partes en volumen o de ésta
manera por 100 partes en volumen de la cantidad total del
disolvente aromático usado.
En la presente invención, por ejemplo, un cristal
semilla del p-toluensulfonato del éster bencílico de
L-valina preparado con antelación se puede inocular
en la disolución de reacción después de enfriarse la disolución a
una temperatura de 60º a 90ºC con el fin de cristalizar fácilmente
el p-toluensulfonato del éster bencílico de
L-valina de la disolución de reacción obtenida.
El p-toluensulfonato del éster
bencílico de L-valina cristalizado se puede aislar
con una operación tal como filtración.
El p-toluensulfonato del éster
bencílico de L-valina así obtenido puede usarse
adecuadamente como un intermediario para productos farmacéuticos,
por ejemplo, antihipertensivos, y similares.
La presente invención se describirá más
específicamente mediante los siguientes ejemplos, sin embargo, la
presente invención no se restringe sólo a los ejemplos.
Un matraz de cuatro bocas de 1 litro equipado con
un termómetro, un agitador y un aparato Dean-Stark
se cargó con 19,1 g (163 mmol) de L-valina, 53,1 g
(491 mmol) de alcohol bencílico, 37,4 g (197 mmol) de ácido
p-toluensulfónico monohidrato y 281 ml de tolueno, y
los contenidos se mezclaron y después se calentaron. El tolueno que
contenía agua empezó a destilarse a la temperatura interna de la
disolución de reacción de alrededor de 110ºC. La disolución de
reacción se calentó a 120ºC.
Después de que se permitió a la reacción
continuar durante 8 horas, se le añadieron 133 ml de tolueno.
Cuando la disolución de la reacción se enfrió a 75ºC, un cristal
semilla de p-toluensulfonato del éster bencílico de
L-valina se inoculó en la disolución, y la
disolución resultante se enfrió a 10ºC a una velocidad de
enfriamiento de 6ºC/hora. Los cristales resultantes se recolectaron
mediante filtración, se lavaron con 126 ml de tolueno a 10ºC, y se
secaron para obtener 53,0 g de p-toluensulfonato
del éster bencílico de L-valina (rendimiento
aparente basado en L-valina: 85,7%, contenido 95,0%,
rendimiento neto 81,4%).
Un matraz de cuatro bocas de 500 ml equipado con
un termómetro, un agitador y un aparato Dean-Stark
se cargó con 20,0 g (171 mmol) de L-valina, 73,8 g
(682 mmol) de alcohol bencílico, 35,7 g (188 mmol) de ácido
p-toluensulfónico monohidrato y 57 ml de tolueno, y
los contenidos se mezclaron y después se calentaron. El tolueno que
contenía agua empezó a destilarse a la temperatura interna de la
disolución de reacción de alrededor de 110ºC. La disolución de
reacción se calentó a 123ºC.
Después de que se permitió a la reacción
continuar durante 5 horas, se le añadieron 235 ml de tolueno.
Cuando la disolución de la reacción se enfrió a 73ºC, un cristal
semilla de p-toluensulfonato del éster bencílico de
L-valina se inoculó en la disolución, y la
disolución resultante se enfrió a 0ºC. Los cristales resultantes se
recolectaron mediante filtración, se lavaron con 150 ml de tolueno
a 0ºC, y se secaron para obtener 57,1 g de
p-toluensulfonato del éster bencílico de
L-valina (rendimiento aparente basado en
L-valina: 88,1%, contenido 82,7%, rendimiento neto
72,9%).
Un matraz de cuatro bocas de 2 l equipado con un
termómetro, un agitador y un aparato Dean-Stark se
cargó con 70,0 g (598 mmol) de L-valina, 258,5 g
(2390 mmol) de alcohol bencílico, 125,0 g (657 mmol) de ácido
p-toluensulfónico monohidrato y 1 l de tolueno, y
los contenidos se mezclaron y después se calentaron. El tolueno que
contenía agua empezó a destilarse a la temperatura interna de la
disolución de reacción de alrededor de 101ºC. La disolución de
reacción se calentó a 118ºC.
Después de que se permitió a la reacción
continuar durante 5 horas, un cristal semilla de
p-toluensulfonato del éster bencílico de
L-valina se inoculó en la disolución, y la
disolución resultante se enfrió a 0ºC. Los cristales resultantes se
recolectaron mediante filtración, se lavaron con 300 ml de tolueno
a 0ºC, y se secaron para obtener 186,2 g de
p-toluensulfonato del éster bencílico de
L-valina (rendimiento aparente basado en
L-valina: 82,1%, contenido 88,8%, rendimiento neto
72,9%).
Un matraz de cuatro bocas de 1 litro equipado con
un termómetro, un agitador y un aparato Dean-Stark
se cargó con 35,0 g (299 mmol) de L-valina, 129,2 g
(1195 mmol) de alcohol bencílico, 62,5 g (329 mmol) de ácido
p-toluensulfónico monohidrato y 100 ml de tolueno, y
los contenidos se mezclaron y después se calentaron. El tolueno que
contenía agua empezó a destilarse a la temperatura interna de la
disolución de reacción de alrededor de 110ºC. La disolución de
reacción se calentó a 122ºC.
Después de que se permitió a la reacción
continuar durante 5 horas, se le añadieron 200 ml de heptano y 300
ml de tolueno. Cuando la disolución de la reacción se enfrió a
85ºC, un cristal semilla de p-toluensulfonato del
éster bencílico de L-valina se inoculó en la
disolución, y la disolución resultante se enfrió a 5ºC. Los
cristales resultantes se recolectaron mediante filtración, se
lavaron con 150 ml de tolueno a 5ºC, y se secaron para obtener 100,0
g de p-toluensulfonato del éster bencílico de
L-valina (rendimiento aparente basado en
L-valina: 88,2%, contenido 82,3%, rendimiento neto
73,4%).
Ejemplo comparativo
1
Un matraz de cuatro bocas de 500 ml equipado con
un termómetro, un agitador y un aparato Dean-Stark
se cargó con 20,0 g (171 mmol) de L-valina, 73,8 g
(682 mmol) de alcohol bencílico, 35,7 g (188 mmol) de ácido
p-toluensulfónico monohidrato y 50 ml de benceno.
Los contenidos se mezclaron y después se calentaron, y se
sometieron a deshidratación azeotrópica.
Después de que se permitió a la reacción
continuar durante 5 horas, se le añadieron 240 ml de benceno y 400
ml de éter dietílico. Cuando la disolución de la reacción se enfrió
a 70ºC, un cristal semilla de p-toluensulfonato del
éster bencílico de L-valina se inoculó en la
disolución, y la disolución resultante se enfrió a 8ºC. Los
cristales resultantes se recolectaron mediante filtración, se
lavaron con 150 ml de benceno a 10ºC, y se secaron para obtener 50,5
g de p-toluensulfonato del éster bencílico de
L-valina (rendimiento aparente basado en
L-valina: 78%, contenido 94,2%, rendimiento neto
73,5%).
A partir de los resultados expuestos
anteriormente en este documento, de acuerdo con los procedimientos
de los ejemplos, se encontró que el
p-toluensulfonato del éster bencílico de
L-valina se prepara con seguridad, convenientemente
y de forma ventajosa industrialmente sin usar benceno, el cual se
ha usado convencionalmente.
De acuerdo con el procedimiento de la presente
invención, el p-toluensulfonato del éster bencílico
de L-valina se puede preparar con seguridad,
convenientemente y de forma ventajosa industrialmente. El
p-toluensulfonato del éster bencílico de
L-valina obtenido puede usarse adecuadamente como
un intermediario para productos farmacéuticos tales como
antihipertensivos.
Claims (2)
1. Un procedimiento para preparar
p-toluensulfonato del éster bencílico de
L-valina haciendo reaccionar la
L-valina con alcohol bencílico en presencia de
ácido p-toluensulfónico en tolueno bajo condiciones
de deshidratación azeotrópica a una temperatura de 100º a 150ºC;
enfriando la disolución de reacción a una temperatura de 60º a
90ºC; inoculando un cristal semilla del
p-toluensulfonato del éster bencílico de
L-valina y enfriando la disolución de reacción a
una velocidad de 3º a 15ºC/hora a 0º a 70ºC, para cristalizar el
p-toluensulfonato del éster bencílico de
L-valina a partir de la disolución de reacción.
2. El procedimiento para preparar
p-toluensulfonato del éster bencílico de
L-valina de acuerdo con la reivindicación 1, en el
que la cantidad de tolueno usado es de 250 a 3.000 partes en peso
por 100 partes en peso de L-valina.
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