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Die Erfindung betrifft neue chemische
Verbindungen und ihre Verwendung als Pharmazeutika.
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Es ist gut bekannt, dass die erregende
Neurotransmission im zentralen Nervensystem des Säugers primär durch
die Aminosäure
L-Glutamat vermittelt wird, die auf ionotrope und metabotrope Rezeptoren
wirkt. Bestimmte Cyclopropylglycinderivate sind mit brauchbaren
Eigenschaften bei der Modulation der Aktivität von solchen Rezeptoren beschrieben
worden, wie beispielsweise in
US 4 959 493 A (Suntory Ltd), WO 96/07405 A
(Eli Lilly & Company),
WO 95/15940 A (University of Bristol) und in J. Med. Chem. 1996,
39, 2259–2269
(Pellicciari et al.).
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Die vorliegende Erfindung liefert
eine Verbindung der Formel
worin R
1 steht
für C
1-C
10Alkyl, C
2-C
10Alkenyl, C
2-C
10Alkinyl, C
3-C
10Cycloalkyl,
C
3-C
10Cycloalkyl-C
1-C
10-alkyl, C
3-C
10Cycloalkyl-C
2-C
10-alkenyl, C
3-C
10Cycloalkyl-C
2-C
10-alkinyl, wahlweise
substituiertes Phenyl-C
1-C
10-alkyl, wahlweise
substituiertes Phenyl-C
2-C
10-alkenyl,
wahlweise substituiertes Phenyl-C
2-C
10-alkinyl, wahlweise substituiertes Naphthyl,
wahlweise substituiertes Naphthyl-C
1-C
10-alkyl, C
1-C
10Alkoxy-C
1-C
10-alkyl, C
3-C
10Cycloalkoxy-C
1-C
10-alkyl, wahlweise substituiertes Heterocyclyl,
wahlweise substituiertes Heterocyclyl-C
1-C
10-alkyl, wahlweise substituiertes Phenyl,
das mit C
5-C
10Cycloalkyl
fusioniert ist, wahlweise substituierter Tricyclus, wahlweise substituierter
Tricyclus-C
1-C
10-Akyl
oder [wahlweise substituiertes Phenyl(CH
2)
n]
2-C
1-C
10-alkyl, worin n für 0 oder 1 bis 4 steht und
R
2 für
Wasserstoff steht und die Substituenten an den Positionen 1 und
2 zueinander in trans stehen,
oder ein Salz oder einen Ester
hiervon.
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Es wurde festgestellt, dass die Verbindungen
der Erfindung in Tests aktiv sind, die ihre Verwendung bei der Behandlung
von Erkrankungen des zentralen Nervensystems nahelegen, wie neurologische
Erkrankungen, beispielsweise neurodegenerative Erkrankungen und
als antipsychotische, antikonvulsive, analgetische und antiemetische
Mittel.
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Es wird erkannt, dass die Verbindungen
der Formel (I) mindestens vier asymmetrische Kohlenstoffatome aufweisen,
wobei drei im Cyclopropanring vorkommen und eines am α-Kohlenstoffatom
der Aminosäuregruppe
liegt. Demnach können
die Verbindungen der Erfindung in Form von diastereomeren Paaren
und einzelnen Enantiomeren vorkommen und isoliert werden.
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In der obigen allgemeinen Formel
kann eine C1-C10Alkylgruppe
eine gerade oder verzweigte Kette sein, wie beispielsweise Methyl,
Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und Isobutyl und ist vorzugsweise
Methyl oder Ethyl. Eine C2-C10Alkenylgruppe
umfasst beispielsweise Vinyl, Prop-2-enyl, But-3-enyl, Pent-4-enyl
und Isopropenyl und eine Alkenylgruppe kann eine oder mehrere Doppelbindungen
und zusätzlich
eine oder mehrere Dreifachbindungen enthalten. Eine bevorzugte Alkenylgruppe
ist eine der Formel R'-CH=CH-,
worin R' für C1-C4Alkyl steht.
Eine C2-C10Alkinylgruppe umfasst beispielsweise Prop-2-inyl,
But-3-inyl, Pent-4-inyl und Oct-7-inyl und hat vorzugsweise die
Formel R'C≡C-, worin
R' für C1-C4Alkyl steht.
Eine C3-C10Cycloalkylgruppe ist
vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl
und diese Gruppen können
wahlweise durch ein oder zwei C1-C4Alkyl-substituenten,
beispielsweise Methyl substituiert sein, oder kann ein Bicyclosystem
sein, wie beispielsweise Bicyclooctan oder Adamantyl.
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In der obigen allgemeinen Formel
ist ein wahlweise substituiertes Phenyl oder wahlweise substituiertes
Naphthyl wahlweise mit beispielsweise einem oder mehreren Substituenten,
vorzugsweise 1 bis 3 Substituenten substituiert, ausgewählt aus
C1-C4Alkyl, speziell
Methyl, C1-C4Alkoxy,
speziell Methoxy und Ethoxy, Carboxy, Hydroxy, Cyano, Halogen, speziell
Brom, Chlor und Fluor, Trifluormethyl, Nitro, Amino, C1-C4Acylamino, C1-C4 Alkylthio, wahlweise substituiertes Phenyl
und Phenoxy. Eine wahlweise substituierte Phenyl-C1-C10-alkylgruppe ist eine solche Gruppe, die über eine
Alkylenkette gebunden ist, beispielsweise Phenyl-(CH2)n, worin n für 1 bis 10 steht und ein am
meisten bevorzugtes Beispiel ist Benzyl. Ein wahlweise substituiertes
Phenyl-C2-C10-alkenyl
ist eine solche Phenylgruppe, die durch eine Alkenylenkette gebunden
ist, welche von einer Alkenylgruppe abgeleitet ist, wie sie oben
definiert ist und hat vorzugsweise die Formel Phenyl-(CH2)nCH=CH-, worin
n für 1
bis 4 steht. Eine wahlweise substituierte Phenyl-C2-C10-alkinylgruppe ist eine wahlweise substituierte
Phenylgruppe, die über
eine Alkinylenkette gebunden ist, welche von einer wie oben definierten
Alkinylgruppe abgeleitet ist und hat vorzugsweise die Formel Phenyl-(CH2)n-C≡C-, worin
n für 1
bis 4 steht.
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Eine heterocyclische Gruppe ist ausgewählt aus
Thienyl, Furyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl,
Benzofuryl, Benzothiophenyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl,
Indolyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl,
Piperazinyl, Morpholinyl und Thiomorpholinyl. Eine substituierte
Heterocyclylgruppe kann mit einem oder mehreren Substituenten substituiert
sein, vorzugsweise 1 bis 3 Substituenten, die für substitutiertes Phenyl definiert
sind.
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Eine wahweise substituierte tricyclische
Gruppe, die drei fusionierte Ringe enthält, kann wahlweise mit einem
oder mehreren Substituenten substituiert sein, beispielsweise mit
1 bis 3 Substituenten, wie sie für
substituiertes Phenyl definiert sind. Eine tricyclische Gruppe hat
die folgende Formel
worin Z für
steht,
und Y für -O-, -S-,
-SO-, -SO
2-, -CH=CH- oder -(CH
2)
p- steht, worin p für 1, 2 oder 3 steht. Ein besonders
bevorzugtes Beispiel ist 9-Xanthyl. Eine wahlweise substituierte
tricyclische C
1-C
10Alkylgruppe
ist eine solche Gruppe, die an ein C
1-C
10Alkyl gebunden ist und ein besonders bevorzugtes
Beispiel ist 9-Xanthylmethyl.
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Bevorzugte Beispiele für R1 sind C1-C10Alkyl, C3-C10Cycloalkyl-C1-C10-alkyl, wahlweise substituiertes Phenyl-C1-C10-alkyl, C1-C10Alkoxy-C1-C10-alkyl, wahlweise
substituiertes Heterocyclyl-C1-C10-alkyl, wahlweise substituiertes Phenyl,
das an C1-C10Cycloalkyl
fusioniert ist und [wahlweise substituiertes Phenyl-(CH2)n]2-C1-C10-alkyl.
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Speziell bevorzugte Beispiele sind
C1-C10Alkyl, C3-C10Cycloalkyl-C1-C4-alkyl, Phenyl-C1-C4-alkyl, Diphenyl-C1-C4-alkyl, C1-C4-Alkoxy-C1-C4-alkyl und 9-Xanthyl-C1-C4-alkyl und besonders
bevorzugte Bedeutungen für
R1 sind Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl,
Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Methoxymethyl, Methoxyethyl, Ethoxymethyl,
Ethoxyethyl, Butoxyethyl, Benzyl, Phenethyl, Diphenylmethyl, Diphenylethyl
und 9-Xanthylmethyl.
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Wie oben erwähnt können die Verbindungen der Formel
(I) in enantiomeren Formen vorkommen und es gibt mindestens vier
chirale Zentren im Molekül.
Die Substituenten an der Position 1 und 2 stehen in trans zueinander.
Daher hat eine bevorzugte Gruppe an Verbindungen die folgende Struktur:
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Ferner hat der Aminosäurerest
vorzugsweise die neutrale Aminokonfiguration.
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Die vorliegende Erfindung umfasst
pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen der Formel I. Diese
Salze können
in Zusammnenhang mit dem sauren oder basischen Teil des Moleküls vorkommen
und als Säureadditions-,
primäre,
sekundäre,
tertiäre
oder quarternäre
Amonium-, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze existieren. Im
allgemeinen werden die Säureadditionssalze
durch die Umsetzung einer Säure
mit einer Verbindung der Formel I hergestellt. Die Alkalimetall-
und Erdalkalimetallsalze werden im allgemeinen durch die Umsetzung
der Hydroxidform des gewünschten
Metallsalzes mit einer Verbindung der Formel I hergestellt.
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Es ist natürlich möglich, Salze der Verbindungen
der Erfindung herzustellen und solche Salze werden von der Erfindung
umfasst. Säureadditionssalze
sind vorzugsweise die plarmazeutisch annehmbaren, nicht toxischen
Säureadditionsalze
mit geeigneten Säuren,
wie die mit anorganischen Säuren,
beispielsweise Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Salpeter- Schwefel-
oder Phosphorsäuren,
oder mit organischen Säuren,
wie organischen Carbonsäuren,
beispielsweise Glycol-, Malein-, Hydroxymalein-, Fumar-, Äpfel-, Wein-,
Citronen-, Salicyl-, o-Acetoxybenzoesäure oder organische Sulfon-,
2-Hydroxyethansulfon-, Toluol-p-sulfon- oder Naphthalin-2-sulfonsäuren.
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Zusätzlich zu plarmazeutisch annehmbaren
Salzen umfasst die Erfindung andere Salze. Sie können als Zwischenprodukte bei
der Reinigung der Verbindungen oder bei der Herstellung von anderen
Salzen dienen, beispielsweise pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen
oder sind zur Identifizierung, Charakterisierung oder Reinigung
brauchbar.
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Die Verbindungen können in
Esterform verwendet werden, wobei die Ester aliphatisch oder aromatisch
sind, wie beispielsweise Alkyl- und Phenolester. Die am meisten
bevorzugten Ester sind Alkylester, die von C1-C4 Alkanolen stammen, speziell Methyl- und
Ethylester.
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Die Erfindung umfasst auch ein Verfahren
zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch
annehmbaren Salzes hiervon, das gekennzeichnet ist durch
- (a) Hydrolyse einer Verbindung der Formel worin R10 und
R11 jeweils für Wasserstoff eine C1-C4Alkylgruppe oder
eine Phenyl-C1-C4-alkylgruppe
stehen, worin die Phenylgruppe unsubstituiert oder substituiert
ist durch Halogen, C1-C4Alkyl,
C1-C4Alkoxy oder C3-C4 Alkenyl oder
- (b) Schutzgruppenabspaltung bei einer Verbindung der Formel worin
eines oder beide von R12 und R13 für eine Carboxylschutzgruppe
stehen und das andere für
Wasserstoff steht und R14 für Wasserstoff
oder eine Aminschutzgruppe steht,
erforderlichenfalls gefolgt
durch die Gewinnung eines Diastereomers oder Isomers der Verbindung,
oder Bildung eines pharmazeutisch annehmbaren Esters oder pharmazeutisch
annehmbaren Salzes hiervon.
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Die Erfindung umfasst auch ein Verfahren
zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), das gekennzeichnet
ist durch
- (a) Hydrolyse einer Verbindung der
Formel (II') worin
R10 für
Wasserstoff eine C1-C4Alkylgruppe
oder eine Phenyl-C1-C4-alkylgruppe
steht, worin die Phenylgruppe unsubstituiert oder substituiert ist
durch Halogen, C1-C4Alkyl,
C1-C4Alkoxy oder
C3-C4Alkenyl, oder
- (b) Schutzgruppenabspaltung von einer Verbindung der Formel
(III') worin
eines oder beide von R12 und R13 für eine Carboxylschutzgruppe
stehen und das andere für
Wasserstoff steht und R14 für Wasserstoff
oder eine Aminoschutzgruppe steht,
erforderlichenfalls gefolgt
durch die Gewinnung eines Diastereomers oder Isomers der Verbindung,
oder Bildung eines pharmazeutisch annehmbaren Esters oder pharmazeutisch
annehmbaren Salzes hiervon.
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Der Schutz einer Carbonsäuregruppe
wird allgemein beschrieben in McOmie, Protecting Groups in Organic
Chemistry, Plenum Press, NY, 1973 und Greene und Wuts, Protecting
Groups in Organic Synthesis, 2. Ausgabe, John Wiley & Sons, NY, 1991.
Beispiele für
Carboxyschutzgruppen sind unter anderem Alkylgruppen, wie Methyl,
Ethyl, t-Butyl und t-Amyl, Aralkylgruppen, wie Benzyl, 4-Nitrobenzyl,
4-Methoxybenzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, 2,4-Dimethoxybenzyl, 2,4,6-Trimethoxybenzyl,
2,4,6-Trimethylbenzyl, Benzhydryl und Trityl, Silylgruppen, wie
Trimethylsilyl und t-Butyldimethylsilyl, und Allylgruppen, wie Allyl
und 1-(Trimethylsilylmethyl)prop-1-en-3-yl.
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Beispiele für Aminschutzgruppen sind unter
anderem Acylgruppen, wie Gruppen der Formel R15CO, worin
R15 steht für C1-C6Alkyl, C3-C10Cycloalkyl, Phenyl(C1-C6)alkyl, Phenyl, C1-C6Alkoxy, Phenyl-C1-C6-alkoxy oder ein C3-C10Cycloalkoxy, worin die Phenylgruppe wahlweise
substituiert ist. Bevorzugte Aminoschutzgruppen umfassen BOC und
Benzyl.
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Verbindungen der Formel (II) werden
vorzugsweise in Gegenwart einer Base, beispielsweise eines Alkalimetallhydroxids,
wie Lithium-, Natrium- oder Kaliumhyroxid oder einem Erdalkalimetallhydroxid,
wie Bariumhydroxid hydrolysiert. Die Hydrolyse wird bequemerweise
in Wasser bei einer Temperatur von 100°C bis 250°C ausgeführt.
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Die Verbindungen der Formel (II') werden vorzugsweise
in Gegenwart einer Säure,
beispielsweise Chlorwasserstoffsäure
hydrolysiert. Die Hydrolyse wird bequemerweise in Wasser bei einer
Temperatur von 100°C
bis 250°C
ausgeführt.
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Besondere Bedeutungen für R10, R12 und R13 sind Wasserstoff Methyl, Ethyl, n-Propyl,
n-Butyl, t-Butyl, Benzyl, 4-Methoxybenzyl, Phenylethyl und Phenylpropyl.
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Die Verbindungen der Formel (III)
und (III') können durch
herkömmliche
Verfahren von den Schutzgruppen befreit werden. So kann eine Alkylcarboxylschutzgruppe
durch Hydrolyse entfernt werden. Die Hydrolyse kann bequemerweise
durch Erhitzen der Verbindung in Gegenwart entweder einer Base,
beispielsweise eines Alkalimetallhydroxids, wie Lithium-, Natrium-
oder Kaliumhydroxid, oder einem Erdalkalimetallhydroxid, wie Bariumhydroxid
oder einer Säure,
wie Chlorwasserstoffsäure,
ausgeführt
werden. Die Hydrolyse wird bequemerweise bei einer Temperatur von
100°C bis
300°C ausgeführt. Eine
Aralkylcarboxylschutzgruppe kann bequemerweise durch Hydrierung
entfernt werden. Die Hydrierung kann durch Umsetzung der Verbindung
der Formel (III) und (III')
mit Wasserstoff in Gegenwart eines Metallkatalysators der Gruppe
VIII ausgeführt
werden, beispielsweise einem Palladiumkatalysator, wie Palladium
auf Kohle. Geeignete Lösemittel
für die
Reaktion umfassen Alkohole, wie Ethanol. Die Umsetzung wird bequemerweise
bei einer Temperatur im Bereich von 0°C bis 100°C ausgeführt.
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Eine Acylaminschutzgruppe wird auch
bequemerweise durch Hydrolyse entfernt, wie dies beispielsweise
für die
Entfernung einer Alkylcarboxylschutzgruppe beschrieben ist.
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Die Verbindungen der Formel (II)
können
durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel (IV)
worin R für ein Wasserstoffatom oder
eine C
1-C
6Alkylgruppe
steht, mit einem Alkalimetallcyanid, wie Lithium-, Natrium- oder
Kaliumcyanid und Ammoniumcarbonat in einem wässrigen Alkohol hergestellt
werden, wie wässrigem
Ethanol. Bequemerweise wird die Umsetzung bei einer Temperatur von
35°C bis
150°C ausgeführt. Erforderlichenfalls
können
dann die Verbindungen der Formel (II) alkyliert werden, beispielsweise
mittels einer Verbindung der Formel R
10Cl.
Die alkylierten Verbindungen werden leicht in ihre Diastereomere
getrennt.
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Das Zwischenprodukt der Formel (IV)
kann durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel
mit beispielsweise einer
Verbindung der Formel
und DBU in einem organischen
Lösemittel,
wie beispielsweise Chloroform oder Toluol hergestellt werden. Die Umsetzung
in Chloroform ergibt ein Gemisch aus cis- und trans-Isomeren, während die
Umsetzung in Toluol vorwiegend zum trans-Isomer fuhrt.
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Die Verbindungen der Formel (V) können aus
Dimethylmethylphosphonat gemäß dein folgenden
Reaktionsschema hergestellt werden
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Alternativ dazu können die Verbindungen der Formel
(IV) durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel (VI)
worin X
1 für eine Abgangsgruppe,
wie beispielsweise Chlor steht und R für C
1-C
6Alkyl steht, mit einem geeigneten organometallischen
Reagenz, wahlweise in Gegenwart eines Palladium-(0) oder eines Palladium-(II)-Katalysators
hergestellt werden. Beispiele für
geeignete organometallische Reagenzien sind Organocadmium-, Orgonozinn-,
Organozink- und Organokupferreagenzien.
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Es kann eine Palladiumkatalyse für die Umsetzungen
einer Verbindung der Formel (VI) mit Organozink- und Organozinnreagenzien erforderlich
sein.
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Die Umsetzung wird bequemerweise
in einem organischen Lösemittel,
wie Benzol, bei einer Temperatur von –50°C bis zur Rückflusstemperatur des Lösemittels
ausgeführt.
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Verbindungen der Formel (III), worin
R
13 für
ein Wasserstoffatom steht, können
durch die Hydrolyse einer Verbindung der Formel (X) hergestellt
werden,
worin
R für eine
Carboxylschutzgruppe steht.
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Alternativ dazu können die Verbindungen der Formel
(III) durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel (I) mit einem
geeigneten Acylhalogenid oder Carbonylchlorid in einem Lösemittel,
wie Wasser, in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat,
Natriumbicarbonat oder Triethylamin hergestellt werden. Das entsprechend
substituierte Amin kann dann mit einem C1-C6Alkylhalogenid in Gegenwart einer Base,
wie Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat, Triethylamin oder Di-i-propyl-N-ethylamin
in einem Lösemittel umgesetzt
werden, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Acetonitril.
Alternativ dazu können
die Verbindungen der Formel (III) durch die Umsetzung einer Verbindung
der Formel (I) mit einem C1-C6Alkohol
in Gegenwart eines Säurekatalysators,
wie Chlorwasserstoff oder Schwefelsäure oder einem Dehydrierungsmittel, wie
Thionylchlorid, hergestellt werden. Der entstandene Diester kann
dann mit einem Acylhalogenid, einem Carbomylchlorid oder einer Carbonsäure, die
mit einem Reagenz aktiviert ist, wie Dicyclohexylcarbodiimid, N-Hydroxysuccinimid
oder i-Butylchlorformiat in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin,
Di-i-propyl-N-ethylamin, Pyridin oder 4-N,N-Di-methylaminopyridin in einem Lösemittel,
wie Tetrahydrofuran oder Dichlormethan umgesetzt werden.
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Die Verbindungen der Formel (VI)
können
durch ein Verfahren hergestellt werden, das zu dem für die Herstellung
der Verbindungen der Formel (II) beschriebenen analog ist, wobei
von einer Verbindung der Formel (IV) ausgegangen wird, worin R für eine geeignete
Carboxylschutzgruppe steht.
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Wenn ein Isomer einer Verbindung
der Formel (I) erwünscht
ist, kann dies herkömmlich
ausgehend von einem Isomer einer Verbindung der Formel (V) hergestellt
werden. Die Verbindung der Formel (VI) kann dann in eine Verbindung
der Formel (I) durch die Einbindung eines Trennschritts der diastereomeren
Hydantoine umgewandelt werden. Die diastereomeren Hydantoine können beispielsweise
getrennt werden durch Chromatographie, Kristallisation oder durch
Umsetzung mit einem C1-C4Alkylhalogenid,
einem Phenyl-C1-C4-alkylhalogenid
oder einem C3-C4Alkenylhalogenid,
wie 4-Methoxybenzylchlorid unter Bildung einer Verbindung der Formel
(II), worin R10 und R11 für C1-C4Alkyl, Phenyl-C1-C4-alkyl oder C3-C4Alkenyl stehen,
gefolgt von der Trennung der entstehenden Diastereomere durch Chromatographie
und einer anschließenden Entfernung
der Alkyl-, Phenylalkyl- oder Alkylgruppen, beispielsweise durch
die Umsetzung mit Cerammoniumnitrat oder durch direkte Hydrolyse
des Hydantoins, wie durch Erhitzen auf etwa 200°C in einem verschlossenen Gefäß in Gegenwart
von Natriumhydroxid.
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Die Verbindungen der Formel II' können durch
die Umsetzung einer Verbindung der Formel IV'
mit Kaliumcyanid und Ammoniumchlorid
in Acetonitril hergestellt werden. Bequemerweise wird die Umsetzung bei
einer Temperatur von 35°C
bis 150°C
ausgeführt.
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Das Zwischenprodukt der Formel IV' kann durch die Umsetzung
einer Verbindung der Formel
mit beispielsweise einer
Verbindung der Formel EtOOC-CH
2SMe
2 in einem organischen Lösemittel, wie beispielsweise
Chloroform oder Toluol durch Erhitzen hergestellt werden.
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Es können auch enantiomerenreine
Diastereomere, worin R2 für H steht,
durch eine asymmetrische intramolekulare Ringschlussreaktion mit
einer kontrollierten Bildung der vier Stereozentren hergestellt
werden. Es wird eine Kombination aus zwei Reaktionen verwendet.
Eine umfasst die Bildung des Cyclopropanrings durch einen intramolekularen
Weg mittels Verbindungen der allgemeinen Formel VI' und die andere eine
stereokontrollierte Umsetzung mit einem im Handel erhältlichen
Schollkopf Bislactimether VII'.
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Der Bislactimether VII' wird mit n-Butyllithium
in THF bei –78°C lithiiert.
Das lithiierte Enolatanion, das sich gebildet hat, wird dann mit
trans-Methyl-4-brom-4-alkylbut-2-enoaten VI' unter Bildung des Zwischenproduktbislactimethers
VIII' alkyliert.
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Eine Zweistufenhydrolyse der Verbindung
VIII', anfänglich mit
0,1 N Chlorwasserstoffsäure,
gefolgt von 6 N Chlorwasserstoffsäure, ergibt das gewünschte Rohmaterial,
das durch Ionenaustauschchromatographie oder durch die Behandlung
mit Propylenoxid gereinigt wird.
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Die Verbindungen VI' können aus
dem entsprechenden alpha-Bromaldehyd mit Triethylphosphonoacetat
durch eine Horner-Emmons-Reaktion hergestellt werden.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben eine
pharmazeutische Aktivität.
Sie haben eine Affinität für metabotrope
Glutamatrezeptoren. Die erregenden Aminosäure- und Glutamatrezeptoren
werden in zwei Typen eingeteilt, nämlich ionotrop und metabotrop.
Die ionotropen Glutamatrezeptoren sind von intrinsischen Liganden
gesteuerte Ionenkanäle,
die sich aus Proteinen mit mehreren Untereinheiten zusammensetzen,
die multimere Komplexe bilden. Ionotrope Glutamatrezeptoren werden
selektiv durch die Agonisten N-Methyl-D-asparat AMPA und Kainat
aktiviert (B. Sommer und P. H. Seeburg, Trends Pharmacol. Sci. 13:
291–296, 1993).
Die metabotropen Glutamatrezeptoren sind eine Familie aus G-Protein-gekuppelten
Rezeptoren mit neuer Molekularstruktur, die mit der Erhöhung der
Phosphoinositidhydrolyse und der Abnahme der cAMP Bildung gekuppelt
sind. (D. D. Schoepp und J. P. Conn, Trends Pharmacol. Sci. 14:
13–20,
1993). Metabotrope Glutamatrezeptoren können selektiv durch 1S,3R-1-Aminocyclopentan-1,3-dicarbonsäwe (1S,3R-ACPD)
aktiviert werden.
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Die Affinität der Verbindungen für die metabotropen
Glutamatrezeptoren wurde durch die selektive Verdrängung der
1S,3R-ACPD-sensitiven 3H-Glutamatbindung
an Rattenhirnzellmembranen gezeigt, einem Test für metabotrope Glutamatrezeptoraktivität, der von
D. D. Schoepp und R. A. True (Neuroscience Lett. 145: 100–104, 1992)
beschrieben wurde. Die bevorzugten Verbindungen der Erfindung haben
einen HK50 Wert von weniger als 100 mM.
Die Verbindungen blockieren auch die Botenstoffreaktionen des metabotropen
Glutamatrezeptors mit HK50 Werten von weniger
als 100 mM, einschließlich
der Stimulierung der Phosphoinositidhydrolyse durch 1S,3R-ACPD (D. D. Schoepp,
B. G. Johnson, R. A. True und J. A. Monn, Eur. J. Pharmacol.-Mol. Pharmacol.
Section 207: 351–353,
1991) und die Aufhebung der durch 1S,3R-ACPD induzierten Hemmung der
Forskulin-stimulierten cAMP Bildung (D. D. Schoepp, B. G. Johnson
und J. A. Monn, J. Neurochem. 58, 1184–1186, 1992).
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Auf der Grundlage der Untersuchungen
der Rezeptor-vermittelten Veränderungen
in den intrazellulären
Botenstoffen sind metabotrope Glutamatrezeptoren entweder mit einer
erhöhten
Phosphoinositidhydrolyse oder einer Abnahme der durch Forskolin-stimulierten
cAMP Bildung gekuppelt. Daher weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen
eine Agonistaktivität
auf, da sie eine 3H-Inositphosphatbildung
in Scheiben des Rattenhippocampus hervorrufen, wie dies von D. D.
Schoepp et al., Journal of Neurochemistry 63: 769–772, 1994 beschrieben
ist. Sie hemmen auch die durch (30 mM) Forskolin stimulierte cAMP
Bildung mittels Scheiben des Rattenhippocampus, die dies von D.
D. Schoepp und B. G. Johnson, Neurochemistry International 22: 277–283, 1993
und humaner mG1R2 exprimierender, nicht-neuronaler Zellen (D. D.
Schoepp et al., Neuropharmacology, 1995) beschrieben wurde.
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Von einer Vielzahl an physiologischen
Funktionen wurde gezeigt, dass sie einem Einfluss durch übermäßige oder
unpassende Stimulierung der erregenden Aminosäureübertragung unterliegen. Die
Verbindungen der Erfindung dürften
bei der Behandlung einer Vielzahl an neurologischen Störungen bei
Säugern brauchbar
sein, die mit diesem Zustand assoziiert sind, einschließlich akute
neurologische Störungen,
wie cerebrale Defizite nach einer cardialen Bypassoperation und
Transplantation, Schlaganfall, cerebrale Ischämie, Spinalstrangtrauma, Kopftrauma,
perinatale Hypoxie, Herzstillstand und hypoglykämische neuronale Schädigungen.
Die Verbindungen der Erfindung dürften
daher zur Belandlung einer Vielzal von chronischen neurologischen
Störungen
indiziert sein, wie Alzheimersche Erkrankung, Chorea Huntington,
amyotrophe Lateralsklerose, AIDS-indizierte Demenz, Augenschädigung und
Retinopathie, Wahrnehmungsstörungen
und idiopathische und Arzneimittel-induzierte Parkinsonsche Erkrankung.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung einer Verbindung
der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Esters
hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung dieser
Störungen.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Erfindung
sind auch zur Verwendung bei der Behandlung einer Vielzahl von anderen
neurologischen Störungen
bei Säugern
indiziert, die mit einer Glutamatfunktionsstörung assoziiert sind, einschießlich Muskelspasmen,
Krämpfe,
Migränekopfschmerzen,
Harninkontinenz, Nicotinentzug, Psychose (wie Schizophrenie), Opiattoleranz
und Entzug, Drogenentzug, Raucherentwöhnung, Angst, Übelkeit,
Epilepsie, Hirnödem,
chronischer Schmerz und tardive Dyskinesie. Die Verbindungen der
Erfindung sind auch als antidepressive und analgetische Mittel brauchbar.
Daher liefert die vorliegende Erfindung auch die Verwendung einer
Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren
Salzes oder Esters hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels zur
Behandlung dieser Störungen.
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Die Dosis der verabreichten Verbindung
wird von den einzelnen Umständen
bestimmt, die den Fall umgeben, einschließlich der im einzelnen verabreichten
Verbindung, dem Verabreichungsweg, dem im einzelnen zu behandelnden
Zustand und ähnlicher
Betrachtungen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen
können auf
eine Vielzahl an Wegen verabreicht werden, einschließlich oral,
rektal, transdermal, subkutan, intravenös, intramuskulär oder intranasal.
Alternativ kann die Verbindung durch kontinuierliche Infusion verabreicht
werden. Eine typische Tagesdosis enthält etwa 0,01 mg/kg bis etwa
100 mg/kg des erfindungsgemäßen Wirkstoffs.
Bevorzugte Tagesdosen betragen etwa 0,05 mg/kg bis etwa 50 mg/kg,
bevorzugter etwa 0,1 mg/kg bis etwa 25 mg/kg.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vorzugsweise
vor der Verabreichung formuliert. Daher betrifft die Erfindung auch
eine pharmazeutische Formulierung, die eine Verbindung der Formel
(I) in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren
Trägern,
Verdünnungsmitteln
oder Hilfsstoffen enthält.
Die pharmazeutischen Formulierungen werden durch gut bekannte Verfahren
durch gut bekannte und leicht verfügbare Inhaltsstoffe hergestellt.
Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen wird
der Wirkstoff gewöhnlich
mit einem Träger
gemischt oder mit einem Träger
verdünnt
oder in einem solchen Träger
eingeschlossen, der in Form einer Kapsel, eines Sachets, eines Papiers
oder eines anderen Behälters
vorliegen kann. Wenn der Träger
als Verdünnungsmittel
dient, kann dies ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, das als
Vehikel, Hilfs stoff oder Medium für den Wirkstoff dient. Die
Zusammensetzungen können
vorliegen in Form von Tabletten, Pillen, Pulvern, Lonzetten, Sachets,
Cachets, Elixieren, Suspensionen, Emulsionen, Lösungen, Sirupen, Aerosolen,
Salben, die beispielsweise bis zu 10 Gewichtsprozent des Wirkstoffs
enthalten, Weich- und Hartgelatinekapseln, Zäpfchen, sterilen injizierbaren
Lösungen
und steril verpackten Pulvern.
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Einige Beispiele für geeignete
Träger,
Hilfsstoffe und Verdünnungsmittel
sind unter anderem Lactose, Glucose, Saccharose, Sorbit, Mannit,
Stärkearten,
Akaziengummi, Calciumphosphat, Alginate, Tragacanth, Gelatine, Calciumsilicat,
mikrokristalline Cellulose, Polyvinylpyrrolidon, Cellulose, Wasser,
Sirup, Methylcellulose, Methyl- und Propylhydroxybenzoate, Talkum,
Magnesiumstearat und Mineralöl.
Die Formulierungen können
zusätzlich
enthalten Gleitmittel, Netzmittel, Emulgier- und Suspendiermittel,
Konservierungsstoffe, Süßstoffe
oder Geschmacksstoffe. Die erfindungsgemäßen Zusammmensetzungen können so
formuliert werden, dass sie eine schnelle, anhaltende oder verzögerte Freisetzung
des Wirkstoffs nach der Verabreichung an den Patienten durch Verwendung
von in der Technik bekannten Verfahren bereitstellen.
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Die Zusammensetzungen werden vorzugsweise
in einer Einheitsdosierungsform formuliert, wobei jede Dosierung
etwa 5 mg bis etwa 500 mg, gewöhnlicher
etwa 25 mg bis etwa 300 mg des Wirkstoffs enthält. Der Ausdruck "Einheitsdosierungsform" bezieht sich auf
physikalisch getrennte Einheiten, die als einmalige Dosierungen
für den
Menschen oder andere Säuger
geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff
die zur Herstellung des gewünschten
therapeutischen Effekts berechnet wurde, zusammen mit einem geeigneten
pharmazeutischen Träger,
Verdünnungsmittel
oder Hilfsstoff enthält.
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Die folgenden Beispiele sind nur
erläuternd
und sollen den Schutzumfang der Erfindung in keiner Weise beschränken.
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Die Erfindung wird durch die folgenden
Präparationen
und Beispiele erläutert:
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Präparationen
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1) Phosphonatsynthese
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Zu einer Lösung des Dimethylmethylphosphonats
(7,80 g, 63 mmol) in THF (63 ml) bei –78°C wird n-Butyllithium tropfenweise gegeben (69
mmol). Nach 15 Minuten bei dieser Temperatur wird der entsprechende
Ester (31,5 ml) in THF (30 ml) zugegeben und die entstehende Lösung wird
für 30
Minuten bei –78°C gerührt. Das
trockene Eisbad wird entfernt und das Rühren wird für eine weitere Stunde fortgesetzt.
Nach dem Stoppen mit gesättigter
wässriger
Lösung
an NH4Cl wird die vereinigte organische
Phase über
Na2SO4 getrocknet,
eingedampft und unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat 5 : 1 als
Eluent chromatographiert.
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2) Acyclische Enonbildung
(alle als E Isomer)
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Zu dem Phosphonat (13,78 mmol) in
wasserfreiem THF (37 ml) wird eine 0,5 M Lösung an frisch hergestelltem
KHMDS in Toluol (12,72 mmol) bei –78°C gegeben. Nach 20 Minuten wird
bei dieser Temperatur der entsprechende Aldehyd (10,60 mmol) in
THF (18 ml) zugegeben und die Temperatur kann Raumtemperatur erreichen.
Nach dem Rühren
für 2 Stunden
bei Umgebungstemperatur wird die Reaktion mit einer gesättigten
wässrigen
Lösung
an NH4Cl gestoppt, die vereinigte organische
Phase wird über
Na2SO4 getrocknet, eingedampft
und unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat 18 : 1 als Eluent chromatographiert.
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3) Cyclopropanierung
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Das Carbethoxymethyldimethylsulfoniumbromid
(3,44 mmol) wird zusammen mit DBU (2,87 mmol) in Chloroform (1,17
ml) für
30 Minuten gerührt.
Dann wird das Enon (2,87 mmol) in 1,7 ml CHCl3 zugegeben
und die entstehende Lösung
wird über
Nacht gerührt.
Am folgenden Tag werden 0,5 Äquivalente
des vorher gebildeten Ylids zugegeben und für 2 Tage gerührt. Das
rohe Gemisch wird mit Dichlormethan (10 ml) verdünnt und zweimal mit 0,5 N HCl
(2 × 4
ml) gewaschen. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet und unter Bildung eines Rohmaterials
eingedampft, das durch Säulenchromatographie
unter Verwendung eines Ethylacetat-Hexangemisches als Eluent chromatographiert
wird.
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4) Bucherer Berg Reaktion
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Eine Lösung des Esters (1 mmol) wird
in Ethanol gelöst
und dann wird 1 N NaOH (1,1 Äquivalente) zugegeben.
Die Menge an verwendetem Ethanol ist das Volumen, das benötigt wird,
um die Reaktion bei 0,3 M ablaufen zu lassen. Die entstehende Lösung wird
auf 60°C
erhitzt, bis kein Ausgangsmaterial mehr verbleibt (TLC überwacht).
Nach dem Kühlen
wird das Reaktionsgemisch mit Ether extrahiert und mit 1 N HCl (in
einem Eisbad) angesäuert.
Die Säure
wird mit Ether (oder Ethylacetat) zweimal angesäuert. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet und
unter Bildung eines Rohmaterials eingedampft, das ohne weitere Reinigung der
Bucherer-Berg-Reaktion
unterzogen wird.
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Verfahren A:
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Eine Lösung der Ketonsäure (7,34
mmol) in Ethanol (10 ml) wird zu einer Lösung aus KCN (5 Äquivalente)
und (NH4)2CO3 (7 Äquivalente)
in Wasser (10 ml) gegeben und dann wird dieses Gemisch für 24 Stunden auf
60°C erhitzt.
Das Gemisch wird in einem Eisbad gekühlt und 10% KHSO4 wird
vorsichtig zugegeben bis der pH sauer ist. Das Gemisch des Hydantoinniederschlags
wird mit Ethylacetat extrahiert.
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Verfahren B:
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Wie vorher, aber in einem verschlossenen
Röhrchen
in einem Ofen bei 100°C
für 6 Stunden.
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5) Basische Hydrolyse
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Das Gemisch der Hydantoine wird mit
1 N NaOH bei 150°C
für 24
Stunden behandelt. Nach dem Kühlen
des Reaktionsgemisches wird 12 N HCl zugegeben, bis der pH = 1–2 in einem
Eisbad beträgt.
Eine Verdampfung des Lösemittels
ergibt einen Feststoff, der mit Aceton mehrere Male behandelt wird,
um das Wasser zu entfernen. Der entstehende Feststoff wird mit einem
Dowex Harz chromatographiert und mit 10% Py eluiert oder durch die
Zugabe von Wasser zu dem Chloridsalz fällt das Zwitterion aus.
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(2R,5S,1'R,2'R,3'R/2R,5S,1'S,2'S,3'S)-2,5-Dihydro-2-isopropyl-5-(2-ethoxycarbonyl-3'-alkylcyclopropyl)-3,6-dimethoxypyrazin
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Allgemeines Verfahren:
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Eine Lösung des (2R)-(-)-2,5-Dihydro-2-isopropyl-3,6-dimethoxypyrazins
(1 mmol) in THF (1,5 ml) unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre wird
auf –78°C gekühlt. Eine
1,6 M Lösung
aus n-Butyllithium in Hexan (1,5 mmol) wird langsam in das Reaktionsgemisch
gegeben und das Rühren
wird bei –78°C für 30 min fortgesetzt.
Dann wird der α-Brom-α,γ-ungesättigte Ester
(1,5 mmol) in THF (1,5 ml) bei –78°C in die
Lösung gespritzt
und das Gemisch wird bei dieser Temperatur für 2–3 Stunden aufrechterhalten
und dann mit Wasser hydrolysiert und mit Dichlormethan (3 × 25 ml)
extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck unter Bildung
eines Öls
reduziert, das durch Chromatographie (Hexan/ AcOEt: 15/1) unter
Bildung der folgenden Verbindungen gereinigt wird:
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(2R,5S,1'R 2'R,3'R)-2,5-Dihydro-2-isopropyl-5-(2'-ethoxycarbonyl-3'-methylcyclopropyl)-3,6-dimethoxypyrazin
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[α]D = –23,5
(c = 0,68, CHCl3). 1H
NMR (200 MHz, CDCl3): 0,69 (d, J = 6,8 Hz,
3H), 1,04 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,14 (m, 3H), 1,27 (t, J = 7,2 Hz,
3H), 1,64 (m, 1H), 1,91 (m, 1H), 2,07 (m, 1H), 2,22 (dh, J = 3,4,
6,8 Hz, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,92 (t, J = 3,7 Hz, 1H),
4,05 (t, J = 3,7 Hz, 1H) und 4,16 ppm (q, J = 7,2 Hz, 2H). 13C-NMR
(50 MHz, CDCl3): 11,45, 14,40, 16,71, 17,82,
18,98, 21,70, 30,16, 31,96, 52,46, 52,59, 53,25, 60,19, 60,80, 163,47,
164,76 und 172,59 ppm. IR (Öl, ν): 1728 und
1695 cm–1 (C=O
und C=N).
-
(2R,5S,1'S,2'S,3'S)-2,5-dihydro-2-isopropyl-5-(2'-ethoxycarbonyl-3'-methylcyclopropyl)-3,6-dimethoxypyrazin
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[α]D = +37,38 (c = 1,95, CHCl3). 1H NMR (300 MHz, CDCl3):
0,69 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,03 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,22 (d, J =
7,0 Hz, 3H), 1,24 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,48 (dd, J = 5,1, 9,2 Hz,
1H), 1,69 (m, 1H), 1,82 (m, 1H, 2,24 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,71
(s, 3H), 3,92 (t, J = 3,6 Hz, 1H), 4,01 (dd, J = 3,6, 4,4 Hz, 1H)
und 4,11 ppm (q, J = 7,2 Hz, 2H), 13C NMR
(50 MHz, CDCl3): 11,46, 14,32, 16,64, 18,97,
19,09, 21,01, 30,89, 31,86, 52,41, 52,63, 53,73, 60,12, 60,70, 163,26,
169,69 und 172,31 ppm. IR (Öl, ν): 1726,
1703 und 1693 cm–1 (C=O und C=N).
-
(2R,5S,1'R,2'R,3'R)-2 5-Dihydro-2-isopropyl-5-(2'-ethoxycarbonyl-3'-ethylcyclopropyl)-3,6-dimethoxypyrazin
-
[α]D= –17,62
(c = 0,91, CHCl3). 1H
NMR (200 MHz, CDCl3): 0,68 (d, J = 6,9 Hz,
3H), 0,86 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,03 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,27 (t,
J = 7,2 Hz, 3H), 1,5 (qt, J = 7,4 Hz, 2H), 1,90 (dd, J = 5,0, 11,4
Hz, 1H), 2,09 (dd, J = 5,0, 9,1 Hz, 1H), 2,22 (dh, J = 3,5, 6,9
Hz, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,93 (t, J = 3,5 Hz, 1H), 4,07
(t, J = 4,3 Hz, 1H) und 4,15 ppm (q, J = 7,2 Hz, 2H). 13C-NMR
(50 MHz, CDCl3): 13,56, 14,27, 16,56, 18,89, 19,41,
21,36, 25,31, 29,35, 31,67, 52,41, 53,20, 60,10, 60,68, 163,32,
164,67 und 172,56 ppm. IR (Öl, ν): 1728 und
1693 cm–1 (C=O
und C=N).
-
(2R,5S,1'S,2'S,3'S)-2,5-Dihydro-2-isopropyl-5-(2'-ethoxycarbonyl-3'-ethylcyclopropyl)-3,6-dimethoxypyrazin
-
[α]D = +37,10 (c = 1,0, CHCl3) 1H NMR (200 MHz, CDCl3):
0,68 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,92 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,04 (d, J =
6,9 Hz, 3H), 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,53 (m, 4H), 1,84 (dd, J
= 5,0 10,9 Hz, 1H), 2,25 (dh, J = 3,4, 6,8 Hz, 1H), 3,64 (s, 3H),
3,71 (s, 3H), 3,93 (t, J = 3,4 Hz, 1H), 3,98 (t, J = 4,2 Hz, 1H)
und 4,11 ppm (q, J = 7,2 Hz, 2H). 13C NMR
(50 MHz, CDCl3): 13,64, 14,21, 16,49, 18,92,
19,68, 20,77, 26,67, 32,20, 31,66, 52,33, 52,42, 54,22, 60,04, 60,54,
163,10, 164,50 und 172,29 ppm. IR (Öl, ν): 1726 und 1697 cm–1 (C=O
und C=N).
-
(2R,5S,1'R,2'R,3'R)-2,5-Dihydro-2-isopropyl-5-(2'-ethoxycarbonyl-3'-propylcyclopropyl)-3,6-dimethoxypyrazin
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[α]D = –5,29
(c = 1,03, CHCl3) 1H
NMR (200 MHz, CDCl3): 0,69 (d, J = 6,8 Hz,
3H), 0,86 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,03 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,45 (t,
J = 6,6 Hz, 3H), 1,2–1,5
(m, 4H), 1,92 (m, 1H), 2,08 (dd, J = 4,8, 9,1 Hz, 1H), 2,23 (dh,
J = 3,4, 6,8 Hz, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,93 (t, J = 3,4
Hz, 1H), 4,07 (t, J = 4,8 Hz, 1H) und 4,15 ppm (q, J = 6,8 Hz, 2H). 13C NMR (50 MHz, CDCl3):
13,66, 14,32, 16,59, 18,93, 21,34, 22,47, 23,45, 28,11, 29,31, 31,90,
52,42, 53,28, 60,14, 60,69, 163,22, 164,67 und 172,64 ppm. IR (Öl, ν): 1728 und
1697 cm–1 (C=O
und C=N).
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(2R,5S,1'S,2'S,3'S)-2,5-Dihydro-2-isopropyl-5-(2'-ethoxycarbonyl-3'-propylcyclopropyl)-3,6-dimethoxypyrazin
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[α]D = +36,38 (c = 1,01, CHCl3) 1H NMR (200 MHz, CDCl3):
0,66 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,91 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,06 (d, J =
6,8 Hz, 3H), 1,24 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,2–1,7 (m, 6H), 1,83 (dd, J =
4,9, 10,6 Hz, 1H), 2,24 (dh, J = 3,1, 6,8 Hz, 1H), 3,54 (s, 3H),
3,77 (s, 3H), 3,90 (m, 2H) und 4,10 ppm (q, J = 7,4 Hz, 1H). 13C NMR (50 MHz, CDCl3):
13,88, 14,24, 16,36, 16,53, 19,04, 20,83, 22,51, 24,95, 28,37, 30,14,
31,46, 52,28, 52,48, 57,75, 60,56, 161,32, 164,76 und 172,38 ppm.
IR (Öl, ν): 1728 und
1699 cm–1.
(C=O und C=N).
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2. Synthese von (2S,1'R,2'R,3'R/2S,1'S,2'S,3'S)-2-(2'-ethoxycarbonyl-3'-alkylcyclopropyl)glycin
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Allgemeines Verfahren:
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0,1 N HCl (2 mmol, 20 ml) werden
zu einer Lösung
des obigen Dihydropyrazins (1 mmol) in THF (10 ml) gegeben und das
Rühren
wird für
24 Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt. Das Gemisch wird mit
Ether extrahiert, der verworfen wird. Die Wasserphase wird mit Natriumchlorid
gesättigt,
Ether wird zugegeben und die Lösung
wird mit konzentriertem Aminonium auf pH 8–10 gebracht. Die Etherphase
wird abgetrennt und die Wasserphase wird viermal mit Ether extrahiert.
Die vereinigten Etherphasen werden über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und unter verringertem Druck unter Bildung der gewünschten
Verbindungen eingedampft.
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(2S,1'R,2'R,3'R)-2-(2'-Ethoxycarbonyl-3'-methylcyclopropyl)glycin
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[α]D = +56,6 (c = 1,1, CHCl3). 1H NMR (200 MHz, CDCl3):
1,19 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,26 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,34 (m, 1H),
1,60 (dd, J = 5,0, 13,1 Hz, 1H), 1,74 (br. s, 2H), 1,83 (dd, J =
5,0, 9,0 Hz, 1H), 3,22 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), und 4,11
ppm (q, J = 7,1 Hz, 2H). 13C NMR (50 MHz,
CDCl3) 11,65, 14,27, 19,94, 23,29, 31,16,
52,14, 53,33, 60,34, 171,62 und 174,77 ppm. IR (Öl, ν): 3381, 3323 (NH) und 1732
cm–1 (C=O).
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(2S,1'S,2'S,3'S)-2-(2'-Ethoxycarbonyl-3'-methylcyclopropyl)glycin
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[α]D = +26,9 (c = 1,0, CHCl3) 1H NMR (200 MHz, CDCl3):
1,19 (d, J = 5,9 Hz, 3H), 1,27 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,40–1,7 (m,
5H), 3,10 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), und 4,13 ppm (q, J
= 7,2 Hz, 2H), 13C NMR (50 MHz, CDCl3): 11,41, 14,28, 20,83, 23,44, 31,91, 52,24,
56,11, 60,43, 171,66 und 174,76 ppm. IR (Öl, ν): 3383, 3325, (NH), 1724 und
1738 cm–1 (C=O).
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(2S,1'R,2'R,3'R)-2-(2'-Ethoxycarbonyl-3'-ethylcyclopropyl)glycin
-
[α]D = +20,27 (c = 1,1, CHCl3) 1H NMR (200 MHz, CDCl3):
0,92 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,53 (dd, J
= 5,8, 7,2 Hz, 1H), 1,66 (m, 1H), 1,71 (br. s, 2H), 1,86 (dd, J
= 5,0, 9,2 Hz, 1H), 3,25 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H) und 4,13
ppm (q, J = 7,1 Hz, 2H). 13C NMR (50 MHz,
CDCl3): 13,55, 14,14, 19,53, 22,73, 27,28,
30,28, 52,02, 54,91, 60,25, 171,66 und 174,69 ppm. IR (Öl, ν): 3382,
3321 (NH), 1736 und 1724 cm–1 (C=O).
-
(2S,1'S,2'S,3'S)-2-(2'-Ethoxycarbonyl-3'-ethylcyclopropyl)glycin
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[α]D = +40,1 (c = 1,1, CHCl3) 1H NMR (200 MHz, CDCl3):
0,91 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,3–1,64 (m,
4H), 1,65 (br s, 2H), 1,75 (dd, J = 3,9, 8,8 Hz, 1H), 3,04 (d, J
= 7,1 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H) und 4,13 ppm (q, J = 7,2 Hz, 2H). 13C NMR (50 MHz, CDCl3):
13,43, 14,16, 19,53, 23,34, 28,42, 31,32, 51,98, 56,46, 60,35, 171,63
und 174,68 ppm. IR (Öl, ν): 3382,
3319 (NH), 1736 und 1724 cm–1 (C=O).
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(2S,1'R,2'R,3'R)-2-(2'-Ethoxycarbonyl-3'-propylcylopropyl)glycin
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[α]D = +18,8 (c = 1,0, CHCl3) 1H NMR (200 MHz, CDCl3):
0,89 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,2–1,7 (m,
6H), 1,86 (dd, J = 4,9, 9,1 Hz, 1H), 2,85 (br. s, 2H), 3,28 (d,
J = 7,0 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), und 4,15 ppm (q, J = 7,1 Hz, 2H). 13C NMR (50 MHz, CDCl3):
13,68, 14,23, 22,53, 22,94, 25,61, 28,29, 29,97, 52,21, 55,04, 60,39,
171,75 und 174,45 ppm. IR (Öl, ν): 3377 (NH),
1738 und 1728 cm–1 (C=O).
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(2S,1'S,2'S,3'S)-2-(2'-Ethoxycarbonyl-3'-propylcyclopropyl)-glycin
-
[α]D = +29,19 (c = 1,4, CHCl3) 1H NMR (200 MHz, CDCl3):
0,90 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,3–2,0 (m,
9H), 3,05 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), und 4,12 ppm (q, J
= 7,1 Hz, 2H). 13C NMR (50 MHz, CDCl3): 13,67, 14,19, 2,32, 23,32, 26,56, 28,22,
31,25, 52,03, 56,45, 60,39, 171,71 und 174,69 ppm. IR (Öl, ν): 3379,
3323 (NH), 1740 und 1728 cm–1 (C=O).
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Synthese von (2S,1'R,2'R,3'R/2S,1'S,2'S,3'S)-2-(2'-Carboxy-3'-alkylcyclopropyl)-glycin
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Allgemeines Verfahren:
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Der (S)-α-Aminosäurediester (1 mmol) wird in
6 N HCl (5 ml) für
2 Stunden am Rückfluss
erhitzt. Das Lösemittel
wird verdampft und der restliche Rohstoff wird in absolutem Ethanol
(5 ml) gelöst.
Zu dieser Lösung wird
Methyloxiran (2 ml) gegeben, das Gemisch wird für 15 Minuten am Rückfluss
erhitzt und dann auf 0°C gekühlt. Das
ausgefallene Produkt wird durch Absaugen isoliert (in einigen Fällen ist
es nötig
mit Ether zu waschen, um den Feststoff zu erhalten.)
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(2S,1'R,2'R,3'R)-2-(2'-Carboxy-3'-methylcyclopropyl)-glycin
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Smp. > 150°C
(Zers.) [α]D = –26,7
(c = 0,42, H2O) 1H
NMR (200 MHz, D2O): 0,93 (d, J = 5,5 Hz,
3H), 1,37 (m, 2H), 1,79 (dd, J = 5,5, 9,0 Hz, 1H) und 3,15 ppm (d,
J = 9,0 Hz, 1H), 13C NMR (50 MHz, D2O): 11,15, 21,67, 25,41, 27,86, 57,01, 172,79
und 175,43 ppm. IR (KBr, ν):
3600–2200
(CO2H), 3431 (NH), 1697 und 1630 cm–1.
(C=O).
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(2S,1'S,2'S,3'S)-2-(2'-Carboxy-3'-methylcyclopropyl)-glycin
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Smp. > 151°C
(Zers.) [α]D = +31,5 (c = 0,25, H2O) 1H NMR (200 MHz, D2O):
0,93 (d, J = 5,8 Hz, 3H), 1,39 (m, 2H), 1,66 (dd, J = 4,7, 9,5 Hz,
1H) und 3,03 ppm (d, J = 9,5 Hz, 1H). 13C-NMR
(50 MHz, D2O): 11,16, 22,10, 25,32, 28,12,
57,66, 172,40 und 176,09 ppm, IR (KBr, ν): 3600–2700 (CO2H)
3437 (NH) und 1630 cm–1. (C=O).
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(2S,1'R,2'R,3'R)-2-(2'-Carboxy-3'-ethylcyclopropyl)-glycin
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Smp. > 152°C
(Zers.). [α]D = +24,4 (c = 0,31, H2O) 1H NMR (200 MHz, D2O):
0,67 (m, 3H), 1,31 (m, 4H), 1,76 (m, 1H) und 3,14 ppm (d, J = 8,9
Hz, 1H). 13C NMR (50 MHz, D2O):
12,83, 19,89, 24,92, 26,89, 29,16, 56,95, 172,74 und 175,75 ppm.
IR (KBr, ν):
3600–2700
(CO2H), 34,29 (NH), 1697 und 1628 cm–1 (C=O).
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(2S,1'S,2'S,3'S)-2-(2'-Carboxy-3'-ethylcyclopropyl)-glycin
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Smp. > 194°C
(Zers.). [α]D = +37,98 (c = 0,30, H2O) 1H NMR (200 MHz, D2O):
0,67 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,35 (m, 4H), 1,69 (dd, J = 7,0, 13,8
Hz, 1H), und 3,0 ppm (d, J = 9,1 Hz, 1H). 13C
NMR (50 MHz, D2O): 12,72, 19,82, 24,57,
27,66, 29,79, 57,54, 172,83 und 175,83 ppm. IR (KBr, ν): 3700–2700 (CO2H), 3433 (NH), 1678 und 1616 cm–1 (C=O).
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(2S,1'R,2'R,3'R)-2-(2'-Carboxy-3'-propylcyclopropyl)-glycin
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Smp. > 138°C
(Zers.). [α]D = +28,39 (c = 0,28, H2O) 1H NMR (200 MHz, D2O):
0,63 (t, J = 6,2 Hz, 3H), 1,0–1,5
(m, 6H), 1,74 (dd, J = 5,1, 8,8 Hz, 1H) und 3,16 ppm (d, J = 8,8
Hz, 1H), 13C NMR (50 MHz, D2O):
13,29, 21,99, 25,05, 26,73, 27,42, 28,51, 56,91, 172,99 und 176,15
ppm. IR (KBr, ν):
3600–2300
(CO2H), 3433 (NH), 1684 und 1630 cm–1 (C=O).
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(2S,1'S,2'S,3'S)-2-(2'-Carboxy-3'-propylcyclopropyl)-glycin
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Smp. > 190°C
(Zers.). [α]D = +41,04 (c = 0,26, H2O) 1H NMR (200 MHz, D2O):
0,68 (m, 3H), 1,29 (m, 6H), 1,67 (m, 1H) und 2,99 ppm (d, J = 9,6
Hz, 1H). 13C NMR (50 MHz, D2O):
13,27, 21,87, 25,12, 27,43, 27,77, 28,44, 57,85, 173,28 und 176,65
ppm. IR (KBr, ν):
3700–2300
(CO2H), 3441 (NH), 1670 und 1628 cm–1 (C=O).
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Beispiel 6
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Eine Tablette wird unter Verwendung
der folgenden Inhaltsstoffe hergestellt:
| Menge
(mg/Tablette) |
Wirkstoff | 250 |
mikrokristalline
Cellulose | 400 |
pyrogen
hergestelltes Siliciumdioxid | 10 |
Stearinsäure | 5 |
Gesamt | 665
mg |
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Die Bestandteile werden vermischt
und unter Bildung von Tabletten gepresst, wobei jede 665 mg wiegt.
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Beispiel 7
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Tabletten, die jeweils 60 mg des
Wirkstoffs enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
Wirkstoff | 60
mg |
Stärke | 45
mg |
Mikrokristalline
Cellulose | 35
mg |
Polyvinylpyrrolidon | 4
mg |
Natriumcarboxymethylstärke | 4,5
mg |
Magnesiumstearat | 0,5
mg |
Talkum | 1
mg |
Gesamt | 150
mg |
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Der Wirkstoff, die Stärke und
die Cellulose werden durch ein Nr. 45 Mesh U.S. Sieb gegeben und
sorgfältig
vermischt. Die wässrige
Lösung,
die Polyvinylpyrrolidon enthält,
wird mit dem entstehenden Pulver vermischt und das Gemisch wird
anschließend
durch ein Nr. 14 Mesh U.S. Sieb gegeben. Die so hergestellten Granola
werden bei 50°C
getrocknet und durch ein Nr. 18 Mesh U.S. Sieb gegeben. Die Natriumcarboxymethylstärke, das
Magnesiumstearat und das Talkum werden, nachdem sie vorher durch
ein Nr. 60 Mesh U.S. Sieb gegeben wurden, zu den Granula gegeben
und nach dem Mischen in einer Tablettenmaschine unter Bildung von
Tabletten gepresst, die jeweils 150 mg wiegen.
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Beispiel 8
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Kapseln, die jeweils 80 mg des Wirkstoffs
enthalten, werden folgendermaßen
hergestellt:
Wirkstoff | 80
mg |
Stärke | 59
mg |
Mikrokristalline
Cellulose | 59
mg |
Magnesiumstearat | 2
mg |
Gesamt | 200
mg |
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Der Wirkstoff die Cellulose, die
Stärke
und das Magnesiumstearat werden gemischt, durch ein Nr. 45 Mesh
U.S. Sieb gegeben und in Hartgelatinekapseln in 200 mg Mengen abgefüllt.
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Beispiel 9
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Suspensionen, die jeweils 50 mg des
Wirkstoffs pro 5 ml Dosis enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
Wirkstoff | 50
mg |
Natriumcarboxymethylcellulose | 50
mg |
Sirup | 1,25
ml |
Benzoesäurelösung | 0,10
ml |
Geschmacksstoff | q.
v. |
Farbstoff | q.
v. |
Gereinigtes
Wasser auf gesamt | 5
ml |
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Der Wirkstoff wird durch ein Nr.
45 Mesh U.S. Sieb gegeben und mit Natriumcarboxymethylcellulose und
Sirup vermischt, um eine glatte Paste zu erhalten. Die Benzoesäurelösung, der
Geschmacksstoff und der Farbstoff werden mit etwas Wasser vermischt,
und unter Rühren
zugegeben. Anschließend
wird ausreichend Wasser zugegeben, um das erforderliche Volumen
zu erhalten.