JP2002516312A

JP2002516312A - カルシウムチャンネルのα２δサブユニットに対する親和性を有する立体配座的に制約されたアミノ酸化合物

Info

Publication number: JP2002516312A
Application number: JP2000550830A
Authority: JP
Inventors: ジャスティン・スティーブン・ブライアンズ; デイヴィッド・クリストファー・ホーウェル; ジャン−マリー・レスヴェール
Original assignee: Warner Lambert Co LLC
Current assignee: Warner Lambert Co LLC
Priority date: 1998-05-26
Filing date: 1999-04-28
Publication date: 2002-06-04
Also published as: CA2322558C; CA2322558A1; EP1082306A1; KR20010043831A; US20030119858A1; US6316638B1; BR9910697A; ZA200006535B; AU757445B2; WO1999061424A1; US20020019540A1; NZ506793A; US6489352B2; AU3667999A

Abstract

(57)【要約】式（Ｉ）〜（VIII）の新しい置換アミノ酸を開示し、これらは、癲癇、失神発作、運動低下症、頭蓋疾患、神経変性性疾患、抑鬱症、不安症、恐慌、疼痛および神経病理学的疾患の治療における薬剤として有用である。製造方法および製造に有用な中間体も開示する。【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の背景】

下記式：

【化２】［式中、Ｒ₁は水素または低級アルキル基であり、ｎは４、５または６である］
の化合物は米国特許４,０２４,１７５号およびその分割特許４,０８７,５４４号
において知られている。開示されている用途は、チオセミカルバジド誘発痙攣に
対する保護作用；カルジアゾール痙攣に対する保護作用；脳症、癲癇、失神発作
、運動低下症、および頭蓋外傷；および、脳機能の改善である。化合物は老人患
者において有用である。この特許は参照によって本明細書に組み込まれる。

【０００２】

【発明の要旨】

本発明の化合物、プロドラッグ、および製薬上許容しうるその塩は、種々の疾
患において有用である。疾患としては、癲癇、失神発作、運動低下症、頭蓋疾患
、神経変性性疾患、抑鬱症、不安症、恐慌、疼痛および神経病理学的疾患が包含
される。

【０００３】化合物は下記式：

【化３】［式中Ｒ₁〜Ｒ₁₀は各々独立して水素または炭素１〜６個を有する直鎖または分
枝鎖のアルキル、ベンジルまたはフェニルから選択され；ｍは０〜３の整数であり；ｎは１〜２の整数であり；ｏは０〜３の整数であり；ｐは１〜２の整数であり；ｑは０〜２の整数であり；ｒは１〜２の整数であり；ｓは１〜３の整数であり；ｔは０〜２の整数であり；そしてｕは０〜１の整数である］の化合物および製薬上許容しうるその塩またはそのプロドラッグである。

【０００４】最終化合物の製造において有用な新しい中間体は、例えば下記化合物：塩酸２−ベンジル−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−４,４−ジカルボン酸
ジメチルエステル；塩酸２−アザ−スピロ［４.５］デカン−４,４−ジカルボン酸ジメチルエステ
ル；１−ベンジルオキシメチル−２−アザ−スピロ［３.５］ノナン−２−カルボ
ン酸ｔ−ブチルエステル；１−ヒドロキシメチル−２−アザ−スピロ［３.５］ノナン−２−カルボン酸
ｔ−ブチルエステル；２−アザ−スピロ［３.５］ノナン−１,２−ジカルボン酸２−ｔ−ブチルエス
テル；［３ａＳ−（３α７ａα)］−７ａ−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−１−オ
キソ−オクタヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル；お
よび［３ａＳ−（α７ａα)］−３ａ−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−オクタヒ
ドロ−イソインドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステルである。

【０００５】

【発明の詳述】

本発明の化合物およびその製薬上許容しうる塩およびプロドラッグは上記式Ｉ
〜VIIIに定義する通りである。好ましい化合物は上記式Ｉの化合物である。

【０００６】特に好ましいものは、Ｒ₁〜Ｒ₁₀が水素であり；ｍが０〜３であり；そしてｎが１または２である式Ｉの化合物である。

【０００７】更に好ましいものは、下記化合物：塩酸(±)−２−アザ−スピロ［３.５］ノナン−１−カルボン酸；塩酸(±)−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−４−カルボン酸；塩酸(Ｒ)−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−４−カルボン酸；塩酸(Ｓ)−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−４−カルボン酸；および (Ｒ)−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−４−カルボン酸から選択される化合物である。

【０００８】他の好ましい化合物は上記式IIの化合物である。特に好ましいものは、Ｒ₁〜Ｒ₁₀が水素であり；ｏが０〜３であり；そしてｐが１または２である、式IIの化合物である。

【０００９】他の好ましいものは、Ｒ₁〜Ｒ₁₀が水素であり；ｑが０〜２であり；そしてｒが１または２である、上記式IIIの化合物である。

【００１０】特に好ましいものは(±)−［３ａＳ−(３α,７ａα）］−（オクタヒドロ−イ
ソインドール−３ａ−イル）−酢酸トリフルオロアセテートである。更にまた特に好ましいものは、下記化合物：７−メチル−２−アザ−スピロ［４.４］ノナン−４−カルボン酸；［４α,５β(Ｒ^*)］７−メチル−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−４−カ
ルボン酸；［４α,５α(Ｓ^*)］７−メチル−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−４−カ
ルボン酸；［４α,５α(Ｒ^*)］７−メチル−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−４−カ
ルボン酸；［４α,５β(Ｓ^*)］７−メチル−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−４−カ
ルボン酸；７,８−ジメチル−２−アザ−スピロ［４.４］ノナン−４−カルボン酸；７−メチル−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−４−カルボン酸；７,９−ジメチル−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−４−カルボン酸；スピロ［ビシクロ［３.３.１］ノナン−９,３′−ピロリジン］−４′−カル
ボン酸；スピロ［ピロリジン−３,２′−トリシクロ［３.３.１.１^3.7］デカン］−４
−カルボン酸；３−アミノ−６−メチル−スピロ［３.５］ノナン−１−カルボン酸；３−アミノ−６,８−ジメチル−スピロ［３.５］ノナン−１−カルボン酸；４−アミノ−７−メチル−スピロ［４.５］デカン−１−カルボン酸；４−アミノ−７,９−ジメチル−スピロ［４.５］デカン−１−カルボン酸；３−アミノ−６−メチル−スピロ［３.４］オクタン−１−カルボン酸；３−アミノ−６,７−ジメチル−スピロ［３.４］オクタン−１−カルボン酸; ４−アミノ−７−メチル−スピロ［４.４］ノナン−１−カルボン酸；および４−アミノ−７,８−ジメチル−スピロ［４.４］ノナン−１−カルボン酸から選択される化合物である。

【００１１】上記式Ｉ〜VIIIの化合物の治療有効量を含有する医薬組成物は本発明に包含さ
れる。癲癇、失神発作、運動低下症、頭蓋疾患、神経変性性疾患、抑鬱症、不安症、
恐慌、疼痛および神経病理学的疾患を治療するための薬剤としての本発明の化合
物の使用方法も本発明の部分である。

【００１２】「アルキル」という用語は炭素原子１〜６個の直鎖または分枝鎖の基であり、
例えばメチル、エチル、プロピル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、２−
ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびｎ−ヘキシルを包含するが、こ
れらに限定されない。好ましい基はメチルおよびｔ−ブチルである。

【００１３】ベンジルおよびフェニル基は未置換であるかまたは、ハロゲン、アルキル、ア
ルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、トリフルオロメチルお
よびニトロよりなる群から選択される置換基１〜３個で置換されていてよい。ハロゲンにはフッ素、臭素、塩素およびヨウ素が包含される。

【００１４】アミノ酸は両性物質であるため、Ｒが水素である場合の薬理学上適合する塩は
適切な無機酸または有機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、シュウ酸、乳酸
、クエン酸、リンゴ酸、サリチル酸、マロン酸、マレイン酸、コハク酸およびア
スコルビン酸の塩であることができる。相当する水酸化物または炭酸塩より出発
して、アルカリ金属またはアルカリ土類金属、例えばナトリウム、カリウム、マ
グネシウムまたはカルシウムとの塩が形成される。第４アンモニウムイオンの塩
も例えば、テトラメチルアンモニウムイオンを用いて製造できる。

【００１５】化合物Ｉ〜VIIIのプロドラッグも本発明の範囲に包含される。アミノアシル−
グリコール酸および−乳酸のエステルはアミノ酸のプロドラッグとして知られて
いる（Wermuth C.G., Chemistry and Industry, 1980：433-435）。アミノ酸の
カルボニル基は知られた方法でエステル化できる。プロドラッグおよびソフトド
ラッグは当該分野で知られている（Palomino E., Drugs of the Future, 1990;
15 (4)：361-368)。最後の２つの引用文献は参考として本発明に組み込まれる。

【００１６】経口投与された薬剤の有効性は粘膜上皮を通過する薬剤の効率的な輸送および
腸肝循環におけるその安定性に依存している。非経腸投与後は有効であるが経口
では有効性の低下する薬剤、または、その血漿中半減期が短すぎると考えられる
薬剤は、化学的に修飾されてプロドラッグとされる。プロドラッグは化学的に修飾されており、その作用部位において生物学的に不
活性であるが、１種以上の酵素的または他のin vivoの過程により分解または修
飾されて生物活性型の親化合物となる。

【００１７】この化学修飾された薬剤、即ちプロドラッグは親化合物とは異なる薬物動態特
性を有さなければならず、これにより粘膜上皮を通過する吸収を容易にし、塩の
形成および／または溶解性を良好にし、全身安定性を改善（例えば血漿中半減期
の延長のため）する。このような化学修飾としては以下のものが挙げられる。１) 例えばエステラーゼまたはリパ−ゼにより分解されるエステルまたはアミ
ドの誘導体。エステル誘導体の場合は、エステルを知られた方法で薬剤分子のカ
ルボン酸部分から誘導する。アミド誘導体の場合はアミドを知られた方法で薬剤
分子のカルボン酸部分またはアミン部分から誘導してよい。２) 特異的または非特異的なプロティナーゼにより認識されるペプチド。ペプ
チドを知られた方法で薬剤分子のアミンまたはカルボン酸部分とのアミド結合の
形成を介して薬剤分子にカップリングさせてよい。３) プロドラッグ型または修飾プロドラッグ型の膜選択を介して作用部位に蓄
積する誘導体。４) １〜３の何れかの組合せ。

【００１８】動物実験における現在の研究によれば、特定の薬剤の経口吸収は「ソフト」第
４塩の製造により増大することがわかっている。第４塩が「ソフト」第４塩と称
されている理由は、通常の第４塩、例えばＲ−Ｎ⁺(ＣＨ₃)₃と異なり、加水分解
により活性薬剤を放出できるからである。

【００１９】「ソフト」第４塩は塩基性の薬剤またはその塩と比較して有用な物理的特性を
有している。水溶性は塩酸塩のような他の塩と比較して増大するが、より重要な
点は薬剤の腸からの吸収が増大する点である。吸収が増大することは恐らくは、
「ソフト」第４塩が界面活性剤の特性を有し、ミセルおよび胆汁酸等との未イオ
ン化イオン対を形成でき、これがより効果的に腸の上皮を貫通することができる
という事実に基づくと考えられる。吸収後はプロドラッグは急速に加水分解され
、活性な親薬剤を放出する。

【００２０】本発明の特定の化合物は未溶媒和形態および水和形態を含む溶媒和形態で存在
できる。一般的に、水和形態を含む溶媒和形態は未溶媒和形態と同等であり、本
発明の範囲内に包含するものとする。本発明の化合物の特定のものは１つ以上のキラル中心を有し、各中心はＲ(Ｄ)
配置またはＳ（Ｌ）配置として存在し得る。本発明は全てのエナンチオマーおよ
びエピマー型、並びに、その適切な混合物を包含する。例えば、実施例１の化合
物は４種全ての可能な立体異性体の混合物である。実施例６の化合物は異性体の
１つである。シクロヘキサン環の炭素原子中心の立体配置は、立体配置を定義で
きる場合は、上記化合物においてＲまたはＳであってよい。

【００２１】［³Ｈ］ガバペンチンおよびブタ脳組織由来α₂δサブユニットを使用した放射
リガンド結合アッセイを用いた（Gee N.S., Brown J.P., Dissanayake V.U.K.,
Offord J., Thurlow R., Woodruff G.N.,“The Novel Anti-convulsant Drug, G
abapentin, Binds to the α₂δ Subunit of a Calcium Channel" J.Biol. Chem
., 1996；271：5879‐5776)。

【００２２】

【表１】上記表１は本発明の化合物のα₂δサブユニットに対する結合親和性を示して
いる。

【００２３】本発明の化合物を癲癇のような障害の治療において有効な市販薬であるNeuron
tin(R)と比較する。Neurontin(R)は下記構造式：

【化４】を有する１−（アミノメチル）−シクロヘキサン酢酸である。

【００２４】ガバペンチン（Neurontin(R)）は本アッセイでは約０.１０〜０.１２μMであ
る。従って、本発明の化合物はガバペンチンに匹敵する薬理特性を示すことが期
待される。例えば、痙攣、不安および疼痛に対する薬剤として期待される。本発明はまた神経変性性疾患に対する薬剤としての類似化合物の治療上の使用
にも関する。このような神経変性性疾患とは、例えば、アルツハイマー病、ハンチントン病
、パーキンソン病および筋萎縮性側索硬化症である。

【００２５】本発明はまた急性脳傷害と称される神経変性性疾患の治療も包含する。これら
には限定するものではないが、卒中、頭部外傷、および、窒息が包含される。卒中とは大脳血管病であり、大脳血管症例(cerebral vascular incident：CVA
）とも称され、急性の血栓塞栓性卒中も包含する。卒中には局所的および汎在的
な虚血の両方を包含する。さらにまた、一過性の脳虚血発作および脳虚血を伴う
その他の脳血管異常も含まれる。例えば特に頚動脈内膜切除術または一般的に他
の脳血管または血管の外科的処置、または、脳血管造影術のような診断的血管処
置を受けている患者の場合等が包含される。

【００２６】他の症例としては、頭部外傷、脊髄外傷、または、全身無酸素症、低酸素症、
低血糖症、低血圧症による傷害、並びに塞栓、融合亢進症（hyperfusion）およ
び低酸素症に対する処置の間に認められる同様の傷害が挙げられる。本発明は一定範囲の症例において、例えば心臓バイパス手術の間、頭蓋内出血
の症例において、周産期無酸素症において、心停止において、そして、癲癇状態
において有用であると考えられる。

【００２７】疼痛は急性および慢性の疼痛を指す。急性の疼痛は通常は短時間持続性であり、交感神経系の活動亢進を伴う。例と
しては術後疼痛および異痛が挙げられる。慢性の疼痛は通常は３〜６ヶ月持続する疼痛として定義され、身体原生の疼痛
および心因性の疼痛を含む。その他の疼痛は侵害受容である。

【００２８】更に別の疼痛は末梢感覚神経の損傷または感染により生じる。これには末梢神
経の外傷、ヘルペスウイルス感染、糖尿病、灼熱痛、血管叢裂離、神経腫、四肢
切断および血管炎が包含されるがこれらに限定されない。神経障害性疼痛もまた
慢性アルコール中毒、ヒト免疫不全ウィルス感染症、甲状腺機能低下、***、
またはビタミン欠乏による神経の損傷によっても起こる。神経障害性の疼痛には
例えば糖尿病による疼痛のような神経傷害により起こる疼痛も含まれるがこれら
に限定されない。

【００２９】心因性の疼痛は腰痛、非典型的な顔面痛、および慢性頭痛のような器質的な原
因無くして生じるものである。その他の種類の疼痛としては、炎症性疼痛、骨関節炎痛、三叉神経痛、癌痛、
糖尿病性神経障害、不穏下肢症候群、急性ヘルペス性およびヘルペス後の神経痛
、灼熱痛、上腕血管叢裂離、後頭部神経痛、痛風、幻肢、熱傷および他の形態の
神経痛、神経障害性および特発性の疼痛症候群があげられる。熟練した医師は、本発明の方法により投与を行う対象となる、患者が例えば卒
中に罹患し易いか、またはその危険性のある、並びに、卒中に罹患している適切
な状況を判断できる。

【００３０】本発明の化合物はまた、抑鬱症の治療においても有用である。抑鬱症は器質的
な病気の結果であるか、人格喪失（personal loss）に関わるストレスによる二
次的なものか、または、特発性の原因によるものである。一部の抑鬱症には強力
な遺伝傾向があり、少なくとも一部の形態の抑鬱症には発症機序が存在すること
が示唆される。抑鬱症の診断は主に患者の気分の変化の定量により行われる。気
分のこのような評価は一般的に医師により行われるか、または、神経心理学者が
有効な評価尺度、例えば、Hamilton Depression Rating Scale または Brief Ps
ychiatric Rating Scaleを用いて行う。不眠症、集中困難、活力損失、無価値感
および罪悪感のような抑鬱症を有する患者における気分の変化の程度を定量し、
評価するために他の多くの尺度が開発されている。抑鬱症の診断並びに全ての精
神病診断のための基準は、American Psychiatric Association出版（1994）のDi
agnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (第４版)、即ち、DSM-
IV-Rマニュアルに収録されている。

【００３１】ＧＡＢＡは中枢神経系の抑制性神経伝達物質である。抑制の一般的意味におい
て、ＧＡＢＡ類似物質は大脳機能を低下させるか抑制し、従って、機能を遅延さ
せ、そして、気分を低減して、抑鬱症に至る可能性があると考えられる。本発明の化合物はシナプス接合部における新生ＧＡＢＡの増大を介して抗痙攣
作用を示す。ガバペンチンが実際にシナプス接合部におけるＧＡＢＡ濃度または
ＧＡＢＡの有効性を増加させる場合、それはＧＡＢＡ類似物質と分類することが
でき、大脳機能を低下させるか抑制し、従って、機能を遅延させ、そして、気分
を低減して、抑鬱症に至ると考えられる。

【００３２】ＧＡＢＡアゴニストまたはＧＡＢＡ類似物質が気分を増大させることにより逆
に作用し、これにより抗鬱剤となり得るという事実は、新しい概念であり、これ
までのＧＡＢＡ活性の一般的な見解とは異なっている。本発明の化合物はまた標準的な薬理学的操作法を用いて明らかにされるとおり
不安症および恐慌の治療においても有用であると考えられる。

【００３３】材料および方法カラゲナン誘発痛覚過敏痛圧閾値は麻酔計を用いてラット脚圧試験において測定した（Randall-Selitt
o法：Randall L.O., Selitto J.J.炎症組織における麻酔活性の測定方法（A met
hod for measurement of analgesic activity on inflamed tissue)，Arch．Int
. Pharmacodyn. 1957; 4：409-419）。試験日以前に本装置において雄性Sprague
-Dawleyラット（７０〜９０ｇ）を訓練した。圧は徐々に各ラットの後脚に与え
、痛圧閾値は脚撤退を示すために要した圧(ｇ)として評価した。２５０ｇのカッ
トオフ点を用いて脚への組織損傷を防止した。試験日に、２〜３回のベースライ
ン測定を行った後、右後脚への足底内注射により２％カラゲナン１００μLを投
与した。痛圧閾値はカラゲナン投与後３時間に再度測定し、供試動物が痛覚過敏
を示していることを確認した。供試動物にはガバペンチン（３〜３００mg／kg，
s.c.）、モルヒネ（３mg／kg，s.c.）または生理食塩水のいずれかをカラゲナン
投与後３.５時間に投与し、カラゲナン投与後４、４.５および５時間に痛圧閾値
を測定した。

【００３４】塩酸(Ｒ)−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−４−カルボン酸を上記のカラ
ゲナン誘発痛覚過敏モデルにおいて試験した。化合物を３０mg／kg経口投与し、
投与後１時間に５３％の最大可能作用（ＭＰＥ）率が観察された。投与後２時間
にはＭＰＥの僅か４.６％のみが観察された。

【００３５】セミカルバジド誘発強直発作マウスの強直発作はセミカルバジド（７５０mg／kg）の皮下投与により誘発さ
れる。前肢の強直性伸展への潜時を記録する。セミカルバジド投与後、２時間以
内に痙攣を起こさないマウスは全て、保護されているものとみなし、１２０分間
の最大潜時評点を与える。

【００３６】供試動物雄性Hooded Listerラット（２００〜２５０ｇ）はInterfauna（Huntingdon, U
K）から入手し、雄性ＴＯマウス（２０〜２５ｇ）はBantin and Kingman (Hull,
UK）から入手する。両げっ歯動物種は６匹の群で飼育する。Manchester Univer
sity Medical School (Manchester, UK）で飼育された体重２８０〜３６０ｇの
１０匹のCommonマーモセット（Callithrix Jacchus）を雌雄一対として飼育する
。動物は全て１２時間の照明／消灯周期（７:００時に照明開始）の下に飼育し
、飼料および水は自由摂取させる。

【００３７】薬剤投与薬剤はラットとマーモセットでは１mg／kg、マウスは１０ml／kgの容量で、試
験開始前４０分に腹腔内（ＩＰ）または皮下（ＳＣ）投与した。

【００３８】マウス明暗箱使用する装置は天井部の開口している長さ４５cm、幅２７cm、高さ２７cmの箱
であり、壁部上方２０cmまで伸びる隔壁により小（２／５）領域および大（３／
５）領域に区分されている（Costall B.等、マウス黒白箱探索：不安モデルとし
ての有効性確認（Exploration of mice in a black and white box：validation
as a model of anxiety), Pharmacol. Biochem. Behav., 1989; 32：777-785）
。

【００３９】床面の高さの隔壁中心部に７.５×７.５cmの開口部を設ける。小型のコンパー
トメントは黒色、大型のコンパートメントは白色に塗装する。白色コンパートメ
ントは６０Ｗタングステン電球で照明する。実験室の照明は赤色灯とする。各マ
ウスを白色領域の中心部に置き、５分間新環境を探索させることにより試験を行
う。照明側で経過した時間を測定する（Kilfoil T.等，マウス簡易不安モデルの
探索活動に対する不安緩解および不安惹起物質の作用（Effects of anxiolytic
and anxiogenic drugs on exploratory activity in a simple model of anxiet
y in mice), Neuropharmacol., 1989；28：901-905）。

【００４０】ラット上昇Ｘ型迷路標準的な上昇型のＸ型迷路（Handley S.L.等，α−アドレノセプターアゴニス
トおよび拮抗剤の「恐怖」動機挙動の迷路探索モデルにおける作用（Effects of
alpha-adrenoceptor agonists and antagonists in a maze-Exploration model
of“fear" -motivated behavior），Naunyn-Schiedeberg's Arch. Pharmacol.,
1984；327：1-5）を前述の通り自動化した（Field等，ラット不安上昇Ｘ型迷路
試験の自動化（Automation of the rat elevated X-maze test of anxiety），B
r.J. Pharmacol., 1991；102（Suppl)：304P）。動物をＸ型迷路の中心部に、オ
ープンアーム部の１つに対面するように置く。不安緩解作用の評価のために、オ
ープンアーム部の末端半分域上への侵入と滞在時間を５分の試験時間中測定する
（Costall等，ラット不安緩解能評価のための上昇プラス型迷路の使用（Use of
the elevated plus maze to assess anxiolytic potential in the rat)，Br. J
.Pharmacol., 1989；96（Suppl)：312P）。

【００４１】マーモセットヒト威嚇テスト威嚇刺激（マーモセットケージから約０.５ｍはなれて起立したヒトがマーモ
セットの眼球を凝視する）に対し供試動物が示す姿勢の総数を２分間の試験時間
中記録する。評点対象となる姿勢はスリットの凝視、尾部の姿勢、ケージ／台座
への嗅跡付与、立毛、撤退、背部屈曲とする。各動物とも試験日に２回、薬物投
与前後に威嚇刺激に曝露する。２つの評点の差を一元分散分析次いでDunnettの
ｔ検定により分析する。全薬剤とも初回（対照）威嚇後少なくとも２時間に皮下
投与する。各化合物の投与前時間は４０分とする。

【００４２】ラット苦悶試験ラットは操作レバーのあるチャンバーでレバーを押せば給餌されるように訓練
されている。実験過程には、チャンバー内点灯をサインとする可変間隔の３０秒
に対する４回の４分間未懲罰期間とチャンバー内消灯をサインとする固定比５（
脚部ショックと同時に給餌）に対する３回の３分間懲罰期間を交互に設ける。脚
部ショックの程度は未懲罰応答と比較して応答が約８０〜９０％抑制されるよう
に各ラットについて調節する。訓練期間にはラットに生理食塩水ビヒクルを与え
る。

【００４３】抗痙攣作用のＤＢＡ２マウスモデル全ての操作はParke-Davis Animal Use Committeeにより許可されたプロトコル
の下、NIH Guide for the Care and Use of Laboratory Animalsに準拠して実施
した。３〜４週齢の雄性ＤＢＡ／２マウスをJackson Laboratories, Bar Harbou
r, Maineより入手した。抗痙攣試験直前に、マウスを鋼鉄製棒材から懸垂させた
４インチ角の金属網上に乗せた。角をゆっくり１８０度まで反転させ、マウスを
３０秒間観察した。金属網から墜落したマウスは全て運動失調と見なした（Coug
henour L.L., McLean J.R., Parker R.B.,“(マウスにおける運動機能障害の迅
速な測定のための新しい装置（A new device for the rapid measurement of im
paired motor function in mice)", Pharm. Biochem. Behav., 1977；6(3)：351
-3）。マウスを上蓋中央に高周波スピーカー（直径４cm）を備えた閉鎖されたア
クリルプラスチック製チャンバー（高さ２１cm、直径約３０cm）に入れた。音響
信号発生器（Protek B-810型）を使用して１０msec毎に一回８kHz〜１６kHzの周
波数で直線的にスイープする連続正弦曲線発信音を発生させた。刺激中の平均の
音圧レベル（ＳＰＬ）はチャンバーの床で約１００dBであった。マウスをチャン
バー内に入れ１分間馴化させた。ビヒクル投与群のＤＢＡ／２マウスは音響刺激
（強直性伸展が起こるまで、または、最大６０秒間与えた）に応答し、その特徴
は粗暴な走行に引き続き間代性の発作が起き、後に強直性が起き、最後に呼吸が
停止し、マウスの８０％以上が死に至るという発作の過程であった。ビヒクル投
与マウスでは呼吸停止に至る発作の全過程は約１５〜２０秒間継続した。薬剤投
与群およびビヒクル投与群における全ての発作期の発生率を記録し、強直性の発
作の発生度を用いてプロビット分析により抗痙攣ＥＤ₅₀値を計算した（Litchfie
ld J.T., Wilcoxon F.“用量作用実験を評価するための簡単な方法（A simplifi
ed method for evaluating dose-effect experiments)", J.Pharmacol., 1949；
96：99-113)。マウスは各用量点において一回のみ試験した。ＤＢＡ／２マウス
の群（ｎ＝５〜１０／用量）を経口投与後２時間（予め測定された最高作用時間
）に音響誘発発作試験に付した。本試験における薬剤は全て、蒸留水に溶解し、
１０ml／kg体重の容量で胃管栄養法により投与した。不溶の化合物は１％カルボ
キシメチルセルロースに懸濁する。用量は活性薬剤部分の重量として表示する。

【００４４】本発明の化合物は疼痛および恐怖障害の治療においても有用であることが期待
される（Am. J. Pain Manag., 1995；5：7-9）。本発明の化合物はまた躁病の急性または慢性、単発または再発の鬱病の治療に
おいても有用であることが期待される。さらにまた両極性疾患を治療および／ま
たは防止するためにも有用であることが期待される（米国特許５,５１０,３８１
号）。

【００４５】本発明の化合物は広範な経口および非経腸の剤形に製剤でき、投与できる。即
ち、本発明の化合物は、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内または腹腔内
に注射することにより投与できる。また本発明の化合物は吸入により、例えば、
鼻内に投与できる。更に、本発明の化合物は経皮投与できる。当業者の知るとお
り、以下の剤形は活性成分として式Ｉの化合物、または、相当する製薬上許容し
うる式Ｉの化合物の塩の何れかを含有し得る。

【００４６】本発明の化合物から医薬組成物を製造する際には、製薬上許容しうる担体は固
体または液体の何れであってもよい。固体の剤形としては、散剤、錠剤、丸剤、
カプセル剤、カシェ剤、坐剤、分散性顆粒剤が包含される。固体担体は１種以上
の物質であることができ、これは、また希釈剤、着香剤、結合剤、保存剤、錠剤
崩壊剤、または、カプセル充填剤としても機能し得る。

【００４７】散剤の場合、担体は微粉砕活性成分との混合物としての微粉砕固体である。錠剤の場合、活性成分は、必要な結合特性を有する担体と適当な比率で混合し
、所望の形状および大きさに圧縮する。散剤と錠剤は好ましくは５〜１０ないしは約７０％の活性化合物を含有する。
適当な担体は炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳
糖、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロー
ス、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、カカオ脂等であ
る。「製剤」という用語は、他の担体を伴うか伴うことなく、活性成分が担体に
より包囲され、これにより担体と会合しているカプセル剤を与えるような、担体
としてカプセル充填剤を用いた活性化合物の製剤を包含する。同様にカシェ剤お
よび口中錠が包含される。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤および口中
錠を経口投与に適する固体剤形として使用できる。

【００４８】坐剤の製造のためには、低融点ワックス、例えば脂肪酸グリセリドまたはカカ
オ脂の混合物をまず溶融し、その中に活性成分を攪拌などにより均質に分散させ
る。次に溶融した均質な混合物を好都合な大きさの型に注入し、冷却し、固化さ
せる。液体形態の製剤は溶液、懸濁液および乳液、例えば、水溶液または水プロピレ
ングリコール溶液を包含する。非経腸注射用には、液体製剤はポリエチレングリ
コールの水溶液中に溶液として製剤できる。

【００４９】経口投与に適する水溶液は、活性成分を水に溶解し、適当な着色剤、着香剤、
安定剤、および粘稠化剤を適宜添加することにより製造できる。経口使用に適する水性懸濁液は、粘稠な物質、例えば、天然または合成ゴム、
樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび他のよ
く知られた懸濁剤と共に微粉砕活性成分を水中に分散させることにより製造でき
る。

【００５０】更にまた、使用直前に経口投与用の液体形態の製剤に変換することを意図する
固体形態の製剤も包含される。このような液体形態には溶液、懸濁液および乳液
が包含される。これらの製剤は、活性成分のほかに、着色剤、着香剤、安定化剤
、緩衝剤、人工および天然の甘味料、分散剤、粘稠化剤、可溶化剤等を含有して
よい。

【００５１】製剤は好ましくは単位投与形態である。このような形態においては、活性成分
適量を含有する単位用量に製剤を細分する。単位投与形態はパッケージされた製
剤、個別の量の製剤の入ったパッケージ、例えば、小包装した錠剤、カプセル剤
、および、バイアルまたはアンプル入りの散剤である。更にまた、単位投与形態
は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤または口中錠そのものであることもでき、また
、パッケージされた形態の適当な数の上記何れかであることができる。

【００５２】単位用量製剤中の活性成分の量は特定の用途および活性成分の力価に応じて０
.１mg〜１ｇの範囲で変化または調整してよい。医療用途においては、薬剤は、
例えば１００または３００mgのカプセル剤として、１日３回投与してよい。組成
物は所望により、他の適合する治療剤を含有することができる。

【００５３】治療用には、本発明の薬学的方法で用いる化合物は一日当たり約０.０１mg〜
約１００mg／kgの初回用量で投与する。約０.０１mg〜約１００mg／kgの一日当
たり用量が好ましい。しかしながら、用量は患者の必要性、治療対象となる症状
の重症度、および、使用する化合物により変化する。特定の状況のための適切な
用量の決定は当業者の知るとおりである。一般的には、化合物の最適用量よりも
少量の用量で治療を開始する。その後、状況下での最適作用が得られるまで用量
を漸増させる。一日当たりの総用量を分割し、所望により、一日に渡って少しず
つ投与することが好都合である。以下の実施例は本発明を説明するためのものであり、本発明の範囲を限定する
意図は無い。

【００５４】

【実施例】

実施例１

【化５】

【００５５】２−シクロヘキシリデン−マロン酸ジメチルエステル(２) −７８℃に冷却したテトラヒドロフラン２０mlにアルゴン雰囲気下ゆっくりＴ
ｉＣｌ₄（ＣＨ₂Ｃｌ₂中１Ｍ；１００ml；１００ミリモル）を加えた。添加終了
後、反応混合物を−１０℃に加温した。次にこの混合物に順次ジメチルマロネー
ト（６.７３ｇ；５１ミリモル)、シクロヘキサノン１（５ｇ；５１ミリモル）を
５分間かけて、そしてピリジン（１６.４ml；２０１ミリモル）を１時間３０分
かけて添加した。次に茶色の懸濁液を室温に戻し、一夜攪拌し、水（５０ml）で
稀釈した。相を分離させ、有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上に乾燥し、溶媒を
真空下に除去した。粗製の油状物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（エーテ
ル／ヘプタン１：１）に付し、淡黄色固体として化合物２を得た（６.３５ｇ；
３０ミリモル；５８％)。 ¹H NMR(CDCl₃)δppm: 1.6(m, 6H), 2.5(m, 4H), 3.75(s, 6H) MS ES+[MW+1]⁺: 213

【００５６】塩酸２−ベンジル−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−４,４−ジカルボン酸ジ
メチルエステル(３) ベンゼン（１８ml）中のジメチル（シクロヘキシリデン）マロネート２（５９
４mg；２.８ミリモル）、塩酸Ｎ−ベンジルグリシン（１.４１ｇ；６.９９ミリ
モル）、トリエチルアミン（０.９７ml；６.９５ミリモル）、および、ｐ−ホル
ムアルデヒド（６７１mg；２２.３６ミリモル）の溶液をゆっくり１２５℃（オ
イルバス）(Dean-Stark）まで加熱した。２時間攪拌した後、反応混合物を室温
に冷却し、トルエン（２０ml）で稀釈し、塩水で洗浄した。水相をトルエン（２
×１０ml）で洗浄した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ₄上に乾燥し、蒸発して得ら
れた茶色の油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１
：３）で精製した。得られた淡黄色の油状物をジエチルエーテル（１０ml）で稀
釈し、化合物を２ＮＨＣｌ(２×５ml）で抽出した。水相を合わせ、ジエチルエ
ーテルで洗浄し、真空下に濃縮し、白色固体として化合物３を得た（２３８mg；
０.６２ミリモル；２２％)。 ¹H NMR(D₂O)δppm: 1.2-1.9(m, 10H), 3.65および3.9([AB]q, 2H), 3.9(d, 6H
), 4.1および4.25([AB]q, 2H), 4.65(s, 2H), 7.6(m, 5H) MS ES+[MW+1]⁺: 346

【００５７】塩酸２−アザ−スピロ［４.５］デカン−４,４−ジカルボン酸ジメチルエステル
(４) メタノール（１０ml）中の化合物３（２３８mg；０.６２ミリモル）および１
０％水酸化パラジウム／炭素（４７mg；２０％ｗ／ｗ）の溶液を水素雰囲気下（
５５psi）４０℃で一夜攪拌した。触媒をセライトパッドで濾去し、濾液を真空
下に蒸発させ、黄色固体として化合物４を得た（１７０mg；０.５８ミリモル；
９３％）。 ¹H NMR(D₂O)δppm: 1.2-1.8(m, 10H), 3.65(S, 2H), 3.9(s, 6H), 4.01(s, 2H
) MS ES+[MW+1]⁺: 256

【００５８】塩酸２−アザ−スピロ［４.５］デカン−４−カルボン酸(５) ６ＮＨＣｌ（５ml）中の化合物４（１７０mg；０.５８ミリモル）の溶液を１
４５℃で一夜攪拌した。冷却後、溶媒を真空下に除去し、淡黄色の固体として化
合物５を得た（１５３mg；０.５８ミリモル；定量的収率)。 ¹H NMR(D₂O)δppm: 1.39-1.8(m, 10H), 3.1(t, 1H), 3.4([AB]q, 2H), 3.7(d[
AB]q, 2H) MS ES+[MW+1]⁺: 184 C,H,N元素分析値：C₁₀H₁₇NO₂・1.75HCl・1.0H₂O 計算値：C 45.31, H 7.89, N 5.28 測定値：C 45.65, H 7.69, N 5.62

【００５９】実施例１Ａ

【化６】

【００６０】２−ベンジル−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−４−カルボン酸メチルエス
テル(４) ベンゼン（１２０ml）中の化合物（１）(４ｇ；２０.７０ミリモル）、塩酸Ｎ
−ベンジルグリシン（１０.４ｇ；５１.５７ミリモル）、トリエチルアミン（７
.２ml；５１.６５ミリモル）およびｐ−ホルムアルデヒド（５.２ｇ；１７３.３
０ミリモル）の溶液をDean-Stark装置を用いて２時間還流した。冷却後反応混合
物をトルエン（２００ml）で稀釈し、塩水で洗浄した。水相をトルエン（３×３
０ml）で抽出した。有機抽出液を合わせ、ＭｇＳＯ₄上に乾燥し、真空下に濃縮
した。粗製の油状物をＥｔＯＡｃ／へプタン（１：３）中を用いたシリカゲルク
ロマトグラフィーで精製し、得られた黄色油状物をエーテル（３０ml）で稀釈し
、３ＮＨＣｌ（３×２５ml）で抽出した。水相をエーテル（２×３０ml）で洗
浄し、真空下に濃縮し、白色粉末として得られた化合物（２）(６.２０ｇ；１７
.０８ミリモル）を更に精製することなく使用した。６ＮＨＣｌ（１２０mL）中
の化合物（２）(６.２ｇ；１７.０８ミリモル）の溶液を一夜還流した。溶媒を
真空下に蒸発させ、淡黄色の固体として得られた化合物（３）５ｇ(１６.１３ミ
リモル；化合物（１）から７７％）を即座にエステル化した。アセチルクロリド
（５ml；７０.３２ミリモル）をアルゴン雰囲気下０℃でメタノール（１００ml)
にゆっくり添加した。１０分間攪拌した後、この溶液をアルゴン雰囲気下化合物
（３）(５ｇ；１６.１３ミリモル）の入ったフラスコに移した。次に反応混合物
を３時間９５℃で攪拌した。冷却後、メタノールを真空下に除去した。残存物を
Ｎａ₂ＣＯ₃の飽和水溶液で塩基性化し、エーテル（３×３０ml）で抽出した。有
機相を合わせ、ＭｇＳＯ₄上に乾燥し、濃縮し、淡黄色の液体として化合物（４)
３ｇ（１０.４４ミリモル；化合物（１）から５０％）を得た。 ¹H NMR(CDCl₃)400MHz δ: 1.0-1.7(m, 10H), 2.25(d, 1H), 2.65-2.9(m, 4H),
3.6([AB]q, 2H), 3.65(s, 3H, OCH ₃), 7.3(m, 5H, Ph) MS (ES⁺) m/e: 288([MH]⁺, 100％)

【００６１】２−アザ−スピロ［４.５］デカン−２,４−ジカルボン酸２−ベンジルエステル
４−メチルエステル(６) メタノール（５０ml）中の化合物（４）(３ｇ；１０.４４ミリモル）および１
０％Ｐｄ(ＯＨ)₂／Ｃ(０.６０ｇ；２０％ｗ／ｗ）の溶液を乾燥水素ガス雰囲気
下４０℃で２４時間攪拌した。触媒をセライトパッドで濾去し、濾液を真空下に
濃縮し、無色の油状物として得られた化合物（５）２ｇ（１０.１４ミリモル；
９７％）を更に精製することなく使用した。ジクロロメタン（１００ml）中の化
合物（５）(２ｇ；１０.１４ミリモル）の溶液に、アルゴン雰囲気下０℃で順次
、ピリジン（２.０４ml；２５.３５ミリモル）およびベンジルクロロホルメート
（２.８９ml；２０.２４ミリモル）を添加した。次に反応混合物を２日間室温で
攪拌した。反応混合物を１ＮＨＣｌ（２×５０ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上に乾
燥し、真空下に濃縮した。粗製の油状物をエーテル／ヘプタン（１：１）を用い
たシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、無色の油状物として化合
物（６）２.９７ｇ（８.９６ミリモル；８８％）を得た。 ¹H NMR(CDCl₃)400MHz δ: 1.15-1.7(m, 10H), 2.8(m, 1H), 3.3(m, 1H), 3.45
-3.8(m, 6H), 5.15([AB]q, 2H, PhCH ₂), 7.3(m, 5H, Ph) MS(ES⁺) m/e: 332([MH]⁺, 100％)

【００６２】２−アザ−スピロ［４.５］デカン−２,４−ジカルボン酸２−ベンジルエステル
(７) ジオキサン／水（６ml；９：１）混合物中の化合物（６）(３００ml；０.９ミ
リモル）の溶液に、ＮａＯＨの２Ｍ溶液（０.９０ml；１.８ミリモル）を添加し
た。反応混合物を６時間３５℃で攪拌した。溶媒を真空下に除去した。残存物を
水（１５ml）で稀釈し、ジエチルエーテル（３×１０ml）で洗浄した。水相を２
ＮＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（３×１５ml）で抽出した。酢酸エチル抽出
液を合わせ、ＭｇＳＯ₄上に乾燥し、濃縮して無色のガム状物として化合物（７)
２５４mg（０.８ミリモル；８９％）を得た。 ¹H NMR(CDCl₃)400MHz δ: 1.2-1.75(m, 10H), 2.8(m, 1H), 3.3(m, 1H), 3.5-
3.8(m, 3H), 5.1(ABq, 2H), 7.3(m, 5H) MS (ES⁺) m/e: 318:([MH]⁺, 100％)

【００６３】（４Ｓ、１′Ｒ）−４−（１′−ナフタレン−２−イル−エチルカルバモイル）
−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−２−カルボン酸ベンジルエステル（８ａ)
および（４Ｒ、１′Ｒ）−４−(１′−ナフタレン−２−イル−エチルカルバモイル)−
２−アザ−スピロ［４.５］デカン−２−カルボン酸ベンジルエステル（８ｂ）乾燥ジクロロメタン（３５ml）中の化合物（７）(１.７１ｇ；５.３８ミリモ
ル）の冷却（０℃）溶液に、アルゴン雰囲気下順次、オキサリルクロリド（０.
５６ml；６.４２ミリモル）およびジメチルホルムアミド（２０μL；０.２６ミ
リモル）を添加した。反応混合物を３０分間０℃で攪拌し、次に、２時間室温で
攪拌した。溶媒を真空下に除去し、残存物を乾燥ジクロロメタン（３５ml）で稀
釈した。次にこの溶液を、アルゴン雰囲気下、乾燥ジクロロメタン（５０ml）中
の（Ｒ)−（＋）−１−（２−ナフチル）エチルアミン（１.１０ｇ；６.４２ミ
リモル）およびトリエチルアミン（０.９０ml；６.４２ミリモル）の溶液に添加
した。反応混合物を1夜室温で攪拌した。２ＮＨＣｌ（３０ml）を添加し、有機
相と水相を分離させた。有機相を水（３０ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上に乾燥し
、濃縮して得られた淡黄色の油状物を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１：１）を用い
たシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、白色固体として化合物（８ａ）１.
１ｇ（２.３４ミリモル；４３％）および化合物（８ｂ）１.０ｇ（２.１２ミリ
モル；３９％）を得た。 ¹H NMR(CDCl₃)400MHz δ: (8a): 1.2-1.65(m, 13H), 2.4(m, 1H), 3.35(d, 1H
), 3.5-3.8(m, 3H), 5.1(m, 2H), 5.3(m, 1H), 5.7(t, 1H), 7.3-7.8(m, 12H) (8b): 1.2-1.65(m, 13H), 2.4(m, 1H), 3.25(d, 1H), 3.5-3.8(m, 3H), 5.1(m
, 2H), 5.3(m, 1H), 5.7(t, 1H), 7.3-7.8(m, 12H) MS (ES⁺) m/e: (8a): 471([MH]⁺, 100％); (8b): 471([MH]⁺, 100％)

【００６４】（Ｓ）−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−４−カルボン酸（９ａ）ＴＨＦ（５ml）中の化合物（８ａ）(７７０mg；１.６４ミリモル）の溶液に、
６ＮＨＣｌ水溶液（４０ml）を添加した。反応混合物を一夜還流下に攪拌した
。冷却後、反応混合物をＥｔＯＡc（２×２０ml）で洗浄した。相を分離させ、
水相を真空下に濃縮乾固させた。粗製の残存物を、６ＮＨＣｌ水溶液（４０ml
）に溶解し、反応混合物を６０時間還流下に攪拌した。冷却後反応混合物をＥｔ
ＯＡｃ（２×２０mL）で洗浄した。相を分離させ、水相を濃縮乾固させ、得られ
た固体を水に溶解した。真空下に水を除去し、白色粉末として化合物（９ａ）(
２６３mg；１.２０ミリモル；７３％）を得た。 ¹H NMR(CDCl₃)400MHz δ: 1.2-1.8(m, 10H), 3.1(t, 1H), 3.4([AB]q, 2H), 3
.7(m, 2H) MS (ES⁺) m/e: 184([MH]⁺, 100％)

【００６５】（Ｒ）−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−４−カルボン酸（９ｂ）化合物（８ｂ）(５５３mg；１.１７ミリモル）を（９ａ）〜（１２ａ）と同様
の操作法により化合物（１２ｂ）２００mg（０.９１ミリモル；７８％）に変換
した。 ¹H NMR(CDCl₃)400MHz δ: 1.2-1.8(m, 10H), 3.1(t, 1H), 3.4([AB]q, 2H), 3
.7(m, 2H) MS (ES⁺) m/e: 184([MH]⁺, 100％)

【００６６】実施例２

【化７】

【００６７】１−（２−ベンジルオキシ−１−ヒドロキシ−エチル）−シクロヘキサンカルボ
ニトリル（２）乾燥テトラヒドロフラン（４０ml）中のｉ−Ｐｒ₂ＮＨ（０.８４ml；６.０ミ
リモル）の攪拌冷却（−１０℃）溶液にｎ−ＢｕＬｉ（２.０３ml；ヘキサン中
２.５Ｍ；５.０８ミリモル）を滴加することによりリチウムジイソプロピルアミ
ドを製造した。攪拌を２０分間継続した。混合物を−７８℃に冷却し、シクロヘ
キサンカルボニトリル１（５００mg；４.６２ミリモル）を５分間かけて添加し
た。更に３０分の後、ベンジルオキシアセトアルデヒド（０.９７ml；６.９３ミ
リモル）を滴加した。７時間−７８℃で攪拌を継続した。次に反応混合物を−２
０℃で一夜攪拌した。ＮＨ₄Ｃｌの飽和水溶液（１０ml）を添加し、混合物をジ
エチルエーテル（２×２０ml）で抽出し、ＭｇＳＯ₄上に乾燥し、蒸発させた。
残存物をシリカゲルクロマトグラフィー（エーテル／へプタン１：１）で精製
し、白色固体として化合物２（８７２mg；３.３７ミリモル；７３％）を得た。 ¹H NMR(CDCl₃)δppm: 1.1-1.8(m, 9H), 2.2(d, 1H), 2.75(s, 1H), 3.6-3.8(m
, 3H), 4.6([AB]q, 2H), 7.4(m, 5H) MS ES+[MW+1]⁺: 259

【００６８】１−（１−アミノメチル−シクロヘキシル）−２−ベンジルオキシ−エタノール
（３）ＡｌＣｌ₃（４１０mg；３.０７ミリモル）に、アルゴン雰囲気下−７８℃で、
ジエチルエーテル３mlを添加した。ドライアイスバスを外した。混合物を１０分
間室温で攪拌し、次にＬｉＡｌＨ₄（３.０２ml；ジエチルエーテル中１Ｍ；３.
０２ミリモル）に添加した。次にジエチルエーテル（３mL）中の化合物２（３０
０mg；１.１６ミリモル）の溶液を２分間かけて添加し、反応混合物を室温で一
夜攪拌した。水（２mL）を慎重に添加し、次いで１０％Ｈ₂ＳＯ₄（３０mL）を添
加することにより混合物をクエンチングした。水相をジエチルエーテル（３×１
５mL）で洗浄し、ＮａＯＨペレット（過剰量）で塩基性化し、ジエチルエーテル
（３×１５mL）で抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上に乾
燥し、蒸発させ、無色の油状物として得られた化合物３（２３０mg；０.８７ミ
リモル；７６％）を更に精製することなく使用した。 ¹H NMR(CDCl₃)δppm: 1.2-1.7(m, 10H), 2.75(d, 1H), 2.95(s, 1H), 3.6(dd,
1H), 3.7(dd, 1H), 4.6([AB]q, 2H), 7.3(m, 5H) MS ES+[MW+1]⁺: 264

【００６９】［１−（２−ベンジルオキシ−１−ヒドロキシ−エチル）−シクロヘキシルメチ
ル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（４）ＣＨ₂Ｃｌ₂（８ml）中の化合物３（２４４mg；０.９２ミリモル）およびＢＯ
Ｃ₂Ｏ（２４２mg；１.１１ミリモル）の溶液をアルゴン雰囲気下２４時間室温で
攪拌した。溶媒を真空下に除去し、粗製の油状物をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（エーテル／ヘプタン１：１）で精製し、無色の油状物として化合物４（２
９８mg；０.８２ミリモル；８９％）を得た。 ¹H NMR(CDCl₃)δppm: 1.1-1.6(m, 10H), 1.4(s, 9H), 2.8(s, 1H), 3.1(dd, 1
H), 3.35(dd, 1H), 3.5(t, 1H), 3.65(dd, 1H), 3.75(dd, 1H), 4.6([AB]q, 2H)
, 5.5(bs, 1H), 7.3(m, 5H) MS ES+[MW+1]⁺: 364

【００７０】メタンスルホン酸２−ベンジルオキシ−１−［１−（ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ−メチル）−シクロヘキシル］−エチルエステル（５）ＣＨ₂Ｃｌ₂（５ml）中の化合物４（２９０mg；０.７９ミリモル）およびトリ
エチルアミン（０.３３ml；２.３９ミリモル）の冷却（−１０℃）溶液に、アル
ゴン雰囲気下、ＣＨ₂Ｃｌ₂（０.５ml）で稀釈したＭｓＣｌ（０.１５４ml；１.
９３ミリモル）を添加した。次に反応混合物を２日間室温で攪拌した。溶媒を真
空下に除去し、残存物をジエチルエーテルで稀釈し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上
に乾燥し、濃縮した。粗製の油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（エーテル
／へプタン１：１）で精製し、無色の油状物として化合物５（２００mg；０.４
５ミリモル；５７％）を得た。 ¹H NMR(CDCl₃)δppm: 1.2-1.6(m, 10H), 1.2(s, 9H), 3(s, 1H), 3.05(dd, 1H
), 3.25(dd, 1H), 3.8(m, 2H), 4.55([AB]q, 2H), 4.75(m, 1H), 5.05(m, 1H),
7.3(m, 5H) MS ES+[MW+1]⁺: 442

【００７１】１−ベンジルオキシメチル−２−アザ−スピロ［３.５］ノナン−２−カルボン
酸ｔ−ブチルエステル(６) 乾燥ＤＭＦ（１１５ml）中の化合物５（２.５３ｇ；５.７３ミリモル）および
ＮａＨ（４６０mg；油中６０％ｗ／ｗ；１１.４７ミリモル）の溶液をアルゴン
雰囲気下１時間４５℃で攪拌した。ＮＨ₄Ｃｌの飽和溶液（２００mL）を慎重に
添加することにより反応をクエンチングし、水相をジエチルエーテル（２×１０
０mL）で抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ₄上に乾燥し、蒸発させた。残存
物をシリカゲルクロマトグラフィー（エーテル／ヘプタン１：２）で精製し、
無色の油状物として化合物６（１.２０ｇ；３.４８ミリモル；５９％）を得た。 ¹H NMR(CDCl₃)δppm: 1.2-1.8(m, 10H), 1.4(s, 9H), 3.45([AB]q, 2H), 3.7(
m, 2H), 3.85(m, 1H), 4.55([AB]q, 2H), 7.3(m, 5H) MS ES+[MW+1]⁺: 346

【００７２】１−ヒドロキシメチル−２−アザ−スピロ［３.５］ノナン−２−カルボン酸ｔ
−ブチ−エステル(７) メタノール（２０ml）中の化合物６（３４９mg；１.０１ミリモル）、ギ酸ア
ンモニウム（６３８mg；１０.１ミリモル）および１０％Ｐｄ／Ｃ（３４９mg；
１当量ｗ／ｗ）の溶液を２時間還流下に加熱した。ギ酸アンモニウム（６３８mg
；１０.１ミリモル）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１７５mg；０.５当量ｗ／ｗ）を添
加し、反応混合物を更に２時間還流した。冷却後、触媒をセライトパッドで濾去
し、濾液を蒸発させた。粗製の油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（エーテ
ル／ヘプタン４：１）で精製し、白色固体として化合物７（１９３mg；０.７６
ミリモル；７５％）を得た。 ¹H NMR(CDCl₃)δppm: 1.1-1.8(m, 10H), 1.45(s, 9H), 3.55([AB]q, 2H), 3.7
(m, 1H), 3.9(m, 2H), 4.45(bs, 1H) MS ES+[MW+1]⁺: 256 C,H,N元素分析値：計算値：C 65.85, H 9.87, N 5.48 測定値：C 65.54, H 9.65, N 5.39

【００７３】２−アザ−スピロ［３.５］ノナン−１,２−ジカルボン酸２−ｔ−ブチルエステ
ル(８) ＣＣｌ₄（１.７ml）、ＣＨ₃ＣＮ（１.７ml）および水（２.５ml）の混合物に
溶解した化合物７（２１２mg；０.８３ミリモル）に、ＮａＩＯ₄（７１０mg；３
.３２ミリモル）を添加した。１５分後、水和したＲｕＣｌ₃（４.８mg；２.２％
モル）を添加し、反応混合物を２時間室温で攪拌した。次に混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂ （３×５ml）で抽出し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上に乾燥し、濃縮した。粗製の
油状物をジエチルエーテル（５ml）で稀釈し、Ｎａ₂ＣＯ₃の飽和水溶液（５ml）
を添加した。水相をジエチルエーテル（３×５ml）で洗浄し、１ＮＨＣｌでpH
＝３まで酸性化し、ジエチルエーテル（３×５ml）で抽出した。有機相を合わせ
、水で洗浄し、真空下に濃縮し、白色固体として化合物８（１８５mg；０.６９
ミリモル；８３％）を得た。 ¹H NMR(CDCl₃)δppm: 1.2-1.8(m, 10H), 1.5(s, 9H), 3.6([AB]q, 2H), 4.3(s
, 1H) MS ES+[MW+1]⁺: 270 C,H,N元素分析値：計算値：C 62.43, H 8.60, N 5.20 測定値：C 62.40, H 8.75, N 5.01

【００７４】塩酸２−アザ−スピロ［３.５］ノナン−１−カルボン酸(９) 化合物８（２１.５mg；０.０７９ミリモル）をアルゴン雰囲気下、酢酸エチル
中の乾燥１ＭＨＣｌ（ｇ）溶液（０.４ml；０.４ミリモル）に溶解した。反応
混合物を５時間室温で攪拌した。白色の沈殿を濾取し、乾燥ジエチルエーテル（
２ml）で数回洗浄し、真空下に乾燥し、白色粉末として化合物９（１５.２mg；
０.０７４ミリモル；９２％）を得た。 ¹H NMR(CDCl₃)δppm: 1.03-1.84(m, 10H), 3.7([AB]q, 2H), 4.4(s, 1H) MS ES+[MW+1]⁺: 170 MP：163〜165℃ C,H,N元素分析値C₉H₁₅NO₂・1.0HCl：計算値：C 52.55, H 7.84, N 6.81 測定値：C 52.50, H 7.74, N 6.88

【００７５】実施例３

【化８】

【００７６】２−ニトロメチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（２）テトラヒドロフラン（６０ml）中のシクロへキサ−１−エンカルボン酸メチル
エステル１（５.１５ｇ；３６.７ミリモル）、テトラブチルアンモニウムフロリ
ド（５５.１０ml；ＴＨＦ中１Ｍ；５５.１ミリモル）およびニトロメタン(３.９
７ml；７３.５ミリモル）を４時間還流下に加熱した。室温に冷却した後、反応
混合物をジエチルエーテル（５００mL）で稀釈し、２ＮＨＣｌ（２×１００mL)
ついで塩水（２×１００mL）で洗浄した。相を分離させた。有機相をＭｇＳＯ₄
上に乾燥し、真空下に濃縮した。粗製の混合物をシリカゲルクロマトグラフィー
（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：４）で精製し、淡黄色の液体として化合物２（５.
４６ｇ；シスおよびトランスの異性体；７３％）を得た。 ¹H NMR 2(CDCl₃)δppm: 1.1-2.4(m, 10H), 3.7(s, 3H), 4.25(dd, 1H), 4.45(
dd, 1H) MS ES+[MW+1]⁺: 202

【００７７】オクタヒドロ−イソインドール−１−オン（３）メタノール（１００ml）中の化合物２（５.４２ｇ；２７ミリモル）およびニ
ッケルスポンジ触媒（触媒量）の溶液を水素雰囲気下（７０psi）４時間３０℃
で攪拌した。触媒をセライトパッドで濾去し、濾液を真空下に濃縮した。粗製の
固体を再結晶（エーテル／ヘプタン）することにより、白色粉末として化合物３
（３.６９ｇ；２６.５ミリモル；９８％）を得た。 ¹H NMR(CDCl₃)δppm: 1.2-2.4(m, 10H), 2.9(d, 1H), 3.35(m, 1H), 5.7(bs,
1H) MS ES+[MW+1]⁺: 140

【００７８】１−オキソ−オクタヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステ
ル（４）テトラヒドロフラン（７ml）中の懸濁液としての化合物３（８３５mg；６ミリ
モル）に、アルゴン雰囲気下順次、４−ジメチルアミノピリジン（１８.３mg；
０.１５ミリモル)、トリエチルアミン（０.８４ml；６ミリモル）およびＢＯＣ₂ Ｏ（２.６２ｇ；１２ミリモル）を添加した。反応混合物を３日間室温で攪拌し
た。溶媒を真空下に除去した。残存物をジエチルエーテル（２０ml）で稀釈し、
水（２×１０ml）で洗浄した。相を分離させ、有機相をＭｇＳＯ₄上に乾燥し、
濃縮した。粗製の油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（エーテル／ヘプタン
１：１）で精製し、白色固体として化合物４（９８６mg；４.１ミリモル；７０
％）を得た。 ¹H NMR(CDCl₃)δppm: 1.2-2.6(m, 10H), 1.5(s, 9H), 3.4(d, 1H), 3.6(dd, 1
H) MS ES+[MW+1]⁺: 240

【００７９】［３ａＳ−（３α７ａα)]−７ａ−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−１−オキソ
−オクタヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（５）乾燥テトラヒドロフラン（３３ml）中のｉ−Ｐｒ₂ＮＨ（０.６３ml；４.５ミ
リモル）の攪拌冷却（−１０℃）の溶液ｎ−ＢｕＬｉ（１.３９ml；ヘキサン中
２.５Ｍ；３.４７ミリモル）を滴加することによりリチウムジイソプロピルアミ
ドを製造した。攪拌を２０分間継続した。混合物を−７８℃に冷却し、乾燥テト
ラヒドロフラン（２ml）中に溶解した化合物４（８３２mg；３.４７ミリモル）
を５分間かけて添加した。更に３０分の後、ｔ−ブチルブロモアセテート（０.
７７ml；５.２１ミリモル）を滴加した。次に混合物を室温に戻した。Ｎ,Ｎ−ジ
メチルプロピレン尿素（５ml；４１.３ミリモル）を添加し、反応混合物を５時
間７５℃に加熱した。冷却後、飽和ＮＨ₄Ｃｌ（１０ml）を添加し、混合物をジ
エチルエーテル（２×２０ml）で抽出した。相を分離させ、有機相をＭｇＳＯ₄
上に乾燥し、濃縮した。残存物をシリカゲルクロマトグラフィー（エーテル／ヘ
プタン１：１）で精製し、無色の油状物として化合物５（８４０mg；２.３７ミ
リモル；７０％）を得た。 ¹H NMR(CDCl₃)δppm: 1.2-1.7(m, 8H), 1.4(s, 9H), 1.55(s, 9H), 2.5(m, 1H
), 2.55([AB]q, 2H), 3.45(dd, 1H), 3.75(dd, 1H) MS ES+[MW+23]⁺: 376

【００８０】［３ａＳ−（α７ａα)]−３ａ−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−オクタヒドロ
−イソインドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（６）乾燥テトラヒドロフラン（６ml）中の化合物５（３４０mg；０.９６ミリモル)
の冷却（−７８℃）溶液に、アルゴン雰囲気下、ＬｉＢＨＥｔ₃（１.１５ml；Ｔ
ＨＦ中１Ｍ；１.１５ミリモル）を添加した。４時間後ＮａＨＣＯ₃飽和水溶液（
１.８ml）を添加することにより反応混合物をクエンチングした。混合物を０℃
に戻した。３０％のＨ₂Ｏ₂（５滴）を添加し、混合物を更に３０分間０℃で攪拌
した。次に溶媒を真空下に除去し、水相をＣＨ₂Ｃｌ₂（３×５ml）で抽出した。
有機相を合わせ、ＭｇＳＯ₄上に乾燥し、濃縮した。ＣＨ₂Ｃｌ₂（１５ml）中の
粗製の残存物にアルゴン雰囲気下、−７８℃で、Ｅｔ₃ＳｉＨ（０.１５ml；０.
９６ミリモル）およびＢＦ₃・Ｅｔ₂Ｏ（０.１３５ml；１.０５ミリモル）を添加
した。３０分間攪拌した後、更にＥｔ₃ＳｉＨ（０.１５ml；０.９６ミリモル）
およびＢＦ₃・Ｅｔ₂Ｏ（０.１３５ml；１.０５ミリモル）を添加し、反応混合物
を３時間−７８℃で攪拌した。ＮａＨＣＯ₃飽和水溶液（１.５ml）を添加するこ
とにより−７８℃でクエンチングした。相を分離させ有機相をＭｇＳＯ₄上に乾
燥し、濃縮した。残存物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｅｔ₂Ｏ／ヘプタン
１：１）で精製し、無色の油状物として化合物６(１５７mg；０.４６ミリモル；
４８％）を得た。 ¹H NMR(CDCl₃)δppm: 1.2-1.4(m, 26H), 2(m, 1H), 2.15(d, 1H), 2.55(dd, 1
H), 3.2-3.5(m, 4H) MS ES+[MW+1]⁺: 340

【００８１】［３ａＳ−（３α７ａα)］−（オクタヒドロ−イソインドール−３ａ−イル）
酢酸トリフルオロアセテート（７）ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＴＦＡ（２ml；５０：５０）の混合物中の化合物６（１００mg；
０.２９ミリモル）の溶液を２時間室温で攪拌した。溶媒を真空下に除去した。
残存物を水（２ml）で稀釈し、エーテル（２×２ml）で洗浄した。相を分離させ
、水相を真空下に濃縮し、淡黄色のガム状物として化合物７（６０mg；０.１７
ミリモル；６９％）を得た。 ¹H NMR(D₂O)δppm: 1.4-1.8(m, 8H), 2,3(m, 1H), 2.5(d, 1H), 2.95(d, 1H),
3.35-3.95(m, 4H) MS ES+[MW+1]⁺: 184 C,H,N元素分析値C₁₀H₁₇NO₂・1.0C₂HF₃O₂・0.7H₂O：計算値：C 46.51, H 6.31, N 4.52 測定値：C 46.48, H 5.98, N 4.57

【００８２】上記した合成法により以下の化合物：７−メチル−２−アザ−スピロ［４.４］ノナン−４−カルボン酸；７,８−ジメチル−２−アザ−スピロ［４.４］ノナン−４−カルボン酸；７−メチル−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−４−カルボン酸；７,９−ジメチル−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−４−カルボン酸；スピロ［ビシクロ［３.３.１］ノナン−９,３′−ピロリジン］−４′−カル
ボン酸；スピロ［ピロリジン−３,２′−トリシクロ［３.３.１.１^3.7］デカン］−４
−カルボン酸；３−アミノ−６−メチル−スピロ［３.５］ノナン−１−カルボン酸；３−アミノ−６,８−ジメチル−スピロ［３.５］ノナン−１−カルボン酸；４−アミノ−７−メチル−スピロ［４.５］デカン−１−カルボン酸；４−アミノ−７,９−ジメチル−スピロ［４.５］デカン−１−カルボン酸；３−アミノ−６−メチル−スピロ［３.４］オクタン−１−カルボン酸；３−アミノ−６,７−ジメチル−スピロ［３.４］オクタン−１−カルボン酸; ４−アミノ−７−メチル−スピロ［４.４］ノナン−１−カルボン酸；および４−アミノ−７,８−ジメチル−スピロ［４.４］ノナン−１−カルボン酸を合成することもできる。上記した化合物全てにおいて、全ての立体中心はＲまたはＳであってよい。

【００８３】例：

【化９】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/435 Ａ６１Ｋ 31/435 31/55 31/55 Ａ６１Ｐ 9/02 Ａ６１Ｐ 9/02 25/00 25/00 25/04 25/04 25/08 25/08 25/18 25/18 25/22 25/22 25/24 25/24 43/00 １１１ 43/00 １１１１２３１２３Ｃ０７Ｄ 205/12 Ｃ０７Ｄ 205/12 209/44 209/44 209/52 209/52 209/54 209/54 209/96 209/96 217/02 217/02 221/20 221/20 223/14 223/14 223/32 223/32 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＤ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ (72)発明者デイヴィッド・クリストファー・ホーウェルイギリス国ケンブリッジ・シー・ビー２・６エス・ゼッド．フォクストン．ウェストヒル８ (72)発明者ジャン−マリー・レスヴェールイギリス国ケンブリッジ・シー・ビー１・２エル・ジー．グワイダーストリート93 Ｆターム(参考） 4C034 AF01 AG10 CK02 DM10 4C086 AA01 AA02 AA03 BC10 BC27 BC32 MA04 NA14 ZA01 ZA05 ZA06 ZA08 ZA12 4C204 AB01 BB01 CB09 CB10 DB25 EB02 FB01 GB03 4C206 AA01 AA02 AA03 FA29 FA44 KA03 KA14 MA04 MA05 ZA01 ZA05 ZA06 ZA08 ZA12 4H006 AA01 AA03 AB21 BJ30 BS20 BU42 【要約の続き】

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記式：【化１】［式中、Ｒ₁〜Ｒ₁₀は各々独立して水素または炭素１〜６個を有する直鎖または
分枝鎖のアルキル、ベンジルまたはフェニルから選択され；ｍは０〜３の整数であり；ｎは１〜２の整数であり；ｏは０〜３の整数であり；ｐは１〜２の整数であり；ｑは０〜２の整数であり；ｒは１〜２の整数であり；ｓは１〜３の整数であり；ｔは０〜２の整数であり；そしてｕは０〜１の整数である］の化合物および製薬上許容しうるその塩またはそのプロドラッグ。
【請求項２】請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】Ｒ₁〜Ｒ₁₀が水素であり；ｍが０〜３であり；そしてｎが１または２である、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】下記化合物：塩酸(±)−２−アザ−スピロ［３.５］ノナン−１−カルボン酸；塩酸(±)−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−４−カルボン酸；塩酸(Ｒ)−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−４−カルボン酸；塩酸(Ｓ)−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−４−カルボン酸；および (Ｒ)−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−４−カルボン酸から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項５】請求項１記載の式IIの化合物。
【請求項６】Ｒ₁〜Ｒ₁₀が水素であり；ｏが０〜３であり；そしてｐが１または２である、請求項１記載の式IIの化合物。
【請求項７】Ｒ₁〜Ｒ₁₀が水素であり；ｑが０〜２であり；そしてｒが１または２である、請求項１記載の式IIIの化合物。
【請求項８】 (±)−[３ａＳ−(３α,７ａα)］−（オクタヒドロ−イソイ
ンドール−３ａ−イル)−酢酸トリフルオロアセテ−トである請求項１記載の式I
IIの化合物。
【請求項９】下記化合物：７−メチル−２−アザ−スピロ［４.４］ノナン−４−カルボン酸；［４α,５β(Ｒ^*)］７−メチル−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−４−カ
ルボン酸；［４α,５α(Ｓ^*)］７−メチル−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−４−カ
ルボン酸；［４α,５α(Ｒ^*)］７−メチル−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−４−カ
ルボン酸；［４α,５β(Ｓ^*)］７−メチル−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−４−カ
ルボン酸；７,８−ジメチル−２−アザ−スピロ［４.４］ノナン−４−カルボン酸；７−メチル−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−４−カルボン酸；７,９−ジメチル−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−４−カルボン酸；スピロ［ビシクロ［３.３.１］ノナン−９,３′−ピロリジン］−４′−カル
ボン酸；スピロ［ピロリジン−３,２′−トリシクロ［３.３.１.１^3.7］デカン］−４
−カルボン酸；３−アミノ−６−メチル−スピロ［３.５］ノナン−１−カルボン酸；３−アミノ−６,８−ジメチル−スピロ［３.５］ノナン−１−カルボン酸；４−アミノ−７−メチル−スピロ［４.５］デカン−１−カルボン酸；４−アミノ−７,９−ジメチル−スピロ［４.５］デカン−１−カルボン酸；３−アミノ−６−メチル−スピロ［３.４］オクタン−１−カルボン酸；３−アミノ−６,７−ジメチル−スピロ［３.４］オクタン−１−カルボン酸; ４−アミノ−７−メチル−スピロ［４.４］ノナン−１−ルボン酸；および４−アミノ−７,８−ジメチル−スピロ［４.４］ノナン−１−カルボン酸から選択される請求項1記載の化合物。
【請求項１０】請求項１記載の化合物の治療有効量および製薬上許容しう
る担体を含有する医薬組成物。
【請求項１１】癲癇の治療の必要な哺乳類に請求項１記載の化合物の治療
有効量を投与することを包含する上記疾患の治療方法。
【請求項１２】失神発作、運動低下症および頭蓋疾患の治療の必要な哺乳
類に請求項１記載の化合物の治療有効量を投与することを包含する上記疾患の治
療方法。
【請求項１３】神経変性性疾患の治療の必要な哺乳類に請求項１記載の化
合物の治療有効量を投与することを包含する上記疾患の治療方法。
【請求項１４】抑鬱症の治療の必要な哺乳類に請求項１記載の化合物の治
療有効量を投与することを包含する上記疾患の治療方法。
【請求項１５】不安症の治療の必要な哺乳類に請求項１記載の化合物の治
療有効量を投与することを包含する上記疾患の治療方法。
【請求項１６】恐慌の治療の必要な哺乳類に請求項１記載の化合物の治療
有効量を投与することを包含する上記疾患の治療方法。
【請求項１７】疼痛の治療の必要な哺乳類に請求項１記載の化合物の治療
有効量を投与することを包含する上記疾患の治療方法。
【請求項１８】神経病理学的疾患の治療の必要な哺乳類に請求項１記載の
化合物の治療有効量を投与することを包含する上記疾患の治療方法。
【請求項１９】下記化合物：塩酸２−ベンジル−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−４,４−ジカルボン酸
ジメチルエステル；塩酸２−アザ−スピロ［４.５］デカン−４,４−ジカルボン酸ジメチルエステ
ル；１−ベンジルオキシメチル−２−アザ−スピロ［３.５］ノナン−２−カルボ
ン酸ｔ−ブチルエステル；１−ヒドロキシメチル−２−アザ−スピロ［３.５］ノナン−２−カルボン酸t
−ブチルエステル；２−アザ−スピロ［３.５］ノナン−１,２−ジカルボン酸２−ｔ−ブチルエス
テル；［３ａＳ−(３α７ａα)］−７ａ−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−１−オキ
ソ−オクタヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル；およ
び［３ａＳ−(α７ａα)］−３ａ−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−オクタヒド
ロ−イソインドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステルから選択される化合物。