DE69635886T2

DE69635886T2 - Exzitatorisch wirkende Aminosäurederivate

Info

Publication number: DE69635886T2
Application number: DE69635886T
Authority: DE
Inventors: James Allen Indianapolis Monn; Matthew John Indianapolis Valli; Steven Marc Indianapolis Massey
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1995-11-16
Filing date: 1996-11-14
Publication date: 2006-10-19
Anticipated expiration: 2016-11-15
Also published as: AR006748A1; ES2258771T3; EA001617B1; YU60796A; PL326695A1; NO982202D0; PE17798A1; CN1202167A; CO4770955A1; ATE319685T1; NO982202L; CZ150198A3; HUP9903459A3; EA199800377A1; AU703409B2; EP0774461A1; IL124487A0; KR19990067598A; IL124487A; AU7727996A

Description

Im zentralen Nervensystem des Säugers (ZNS) wird die Weiterleitung der Nervenimpulse durch die Wechselwirkung zwischen einem Neurotransmitter, der vom sendenden Neuron freigesetzt wird, und einem Oberflächenrezeptor auf einem empfangenden Neuron und einer durch diesen verursachten Erregung dieses empfangenden Neurons kontrolliert. L-Glutamat, das der am meisten verbreitete Neurotransmitter im ZNS ist, vermittelt die Haupterregungswege bei Säugern und wird als erregende Aminosäure (EAA) bezeichnet. Die Rezeptoren, die auf Glutamat ansprechen, werden erregende Aminosäurerezeptoren (EAA Rezeptoren) genannt. Siehe Watkins und Evans, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 21: 165 (1981), Monaghan, Bridges und Cotman, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 29 365 (1989), Watkins, Krogsgaard-Larsen und Honore, Trans. Pharm. Sci., 11: 25 (1990). Die erregenden Aminosäuren sind von großer physiologischer Bedeutung und spielen eine Rolle in einer Vielzahl an physiologischen Prozessen, wie Langzeitwirkung (Lernen und Gedächtnis), der Entwicklung einer synaptischen Plastizität, motorische Kontrolle, Atmung, kardiovaskuläre Regulation und sensorische Wahrnehmung.
Erregende Aminosäurerezeptoren werden in zwei allgemeine Typen klassifiziert. Rezeptoren, die direkt mit der Öffnung der Kationenkanäle in der Zellmembran der Neuronen gekoppelt sind, werden als "ionotrop" bezeichnet. Dieser Rezeptortyp wird in mindestens drei Subtypen unterteilt, die durch die depolarisierenden Wirkungen der selektiven Agonisten N-Methyl-D-aspartat (NMDA), α-Amino-3-hydroxy-5-methylisoxazol-4-propionsäure (AMPA) und Kainsäure (KA) definiert sind. Der zweite allgemeine Rezeptortyp ist der G-Protein- oder Botenstoff-verknüpfte "metabotrope erregende Aminosäurerezeptor". Dieser zweite Typ ist an mehrfache Botenstoffsysteme gekoppelt, die zu einer erhöhten Phosphoinositidhydrolyse, Aktivierung der Phospholipase D, Erhöhung oder Verringerung der cAMP Bildung und Veränderungen in der Ionenkanalfunktion führen. Schoepp und Conn., Trends in Pharmacological Science, 14: 13 (1993). Beide Rezeptortypen scheinen nicht nur die normale synaptische Übertragung entlang von erregenden Wegen zu vermitteln, sondern auch bei der Modifizierung von synaptischen Verbindungen während der Entwicklung und des Lebens mitzuwirken. Schoepp, Bockaert und Sladeczek, Trends in Pharmacological Science, 11: 508 (1990), MacDonald und Johnson, Brain Research Reviews, 15: 41 (1990).
Die übermäßige oder unzureichende Stimulierung der erregenden Aminosäurerezeptoren führt zur neuronalen Zellschädigung oder zu deren Verlust durch einen Mechanismus, der als Excitotoxizität bekannt ist. Dieses Verfahren dürfte die neuronale Degeneration in einer Vielzahl an Zuständen vermitteln. Die medizinischen Konsequenzen einer solchen neuronalen Degeneration machen die Linderung dieser degenerativen neurologischen Prozesse zu einem wichtigen therapeutischen Ziel.
Die metabotropen Glutamatrezeptoren sind eine hoch heterogene Familie von Glutamatrezeptoren, die mit mehrfachen Botenstoffwegen verknüpft sind. Diese Rezeptoren wirken bei der Modulation der präsynaptischen Freisetzung von Glutamat und der postsynaptischen Empfindlichkeit der neuronalen Zelle auf die Glutamaterregung. Verbindungen, die die Funktion dieser Rezeptoren modulieren, insbesondere Agonisten und Antagonisten von Glutamat, sind für die Behandlung von akuten und chronischen neurodegenerativen Zuständen und als antipsychotische, antikonvulsive, analgetische, anxiolytische, antidepressive und antiemetische Mittel brauchbar.
Die vorliegende Erfindung liefert eine Verbindung der Formel
worin X für O, S, SO oder SO₂ steht, R steht für ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₆ Alkylgruppe, eine C₂-C₆ Alkenylgruppe, eine C₂-C₆ Alkinylgruppe, eine optional substituierte aromatische Gruppe oder eine C₁-C₆ Alkyl-, C₂-C₆ Alkenyl- oder C₂-C₆ Alkinylgruppe, die durch eine optional substituierte aromatische Gruppe substituiert ist, oder einen nicht-toxischen, metabolisch labilen Ester oder ein Amid hiervon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
Es ist verständlich, dass die Verbindungen der Formel I zumindest vier asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, wobei drei im Cyclopropanring sind und eines oder zwei im Cyclopentanring sind. Die vorliegende Erfindung umfasst alle stereoisomeren Formen der Verbindungen der Formel I, einschließlich aller einzelnen Enantiomere und Gemische hiervon.
Vorzugsweise haben die Verbindungen der Formel I die im folgenden gezeigte Konfiguration
Wie hierin verwendet, steht der Ausdruck "C₁-C₆ Alkyl" für eine gerade oder verzweigte Gruppe. Beispiele für Bedeutungen für eine (C₁-C₆) Alkylgruppe sind unter anderem C₁-C₄ Alkyl, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und Isobutyl.
Der Ausdruck (C₂-C₆) Alkenyl umfasst (C₂-C₄) Alkenyl, wie Allyl.
Der Ausdruck (C₂-C₆) Alkinyl umfasst (C₂-C₄) Alkinyl, wie Propinyl.
Der Ausdruck „aromatische Gruppe" umfasst Phenyl und Naphthyl.
Der Ausdruck „wahlweise substituiert", wie er in dem Ausdruck „wahlweise substituierte aromatische Gruppe" verwendet wird, sagt aus, dass einer oder mehrere Substituenten vorkommen können, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus Amino, Hydroxy, Nitro, Halogen, (C₁-C₆) Alkyl, (C₁-C₆) Alkoxy, (C₁-C₆) Alkylthio, Carboxy, (C₁-C₆) Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, (C₁-C₆) Alkanoylamino, (C₁-C₆) Alkylsulfonyl, (C₁-C₆) Alkylsulfonylamino, wahlweise substituiertes Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Phenylsulfonylamino, Toluolsulfonylamino, (C₁-C₆) Fluoralkyl und C₁-C₆ Fluoralkoxy. Beispiele für bestimmte Bedeutungen sind Amino, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Methyl, Methoxy, Methylthio, Carboxy, Acetylamino, Methansulfonyl, Nitro, Acetyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Methansulfonylamino und Trifluormethyl.
Beispiele für eine wahlweise substituierte aromatische Gruppe sind 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, Phenyl, 2-Biphenyl, 3-Biphenyl, 4-Biphenyl, 2-Hydroxyphenyl, 3-Hydroxyphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 2-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 4-Fluorphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 3,4-Difluorphenyl, Pentafluorphenyl, 2-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 3-Chlor-4-fluorphenyl, 3,5- Dichlorphenyl, 2-Bromphenyl, 3-Bromphenyl, 4-Bromphenyl, 2-Methylphenyl, 3-Methylphenyl, 4-Methylphenyl, 2-Methoxyphenyl, 3-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 2,3-Dimethoxyphenyl, 2,5-Dimethoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 3,5-Dimethoxyphenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 2-Fluor-3-trifluormethylphenyl, 3-Trifluormethyl-4-fluorphenyl, 3-Trifluormethyl-5-fluorphenyl, 2-Fluor-5-trifluormethylphenyl, 2-Phenoxyphenyl, 3-Phenoxyphenyl, 3-Carboxyphenyl und 4-Carboxyphenyl.
Wenn R für eine wahlweise substituierte aromatische Gruppe steht, steht es vorzugsweise für eine 2-Naphthylgruppe oder eine Phenylgruppe, die unsubstituiert oder substituiert ist durch ein oder zwei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, (C₁-C₄) Alkyl und (C₁-C₄) Alkoxy.
Beispiele für Bedeutungen für R, wenn es für eine wahlweise substituierte aromatische Gruppe steht, sind 2-Naphthyl, Phenyl, 2-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 4-Fluorphenyl, 3,4-Difluorphenyl, Pentafluorphenyl, 2-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 2,5-Dichlorphenyl, 2-Bromphenyl, 3-Bromphenyl, 4-Bromphenyl, 2-Methylphenyl, 3-Methylphenyl, 4-Methylphenyl, 2-Methoxyphenyl, 3-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 3-Trifluormethylphenyl und 4-Trifluormethylphenyl.
Beispiele für Bedeutungen für R, wenn es für eine substituierte (C₁-C₆) Alkyl-, (C₂-C₆) Alkenyl- oder (C₂-C₆) Alkinylgruppe steht, sind Phenyl(C₁-C₄)alkyl und Diphenyl(C₁-C₄)alkylgruppen, die unsubstituiert oder substituiert sind am Phenyl durch ein oder zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, (C₁-C₄) Alkyl, (C₁-C₄) Alkoxy und Phenyl. Insbesondere kann R für eine Benzylgrupe stehen, worin der Phenylring unsubstituiert oder substituiert ist durch ein oder zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Fluor, Chlor, Methyl, Isopropyl, Methoxy und Phenyl, wie 3-Chlor-4-fluorbenzyl, 4-Fluorbenzyl, 3-Methylbenzyl, 4-Fluor-3-methylbenzyl, 2,3-Difluorbenzyl, 3,4-Difluorbenzyl und 3-Chlorbenzyl.
Eine bevorzugte Bedeutung für R ist Wasserstoff.
Vorzugsweise steht X für O oder S.
Besonders bevorzugte Verbindungen sind 1SR, 4SR, 5RS, 6SR-4-Amino-2-oxabicyclo[3.1.0]hexan-4,6-dicarbonsäure und 1SR, 4SR, 5RS, 6SR-4-Amino-2-thiabicyclo[3.1.0]hexan-4,6-dicarbonsäure. (–)-1R, 4R, 5S, 6R-4-Amino-2-oxabicyclo[3.1.0]hexan-4,6-dicarbonsäure ist speziell bevorzugt. Diese Verbindungen sind starke Agonisten von Glutamat an den cAMP-gekuppelten metabotropen Glutamatrezeptoren. Eine weitere bevorzugte Verbindung ist 1SR, 3RS, 4SR, 5RS, 6SR-3-(3-Chlor-4-fluor)benzyl-4-amino-2-oxabicyclo[3.1.0]hexan-4,6-dicarbonsäure.
Die vorliegende Erfindung umfasst pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen der Formel I. Diese Salze können in Zusammenhang mit dem sauren oder basischen Teil des Moleküls vorkommen und als Säureadditions-, primäres, sekundäres, tertiäres oder quarternäres Ammonium-, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalz existieren. Im allgemeinen werden die Säureadditionssalze durch die Umsetzung einer Säure mit einer Verbindung der Formel I hergestellt. Die Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalze werden im allgemeinen durch die Umsetzung der Hydroxidform des gewünschten Metallsalzes mit einer Verbindung der Formel I hergestellt.
Säuren, die herkömmlich zur Bildung von solchen Salzen verwendet werden, sind anorganische Säuren wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure wie auch organische Säuren wie p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Oxalsäure, p-Bromphenylsulfonsäure, Kohlensäure, Bernsteinsäure, Citronensäure, Benzoesäure und Essigsäure und verwandte anorganische und organische Säuren. Solche pharmazeutisch annehmbaren Salze umfassen daher Sulfat, Pyrosulfat, Bisulfat, Sulfit, Bisulfit, Phosphat, Ammonium, Monohydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat, Metaphosphat, Pyrophosphat, Chlorid Bromid, Iodid, Acetat, Propionat, Decanoat, Caprylat, Acrylat, Formiat, Isobutyrat, Caprat, Heptanoat, Propiolat, Oxalat, Malonat, Succinat, Suberat, Sebacat, Fumarat, Hippurat, Butin-1,4-dioat, Hexan-1,6-dioat, Benzoat, Chlorbenzoat, Methylbenzoat, Dinitrobenzoat, Hydroxybenzoat, Methoxybenzoat, Phthalat, Sulfonat, Xylolsulfonat, Phenylacetat, Phenylpropionat, Phenylbutyrat, Citrat, Laktat, α-Hydroxybutyrat, Glycolat, Maleat, Tartrat, Methansulfonat, Propansulfonat, Naphthalin-1-sulfonat, Naphthalin-2-sulfonat, Mandelat, Magnesium, Tetramethylammonium, Kalium, Trimethylammonium, Natrium, Methylammonium, Calcium und ähnliche Salze.
Nicht-toxische, metabolisch labile Ester und Amide der Verbindungen der Formel I sind Ester- oder Amidderivate der Verbindungen der Formel I, die in vivo unter Bildung der Verbindung der Formel I und eines pharmazeutisch annehmbaren Alkohols oder Amins hydrolysiert werden. Metabolisch labile Ester umfassen Ester, die mit C₁-C₆ Alkanolen gebildet werden, worin der Alkanolrest wahlweise durch eine (C₁-C₈) Alkoxygruppe substituiert sein kann, beispielsweise Methanol, Ethanol, Propanol und Methoxyethanol. Metabolisch labile Amide umfassen Amide, die mit Methylamin gebildet werden.
Gemäß einem weiteren Aspekt liefert die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, das umfasst

(a) Hydrolyse einer Verbindung der Formel
worin R¹ für ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe steht und R² für eine Carboxylgruppe oder eine veresterte Carboxylgruppe steht oder ein Salz hiervon
(b) Hydrolyse einer Verbindung der Formel
worin R³ für eine Carboxylgruppe oder eine veresterte Carboxylgruppe steht und R⁴ und R⁵ jeweils unabhängig für ein Wasserstoffatom, eine C₂-C₆ Alkanoylgruppe, eine C₁-C₄ Alkylgruppe, eine C₃-C₄ Alkenylgruppe oder eine Phenyl-C₁-C₄-alkylgruppe stehen, worin das Phenyl unsubstituiert oder durch Halogen, C₁-C₄ Alkyl oder C₁-C₄ Alkoxy substituiert ist, oder ein Salz hiervon, oder
(c) Schutzgruppenabspaltung von einer Verbindung der Formel
worin R⁶ für ein Wasserstoffatom oder eine Stickstoffschutzgruppe steht und R⁷ und R⁸ jeweils unabhängig für ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe stehen, oder ein Salz hiervon, wonach erforderlichenfalls und/oder gewünscht
(i) Auflösung der Verbindung der Formel I,
(ii) Umwandlung der Verbindung der Formel I in einen nicht-toxischen, metabolisch labilen Ester oder in ein Amid hiervon, und/oder
(iii) Umwandlung der Verbindung der Formel I oder eines nicht-toxischen, metabolisch labilen Esters oder eines Amids hiervon in ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.

Das Schützen der Carbonsäure- und Amingruppen wird allgemein beschrieben in McOmie, Protecting Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, NY, 1973 und Greene und Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 2. Ausgabe, John Wiley & Sons, NY, 1991. Beispiele für Carboxyschutzgruppen sind unter anderem Alkylgruppen, wie Methyl, Ethyl, t-Butyl und t-Amyl, Aralkyl Gruppen, wie Benzyl, 4-Nitrobenzyl, 4-Methoxybenzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, 2,4-Dimethoxybenzyl, 2,4,6-Trimethoxybenzyl, 2,4,6-Trimethylbenzyl, Benzhydryl und Trityl, Silylgruppen, wie Trimethylsilyl und t-Butyldimethylsilyl, und Allylgruppen, wie Allyl und 1-(Trimethylsilylmethyl)prop-1-en-3-yl. Beispiele für Aminschutzgruppen sind unter anderem Acylgruppen, wie Gruppen der Formel R¹¹CO, worin R¹¹ steht für C₁-C₆ Alkyl, C₃-C₁₀ Cycloalkyl, Phenyl(C₁-C₆)alkyl, Phenyl, C₁-C₆ Alkoxy, wie Phenyl(C₁-C₆)alkoxy oder ein C₃-C₁₀ Cycloalkoxy, worin die Phenylgruppe wahlweise durch ein oder zwei Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus Amino, Hydroxy, Nitro, Halogen, C₁-C₆ Alkyl, C₁-C₆ Alkoxy, Carboxy, C₁-C₆ Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, C₁-C₆ Alkanoylamino, C₁-C₆ Alkylsulfonylamino, Phenylsulfonylamino, Toluolsulfonylamino und C₁-C₆ Fluoralkyl.
Die Verbindungen der Formel II werden bequemerweise in Gegenwart einer Säure, wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure oder einer Base, wie einem Alkalimetallhydroxid, beispielsweise Natriumhydroxid hydrolysiert. Die Hydrolyse wird bequemerweise in einem wässrigen Lösemittel, wie Wasser und bei einer Temperatur im Bereich von 50 bis 200°C ausgeführt.
Die Verbindungen der Formel III werden bequemerweise in Gegenwart einer Base hydrolysiert, beispielsweise einem Alkalimetallhydroxid, wie Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid oder einem Erdalkalimetallhydroxid, wie Bariumhydroxid. Geeignete Reaktionsmedien umfassen Wasser. Die Temperatur wird bequemerweise im Bereich von 50 bis 150°C gehalten.
Bevorzugte Bedeutungen für R¹ sind Wasserstoff und C₂-C₆ Alkanoylgruppen, wie Acetyl.
Bevorzugte Bedeutungen für R², wenn es für eine veresterte Carboxylgruppe steht, sind C₁-C₆ Alkoxycarbonylgruppen, wie Ethoxycarbonyl.
Die Verbindungen der Formel IV können durch ein herkömmliches Verfahren hergestellt werden. Daher kann eine Alkylcarbonylschutzgruppe durch Hydrolyse entfernt werden. Die Hydrolyse kann bequemerweise durch Erhitzen der Verbindung der Formel V in Gegenwart entweder einer Base, beispielsweise eines Alkalimetallhydroxids, wie Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid oder einem Alkalimetallhydroxid, wie Bariumhydroxid, oder einer Säure, wie Chlorwasserstoffsäure ausgeführt werden. Die Hydrolyse wird bequemerweise bei einer Temperatur im Bereich von 10 bis 300°C ausgeführt. Eine Aralkylcarboxylschutzgruppe kann bequemerweise durch Hydrierung entfernt werden. Die Hydrierung kann durch Umsetzung der Verbindung der Formel V mit Wasserstoff in Gegenwart eines Metallkatalysators der Gruppe VIII ausgeführt werden, beispielsweise einem Palladiumkatalysator, wie Palladium auf Kohle. Geeignete Lösemittel für die Reaktion umfassen Alkohole, wie Ethanol. Die Umsetzung wird bequemerweise bei einer Temperatur im Bereich von 0°C bis 100°C ausgeführt. Eine Acylaminschutzgruppe wird auch bequemerweise durch Hydrolyse entfernt, wie dies beispielsweise für die Entfernung einer Alkylcarboxylschutzgruppe beschrieben ist.
Die Verbindungen der Formel II können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel V
mit einem Alkalimetallcyanid, wie Lithium-, Natrium- oder Kaliumcyanid, und einem Ammoniumhalogenid, wie Ammoniumchlorid, bequemerweise in Gegenwart von Ultraschall hergestellt werden. Daher wird das Ammoniumhalogenid vorteilhafterweise mit Aluminiumoxid in Chromatographiereinheit in Gegenwart eines geeigneten Verdünnungsmittels gemischt, wie Acetonitril. Das Gemisch wird dann mit Ultraschall beschallt, wonach die Verbindung der Formel V zugegeben wird und das Gemisch wird erneut beschallt. Dann wird das Alkalimetallcyanid zugegeben, wonach eine weitere Beschallung mit Ultraschall erfolgt.
Das entstehende Gemisch der diastereoisomeren Aminonitrile wird dann mit einem Acylierungsmittel, wie Acetylchlorid, in Gegenwart einer geeigneten Base, beispielsweise einem Amin, wie Ethyldiisopropylamin, und in Gegenwart eines geeigneten Lösemittels, wie Dichlormethan, unter Bildung eines Gemisches der diastereomeren Acylaminonitrile umgesetzt. Das gewünschte Diastereoisomer kann bequem aus diesem Gemisch abgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie.
Die Verbindungen der Formel III können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel V mit einem Alkalimetallcyanid, wie Lithium-, Natrium- oder Kaliumcyanid und Ammoniumcarbonat oder Ammoniumcarbamat hergestellt werden. Bequeme Lösemittel umfassen Alkohole, wie Methanol, wässriges Methanol und wässriges Ethanol. Bequemerweise wird die Umsetzung bei einer Temperatur im Bereich von 10 bis 150°C ausgeführt. Falls gewünscht können die Verbindungen der Formel III dann beispielsweise unter Verwendung einer geeigneten Verbindung der Formel R⁴Cl und/oder R⁵Cl alkyliert werden.
Die Verbindungen der Formel III können bequemerweise vor der Hydrolyse getrennt werden. Daher kann beispielsweise eine Verbindung der Formel III, worin R² für eine Carboxylgruppe steht, durch die Behandlung mit einem optisch aktiven Amin getrennt werden, wie (R)-2-Phenylglycinol.
Die Verbindungen der Formel V, worin X für O steht, können durch die Cyclisierung einer Verbindung der Formel
worin Z für ein Abgangsatom oder eine Abgangsgruppe steht, beispielsweise ein Iodatom, hergestellt werden. Die Umsetzung wird bequemerweise in Gegenwart einer Base, wie 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en ausgeführt. Geeignete Lösemittel umfassen Ether, wie Tetrahydrofuran. Die Temperatur liegt bequemerweise im Bereich von 0 bis 100°C.
Die Verbindungen der Formel VI können durch Oxidation einer Verbindung der folgenden Formel hergestellt werden
Die Oxidation wird bequemerweise mittels einer geeigneten herkömmlichen Oxidationsmethode ausgeführt, beispielsweise mittels Oxalylchlorid in Dimethylsulfoxid oder (wenn X nur für O, NR^a oder SO₂ steht) Chromtrioxid in Schwefelsäure (Jones Reagenz).
Die Verbindungen der Formel VIa können durch die in J. Amer. Chem. Soc. 110 (14), 1988, Seiten 4533–4540 beschriebene Methode hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel V können auch durch die Oxidation einer Verbindung der folgenden Formel hergestellt werden
Die Oxidation kann bequemerweise durch die Umsetzung der Verbindungen der Formel VII mit Dimethylsulfoxid in Gegenwart eines Aktivierungsmittels, wie Oxalylchlorid, gefolgt von einer Behandlung mit einer Base, wie Triethylamin ausgeführt werden. Die Umsetzung wird bequemerweise bei einer Temperatur im Bereich von –80°C bis –20°C ausgeführt.
Die Verbindungen der Formel VII können durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel
mit einem Hydroborierungsmittel, wie Boran oder Thexylboran, gefolgt von einem Oxidationsmittel, wie Wasserstoffperoxid in Gegenart einer Base, wie Natriumhydroxid oder eines wässrigen Puffers im pH Bereich von 5 bis 14 hergestellt werden. Die Temperatur liegt bequemerweise im Bereich von –20°C bis 25°C. Die Umsetzung kann im allgemeinen gemäß den in J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 2049 und J. Am. Chem. Soc., 1991, 113, 4037 beschriebenen Verfahren ausgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel IX können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
mit einer Verbindung der Formel R²CN₂ in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators, wie Rhodium- oder Kupferkatalysators, hergestellt werden. Die Umsetzung kann im allgemeinen gemäß den in J. Chem. Soc. Perkin Trans I 1979, 2624, Tetrahedron, 1971, 27, 2957 beschriebenen Verfahren ausgeführt werden. Justus Liebigs Ann. Chem. 1963, 668, 19 und Tet. Lett. 1964, 2185.
Die Verbindungen der Formel V, worin R für eine C₁-C₆ Alkyl- oder substituierte C₁-C₆ Alkylgruppe steht, können auch aus den entsprechenden Verbindungen der Formel V, worin R für ein Wasserstoffatom steht, durch die Umsetzung mit dem geeigneten Aldehyd, beispielsweise in Gegenwart von Pyrrolidin, gefolgt von der Hydrierung des entstehenden Alkylidenaddukts, beispielsweise mittels Raneynickel oder Palladium auf Kohle als Katalysator hergestellt werden.
Viele der hierin beschriebenen Zwischenprodukte, beispielsweise die Verbindungen der Formel II, III und IV dürften neu sein und werden als weitere Aspekte der Erfindung bereitgestellt.
Die bestimmte Dosis der erfindungsgemäß verabreichten Verbindung wird natürlich von den einzelnen Umständen bestimmt, die den Fall umgeben, einschließlich der verabreichten Verbindung, dem Verabreichungsweg, dem im einzelnen zu behandelnden Zustand und ähnlicher Betrachtungen. Die Verbindungen können auf eine Vielzahl an Wegen verabreicht werden, einschließlich oral, rektal, transdermal, subkutan, intravenös, intramuskulär oder intranasal. Alternativ kann die Verbindung durch kontinuierliche Infusion verabreicht werden. Eine typische Tagesdosis enthält etwa 0,01 mg/kg bis etwa 100 mg/kg des erfindungsgemäßen Wirkstoffs. Bevorzugte Tagesdosen betragen etwa 0,05 mg/kg bis etwa 50 mg/kg, bevorzugter etwa 0,1 mg/kg bis etwa 25 mg/kg.
Von einer Vielzahl an physiologischen Funktionen wurde gezeigt, dass sie einem Einfluss durch übermäßige oder unpassende Stimulierung der erregenden Aminosäureübertragung unterliegen. Die Verbindungen der Formel I dürften die Fähigkeit haben, eine Vielzahl an neurologischen Störungen bei Säugern zu behandeln, die mit diesem Zustand assoziiert sind, einschließlich akute neurologische Störungen, wie cerebrale Defizite nach einer cardialen Bypassoperation und Transplantation, Schlaganfall, cerebrale Ischämie, Spinalstrangtrauma, Kopftrauma, perinatale Hypoxie, Herzstillstand und hypoglykämische neuronale Schädigungen. Die Verbindungen der Formel I dürften die Fähigkeit haben, eine Vielzahl von chronischen neurologischen Störungen zu behandeln, wie Alzheimersche Erkrankung, Chorea Huntington, amyotrophe Lateralsklerose, AIDS-indizierte Demenz, Augenschädigung und Retinopathie, Wahrnehmungsstörungen und idiopathische und Arzneimittel-induzierte Parkinsonsche Erkrankung. Die vorliegende Erfindung liefert auch die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren, metabolisch labilen Esters oder Amids hiervon oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung dieser Erkrankungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I dürften auch die Fähigkeit zur Behandlung einer Vielzahl von anderen neurologischen Störungen bei Säugern haben, die mit einer Glutamatfunktionsstörung assoziiert sind, einschließlich Muskelspasmen, Krämpfe, Migränekopfschmerzen, Harninkontinenz, Nikotinentzug, Psychose (wie Schizophrenie), Arzneimitteltoleranz, Entzug und Absetzen (das heißt Opiate, Benzodiazepine, Nikotin, Kokain oder Ethanol), Raucherentwöhnung, Angstzustände und verwandte Störungen (beispielsweise Panikattacke und stressbedingte Störungen), Erbrechen, Hirnödem, chronischer Schmerz, Schlafstörungen, Tourette Syndrom, Aufmerksamkeitsstörungen und tardive Dyskinesie. Die Verbindungen der Formel I sind auch als Antidepressiva und Analgetika brauchbar. Daher liefert die vorliegende Erfindung auch die Verwendung der Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren metabolisch labilen Esters oder Amids hiervon oder eines pharmazeutisch annehmabren Salzes hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung dieser Störungen.
Es werden Experimente ausgeführt, um die Fähigkeit der Verbindungen der Formel I zu zeigen, die erregenden Aminosäurerezeptoren zu beeinflussen. Die Affinität für metabotrope Glutamatrezeptoren wird durch den selektiven Austausch von 1S,3R-ACPD-sensitiver [³H]Glutamatbindung an Rattenhirnzellmembranen gezeigt. Die Bindung von [³H]Glutamat wird mit rohen Membranen des Rattenvorderhirns ausgeführt, wie dies von Schoepp und True beschrieben ist. Schoepp und True, Neuroscience Letters, 145: 100–104 (1992), Wright et al., Journal of Neurochemistry, 63: 938–945 (1994). Beispielsweise hat die Verbindung von Beispiel 1 eine HK₅₀ von 0,055 μM in diesem Test.
Basierend auf diesen Studien der Rezeptor-vermittelten Veränderungen der intrazellulären Botenstoffe werden metabotrope Glutamatrezeptoren entweder an eine verstärkte Phosphoinositidhydrolyse gekuppelt oder verringern die durch Forskolin-stimulierte cAMP Bildung. Die Verbindungen können auch auf die Fähigkeit zur Prävention der Hemmung der durch Forskolin (30 μM) stimulierten cAMP Bildung durch einen mGluR Agonisten (1S,3R-ACPD, 20 μM) mittels Scheiben des Rattenhippokampus, wie dies beschrieben ist von D. D. Schoepp und B. G. Johnson, Neurochemistry International 22: 277–283 (1993) und humanen mGluR2 exprimierenden nicht-neuronalen Zellen getestet werden (D. D. Schoepp et al., Neuropharmacology, 34, 843–850, 1995).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vorzugsweise vor der Verabreichung formuliert. Daher ist ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung eine pharmazeutische Formulierung, die eine Verbindung der Formel I und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, ein solches Verdünnungsmittel der einen solchen Hilfsstoff umfasst. Die vorliegenden pharmazeutischen Formulierungen werden durch gut bekannte und leicht erhältliche Inhaltsstoffe hergestellt. Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen wird der Wirkstoff gewöhnlich mit einem Träger gemischt oder mit einem Träger verdünnt oder in einem Träger eingeschlossen, der in Form einer Kapsel, eines Sachets, eines Papiers oder eines anderen Behälters vorliegen kann. Wenn der Träger als Verdünnungsmittel dient, kann dies ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, das als Vehikel, Hilfsstoff oder Medium für den Wirkstoff dient. Die Zusammensetzungen können vorliegen in Form von Tabletten, Pillen, Pulvern, Lonzetten, Sachets, Cachets, Elixieren, Suspensionen, Emulsionen, Lösungen, Sirupen, Aerosolen, Salben, die beispielsweise bis zu 10 Gewichtsprozent des Wirkstoffs enthalten, Weich- und Hartgelatinekapseln, Zäpfchen, sterilen injizierbaren Lösungen und sterilen verpackten Pulvern.
Einige Beispiele für geeignete Träger, Hilfsstoffe und Verdünnungsmittel sind unter anderem Lactose, Glucose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärkearten, Gummi, Akaziengummi, Calciumphosphat, Alginate, Tragacanth, Gelatine, Calciumsilicat, mikrokristalline Cellulose, Polyvinylpyrrolidon, Cellulose, Wasser, Sirup, Methylcellulose, Methyl- und Propylhydroxybenzoate, Talkum, Magnesiumstearat und Mineralöl. Die Formulierungen können zusätzlich enthalten Gleitmittel, Netzmittel, Emulgier- und Suspendiermittel, Konservierungsmittel, Süßstoffe und Geschmacksstoffe. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können so formuliert werden, dass sie eine schnelle, anhaltende oder verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs nach der Verabreichung an den Patienten durch Verwendung von in der Technik bekannten Verfahren bereitstellen.
Die Zusammensetzungen werden vorzugsweise in einer Einheitsdosierungsform formuliert, wobei jede Dosierung normalerweise etwa 5 mg bis etwa 500 mg, gewöhnlicher etwa 25 mg bis etwa 300 mg des Wirkstoffs enthält. Der Ausdruck "Einheitsdosierungsform" bezieht sich auf physikalisch getrennte Einheiten, die als einmalige Dosierungen für den Menschen oder andere Säuger geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff, die zur Herstellung des gewünschten therapeutischen Effekts berechnet wurde, zusammen mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger, Verdünnungsmittel oder Hilfsstoff enthält. Die folgenden Formulierungsbeispiele sind nur erläuternd und sollen den Schutzumfang der Erfindung in keiner Weise beschränken.
Formulierung 1
Hartgelatinekapseln werden unter Verwendung folgender Inhaltsstoffe hergestellt:

Menge

(mg/Kapsel)

Wirkstoff 250

Stärke, getrocknet 200

Magnesiumstearat 10

Gesamt 460 mg
Die obigen Inhaltsstoffe werden gemischt und in Hartgelatinekapseln in Mengen von 460 mg gefüllt.
Formulierung 2
Eine Tablette wird unter Verwendung der folgenden Inhaltsstoffe hergestellt:

Menge

(mg/Tablette)

Wirkstoff 250

mikrokristalline Cellulose 400

pyrogen hergestelltes Siliciumdioxid 10

Stearinsäure 5

Gesamt 655 mg
Die Bestandteile werden vermischt und unter Bildung von Tabletten gepresst, wobei jede 665 mg wiegt.
Formulierung 3
Eine Aerosollösung, die die folgenden Bestandteile enthält, wird hergestellt:

Gewichtprozent

Wirkstoff 0,25

Ethanol 29,75

Propellant 22 (Chlordifluormethan) 70,00

Gesamt 100,00
Der Wirkstoff wird mit Ethanol gemischt und das Gemisch wird zu einem Teil Propellant 22 gegeben, auf –30°C abgekühlt und in ein Abfüllgerät gegeben. Die erforderliche Menge wird anschließend in einen Edelstahlbehälter gefüllt und mit dem Rest des Propellants verdünnt. Die Ventileinheiten werden anschließend am Behälter angebracht.
Formulierung 4
Tabletten, die jeweils 60 mg des Wirkstoffs enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:

Wirkstoff 60 mg

Stärke 45 mg

Mikrokristalline Cellulose 35 mg

Polyvinylpyrrolidon 4 mg

Natriumcarboxymethylstärke 4,5 mg

Magnesiumstearat 0,5 mg

Talkum 1 mg

Gesamt 150 mg
Der Wirkstoff, die Stärke und die Cellulose werden durch ein Nr. 45 Mesh U.S. Sieb gegeben und sorgfältig vermischt. Die wässrige Lösung, die Polyvinylpyrrolidon enthält, wird mit dem entstehenden Pulver vermischt und das Gemisch wird anschließend durch ein Nr. 14 Mesh U.S. Sieb gegeben. Die so hergestellten Granula werden bei 50°C getrocknet und durch ein Nr. 18 Mesh U.S. Sieb gegeben. Die Natriumcarboxymethylstärke, das Magnesiumstearat und das Talkum werden, nachdem sie vorher durch ein Nr. 60 Mesh U.S. Sieb gegeben wurden, zu den Granula gegeben und nach dem Mischen in einer Tablettenmaschine unter Bildung von Tabletten gepresst, die jeweils 150 mg wiegen.
Formulierung 5
Kapseln, die jeweils 80 mg des Wirkstoffs enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:

Wirkstoff 80 mg

Stärke 59 mg

Mikrokristalline Cellulose 59 mg

Magnesiumstearat 2 mg

Gesamt 200 mg
Der Wirkstoff, die Cellulose, die Stärke und das Magnesiumstearat werden gemischt, durch ein Nr. 45 Mesh U.S. Sieb gegeben und in Hartgelatinekapseln in 200 mg Mengen abgefüllt.
Formulierung 6
Zäpfchen, die jeweils 225 mg des Wirkstoffs enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:

Wirkstoff 225 mg

Gesättigte Fettsäureglyceride 2 000 mg

Gesamt 2 225 mg
Der Wirkstoff wird durch ein Nr. 60 Mesh U.S. Sieb gegeben und in den gesättigten Fettsäureglyceriden suspendiert, die vorher bei möglichst geringer Hitze geschmolzen werden. Das Gemisch wird anschließend in eine Zäpfchenform mit einer nominalen Kapazität von 2 g gegossen und abgekühlt.
Formulierung 7
Suspensionen, die jeweils 50 mg des Wirkstoffs pro 5 ml Dosis enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:

Wirkstoff 50 mg

Natriumcarboxymethylcellulose 50 mg

Sirup 1,25 ml

Benzoesäurelösung 0,10 ml

Geschmacksstoff q.v.

Farbstoff q.v.

Gereinigtes Wasser auf gesamt 5 ml
Der Wirkstoff wird durch ein Nr. 45 Mesh U.S. Sieb gegeben und mit Natriumcarboxymethylcellulose und Sirup vermischt, um eine glatte Paste zu erhalten. Die Benzoesäurelösung, der Geschmacksstoff und der Farbstoff werden mit einem Anteil Wasser vermischt, und unter Rühren zugegeben. Anschließend wird ausreichend Wasser zugegeben, um das erforderliche Volumen zu erhalten.
Formulierung 8
Eine intravenöse Formulierung kann folgendermaßen hergestellt werden:

Wirkstoff 100 mg

Mannit 100 mg

5 N Natriumhydroxid 200 ml

Gereinigtes Wasser auf gesamt 5 ml
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Die folgenden Abkürzungen werden in den Beispielen verwendet:
EtOAc: Ethylacetat, THF: Tetrahydrofuran, EtOH: Ethanol, TLC: Dünnschichtchromatographie, GC: Gaschromatographie, HPLC: Hochdruckflüssigchromatographie, m-CPBA: m-Chlorperbenzoesäure, Et₂O: Diethylether, DMSO: Dimethylsulfoxid, DBU: 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, MTBE: Methyl-t-butylether und FDMS: Felddesorptionsmassenspektrometrie.
Beispiel 1
1SR,4SR,5RS,6SR-4-Amino-2-Oxabicyclo[3.1.0]hexan-4,6-dicarbonsäure
(a) 2SR-1,2-O-Isopropylidenbutan-1,2,4-triol.
Eine Lösung aus 1,2,4-Butantriol (53 g, 500 mmol) in Aceton (1 l) wird in einer Portion mit p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (4,75 g, 25 mmol) behandelt und über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Triethylamin (2,5 g, 25 mmol) wird in einer Portion zugegeben und das entstehende Reaktionsgemisch wird im Vakuum unter Bildung des Rohprodukts konzentriert. Eine Reinigung durch HPLC (10 EtOAc/Hexan bis 50% EtOAc/Hexan) ergibt die Titelverbindung (53,1 g, 363 mmol) mit 73%.
FDMS: M⁺ + 1 = 147. Analyse berechnet für C₇H₁₄O₃ × 0,5 H₂O: C 54,18, H 9,74. Gefunden: C 54,50, H 9,56.
(b) 5SR-E-Ethyl-5,6-O-isopropyliden-5,6-dihydroxy-2-hexenoat
DMSO (56,65 g, 725 mmol) wird tropfenweise zu einer –78°C Lösung an Oxalylchlorid (48,32 g, 380,7 mmol) in CH₂Cl₂ (1 l) gegeben und für 15 Minuten gerührt. Anschließend wird eine Lösung des Produkts von Schritt (a) (53 g, 362,6 mmol) in CH₂Cl₂ (400 ml) tropfenweise mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, dass die Reaktionstemperatur auf ≤ –60°C gehalten wird. N,N-Diisopropylethylamin (140,6 g, 1087 mmol) wird tropfenweise zugegeben und die entstehende Aufschlämmung kann sich erneut auf Raumtemperatur erwärmen, wenn sie unter Bildung von rohem O-Isopropyliden-4-oxo-(SR)-butan-1,2-diol für 2 Stunden gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird auf 0°C abgekühlt, (Carbethoxymethylen)triphenylphosphoran (252,5 g, 725 mmol) wird in einer Portion zugegeben und es kann sich auf Umgebungstemperatur erwärmen, wenn es über Nacht gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird mit Diethylether verdünnt, nacheinander mit H₂O, wässrigem NaHSO₄ und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum unter Bildung des Rohprodukts konzentriert. Das Produkt wird mit Et₂O behandelt, das Ph₃P=O wird durch Filtration entfernt und das Filtrat wird im Vakuum unter Bildung des Rohprodukts konzentriert. Eine Reinigung über HPLC (10% EtOAc/Hexan bis 50% EtOAc/Hexan) ergibt 2% des Z-Isomers (1,52 g, 7,1 mmol) und 73% des Titel-E-Isomers (56,55 g, 264 mmol). Z-Isomer: FDMS: M⁺ + 1 = 215. Analyse berechnet für C₁₁H₁₈O₄ × 0,25 H₂O: C 60,39, H 8,52. Gefunden: C 60,49, H 8,28. E-Isomer: FDMS: M⁺ + 1 = 215. Analyse berechnet für C₁₁H₁₈O₄: C 61,66, H 8,47. Gefunden: C 61,44, H 8,24.
(c) 5SR-E-Ethyl-(SR,E)-5,6-dihydroxy-2-hexenoat
Eine Lösung des Produkts von Schritt (b) (46,4 g, 216,6 mmol) in THF (700 ml) wird in einer Portion mit 1 N HCl (500 ml) behandelt und bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt. EtOAc und NaCl werden zugegeben und die entstehende Aufschlämmung wird stark für 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in einem Trenntrichter aufgeteilt und das Produkt wird mit EtOAc extrahiert. Alle organischen Anteile werden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum unter Bildung des rohen Diols konzentriert. Eine Reinigung über HPLC (25% EtOAc/Hexan bis 95% EtOAc 1 Hexan) ergibt die Titelverbindung (30,52 g, 175 mmol) mit 81%. FDMS: M⁺ + 1 = 175. Analyse berechnet für C₈H₁₄O₄ × 0,25 H₂O: C 53,77, H 8,18. Gefunden: C 53,88, H 7,95.
(d) 2SR,4RS-Ethyl-2-[(4-hydroxytetrahydrofuran-2-yl)]-2-iodacetat
Eine Lösung des Produkts von Schritt (c) (30,41 g, 174,6 mmol) in Diethylether (1,5 l) wird bei Raumtemperatur nacheinander behandelt mit NaHCO₃ (44,0 g, 524 mmol), dann I₂ (100,8 g, 788 mmol) und das entstehende Reaktionsgemisch wird gerührt, bis es gemäß TLC vollständig ist. Es wird wässriges Na₂S₂O₃ zum Reaktionsgemisch gegeben und das Produkt wird mit Et₂O extrahiert. Alle organischen Anteile werden vereinigt, mit Na₂S₂O₃, H₂O, dann Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum unter Bildung des Rohprodukts konzentriert. Eine Reinigung durch HPLC (5% EtOAc/Hexan bis 50% EtOAc 1 Hexan) ergibt die Titelverbindung (29,05 g, 97 mmol) mit 55%. FDMS: M⁺ + 1 = 301. Analyse berechnet für C₈H₁₃IO₄ × 1,0 H₂O: C 30,21, H 4,75. Gefunden: C 30,23, H 4,43.
(e) 2SR-Ethyl-2-[(4-oxotetrahydrofuran-2-yl)]iodacetat
Eine Lösung des Produkts von Schritt (d) (28,5 g, 95 mmol) in CH₂Cl₂ (500 ml) mit 3 Å Sieben wird in einer Portion mit Pyridiniumchlorchromat (91,5 g, 425 mmol) behandelt und bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Et₂O verdünnt und durch Celite^® filtriert. Das Filtrat wird mit 1 N HCl aufgeteilt und das Produkt wird mit Et₂O extrahiert. Alle organischen Anteile werden vereinigt, mit 1 N HCl und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum unter Bildung des Rohprodukts konzentriert. Eine Reinigung durch HPLC (10% EtOAc/Hexan bis 50% EtOAc/Hexan) ergibt die Titelverbindung (17,9 g, 60,1 mmol) mit 63%. FDMS: M⁺ = 298. Analyse berechnet für C₈H₁₁IO₄ × 0,5 H₂O: C 31,29, H 3,94. Gefunden: C 31,16, H 3,75.
(f) 1SR,5SR,6SR-Ethyl-2-oxabicyclo[3.1.0]hexan-4-on-6-carboxylat
Eine Lösung des Produkts von Schritt (e) (5,25 g, 17,6 mmol) in THF (50 ml) wird durch die tropfenweise Zugabe einer DBU Lösung (2,82 g, 18,5 mmol) in THF (10 ml) behandelt und das entstehende Reaktionsgemisch wird für 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum einreduziert, zwischen Et₂O und 1 N HCl aufgeteilt und das Produkt wird mit Et₂O extrahiert. Alle organischen Anteile werden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum unter Bildung des Rohprodukts konzentriert. Eine Reinigung durch HPLC (10% EtOAc/Hexan bis 50% EtOAc/Hexan) ergibt die Titelverbindung (1,47 g, 8,63 mmol) mit 49%. FDMS: M⁺ = 170. Analyse berechnet für C₈H₁₁O₄ × 0,1 H₂O: C 55,88, H 5,98. Gefunden: C 55,73, H 5,81.
(g) 1SR,4SR,5RS,6SR-Diethyl-4-(aminobenzyloxycarbonyl)-2-oxabicyclo[3.1.0]hexan-4,6-dicarboxylat
Eine Lösung des Produkts von Schritt (f) (3,0 g, 17,6 mmol) in einem 1 : 1 Gemisch aus EtOH H₂O (50 ml Gesamtvolumen) wird nacheinander mit NH₂CO₂NH₄ (4,13 g, 52,9 mmol), dann mit KCN (1,72 g, 26,4 mmol) behandelt und für 40 Stunden auf 55°C erwärmt. NaOH (4,0 g, 100 mmol) wird in einer Portion zur Reaktion gegeben und unter Rückfluss für 48 Stunden erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum konzentriert und die rohe Aminodisäure wird in H₂O rekonstituiert. Die wässrige Komponente wird mit Et₂O (3×) gewaschen, auf 0°C gekühlt und mit konz. HCl auf pH = 1 angesäuert. Die wässrige Komponente wird mit Et₂O (3×) gewaschen, mit NaHCO₃ auf pH = 10 basisch gemacht und im Vakuum bis zur Trockne konzentriert. Die Feststoffe werden in einem 1 : 1 Gemisch aus THF : H₂O (100 l Gesamtvolumen) rekonstituiert und bei 0°C gerührt wenn Benzylchlorformiat (4,50 g, 26,4 mmol) tropfenweise zugegeben wird und das Gemisch kann sich auf Umgebungstemperatur erwärmen, wenn es für 48 Stunden gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird verdünnt und mit Et₂O gewaschen. Die wässrige Phase wird mit konz. HCl auf pH = 1 angesäuert und mit NaCl und EtOAc aufgeteilt. Das Produkt wird mit EtOAc extrahiert, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum unter Bildung der rohen N-CBZ Disäure konzentriert. Dieses Zwischenprodukt wird in CH₃CN rekonstituiert und anschließend mit Triethylamin (5,6 g, 56 mmol) und dann Iodethan (6,5 g, 42 mmol) behandelt und für 48 Stunden auf 50°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird mit Et₂O verdünnt und mit 1 N HCl aufgeteilt. Das Produkt wird mit Et₂O extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum unter Bildung des Rohprodukts konzentriert, das durch HPLC (10% EtOAc/Hexan bis 50% EtOAc/Hexan) unter Bildung der Titelverbindung (1,18 g, 3,13 mmol) mit 18% gereinigt wird. FDMS: M⁺ 377 Analyse berechnet für C₁₉H₂₃NO₇: C 60,47, H 6,14, N 3,71. Gefunden: C 60,61, H 6,44, N 3,75.
(h) Eine Lösung des Produkts von Schritt (g) (0,71 g, 1,86 mmol) in 2 N NaOH (20 ml) wird unter Rückfluss für 3 Tage erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird aufgeteilt und mit EtOAc gewaschen. Die entstehende wässrige Komponente wird anschließend mit 6 N HCl angesäuert und mit EtOAc gewaschen. Alle organischen Anteile werden verworfen. Die wässrige Phase wird bis zur Trockne konzentriert, in H₂O rekonstituiert und der pH wird mit 1 N NaOH auf 14 eingestellt. Die entstehenden Feststoffe werden durch Filtration entfernt und das Filtrat wird im Vakuum einreduziert. Der pH wird mit 1 N HCl auf 2 eingestellt, auf Dowex^® 50X8-100 Kationenaustauscherharz aufgetragen und mit 10% Pyridin/H₂O unter Bildung der Titelverbindung (0,25 g, 1,34 mmol) mit 72% eluiert. Smp = Zers. > 200°C. FDMS: M⁺ + 1 = 188. Analyse berechnet für C₇H₉NO₅: C 44,92, H 4,85, N 7,48. Gefunden: C 44,69, H 4,73, N 7,25.
Beispiel 2
1S,4S,5R,6S-Enantiomer und 1R,4R,5S,6R-Enantiomer von 4-Amino-2-oxobicyclo[3.1.0]hexan-4,6-dicarbonsäure
(a) 2SR-Ethyl-2-[(4-oxotetrahydrofuran-2-yl)]iodacetat
Eine 0°C Lösung des Produkts von Beispiel 1 Schritt (d) (34,0 g, 113 mmol) in Aceton (500 ml) wird durch die tropfenweise Zugabe des Jones Reagenzes (225 ml, 450 mmol) mit einer solchen Geschwindigkeit behandelt, dass die Reaktionstemperatur bei ≤ 15°C bleibt. Nach einer vollständigen Zugabe kann sich die Reaktion auf Umgebungstemperatur erwärmen, während sie für 3 Stunden gerührt wird 2-Propanol (30 ml) wird tropfenweise zugegeben, um die Reaktion zu stoppen. Das Reaktionsvolumen wird im Vakuum verringert und das Produkt wird mit Et₂O extrahiert. Alle organischen Bestandteile werden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und durch präparative HPLC (10 EtOAc/Hexan bis 50% EtOAc/Hexan) unter Bildung von 24,6 g (82,5 mmol, 73%) der Titelverbindung gereinigt. FDMS: M⁺ = 298. Analyse berechnet für C₈H₁₁IO₄: C 32,24, H 3,72. Gefunden: C 32,37, H 3,82.
(b) 1SR,5SR,6SR-Ethyl-2-oxabicyclo[3.1.0]hexan-4-on-6-carboxylat
Eine Lösung mit 10°C des Produkts von Schritt (a) (39,6 g, 133 mmol) in EtOAc (1,5 l) wird durch tropfenweise Zugabe einer DBU Lösung (25,28 g, 166 mmol) in EtOAc (100 ml) behandelt und das entstehende Reaktionsgemisch wird bei 10 bis 15°C gerührt, bis die Umsetzung gemäß TLC und GC als vollständig beurteilt wird. Das Reaktionsgemisch wird mit 1 N HCl angesäuert und das Produkt wird mit EtOAc extrahiert. Alle organischen Anteile werden vereinigt, mit Na₂S₂O₃ und dann Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum unter Bildung eines Rohprodukts konzentriert. Eine Reinigung durch HPLC (5% EtOAc/Hexan bis 50% EtOAc/Hexan) ergibt die Titelverbindung (14,7 g, 86,3 mmol) mit 52%. FDMS: M⁺ = 170. Analyse berechnet für C₈H₁₀O₄ × 0,25 H₂O: C 55,01, H 6,06. Gefunden: C 55,32, H 5,76.
(c) 1SR,4SR,5RS,6SR-Ethyl-(4-spiro-5'-hydantoin)-2-oxabicyclo[3.1.0]hexan-6-carboxylat
Eine Lösung des Produkts von Schritt (b) (14,0 g, 82 mmol) in 100% EtOH (100 ml) und H₂O (40 ml) bei Umgebungstemperatur wird nacheinander mit (NH₄)₂CO₃ (16,0 g, 205 mmol) und KCN (6,70 g, 103 mmol) behandelt und für 1 Stunde auf 35°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird auf 0°C abgekühlt und das Produkt wird aus einer Lösung bei pH = 4 durch die tropfenweise Zugabe von 5 N HCl ausgefällt. Die Feststoffe werden durch Vakuumfiltration gewonnen, mit 2-Propanol gewaschen und bei 80°C unter Vakuum unter Bildung von 12,24 g (51 mmol, 62%) der Titelverbindung getrocknet. Smp = 161–163°C. FDMS: M⁺ = 240. Analyse berechnet für C₁₀H₁₂N₂O₅ × 0,60 H₂O: C 47,85, H 5,30, N 11,16. Gefunden: C 47,53, H 4,89, N 10,91.
(d) 1SR,4SR,5RS,6SR-4-(Spiro-5'-hydantoin)-2-oxabicyclo[3.1.0]hexan-6-carbonsäure
Eine Lösung des Produkts von Schritt (c) (8,5 g, 35,4 mmol) in 2 N NaOH (70 ml) wird bei Umgebungstemperatur für 3 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 0°C gekühlt und 5,0 g (23,6 mmol, 67%) des Produkts werden aus der Lösung bei pH = 1 durch die tropfenweise Zugabe von konz. HCl ausgefällt. Das wässrige Filtrat wird mit NaCl gesättigt und mit EtOAc unter Bildung von zusätzlichen 2,3 g (10,8 mmol, 16%) des gewünschten Produkts extrahiert. Die gesamte kombinierte Ausbeute der Titelverbindung beträgt 7,3 g (34,4 mmol, 97%). Smp = 258–261°C. FDMS: M⁺ + 1 = 213. Analyse berechnet für C₈H₈N₂O₅: C 45,29, H 3,80, N 13,20. gefunden: C 45,00, H 3,65, N 12,99.
(e) 1R,4R,5S,6R-(–)-4-(Spiro-5'-hydantoin)-2-oxabicyclo[3.1.0]hexan-6-carboxylat
Eine 65°C Lösung des razemischen Gemisches der wie in Schritt (d) beschrieben hergestellten Verbindungen (6,67 g, 31,4 mmol) in EtOH (2 l) wird mit einer Lösung aus R-(–)-2-Phenylglycinol (4,74 g, 34,5 mmol) in EtOH (500 ml) behandelt und das entstehende Reaktionsgemisch wird unter Rückfluss erhitzt, bis die Auflösung erreicht ist. Das Reaktionsgemisch kann sich auf Umgebungstemperatur abkühlen, wenn es über Nacht gerührt wird. 4,20 g (12 mmol) des Produkts werden mit ≥ 95% ee durch Vaku umfiltration gewonnen. Eine zusätzliche Umkristallisation aus EtOH ergibt 3,83 g (11 mmol, 35%) des chiralen Salzes mit > 99,5% ee. α_D = –111° (c = 0,1, H₂O). Smp = 198–201°C. Analyse berechnet für C₁₆H₁₉N₃O₆ × 0,5 H₂O: C 53,63, H 5,63, N 11,73. Gefunden: C 53,67, H 5,60, N 11,65. Das chirale Salz (3,8 g, 10,9 mmol) wird in die freie Säure durch Aufteilen zwischen 1 N HCl, NaCl und EtOAc umgewandelt. Die organische Phase wird abgetrennt, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum unter Bildung von 2,15 g (10,1 mmol, 93%) der Titelverbindung mit > 99,5% ee konzentriert. α_D = –134° (c = 0,01, MeOH). Smp. = 260–262°C. FDMS: M⁺ + 1 = 213. Analyse berechnet für C₈H₈N₂O₅: C 45,29, H 3,80, N 13,20. Gefunden: C 45,48, H 4,04, N 13,13.
(f) 1S,4S,5R,6S-(+)-4-(Spiro-5'-hydantoin)-2-oxabicyclo[3.1.0]hexan-6-carboxylat
Die Mutterlaugen aus Schritt (e) werden vereinigt und im Vakuum konzentriert. Das Basenadditionssalz wird in die freie Säure durch die Aufteilung zwischen 1 N HCl, NaCl und EtOAc umgewandelt. Die organische Phase wird abgetrennt, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum unter Bildung von 2,2 g (10,4 mmol) eines Feststoffs konzentriert. Dieser Feststoff wird in heißem EtOH (100 ml) gelöst und mit einer Lösung aus S-(+)-2-Phenylglycinol (1,56 g, 11,4 mmol) in EtOH (50 ml) behandelt. Nach der anfänglichen Ausfällung des Salzes wird zusätzliches EtOH (50 ml) zugegeben und am Rückfluss erhitzt. Das chirale Salz kristallisiert, wenn die Lösung sich über Nacht auf Raumtemperatur abkühlen kann unter Bildung von 2,4 g (6,9 mmol, 66%) mit > 99,5 ee. α_D = +103° (c = 0,1, H₂O). Smp = 217–220°C. Analyse berechnet für C₁₆H₁₉N₃O₆ × 0,5 H₂O: C 53,63, H 5,63, N 11,73. Gefunden: C 53,87, H 6,07, N 10,69. Das chirale Salz (2,3 g, 6,6 mmol) wird in die freie Säure durch Aufteilen zwischen 1 N HCl, NaCl und EtOAc umgewandelt. Die organische Phase wird abgetrennt, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum unter Bildung von 1,30 g (6,1 mmol, 93%) der Titelverbindung mit > 99,5% ee konzentriert. α_D = +128° (c = 0,01, MeOH). Smp = 267–269°C. FDMS: M⁺ + 1 = 213. Analyse berechnet für C₈H₈N₂O₅ × 0,4 AcOH: C 44,75, H 4,10, N 11,86. Gefunden: C 44,50, H 4,06, N 12,11.
(g) 1R,4R,5S,6R-(–)-4-Amino-2-oxabicyclo[3.1.0]hexan-4,6-dicarbonsäure
Eine Lösung des Produkts von Schritt (e) (2,10 g, 10 mmol) in 2 N NaOH (35 ml) wird über Nacht auf Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf 0°C abgekühlt, mit 6 N HCl auf pH = 1 angesäuert und zur Trockne konzentriert. Der Feststoff wird in H₂O bei pH = 12 rekonstituiert, auf Bio-Rad^® Ag1-X8 Anionenaustauscherharz aufgetragen und mit 3 N AcOH unter Bildung von 1,51 g (8,07 mmol, 81%) der Titelverbindung mit > 99,5% ee eluiert. Smp > 275°C (Zers.) α_D = –63° (c = 0,01, H₂O). FDMS: M⁺ + 1 = 188. Analyse berechnet für C₇H₉NO₅: C 44,93, H 4,85, N 7,48. Gefunden: C 44,66, H 4,82, N 7,36.
(h) 1S,4S,5R,6S-(+)-4-Amino-2-oxabicyclo[3.1.0]hexan-4,6-dicarbonsäure
Eine Lösung des Produkts von Schritt (f) (1,20 g, 5,6 mmol) in 2 N NaOH (15 ml) wird über Nacht auf Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf 0°C abgekühlt, mit 6 N HCl auf pH = 1 angesäuert und dann zur Trockne konzentriert. Der Feststoff wird in H₂O bei pH = 12 rekonstituiert, auf Bio-Rad^® AG1-X8 Anionenaustauscherharz aufgetragen und mit 3 N AcOH unter Bildung von 0,83 g (4,40 mmol, 79%) der Titelverbindung mit > 99,5% ee eluiert. Smp > 275°C (Zers.). α_D = +62° (c = 0,01, H₂O). FDMS: M⁺ + 1 = 188. Analyse berechnet für C₇H₉NO₅ × 0,3 H₂O: C 43,66, H 5,03, N 7,27. Gefunden: C 43,37, H 4,68, N 7,06.
Beispiel 3
1R,4R,5S,6R-4-Amino-2-oxabicyclo[3.1.0]hexan-4,6-dicarbonsäure
(a) 2S-1,2-O-Isopropylidenbutan-1,2,4-triol
Eine Lösung aus S-(–)-1,2,4-Butantriol (25 g, 236 mmol) in Aceton (500 ml) wird mit einer Portion p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (1,80 g, 9,4 mmol) behandelt und über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Triethylamin (0,95 g, 9,4 mmol) wird in einer Portion zugegeben und das entstehende Reaktionsgemisch wird im Vakuum unter Bildung des Rohprodukts konzentriert. Eine Reinigung durch HPLC (10% EtOAc/Hexan bis 90% EtOAc/Hexan) ergibt die Titelverbindung (29,88 g, 204 mmol) mit 87%. α_D = +2° (c = 0,01, CH₂Cl₂). FDMS: M⁺ +1 = 147. Analyse berechnet für C₇H₁₄O₃ × 0,25 H₂O: C 55,79, H 9,70. Gefunden: C 55,80, H 9,32.
(b) 5S-E-Ethyl-5,6-O-isopropyliden-5,6-dihydroxy-2-hexenoat
Oxalylchlorid (38,71 g, 305 mmol) wird tropfenweise zu einer –78°C Lösung aus DMSO (31,75 g, 406 mmol) in CH₂Cl₂ (1 l) mit einer solchen Geschwindigkeit gegeben, dass die Reaktionstemperatur auf ≤ –65°C gehalten wird und anschließend für weitere 30 Minuten gerührt. Zu diesem Reaktionsgemisch wird tropfenweise eine Lösung des Produkts von Schritt (a) (29,7 g, 203 mmol) in CH₂Cl₂ (100 ml) mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, das die Reaktionstemperatur auf ≤ –60°C gehalten wird, wobei nach der vollständigen Zugabe das Reaktionsgemisch bei –78°C für 6 Stunden gerührt wird. Es wird Triethylamin (101 g, 1000 ml) tropfenweise zugegeben und die entstehende Aufschlämmung kann sich auf Umgebungstemperatur erwärmen, wenn sie 2 Stunden unter Bildung des rohen O-Isopropyliden-4-oxo-(S)-butan-1,2-diols gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird auf 0°C gekühlt, (Carbethoxymethylen)triphenylphosphoran (88,4 g, 250 mmol) wird in einer Portion zugegeben und es kann sich auf Umgebungstemperatur erwärmen, wenn es über Nacht gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird nacheinander mit H₂O, wässrigem NaHSO₄ und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum unter Bildung des Rohprodukts konzentriert. Das Produkt wird mit Et₂O (500 ml) behandelt, das Ph₃P=O wird durch Filtration entfernt und das Filtrat wird im Vakuum unter Bildung des Rohprodukts konzentriert. Eine Reinigung durch HPLC (10% EtOAc/Hexan) ergibt die Titelverbindung (35,55 g, 166 mmol) mit 82%. α_D = –9° (c = 0,01, CH₂Cl₂). α_D = –11° (c = 0,01, MeOH). FDMS: M⁺ = 214. Analyse berechnet für C₁₁H₁₈O₄: C 61,66, H 8,47. Gefunden: C 61,53, H 8,17.
(c) 5S,E-Ethyl-5,6-dihydroxy-2-hexenoat
Eine Lösung des Produkts von Schritt (b) (35,4 g, 165 mmol) in THF (330 ml) wird in einer Portion mit 1 N HCl (330 ml) behandelt und bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt. Der pH der Reaktion wird mit NaHCO₃ auf 7 eingestellt, dann werden EtOAc und NaCl zugegeben und die entstehende Aufschlämmung wird für 1 Stunde stark gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in einem Trenntrichter aufgeteilt und das Produkt wird mit EtOAc extrahiert. Alle organischen Bestandteile werden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum unter Bildung des rohen Diols konzentriert. Eine Reinigung über HPLC (10% EtOAc/Hexan bis 90% EtOAc/Hexan) ergibt die Titelverbindung (24,6 g, 141 mmol) mit 86%. α_D = –6° (c = 0,01, CH₂Cl₂). α_D = –22° (c = 0,01, MeOH). FDMS: M⁺ + 1 = 175. Analyse berechnet für C₈H₁₄0₄ × 0,25 H₂O: C 53,77, H 8,18. Gefunden: C 53,50, H 8,48.
(d) 2R,4S-Ethyl-2-[(4-hydroxytetrahydrofuran-2-yl)]-2-iodacetat
Eine Lösung des Produkts von Schritt (c) (24,6 g, 141 mmol) in Diethylether (1 l) wird bei Raumtemperatur nacheinander mit NaHCO₃ (35,6 g, 424 mmol) und dann I₂ (80,7 g, 635 mmol) behandelt und das entstehende Reaktionsgemisch wird bis zur Vollständigkeit gemäß TLC gerührt. Es wird festes Na₂S₂O₃ zum Reaktionsgemisch gegeben und stark gerührt, bis eine Entfärbung auftritt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser aufgeteilt und das Produkt wird mit Et₂O extrahiert. Alle organischen Bestandteile werden vereinigt, mit Na₂S₂O₃, H₂O und dann Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum unter Bildung des Rohprodukts konzentriert. Eine Reinigung durch HPLC (10% EtOAc/Hexan bis 50% EtOAc/Hexan) ergibt die Titelverbindung (23,51 g, 78,3 mmol) mit 55%. α_D = +64° (c = 0,01, CHCl₃). FDMS: M⁺ = 300. Analyse berechnet für C₈H₁₃IO₄ × 0,5 H₂O: C 31,09, H 4,57. Gefunden: C 30,89, H 4,48.
(e) 2R-Ethyl-2-[(4-oxotetrahydrofuran-2-yl)]iodacetat
Eine 0°C Lösung des Produkts von Schritt (d) (23,3 g, 77,6 mmol) in Aceton (500 ml) wird durch tropfenweise Zugabe von Jones Reagenz (225 ml, 450 mmol) mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, dass die Reaktionstemperatur ≤ 10°C beträgt. Nach einer vollständigen Zugabe kann sich die Reaktion auf Umgebungstemperatur erwärmen, wenn sie für 6 Stunden gerührt wird. 2-Propanol (25 ml) wird tropfenweise zugegeben, um die Reaktion zu stoppen. Das Reaktionsvolumen wird im Vakuum verringert und das Produkt wird mit Et₂O extrahiert. Es werden alle organischen Bestandteile vereinigt, mit 10% NaHCO₃, H₂O und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und durch präparative HPLC (10% EtOAc/Hexan bis 50% EtOAc/Hexan) unter Bildung von 18,6 g (62,3 mmol, 80%) der Titelverbindung gereinigt. α_D = +65° (c = 0,01, CHCl₃). FDMS: M⁺ = 298. Analyse berechnet für C₈H₁₁IO₄: C 32,24, H 3,72. Gefunden: C 32,48, H 3,62.
(f) 1R,5R,6R-Ethyl-2-oxabicyclo[3.1.0]hexan-4-on-6-carboxylat
Eine 10°C Lösung des Produkts von Schritt (e) (18,45 g, 61,9 mmol) in EtOAc (750 ml) wird durch tropfenweise Zugabe einer Lösung von DBU (11,78 g, 77,4 mmol) in EtOAc (75 ml) behandelt und das entstehende Reaktionsgemisch wird bei 11°C für 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 1 N HCl angesäuert und das Produkt wird mit EtOAc extrahiert. Alle organischen Anteile werden kombiniert, mit Na₂S₂O₃ und dann Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum unter Bildung des Rohprodukts konzentriert. Eine Reinigung über HPLC (10% EtOAc/Hexan bis 50% EtOAc/Hexan) ergibt die Titelverbindung (6,62 g, 38,9 mmol) mit 63%. Smp = 88–89°C. α_D = +164° (c = 0,01, CHCl₃). FDMS: M⁺ + 1 = 171. Analyse berechnet für C₈H₁₀O₄: C 56,47, H 5,92. Gefunden: C 56,18. H 5,65.
(g) 1R,4R,5S,6R-Ethyl-(4-spiro-5'-hydantoin)-2-oxabicyclo[3.1.0]hexan-6-carboxylat
Eine Lösung des Produkts von Schritt (f) (3,0 g, 17,6 mmol) in EtOH (25 ml) und H₂O (10 ml) bei Raumtemperatur wird nacheinander mit (NH₄)₂CO₃ (3,44 g, 44,1 mmol) und KCN (1,43 g, 22 mmol) behandelt und für 1 Stunde auf 35°C erwärmt. Der pH des Reaktionsgemisches wird mit 5 N HCl auf 1 verringert und bis zur Trockne konzentriert. Das Produkt wird aus 2-Propanol/H₂O (10 : 1), filtriert und unter Vakuum bei 80°C unter Bildung von 1,15 g (4,8 mmol, 27%) der Titelverbindung getrocknet. Smp = 195–197°C. α_D = –128° (c = 0,01 MeOH). FDMS: M⁺ + 1 = 241. Analyse berechnet für C₁₀H₁₂N₂O₅: C 50,00, H 5,04, N 11,66. Gefunden: C 49,99, H 4,89, N 11,44.
(h) 1R,4R,5S,6R-(4-Spiro-5'-hydantoin)-2-oxabicyclo[3.1.0]hexan-6-carboxylat
Eine Lösung des Produkts von Beispiel g (1,10 g, 4,58 mmol) in 1 N NaOH (15 ml) wird für 3 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 5 N HCl auf pH = 1 angesäuert und das Produkt wird mit EtOAc extrahiert. Alle organischen Anteile werden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter Bildung von 0,94 g (4,4 mmol, 97%) der Titelverbindung konzentriert. α_D = –139° (c = 0,01, MeOH). Smp = 268–270°C. FDMS: M⁺ + 1 = 213. Analyse berechnet für C₈H₈N₂O₅ × 0,1 H₂O: C 44,91, H 3,86, N 13,09. Gefunden: C 44,80, H 3,85, N 12,92.
(i) 1R,4R,5S,6R-(–)-4-Amino-2-oxabicyclo[3.1.0]hexan-4,6-dicarbonsäure
Unter Verwendung von 0,90 g (4,2 mmol) des Produkts von Schritt h wird die zur Verbindung von Beispiel 2g identische Titelverbindung erhalten.
Beispiel 4
1SR,4RS,5RS,6RS-4-Amino-2-thiabicyclo[3.1.0]hexan-4,6-dicarbonsäure
(a) (1SR,5RS,6RS)-Ethyl-[2-thiabicyclo[3.1.0]hex-3-en]carboxylat
Eine Lösung aus Ethyldiazoacetat (11,4 g, 100 mmol) in Thiophen (20 ml) wird tropfenweise zu einer 70°C Lösung aus [Rh(OAc)₂]₂ in Thiophen (100 ml) gegeben. Nach der vollständigen Zugabe wird das Reaktionsgemisch unter Rückfluss für 3 Stunden erhitzt, zu einem orangen Öl konzentriert und durch präparative HPLC (10% EtOAc/Hexan) unter Bildung von 6,51 g (38%, 38,2 mmol) der Titelverbindung gereinigt. FDMS: M⁺ = 170. Analyse berechnet für C₈H₁₀O₂S: C 56,45, H 5,92, S 18,84. Gefunden: C 56,72, H 6,21, S 19,11.
(b) (1SR,4RS,5RS,6RS)-Ethyl-4-hydroxy-[2-thiabicyclo[3.1.0]hexan]carboxylat
Eine Lösung aus BH₃ × THF (1 M, 5,3 mmol) wird tropfenweise zu einer 0°C Lösung des Produkts von Schritt (a) (0,90 g, 5,29 mmol) in THF (25 ml) gegeben und anschließend bei 0°C für 6 Stunden gerührt. 3 N NaOH (5 ml) wird tropfenweise, gefolgt von 30% H₂O₂ (1 ml) zugegeben. Das entstehende Reaktionsgemisch kann sich auf Umgebungstemperatur erwärmen, wenn es über Nacht gerührt wird. Die Reaktion wird mit gesättigtem NaHCO₃ aufgeteilt und das Produkt wird mit Et₂O extrahiert. Alle organischen Bestandteile werden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und durch PCTLC (10% EtOAc/Hexan bis 50% EtOAc/Hexan) unter Bildung von 0,48 g (48%, 2,5 mmol) der Titelverbindung gereinigt. FDMS: M⁺ = 188. Analyse berechnet für C₈H₁₂O₃S × 0,4 H₂O: C 49,16, H 6,60, S 16,40. Gefunden: C 49,03, H 6,28, S 17,80.
(c) (1SR,5RS,6RS)-Ethyl-4-oxo-[2-thiabicyclo[3.1.0]hexan]carboxylat
Es wird Oxalylchlorid (4,35 g, 34,3 mmol) tropfenweise zu einer Lösung bei –78°C aus DMSO (3,56 g, 45,6 mmol) in CH₂Cl₂ (400 ml) bei einer derartigen Geschwindigkeit gegeben, dass die Reaktionstemperatur ≤–65°C beträgt. Nach der vollständigen Zugabe kann die Reaktion für 30 Minuten äquili brieren, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe einer Lösung des Produkts von Schritt (b) (4,31 g, 22,8 mmol) in CH₂Cl₂ (20 ml), während die Reaktionstemperatur ≤ –65°C gehalten wird. Die Reaktion kann sich langsam auf –40°C erwärmen, wonach die Reaktion erneut auf –78°C gekühlt wird und durch die tropfenweise Zugabe von Triethylamin (11,54 g, 114 mmol) gestoppt wird. Die Reaktion wird zwischen 1 N HCl und NaCl aufgeteilt und das Produkt wird mit Et₂O extrahiert. Die gesamten organischen Phasen werden vereinigt, mit H₂O und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und durch präparative HPLC (10% EtOAc/Hexan bis 50% EtOAc/Hexan) unter Bildung von 3,20 g (17,2 mmol, 75%) der Titelverbindung gereinigt. Smp. = 55–57°C. FDMS: M⁺ = 186.
Analyse berechnet für C₈H₁₀O₃S: C 51,60, H 5,41, S 17,23. Gefunden: C 51,59, H 5,32, S 17,63.
d) (1SR,4RS,5RS,6RS)-Ethyl-4-(spiro-5'-hydantoin)-[2-thiabicyclo[3.1.0]hexan]carboxylat
Eine Lösung des Produkts von Schritt (c) (3,22 g, 17,3 mmol) in EtOH (25 ml) und H₂O (10 ml) wird bei Umgebungstemperatur nacheinander mit (NH₄)₂CO₃ (3,37 g, 43,3 mmol) und KCN (1,41 g, 21,6 mmol) behandelt und auf 35°C erwärmt, bis die Reaktion gemäß TLC vollständig ist. Das Reaktionsgemisch wird mit 6 N HCl angesäuert, mit NaCl aufgetrennt und das Produkt wird mit EtOAc extrahiert. Alle organischen Bestandteile werden vereinigt, getrocknet (MgSO₄) und aus 2-Propanol unter Bildung von 2,25 g (8,8 mmol, 51%) der Titelverbindung umkristallisiert. Smp. = 197–200°C. FDMS: M⁺ = 256.
Analyse berechnet für C₁₀H₁₂N₂O₄S × 0,75 IPA: C 48,83, H 6,02, N 9,30. Gefunden: C 48,75, H 6,07, N 8,94.
e) (1SR,4RS,5RS,6RS)-4-Amino[2-thiabicyclo[3.1.0]hexan]-4,6-dicarboxylat
Eine Lösung des Produkts von Schritt (d) (0,85 g, 3,30 mmol) in 2 N NaOH (20 ml) wird unter Rückfluss für 4 Tagt erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 6 N HCl angesäuert und zur Trockne konzentriert. Der Feststoff wird in H₂O bei pH = 11 wieder aufgenommen, auf Bio-Rad^® AG1-X8 Anionenaustauscherharz aufgetragen, mit 3 N AcOH eluiert und zur Trockne konzentriert. Das Produkt wird in heißem H₂O/2-Propanolgemisch behandelt und unter Bildung von 0,31 g (46%, 1,5 mmol) der Titelverbindung filtriert. Smp. > 250°C. FDMS: M⁺ = 203.
Analyse berechnet für C₇H₉NO₄S × 0,5 H₂O: C 39,62, H 4,75, N 6,60, S 15,11. Gefunden: C 39,81, H 4,48, N 6,69, S 14,27.
Beispiel 5
1R,4R,5S,6R-4-Amino-2-oxabicyclo[3.1.0]hexan-4,6-dicarbonsäure
(a) (1SR,5SR,6SR)-Ethyl-[2-oxabicyclo[3.1.0]hex-3-encarboxylat
Eine Lösung aus Ethyldiazoacetat 8100 g) in Furan (250 ml) wird tropfenweise zu einer Lösung aus [Rh(OAc)₂]₂ in Furan (250 ml) unter Rühren bei 10°C über einen Zeitraum von etwa 2 bis 2,5 Stunden gegeben. Weitere 0,1 g an [Rh(OAc)₂]₂ werden zu etwa Zweidrittel auf diese Weise zu der Zugabe gegeben. Nachdem die HPLC Analyse die Vollständigkeit des Verbrauchs des Ethyldiazoacetats anzeigt, wird eine Lösung aus NaHSO₃ (200 g) in Wasser (400 ml) zugegeben und das entstehende Zweiphasengemisch kann sich unter Rühren für 1 bis 2 Stunden auf Umgebungstemperatur erwärmen. Das Reaktionsgemisch wird dann mit MTBG (500 ml) extrahiert und die organische Phase wird mit Wasser (400 ml) und gesättigtem NaCl (300 ml) gewaschen und dann über Na₂SO₄ getrocknet. Das Lösemittel wird dann durch Eindampfen entfernt und das entstehende Öl wird unter Bildung der Titelverbindung (47–54 g) als Öl vakuumdestilliert (45°C bei 0,2 mm Hg).
(b) (1SR,4RS,5SR,6SR)-Ethyl-4-hydroxy-[2-oxabicyclo[3.1.0]hexan]carboxylat
Eine Lösung aus Thexylboran wird durch die Zugabe einer Lösung aus 2,3-Dimethyl-2-buten (4 M, 53,0 ml) in THF über eine Spritze zum Borandimethylsulfidkomplex (10 M, 21,2 ml) in einem trockenen Kolben unter Stickstoff unter 0°C gegeben. Die Lösung wird für 2 Stunden vor der Verwendung bei < 0°C gerührt.
Das Produkt von Schritt (a) (32,73 g, 212,30 mmol) wird in 150 ml THF unter N₂ gelöst. Die entstehende Lösung wird unter Rühren auf –0,5°C gekühlt. Während die gerührte Lösung abgekühlt wird, wird das System zweimal evakuiert und mit N₂ gespült. Die gesamte oben hergestellte Thexylboranlösung wird dann über 40 Minuten mittels einer Kanüle zugegeben, wobei die Temperatur < 4,4°C gehalten wird. Nach dem Rühren für 2 Stunden bei 0°C werden 87 ml an 30% N₂O₂ langsam über 70 Minuten zugegeben, um die Temperatur bei < 30°C zu halten. Nach der Peroxidzugabe werden 15 ml Phosphatpuffer mit pH = 7 (1 M KH₂PO₄ und 1 M K₂HPO₄) zugegeben und das Gemisch kann über Nacht (14 Stunden) rühren, während es sich auf Umgebungstemperatur erwärmt. Das Gemisch wird auf < 5°C abgekühlt und es werden langsam 25 ml an gesättigtem, wässrigem Na₂S₂O₃ zugegeben. Dann werden 75 ml EtOAc zugegeben, gefolgt von einer langsamen Zugabe von 75 ml gesättigtem, wässrigem Na₂S₂O₃. Dann werden weitere 40 ml an gesättigtem, wässrigem Na₂S₂O₃ langsam zugegeben. Das Gemisch wird für 15 Minuten gerührt und dann zwischen 75 ml EtOAc und 30 ml gesättigtem, wässrigem Na₂S₂O₃ aufgeteilt. Die wässrige Phase wird dreimal mit 50 ml EtOAc rückextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 30 ml Kochsalzlösung gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Das Lösemittel wird unter Bildung von 55,44 g eines Öls entfernt. Das Öl wird durch eine Blitzchromatographie (370 g Silicagel, nass gepackt mit 3 : 2 Hexan : EtOAc) gereinigt, wobei mit 3 : 2 Hexan : EtOAc unter Bildung von 31,72 g der Titelverbindung als Öl eluiert wird.
(c) (1SR,5SR,6SR)-Ethyl-4-oxo-[2-oxabicyclo[3.1.0]hexan]carboxylat
Oxalylchlorid (25,70 g, 202,44 mmol) in CH₂Cl₂ (300 ml) unter N₂ wird über 35 Minuten tropfenweise zu einer Lösung aus DMSO (28,74 g, 367,8 mmol) gegeben, wobei die Temperatur unter –65°C gehalten wird. Die Lösung wird für 10 Minuten gerührt und auf –70°C zurückgekühlt. Eine Lösung aus 31,68 g des Produkts von Schritt (b) (26,29 g, 152,71 mmol korrigiert auf 83% Gehalt) gelöst in 100 ml CH₂Cl₂ wird tropfenweise über 40 Minuten zugegeben, während die Temperatur bei –67°C gehalten wird. Das Gemisch wird für 5 Minuten gerührt, dann werden 62 ml (45,01 g, 444,83 mmol) Triethylamin tropfenweise über 15 Minuten zugegeben, wobei die Temperatur unter –50°C gehalten wird. Nach dem Rühren für 15 Minuten zeigt die TLC eine vollständige Umsetzung an und das Gemisch kann sich auf etwa –40°C erwärmt. Das Gemisch wird filtriert und mit 300 ml an CH₂Cl₂ gewaschen. Das Filtrat wird zweimal mit 150 ml an 1 N HCl extrahiert. Die wässrige Phase wird mit 50 ml an CH₂Cl₂ rückextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 75 ml Kochsalzlösung gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Der Großteil des Lösemittels wird durch Rotationsverdampfung entfernt, wobei 44,36 g Flüssigkeit zurückbleiben. Es werden einige Impfkristalle zugegeben und der Kolben wird mit N₂ überschichtet und bei Umgebungstemperatur für 30 Minuten gerührt, wobei sich eine dünne Aufschlämmung bildet. Zur Auf schlämmung bei Raumtemperatur werden langsam 20 ml Hexan gegeben. Die Aufschlämmung wird für 90 Minuten bei Umgebungstemperatur und dann 3 Stunden in einem Eis/NaCl/Wasserbad gerührt. Die Feststoffe werden abfiltriert, mit 25 ml an 5 : 1 Hexan : EtOAc gewaschen und unter Vakuum unter Bildung der Titelverbindung (19,48 g) als weiße Kristalle getrocknet. Ein zweites Kristallisat (2,28 g) wird aus dem Filtrat erhalten.
(d) (1SR,4SR,5RS,6SR)-Ethyl-4-(spiro-5'-hydantoin)-2-oxabicyclo[3.1.0]hexancarboxylat
Zu einer Aufschlämmung aus Ammoniumcarbonat (5,65 g, 58,8 mmol), Kaliumcyanid (2,01 g, 30,9 mmol) in 25 ml Methanol bei Umgebungstemperatur wird eine Lösung des Produkts von Schritt (c) (5,0 g, 29,4 mmol) in 25 ml Methanol gegeben. Das Gemisch wird bei Umgebungstemperatur gerührt und durch HPLC verfolgt. Nach 23 Stunden ist die Reaktion vollständig. Das Gemisch wird mit 100 ml Wasser verdünnt, gekühlt und mit Impfkristallen versetzt. Der pH wird auf 9,6 bis 7,0 mit 6 N Chlorwasserstoffsäure unter Bildung eines weißen Feststoffs eingestellt. Die Aufschlämmung wird bei 0–5°C für 1,5 Stunden gerührt, filtriert und mit 75 ml kaltem Wasser – Methanol (2 : 1) gewaschen. Der weiße Feststoff wird im Vakuum bei 40°C unter Bildung der Titelverbindung (5,55 g, 78,6%) getrocknet. Das Produkt wird durch ¹H NMR identifiziert.
(e) (1SR,4SR,5RS,6SR)-4-(Spiro-5'-hydantoin)-2-oxabicyclo[3.1.0]hexancarbonsäure
Eine Lösung des Produkts von Schritt (d) (7,59 g, 31,6 mmol) in 2 N NaOH (63,2 ml) wird für 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Hydrolyse wird dann durch die Zugabe von 12 N HCl (5,27 ml, 63,2 mmol) gestoppt. Das Reaktionsgemisch wird dann für drei Stunden bei 0°C gerührt und dann Vakuum filtriert. Der gesammelte Feststoff wird unter Vakuum bei 50°C über Nacht unter Bildung der Titelverbindung (6,12 g, 91,3%) getrocknet.
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 2,24 (s, 1H), 2,26 (s, 1H), 3,35 (d, 1H, J = 11 Hz), 4,05 (d, 1H, J = 11 Hz), 4,39 (d, 1H, J = 5Hz).
¹³C NMR (DMSO-d₆) δ 22,14, 30,75, 65,74, 68,32, 70,61, 156,32, 171,11, 175,63.
Analyse berechnet für C₈H₈N₂O₅: C 45,29, H 3,80, H 13,2. Gefunden: C 45,02, H 3,75, N 12,92.
(f) 1R,4R,5S,6R-(–)-4-Spiro-5'-hydantoin-2-oxabicyclo[3.1.0]hexancarbonsäure als (R)-(–)-2-Phenylglycinolsalz
Zu dem Produkt von Schritt (e) (0,80 g, 3,8 mmol) werden (R)-(–)-Phenylglycinol (0,52 g, 3,8 mmol) in Ethanol (20 ml) und Wasser (4 ml) gegeben. Das Gemisch wird am Rückfluss erhitzt und zusätzlich wird 1 ml Wasser zugegeben wobei sich eine homogene Lösung bildet. Nach etwa 30 Minuten Erhitzen am Rückfluss kann sich das Gemisch auf Umgebungstemperatur abkühlen. Nach dem Rühren über Nacht bei Umgebungstemperatur wird das Reaktionsgemisch filtriert, mit 1 ml kaltem 25 : 5 Gemisch aus Ethanol und Wasser gewaschen und unter Vakuum bei 50°C über Nacht unter Bildung der Titelverbindung (0,57 g, 43, 3%) als weißer Feststoff getrocknet.
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 2,05 (t, 1H, J = 3,3 Hz), 2,20 (d, 1H, J = 3 Hz), 3,30 (d, 1H, J = 11 Hz), 3,50 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 4,0 (d, 1H, J = 11 Hz), 4,1 (m, 1H), 4,18 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,25 (m, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,35 (m, 2H).
Der Enantiomerenüberschuss wird gemäß HPLC mit 98,8% bestimmt.
(g) 1R,4R,5S,6R-(–)-4-Amino-2-oxabicyclo[3.1.0]hexan-4,6-dicarbonsäure
Zu dem Produkt von Schritt (f) (1,0 g, 2,86 mmol) werden 15 ml (30 mmol, 10 Äquivalente) an 2 M wässrigem Natriumhydroxid gegeben. Die Lösung wird am Rückfluss für 43 Stunden erhitzt. Das entstehende Gemisch kann sich auf Umgebungstemperatur abkühlen und wird dann mit CH₂Cl₂ (5 × 30 ml) extrahiert. Die wässrige Phase wird mit 10 ml H₂O verdünnt und mit 3 M HCl auf pH 2 angesäuert. Das trübe Gemisch wird filtriert und der pH wird mittels 2 M NaOH auf 8 eingestellt und dann kann die Lösung über das Wochenende stehen bleiben. Dabei entsteht ein Gel aus der verbleibenden Kieselsäure. Das Gel wird durch Filtration durch eine mittlere Glasnutsche über 1 Stunde entfernt und mit 50 ml H₂O gespült.
Eine Ionenaustauschersäule wird aus 25 g Bio-Rad AG1-X8, 100–200 Mesh, Acetatform, Harz hergestellt. Das Harz wird auf eine Graviditätsflusssäule mittels entionisiertem H₂O überführt und nacheinander mit 1 M NaOH (2 × 50 ml) und H₂O (2 × 50 ml oder bis zu einem neutralen Eluenten) gewaschen. Die wässrige Produktlösung wird auf das Harz in 50 ml Portionen gegossen. Die Säule wird nacheinander mit H₂O, bis der Eluent neutral ist (etwa 100 ml), 70 ml an 1 : 1 THF/H₂O und 100 ml H₂O gewaschen. Das Produkt wird mit 120 ml eines 1 : 3 Gemisches aus Essigsäure und H₂O eluiert. Der gesamte Eluent wird in einem Kolben gesammelt und zu 0,48 g eines weißen Feststoffs eingedampft. Der Feststoff wird in 5 ml H₂O aufgeschlämmt und in einer groben Glasnutsche gesammelt. Der Kolben wird mit zusätzlichem H₂O (2 × 5 ml) gespült und diese Spülungen werden zum Waschen des gesammelten Feststoffs verwendet. Nach dem Trocknen unter Vakuum bei 70°C für 18 Stunden wird die Titelverbindung (0,33 g, 62%) als weißer Feststoff erhalten. Die Struktur wird durch ¹H NMR und Analyse bestätigt.
Beispiel 6
1SR,4RS,5RS,6RS-4-Amino-(2-thia(bicyclo[3.1.0]hexan-2,2-dioxid-4,6-dicarbonsäure
(a) (1SR,4RS,5RS,6RS)-Ethyl-(4-spiro-5'-hydantoin)-[2-thia(bicyclo[3.1.0]hexan)-2,2-dioxid-6-carboxylat
m-CPBA (1,56 g, 5,0 mmol) wird in einer Portion zu einer Lösung bei Raumtemperatur des Produkts von Beispiel 4(d) (0,51 g, 2,0 mmol) in EtOAc (50 ml) gegeben und bei Raumtemperatur gerührt, bis die Reaktion gemäß TLC vollständig ist. Die Reaktion wird mit 10% NaHCO₃ verdünnt und das Produkt wird mit EtOAc extrahiert. Alle organischen Bestandteile werden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und durch präparative HPLC (10% EtOAc/Hexan bis 50% EtOAc/Hexan) unter Bildung von 0,21 g (0,73 mmol, 36%) der Titelverbindung gereinigt. Smp. > 275°C. FDMS: M⁺ = 288. Analyse berechnet für C₁₀H₁₂N₂O₆S × 0,4 m-Chlorbenzoesäure: C 43,81, H 4,02, N 7,98, S 9,14. Gefunden: C 43,87, H 4,04, N 7,96, S 9,44.
(b) (1SR,4RS,5RS,6RS)-4-Amino-(2-thia(bicyclo[3.1.0]-hexan)-2,2-dioxid-6-carboxylat
Eine Lösung des Produkts von (a) (0,14 g, 0,49 mmol) in 2 N NaOH (10 ml) wird unter Rückfluss über Nacht erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit 5 N HCl auf pH = 1 angesäuert und zur Trockne konzentriert. Das Produkt wird in H₂O bei pH = 12 wieder aufgenommen, auf BioRad^® AG1-X8 Anionenaustauscherharz gegeben und mit 3 N AcOH unter Bildung von 0,10 g (87%, 0,43 mmol) der Titelverbindung eluiert. Smp. = > 250°C. FDMS: M⁺ + 1 = 236.
Analyse berechnet für C₇H₉NO₆S × 0,5 H₂O: C 34,43, H 4,13, N 5,74. Gefunden: C 34,29, H 3,98, N 5,45.
Beispiel 7
1SR,3RS,4SR,5RS,6SR-3-((3-Chlor-4-fluor)benzyl)-4-amino-2-oxabicyclo[3.1.0]hexan-4,6-dicarbonsäure
(a) 1SR,SSR,6SR-Ethyl-3-((3-chlor-4-fluor)benzylidenyl)-2-oxabicyclo[3.1.0]hexan-4-on-6-carboxylat
Eine Lösung des Produkts von Beispiel 1(f) (4,3 g, 25,2 mmol), 3-Chlor-4-fluorbenzaldehyd (8,0 g, 50,4 mmol) und Pyrrolidin (0,9 g, 12,6 mmol) in EtOH (100 ml) wird bei Raumtemperatur für 18 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockne konzentriert und der Rückstand wird durch HPLC (5% EtOAc/Hexan bis 50% EtOAc/Hexan) unter Bildung von 4,2 g (53%) der Titelverbindung gereinigt.
Smp. = 110–112°C. FDMS: M⁺ = 310.
Analyse berechnet für C₁₅H₁₂ClFO₄: C 57,99, H 3,89. Gefunden: C 57,92, H 3,75.
b) 1SR,3SR,SSR,6SR-Ethyl-3-((3-chlor-4-fluor)benzyl)-2-oxabicyclo[3.1.0]hexan-4-on-6-carboxylat und 1SR,3RS,5SR,6SR-Ethyl-3-((3-chlor-4-fluor)benzyl)-2-oxabicyclo[3.1.0]hexan-4-on-6-carboxylat
Das Titelgemisch der Verbindungen wird mittels des Produkts von Schritt (a) (8,8 g, 28,3 mmol), Raney Ni (0,2 g), EtOAc und Wasserstoff bei 40 psi für 15 Minuten hergestellt. Aufgrund einer übermäßigen Reduktion des Ketons wird das rohe Produkt mittels Pyridiniumchlorchromat und pulverisierte Siebe unter Bildung 6,8 g des rohen Ketons oxidiert. Der Rückstand wird durch HPLC (5% EtOAc/Hexan bis 50% EtOAc/Hexan) unter Bildung von 5,2 g (58%) des Titelgemisches der Verbindungen gereinigt.
FDMS. M⁺ = 312.
Analyse berechnet für C₁₅H₁₄ClFO₄: C 57,61, H 4,51. Gefunden: C 56,98, H 4,70.
c) 1SR,3RS,4SR,5RS,6SR-Ethyl-3-((3-chlor-4-fluor)benzyl)-(4-spiro-5'-hydantoin)-2-oxabicyclo[3.1.0]hexan-6-carboxylat
Die Titelverbindung wird gemäß dem Produkt von Schritt (b) (1,0 g, 3,2 mmol), Ammoniumcarbonat (0,75 g, 9,6 mmol) und KCN (0,25 g, 3,8 mmol) in einem 1 : 1 EtOH/Wassergemisch hergestellt. Das Reaktionsgemisch wird bei 35–40°C für 48 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird zwischen Wasser und EtOAc aufgeteilt. Nach der Extraktion mit EtOAc wird die organische Phase mit MgSO₄ getrocknet, konzentriert und mittels Radialchromatographie (EtOAc/Hexan) unter Bildung von 0,18 g (14%) des Produkthydantoins gereinigt. Eine Kristallisation des Produkts aus Chloroform ergibt weiße Feststoffe. Smp. 224–226°C.
FDMS: M⁺ = 382. Analyse berechnet für C₁₇H₁₆ClFN₂O₅ × 0,5 CHCl₃: C 47,51, H 3,75, N 6,33. Gefunden: C 47,87, H 3,69, N 6,22.
(d) 1SR,3RS,4SR,5RS,6SR-3-((3-Chlor-4-fluor)benzyl)-4-amino-2-oxabicyclo[3.1.0]hexan-4,6-dicarbonsäure
Die Titelverbindung wird gemäß dem Produkt von Schritt (c) (0,1 g, 0,26 mmol) und 1 N NaOH (10 ml) am Rückfluss für 48 h hergestellt. Das Reaktionsgemisch wird mit 1 N HCl auf pH = 10 eingestellt und eine Anionenaustauschchromatographie wird mit dem rohen Produkt ausgeführt. Das Produkt wird aus H₂O umkristallisiert und in einem Vakuumofen bei 70°C unter Bildung von 8 mg (9%) der Titelverbindung getrocknet. Smp. = 250–251°C. FDMS: M⁺ = 330.

Claims

Verbindung der Formel
worin X für O, S, SO oder SO₂ steht, R steht für ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₆ Alkylgruppe, eine C₂-C₆ Alkenylgruppe, eine C₂-C₆ Alkinylgruppe, eine optional substituierte Phenyl- oder Napthylgruppe oder eine C₁-C₆ Alkyl-, C₂-C₆ Alkenyl- oder C₂-C₆ Alkinylgruppe, die durch eine optional substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe substituiert ist, oder einen C₁-C₆ Alkanolester (worin der Alkanolrest optional durch eine C₁-C₈ Alkoxygruppe substituiert sein kann) oder ein Methylamid hiervon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon und worin die Atome und Gruppen, die einen oder mehrere Substituenten in einer optional substituierten Phenyl- oder Naphthylgruppe darstellen können, aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Amino, Hydroxy, Nitro, Halogen, C₁-C₆ Alkyl, C₁-C₆ Alkoxy, C₁-C₆ Alkylthio, Carboxy, C₁-C₆ Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, C₁-C₆ Alkanoylamino, C₁-C₆ Alkylsulfonyl, C₁-C₆ Alkylsulfonylamino, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Phenylsulfonylamino, Toluolsulfonylamino, C₁-C₆ Fluoralkyl und C₁-C₆ Fluoralkoxy.
Verbindung nach Anspruch 1, worin die Atome und Gruppen, die die Substituenten in einer optional substituierten Phenyl- oder Naphthylgruppe repräsentieren, aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Amino, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Methyl, Methoxy, Methylthio, Carboxy, Acetylamino, Methansulfonyl, Nitro, Acetyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Methansulfonylamino und Trifluormethyl.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R für Wasserstoff steht.
Verbindung nach Anspruch 1, worin X für O oder S steht.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R für ein Wasserstoffatom oder eine Phenyl-C₁-C₄-alkyl- oder Diphenyl-C₁-C₄-alkylgruppe steht, die unsubstituiert oder substituiert ist am Phenyl durch einen oder zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, C₁-C₄ Alkyl, C₁-C₄ Alkoxy und Phenyl.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, die die im folgenden gezeigte Stereochemie aufweist
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin R für ein Wasserstoffatom steht.
Verbindung nach Anspruch 1, die ausgewählt ist aus 1SR,4SR,5RS,6SR-4-Amino-2-oxabicyclo[3.1.0]hexan-4,6-dicarbonsäure, 1SR,4SR,5RS,6SR-4-Amino-2-thiabicyclo[3.1.0]hexan-4,6-dicarbonsäure, 1SR,4RS,5RS-4-Amino-(2-thia(bicyclo[3.1.0]hexan)-2,2-dioxid)-4,6-dicarbonsäure und 1SR,3RS,4SR,5RS,6SR-3-((3-Chlor-4-fluorbenzyl)-4-amino-2-oxabicyclo[3.1.0]hexan-4,6-dicarbonsäure.
Verbindung nach Anspruch 1, die 1R,4R,5S.6R-4-Amino-2-oxabicyclo[3.1.0]hexan-4,6-dicarbonsäure ist.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, das umfasst (a) Hydrolyse einer Verbindung der Formel
worin R¹ für ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe steht und R² für eine Carboxylgruppe oder eine veresterte Carboxylgruppe steht oder ein Salz hiervon (b) Hydrolyse einer Verbindung der Formel
worin R³ für eine Carboxylgruppe oder eine veresterte Carboxylgruppe steht und R⁴ und R⁵ jeweils unabhängig für ein Wasserstoffatom, eine C₂-C₆ Alkanoylgruppe, eine C₁-C₄ Alkylgruppe, eine C₃-C₄ Alkanoylgruppe oder eine Phenyl-C₁-C₄-alkylgruppe stehen, worin das Phenyl unsubstituiert oder durch Halogen, C₁-C₄ Alkyl oder C₁-C₄ Alkoxy substituiert ist, oder ein Salz hiervon, oder (c) Schutzgruppenabspaltung von einer Verbindung der Formel
worin R⁶ für ein Wasserstoffatom oder eine Stickstoffschutzgruppe steht und R⁷ und R⁸ jeweils unabhängig für ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe stehen, oder ein Salz hiervon, und unter optionaler und/oder gewünschter (i) Auflösung der Verbindung der Formel I, (ii) Umwandlung der Verbindung der Formel I in einen C₁-C₆ Alkanolester (worin der Alkanolrest optional durch eine C₁-C₈ Alkoxygruppe substituiert sein kann) oder in ein Methylamid hiervon, und/oder (iii) Umwandlung der Verbindung der Formel I oder eines C₁-C₆ Alkanolesters (worin der Alkanolrest optional durch eine C₁-C₈ Alkoxygruppe substituiert sein kann) oder eines Methylamids hiervon in ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
Pharmazeutische Formulierung, die eine Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, Verdünnungsmittel oder Hilfsstoff enthält.