JP3481975B2 - （２ｓ，１’ｓ，２’ｒ）−２−（２−カルボキシ−３−置換オキシメチルシクロプロピル）グリシン及びその製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、Ｌ−グルタミン酸受容
体の研究に大きな役割を果たしているシクロプロピルグ
リシン誘導体に関する。さらに詳細には、代謝型Ｌ−グ
ルタミン酸受容体のアゴニストである、（２Ｓ，1'Ｓ，
2'Ｒ）−２−（２−カルボキシ−３−置換オキシメチル
シクロプロピル）グリシン及びその製造法に関するもの
である。

【０００２】本発明は、Ｌ−グルタミン酸受容体の遮断
薬の開発への糸口を提供するものであり、虚血性神経細
胞死に由来する脳中枢の機能障害、例えば、てんかん、
ハンチントン氏病、パーキンソン氏病等の治療への展開
が期待できる。また、本発明の化合物を提供すること
は、Ｌ−グルタミン酸およびその類縁化合物のコンフォ
メーションと活性との相関から、受容機構を解明する上
で重要な知見を与えるものと期待される。

【０００３】

【従来の技術】Ｌ−グルタミン酸は哺乳動物の中枢神経
系における興奮性神経刺激の伝達物質として、また、神
経細胞を破壊し種々の脳・神経疾患を惹起する神経興奮
毒として、さらに記憶や学習の形成に深く関わる物質と
して注目を集めている。

【０００４】Ｌ−グルタミン酸受容体は、このような多
様な生理機能と連結しており、外因性のアゴニスト群の
導入により、次の３種類のサブタイプ、すなわち、 （ａ）．ＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸）
タイプ （ｂ）．ＫＡ（カイニン酸）タイプ （ｃ）．ＡＭＰＡ（アンパ）タイプ の３種類のサブタイプに分類されている。また、ＫＡ
（カイニン酸）タイプとＡＭＰＡ（アンパ）タイプをま
とめて非ＮＭＤＡタイプと称することもある。（ＡＭＰ
Ａ：α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イ
ソキサゾールプロピオン酸）

【０００５】従来より、ＮＭＤＡタイプ受容体は神経興
奮毒の中心と考えられており、受容体の過度の活性化に
より神経細胞が破壊され、ひいては様々な神経疾患を惹
起する引き金となる部位と推定されている。

【０００６】このＮＭＤＡタイプ受容体については、本
発明者らによって、（２Ｓ，1'Ｒ，2'Ｓ）−２−（２−
カルボキシシクロプロピル）グリシンが、ＮＭＤＡを凌
ぐ強力なＮＭＤＡタイプのアゴニストであり、グルタミ
ン酸のｆｏｌｄｅｄ型の立体配座がＮＭＤＡ受容体を活
性化することが開示されている（特開平１−０９３５６
３）。

【０００７】また、非ＮＭＤＡタイプ受容体について
も、本発明者らによって、（２Ｓ，1'Ｒ，2'Ｒ，3'Ｒ）
−２−（２−カルボキシ−３−メトキシメチルシクロプ
ロピル）グリシンおよび（２Ｓ，1'Ｒ，2'Ｒ，3'Ｒ）−
２−（２−カルボキシ−３−ベンジルオキシメチルシク
ロプロピル）グリシンが非ＮＭＤＡタイプのアゴニスト
であることが開示されている（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
Ｌｅｔｔｅｒｓ ３１巻 ２８号 ４０４９−１０５
２頁 １９９０年）。

【０００８】これらのＮＭＤＡおよび非ＮＭＤＡタイプ
の受容体は、いずれも受容体とこれによって調節される
イオンチャンネルが、受容体−チャンネル複合体として
存在し、伝達物質がその受容体に結合することによりイ
オンチャンネルが直接開閉される、「イオンチャンネル
型受容体」と分類される種類のものである（代謝 ２６
巻 ６号 ５３５−５４２頁 １９８９年）。

【０００９】これに対して杉山らは、Ｌ−グルタミン酸
受容体の中に、受容体とこれによって調節を受ける効果
器とが別個の分子種として存在し、伝達物質が受容体に
結合するとある種のＧ蛋白質を活性化し、効果器はこの
Ｇ蛋白質によって活性化されたセカンドメッセンジャー
系を介して調節を受けて受容反応が引き起こされる、
「代謝調節型受容体」と分類される種類の受容体が存在
することを見出している（Ｎａｔｕｒｅ ３２５巻 ５
３１頁 １９８７年）。この代謝調節型受容体に関して
も、本発明者らにより、Ｅｘｔｅｎｄｅｄ型のグルタミ
ン酸のコンフォメーションを固定した（２Ｓ，1'Ｓ，2'
Ｓ）−２−（２−カルボキシシクロプロピル）グリシン
が、特異的なアゴニストであることが開示されている
（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１８４巻 ２０
５頁 １９９０年，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．，５３７巻
３１１頁 １９９０年）。

【００１０】

【発明が解決しようとする課題】このようなＬ−グルタ
ミン酸受容体の研究の発展とともに、それぞれの受容体
に特異的に反応するアゴニストの開発が要望されてい
る。

【００１１】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、新生ラッ
ト脊髄摘出標本を用いる電気生理学的アッセイを指標
に、シクロプロピルグリシン誘導体について鋭意合成展
開を行い、式（１）および（１’）において、Ｒがメチ
ル基である化合物、式（１ａ）および（１’ａ）

【化１７】 で示される（２Ｓ，1'Ｓ，2'Ｒ，3'Ｒ）−２−（２−カ
ルボキシ−３−メトキシメチルシクロプロピル）グリシ
ンおよび（２Ｓ，1'Ｓ，2'Ｒ，3'Ｓ）−２−（２−カル
ボキシ−３−メトキシメチルシクロプロピル）グリシン
（以下各々ｃｉｓ−ＭＣＧ−Ｉおよびｔｒａｎｓ−ＭＣ
Ｇ−Ｉと略すことがある）が、脱分極を起こさない濃度
で単シナプス反射を抑制することを見出し、シクロプロ
ピル部分の３位のアルコールをさらに炭素数２〜４の低
級アルコキシ基または炭素数７〜１０のアラルコキシ基
とした化合物（以下、これらを”その類縁化合物”と略
すことがある）にも同様の作用効果を認め、本発明を完
成した。

【００１２】すなわち、本発明によれば、イオンチャン
ネル型受容体には殆ど作用せずに、プレシナプスに存在
するサイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）の蓄積を抑制する
代謝調節型受容体の選択的なアゴニストとして作用する
ｃｉｓ−ＭＣＧ−Ｉおよびｔｒａｎｓ−ＭＣＧ−Ｉ及び
その類縁化合物ならびにそれらの製造法が提供される。

【００１３】本発明の化合物であるｃｉｓ−ＭＣＧ−Ｉ
は、例えば、国際公開番号ＷＯ９３／０８１５８号公報
に記載の方法により、（２Ｓ，1'Ｓ，2'Ｓ，3'Ｒ）−Ｎ
−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（３−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシメチル−２−メトキシカルボニルシク
ロプロピル）グリシノール ｔ−ブチルジメチルシリル
エーテル（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ
３１巻 ２８号 ４０４９〜４０５２頁１９９０年に記
載）をdl−カンファースルフォン酸および２，２−ジメ
トキシプロパンで処理して（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ，4'Ｓ）
−６−〔Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２，２−ジ
メチル−１，３−オキサゾリジン−４−イル〕−３−オ
キサビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン−２−オンとし、

【００１４】次いで、アルカリ加水分解、メチルエステ
ル化の後、再び水酸基をｔ−ブチルジメチルシリル基で
保護して（４Ｓ，1'Ｓ，2'Ｓ，3'Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブトキ
シカルボニル−２，２−ジメチル−４−〔３−（ｔ−ブ
チルジメチルシリル）オキシメチル−２−メトキシカル
ボニルシクロプロピル〕−１，３−オキサゾリジンと
し、

【００１５】次いで、カリウムビストリメチルシリルア
ミドで処理して得られる、式（２）

【００１６】

【化１８】 （式中Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル基を示し、ＴＢ
Ｓはｔ−ブチルジメチルシリル基を示す。）で示される
（４Ｓ，1'Ｓ，2'Ｒ，3'Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボ
ニル−２，２−ジメチル−４−〔３−（ｔ−ブチルジメ
チルシリル）オキシメチル−２−メトキシカルボニルシ
クロプロピル〕−１，３−オキサゾリジン（Ｂｉｏｏｒ
ｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ３巻１号１５〜１８頁１９
９３）を出発原料とし、次のスキームのようにして合成
できる。

【００１７】（２Ｓ，1'Ｓ，2'Ｒ，3'Ｒ）−２−（２−
カルボキシ−３−メトキシメチルシクロプロピル）グリ
シン（ｃｉｓ−ＭＣＧ−Ｉ）の合成経路

【化１９】 （スキーム１中、Ｒは炭素数１〜４の低級アルキル基ま
たは炭素数７〜１０のアラルキル基を示し、Ｂｏｃはｔ
−ブトキシカルボニル基、ＴＢＳはｔ−ブチルジメチル
シリル基、ｎＢｕ₄ ＮＦはフッ化テトラブチルアンモニ
ウム、ＴＨＦはテトラヒドロフラン、ＲＸは炭素数１〜
４のハロゲン化低級アルキルまたは炭素数７〜１０のハ
ロゲン化アラルキル、ｎＢｕ₄ ＮＩはヨウ化テトラブチ
ルアンモニウム、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ＴＦＡはトリフロロ酢酸、Ｂｏｃ₂ Ｏはジ−ｔ−ブ
チルジカーボネート、Ｅｔ₃ Ｎはトリエチルアミンを示
し、Ｊｏｎｅｓ Ｏｘ．はジョーンズ酸化を示す。）

【００１８】即ち、式（２）で示される（４Ｓ，1'Ｓ，
2'Ｒ，3'Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２，２−
ジメチル−４−〔３−（ｔ−ブチルジメチルシリル）オ
キシメチル−２−メトキシカルボニルシクロプロピル〕
−１，３−オキサゾリジンを、フッ化テトラブチルアン
モニウムで脱ｔ−ブチルジメチルシリル化して、式
（３）で示される（４Ｓ，1'Ｓ，2'Ｒ，3'Ｒ）−３−Ｎ
−ｔ−ブトキシカルボニル−２，２−ジメチル−４−
（３−ヒドロキシメチル−２−メトキシカルボニルシク
ロプロピル）−１，３−オキサゾリジンとし、

【００１９】次いで、ヨウ化メチルを用いてメチルエー
テル化して、式（４）においてＲがメチル基である化合
物（４ａ）（４Ｓ，1'Ｓ，2'Ｒ，3'Ｒ）−３−Ｎ−ｔ−
ブトキシカルボニル−２，２−ジメチル−４−（３−メ
トキシメチル−２−メトキシカルボニルシクロプロピ
ル）−１，３−オキサゾリジンを得る。

【００２０】このステップで使用するヨウ化メチルに換
えて、所望のハロゲン化低級アルキル又はハロゲン化ア
ラルキルを用いることにより、式（１）のＲに所望のア
ルキル基またはアラルキル基を導入することができる。

【００２１】次いで、得られた化合物のオキサゾリジン
環をトリフロロ酢酸で開環し、ジ−ｔ−ブチルジカーボ
ネートでアミノ基を再びｔ−ブトキシカルボニル化し
て、式（５）においてＲがメチル基である化合物（５
ａ）（２Ｓ，1'Ｓ，2'Ｒ，3'Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカ
ルボニル−２−（２−メトキシカルボニル−３−メトキ
シメチルシクロプロピル）グリシノールとし、

【００２２】次いで、ジョーンズ試薬により酸化してア
ルコール体をカルボン酸体とした後にジアゾメタンでメ
チルステル化して、式（６）においてＲがメチル基であ
る化合物（６ａ）（２Ｓ，1'Ｓ，2'Ｒ，3'Ｒ）−Ｎ−ｔ
−ブトキシカルボニル−２−（２−メトキシカルボニル
−３−メトキシメチルシクロプロピル）グリシン メチ
ルエステルとし、

【００２３】次いで、アルカリ処理により鹸化した後、
トリフロロ酢酸で脱ｔ−ブトキシカルボニル化して式
（１ａ）の化合物を得ることができる。

【００２４】本発明のもう一つの化合物であるｔｒａｎ
ｓ−ＭＣＧ−Ｉは、例えば、次の合成スキーム２

【００２５】

【化２０】 （スキーム２中、Ｒは炭素数１〜４の低級アルキル基ま
たは炭素数７〜１０のアラルキル基を示し、Ｂｏｃはｔ
−ブトキシカルボニル基を示し、ＴＢＳはｔ−ブチルジ
メチルシリル基を示し、ｎＢｕ₄ＮＦはフッ化テトラブ
チルアンモニウムを示し、ＰＤＣはピリジニウムジクロ
メートを示し、ＲＸは炭素数１〜４のハロゲン化低級ア
ルキルまたは炭素数７〜１０のハロゲン化アラルキルを
示し、ＤＩＡＢＡＬは水素化ジイソブチルアルミニウム
を示し、Ｊｏｎｅｓ Ｏｘ．はジョーズ酸化を示す。）

【００２６】に従って、国際公開番号ＷＯ９３／０８１
５８号公報に記載の（４Ｓ，１’Ｓ，２’Ｓ，３’Ｒ）
−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２，２−ジメチル−４
−［３−（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシメチル−
２−メトキシカルボニルシクロプロピル］−１，３−オ
キサゾリジン（化合物７）を出発原料として、これを脱
ｔ−ブチルジメチルシリル化の後３’位をアルデヒド化
して、式（８）で示される（４Ｓ，１’Ｓ，２’Ｓ，
３’Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２，２−ジメ
チル−４−（３−ホルミル−２−メトキシカルボニルシ
クロプロピル）−１，３−オキサゾリジンとし、

【００２７】これをアルカリ処理して３’位の立体配置
を反転した後、還元して、式（９）で示される（４Ｓ，
１’Ｓ，２’Ｓ，３’Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−２，２−ジメチル−４−（３−ヒドロキシメチル−
２−メトキシカルボニルシクロプロピル）−１，３−オ
キサゾリジンとし、次いでヨウ化メチルでメチルエーテ
ルとして、式（１０ａ）で示される（４Ｓ，１’Ｓ，
２’Ｓ，３’Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２，
２−ジメチル−４−（３−メトキシメチル−２−メトキ
シカルボニルシクロプロピル）−１，３−オキサゾリジ
ンとする。

【００２８】このステップで使用するヨウ化メチルに換
えて、所望のハロゲン化低級アルキルまたはハロゲン化
アラルキルを用いることにより、式（１’）のＲに所望
のアルキル基またはアラルキル基を導入することができ
る。

【００２９】次いで、この２’位のエステル基を還元し
て、式（１１ａ）で示される（４Ｓ，１’Ｓ，２’Ｓ，
３’Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２，２−ジメ
チル−４−（２−ホルミル−３−メトキシメチルシクロ
プロピル）−１，３−オキサゾリジンとする。

【００３０】これをアルカリ処理して２’位の立体配置
を反転して、式（１２ａ）で示される（４Ｓ，１’Ｓ，
２’Ｒ，３’Ｓ）体とした後、ジョーンズ酸化、メチル
エステル化して式（１３ａ）で示される（２Ｓ，１’
Ｓ，２’Ｒ，３’Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−
２−（２−メトキシカルボニル−３−メトキシメチルシ
クロプロピル）グリシン メチルエステルとし、

【００３１】次いで、アルカリ処理により鹸化した後、
トリフロロ酢酸で脱ｔ−ブトキシカルボニル化してｔｒ
ａｎｓ−ＭＣＧ−Ｉ（１’ａ）を得ることが出来る。

【００３２】

【作用】本発明のｃｉｓ−ＭＣＧ−Ｉおよびｔｒａｎｓ
−ＭＣＧ−Ｉは、後述の測定例で述べるように、脱分極
活性では１ｍＭの高濃度でも殆ど活性を示さないが、単
シナプス反射は各々４μＭおよび０．５μＭという極め
て低濃度で５０％の抑制を示した。このことは、ｃｉｓ
−ＭＣＧ−Ｉおよびｔｒａｎｓ−ＭＣＧ−Ｉが、イオン
チャンネル型受容体には殆ど作用せず、代謝調節型受容
体に対して非常に高い選択性を有するアゴニストである
ことを示している。

【００３３】プレシナプスにはサイクリックＡＭＰ（ｃ
ＡＭＰ）の蓄積を抑制する代謝調節型受容体が存在し、
これによりプレシナプスからの神経伝達物質の放出が制
御されるものと推定されている。ｃｉｓ−ＭＣＧ−Ｉお
よびｔｒａｎｓ−ＭＣＧ−Ｉはこのような受容体の選択
的なアゴニストであり、神経細胞の興奮を抑えるという
見地からは、抑制作用剤である。従って、ｃｉｓ−ＭＣ
Ｇ−Ｉおよびｔｒａｎｓ−ＭＣＧ−ＩはＬ−グルタミン
酸受容体のアゴニストとして、生化学試薬および薬理試
験試薬として有用であるばかりではなく、神経細胞の興
奮を抑えるという活性から、麻酔剤、麻酔補助剤、抗痙
性マヒ剤、筋肉弛緩剤、解熱・鎮痛剤としての有用性も
期待できる。

【００３４】

【実施例】次に実施例によって本発明をさらに詳細に説
明するが、本発明の範囲はこれらのみに限定されるもの
ではない。

【００３５】実施例１ ｃｉｓ−ＭＣＧ−Ｉの合成（前
記スキーム１参照）（４Ｓ，１’Ｓ，２’Ｒ，３’Ｒ）−３ーＮーｔ−ブト
キシカルボニルー２，２−ジメチル−４−（３−ヒドロ
キシ−２−メトキシカルボニルシクロプロピル）−１，
３−オキサゾリジン（３） （４Ｓ，１’Ｓ，２’Ｒ，３’Ｒ）−３ーＮーｔ−ブト
キシカルボニルー２，２−ジメチル−４−（３−ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシメチルー２−カルボニルシク
ロプロピル）−１，３−オキサゾリジン(２）［３５０
ｍｇ（０．７９ｍｍｏｌ）］のテトラヒドロフラン（５
ｍｌ）の溶液に窒素気流下、０℃でｎＢｕ₄ＮＦのテト
ラヒドロフランの１Ｍ溶液（０．８ｍｌ）を加え、０℃
で１時間、室温で１５分間撹拌した。溶媒を減圧留去し
た後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（エーテル
／ヘキサン＝１／３，１／１）で精製し、ヒドロキシル
体（３）を得た。収量２５８ｍｇ（９９％）。この生成
物は以下のような物理化学的特性を有していた：

【００３６】性状 油状物質 ［α］_D＋３４．６°（ｃ１．４，ＣＨＣｌ₃）¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐ
ｍ）；１．５０（ｓ，１２Ｈ），１．６２（ｂｒｓ，３
Ｈ），１．７０−１．９２（ｍ，２Ｈ），２．０５
（ｍ，０．７Ｈ），２．２０（ｍ，０．３Ｈ），３．６
０（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．８４−
４．０６（ｍ，４Ｈ）．

【００３７】（４Ｓ，１’Ｓ，２’Ｒ，３’Ｒ）−３ー
Ｎーｔ−ブトキシカルボニルー２，２−ジメチル−４−
（３−メトキシメチル−２−メトキシカルボニルシクロ
プロピル）−１，３−オキサゾリジン（４ａ） 水素化ナトリウム（４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）の懸濁液に窒素気
流下、０℃でヒドロキシル体（３）［１９１ｍｇ（０．
５８ｍｍｏｌ）］のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７
ｍｌ）溶液を加え、３０分間撹拌した。反応液にヨウ化
メチル（２８４ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）ついでヨウ化テ
トラブチルアンモニウム（３０ｍｇ，０．０８ｍｍｏ
ｌ）を加え０℃で１時間、室温で２時間撹拌した。氷冷
下で水を加えて過剰の試薬を分解し、エーテルで抽出し
た。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を留去して得られた油状物を、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（エーテル／ヘキサン＝１／１）
で精製し、メチルエーテル体（４ａ）を得た。収量１８
３ｍｇ（９２％）。この生成物は以下のような物理化学
的特性を有していた：

【００３８】性状 無色結晶 融点１０９．０−１０
９．５℃（発泡分解） ［α］_D＋３４．２°（ｃ０．１２，ＣＨＣｌ₃）¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐ
ｍ）；１．４８（ｓ，１２Ｈ），１．６２（ｂｒｓ，３
Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），２．０（ｍ，０．７
Ｈ），２．２（ｍ，０．３Ｈ），３．３２（ｓ，３
Ｈ），３．３２（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．９０（４
Ｈ，ｍ）３．９２−４．０１（ｍ，２Ｈ）．

【００３９】（２Ｓ，１’Ｓ，２’Ｒ，３’Ｒ）ーＮー
ｔ−ブトキシカルボニルー２ー（２−メトキシカルボニ
ルー３−メトキシメチルシクロプロピル）グリシノール
（５ａ） メチルエーテル体（４ａ）［２５３ｍｇ
（０．６８５ｍｍｏｌ）］の塩化メチレン（４ｍｌ）溶
液に０℃でトリフロロ酢酸（４ｍｌ）を加え、０℃で３
０分、室温で１０分間撹拌した。反応液を減圧で濃縮し
た後、残渣をジオキサン（２ｍｌ）と水（２ｍｌ）に溶
かしトリエチルアミンを加えてｐＨ９に調整した。この
溶液にジーｔ−ブチルジカルボネート（５００μｌ）加
え、室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧で留去した後、
クロロホルムで抽出し溶媒を留去して得られた油状物
を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（エーテル／
ヘキサン＝１／１）で精製し、グリシノール体（５ａ）
を得た。収量２０６ｍｇ（９９％）。この生成物は以下
のような物理化学的特性を有していた：

【００４０】性状 油状物質 ［α］_D＋５．４°（ｃ０．６５，ＣＨＣｌ₃）¹ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐ
ｍ）；１．４４（ｓ，９Ｈ），１．６７（ｄｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝４．９，９．３，９．３Ｈｚ），１．７４
（ｓ，１Ｈ），１．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９，
４．９Ｈｚ），１．９２（ｄｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．９，
５．７，９．３，９．３ＨＺ），２．９５（ｂｒｓ，１
Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｍ，１Ｈ），
３．４８（ｂｒｓ，１Ｈ），３．６０−３．７５（ｍ，
２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），４．８８（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝６．５Ｈｚ）．

【００４１】（２Ｓ，１’Ｓ，２’Ｒ，３’Ｒ）ーＮー
ｔ−ブトキシカルボニルー２ー（２−メトキシカルボニ
ルー３−メトキシメチルシクロプロピル）グリシン メ
チルエステル（６ａ） グリシノール体（５ａ）［１６７ｍｇ（０．５５ｍｍｏ
ｌ）］をアセトン５ｍｌに溶かし、氷冷下にＪｏｎｅｓ
試薬を加え、氷冷下で２時間、室温でさらに１時間撹拌
した。氷冷下でイソプロピルアルコールを加えて過剰の
試薬を分解し、クロロホルムで抽出した。有機層を食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し
て得られた残渣にジアゾメタンのエーテル溶液を加えて
エステル化を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（エーテル／ヘキサン＝１／１）で精製し、ジメチル
エステル体（６ａ）を得た。収量１３２ｍｇ（７３
％）。この生成物は以下のような物理化学的特性を有し
ていた：

【００４２】性状 無色結晶 融点１０５．０−１０
７．０℃ ［α］_D＋５０．０°（ｃ０．２，ＣＨＣｌ₃）¹ Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐ
ｍ）；１．４５（ｓ，９Ｈ），１．７２ー１．８８
（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９，
５．２Ｈｚ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４，１０．５Ｈｚ），３．６７
（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２，１
０．５Ｈｚ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．１４（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，１０．０Ｈｚ），５．２２
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．

【００４３】（２Ｓ，１’Ｓ，２’Ｒ，３’Ｒ）ー２ー
（２−カルボキシー３−メトキシメチルシクロプロピ
ル）グリシン（ｃｉｓーＭＣＧ−Ｉ）（１ａ） ジメチルエステル体（６ａ）［１２９ｍｇ（０．３９ｍ
ｍｏｌ）］をテトラヒドロフラン１．５ｍｌに溶かし、
１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０．９３ｍｌを加え、氷冷
下で２時間、室温でさらに４０時間撹拌した。反応液を
１Ｎ塩酸でｐＨ４としたのち、溶媒を減圧下に留去し
た。残渣を塩化メチレン２ｍｌとトリフロロ酢酸２ｍｌ
に溶かし室温で３０分撹拌した。減圧濃縮後の残渣を水
で希釈してダウエックス（Ｄｏｗｅｘ）５０Ｗｘ４のカ
ラムクロマトに付し、水で洗浄後、１Ｎアンモニア水で
溶出した。アンモニア水を減圧留去後１Ｎ塩酸でｐＨ２
に調整し、水から結晶化させてｃｉｓ−ＭＣＧ−Ｉ（１
ａ）を得た。収量５３ｍｇ（６７％）。この生成物は以
下のような物理化学的特性を有していた：

【００４４】性状 無色結晶 融点２０８−２１２℃
（発泡分解） ［α］_D＋３５．０°（ｃ０．５，Ｈ₂Ｏ）¹ Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ（ｐｐｍ）；
１．７５ー１．９３（ｍ，３Ｈ），３．２８（ｓ，３
Ｈ），３．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，１１．０Ｈ
ｚ），３．４４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），
３．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６，１１．０Ｈｚ）．

【００４５】実施例２ （２Ｓ，１’Ｓ，２’Ｒ，３’
Ｒ）−２−（２−カルボキシ−３−ベンジルオキシメチ
ルシクロプロピル）グリシン（ｃｉｓ−ＢＣＧ−Ｉ）の
合成

【化２１】 （スキーム３中の各略号はスキーム１における定義と同
じであり、ＢｚｌＢｒは臭化ベンジルである。）

【００４６】（４Ｓ，１’Ｓ，２’Ｒ，３’Ｒ）−Ｎ−
ｔ−ブトキシカルボニル−２，２−ジメチル−４−（３
−ベンジルオキシメチル−２−メトキシカルボニルシク
ロプロピル）−１，３−オキサゾリジン（４ｂ） 水素化ナトリウム４０ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）懸濁液（５ｍｌ）に
０℃で（４Ｓ，１’Ｓ，２’Ｒ，３’Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブ
トキシカルボニル−２，２−ジメチル−４−（３−ヒド
ロキシメチル−２−メトキシカルボニルシクロプロピ
ル）−１，３−オキサゾリジン（３）２５１ｍｇ（０．
７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（７ｍｌ）を加え３０分間
撹拌した。反応液に臭化ベンジル２３７μｌ（２．０ｍ
ｍｏｌ）ついでヨウ化テトラｎ−ブチルアンモニウム３
０ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間、室
温で２時間撹拌した。０℃で水を加えて過剰の試薬を分
解し、エーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗
浄、乾燥、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（エーテル／ヘキサン＝１／１）
で精製し、表題化合物（４ｂ）１６８ｍｇを得た（収率
５３％）。この生成物は以下のような物理化学的特性を
有していた：

【００４７】性状：油状物質 ［α］²³ _D−９．８゜（ｃ１．１２，ＣＨＣｌ ₃） ＩＲ(ｎｅａｔ)２９８８，２９４４，２３８４，１７３
２，１７００ｃｍ^{-1 1} ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ ₃，４００ＭＨｚ）δ１．４５
（ｓ，１５Ｈ），１．６２（ｍ，１Ｈ），１．８３
（ｍ，１Ｈ），２．０（ｂｒｓ，０．５Ｈ），２．２３
（ｂｒｓ，０．５Ｈ），３．３７（ｍ，１Ｈ），３．６
０（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．７５
（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０，
９．０Ｈｚ），３．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０，
９．０Ｈｚ），４．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈ
ｚ），４．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），７．
３２（ｍ，５Ｈ）．

【００４８】（２Ｓ，１’Ｓ，２’Ｒ，３’Ｒ）−Ｎ−
ｔ−ブトキシカルボニル−２，２−（２−メトキシカル
ボニル−３−ベンジルオキシメチルシクロプロピル）グ
リシノール（５ｂ） 化合物（４ｂ）２２０ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）の塩化
メチレン溶液（４ｍｌ）に０℃でトリフルオロ酢酸４ｍ
ｌを加え、０℃で３０分、室温で１０分撹拌した。反応
溶液を減圧濃縮した後、残渣をジオキサン（２ｍｌ）と
水（２ｍｌ）に溶かしトリエチルアミンを加えてｐＨ９
に調整した。この溶液にジ−ｔ−ブチルカルボナート
（５００μｌ）を加え室温で３時間撹拌した。溶媒を減
圧留去後、クロロホルムで抽出し減圧濃縮した得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（エーテル
／ヘキサン＝１／１）で精製し、表題化合物（５ｂ）１
８６ｍｇを得た（収率９４％）。この生成物は以下のよ
うな物理化学的特性を有していた：

【００４９】性状：油状物質 ［α］²³ _D−９．７゜（ｃ１．９０，ＣＨＣｌ ₃） ＩＲ（ｎｅａｔ）３３８４，２９８４，２８８８，１７
１６ｃｍ^{-1 1} ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ ₃，４００ＭＨｚ）δ１．４５
（ｓ，９Ｈ），１．６９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．７，
９．２，１０．５Ｈｚ），１．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
４．７，４．７Ｈｚ），１．９５（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ
＝４．７，５．５，９．２，１０．５Ｈｚ），２．７４
（ｂｒｓ，１Ｈ），３．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．
５，１０．５Ｈｚ），３．４８（ｍ，１Ｈ），３．６７
（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｍ，
１Ｈ），３．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５，１０．５
Ｈｚ），４．５１（ｓ，２Ｈ），４．８５（ｂｒｓ，１
Ｈ），７．３５（ｍ，５Ｈ）．

【００５０】（２Ｓ，１’Ｓ，２’Ｒ，３’Ｒ）−２−
（３−ベンジルオキシメチル−２−カルボキシシクロプ
ロピル）グリシン （ｃｉｓ−ＢＣＧ−Ｉ） 化合物（５ｂ）１８６ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）をアセ
トン５ｍｌに溶かし氷冷下にＪｏｎｅｓ試薬を加え、氷
冷下で２０時間撹拌した。氷冷下で２−プロパノールを
加えて過剰の試薬を分解しクロロホルムで抽出した。有
機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥、減圧濃縮して得られた
残渣にジアゾメタンのエーテル溶液を加えてエステル化
を行いシリカゲルカラムクロマトグラフィー（エーテル
／ヘキサン＝１／１）で精製しメチルエステル１６０ｍ
ｇを得た。これをテトラヒドロフラン１．５ｍｌに溶か
し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０．９３ｍｌを加えて
氷冷下で２時間、室温で４０時間撹拌した。反応液を１
Ｍ塩酸でｐＨ４とした後、溶媒を留去し残渣を塩化メチ
レン２ｍｌとトリフルオロ酢酸２ｍｌに溶かして室温で
３０分間撹拌した。減圧濃縮後の残渣を水で希釈し、Ｄ
ｏｗｅｘ５０Ｗｘ４のカラムクロマトグラフィーに付
し、水で洗浄後１Ｍアンモニア水にて溶出した。アンモ
ニア水を減圧留去後１Ｍ塩酸でｐＨ２に調整し水から再
結晶化させて表題化合物（ｃｉｓ−ＢＣＧ−Ｉ）５９ｍ
ｇを得た（収率４３％）。この生成物は以下のような物
理化学的特性を有していた：

【００５１】性状：無色結晶ｍｐ１８７−１８９℃（発
泡分解） ［α］²³ _D＋３２．８°（ｃ０．４０，１ＭＨＣｌ）¹ ＨＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，４００ＭＨｚ）δ１．７１（ｄｄ，
１Ｈ，Ｊ＝４．９，４．９Ｈｚ），１．７６（ｄｄｄ，
１Ｈ，Ｊ＝４．９，１０．５，１０．７Ｈｚ），１．８
５（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９，４．９，９．３，１
０．５Ｈｚ），３．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．７Ｈ
ｚ），３．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３，１１．２Ｈ
ｚ），３．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９，１１．２Ｈ
ｚ），４．５０（ｓ，２Ｈ），７．３０（ｍ，５Ｈ）．

【００５２】実施例３ ｔｒａｎｓ−ＭＣＧ−Ｉ（前
記スキーム２参照）（４Ｓ，１’Ｓ，２’Ｓ，３’Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブトキシ
カルボニル−２，２−ジメチル−４−（３−ホルミル−
２−メトキシカルボニルシクロプロピル）−１，３−オ
キサゾリジン（８） 国際公開番号ＷＯ９３／０８１５８号公報に記載の（４
Ｓ，１’Ｓ，２’Ｓ，３’Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカル
ボニル−２，２−ジメチル−４−［３−（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）オキシメチル−２−メトキシカルボニル
シクロプロピル］−１，３−オキサゾリジン（化合物
７）２４０ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフ
ラン（ＴＨＦ）溶液（３ｍｌ）に１Ｍフッ化テトラ−ｎ
−ブチルアンモニウムのＴＨＦ溶液（８１０μｌ）を０
℃で加え、１時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（エーテル）で精製して
得られたラクトン体をメタノール２ｍｌに溶かし、１Ｍ
水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌを加えて室温で３時間撹
拌した。反応溶液をクエン酸でｐＨ３に調整した後、酢
酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾
燥、減圧濃縮して得られた残渣にジアゾメタンのエーテ
ル溶液を加えてエステル化を行いシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（エーテル）で精製した。得られた（４
Ｓ，１’Ｓ，２’Ｓ，３’Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカル
ボニル−２，２−ジメチル−４−（３−ヒドロキシメチ
ル−２−メトキシカルボニルシクロプロピル）−１，３
−オキサゾリジン１６３ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）の塩
化メチレン溶液（２ｍｌ）にピリジミウムジクロメート
（ＰＤＣ）５５８ｍｇ（１．４８ｍｍｏｌ）を加えて室
温で２０時間撹拌した。反応混合物をエーテルで希釈
し、不溶物を濾過した。濾液を減圧濃縮し残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（エーテル／ヘキサン＝
１／３から１／１）で精製して表題化合物（８）１１９
ｍｇを得た（収率７４％）。この生成物は以下のような
物理化学的特性を有していた：

【００５３】性状：無色固体 ｍｐ８４．０−８６．６
℃ ［α］²³ _D−６２．５゜（ｃ０．６０，ＣＨＣｌ ₃） ＩＲ（ｎｅａｔ）３４８８，２９８８，２８８４，１７
３２，１６９４ｃｍ^-11ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ ₃，４００Ｍ
Ｈｚ）δ１．４４（ｓ，９Ｈ），１．５８（ｓ，３
Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），２．００（ｄｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝９．０，９．０，９．０Ｈｚ），２．０６
（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０，
９．０Ｈｚ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），４．０８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
６．０，９．０Ｈｚ），４．６８（ｍ，１Ｈ），９．８
９（ｂｒｓ，１Ｈ）．

【００５４】（４Ｓ，１’Ｓ，２’Ｓ，３’Ｓ）−Ｎ−
ｔ−ブトキシカルボニル−２，２−ジメチル−４−（３
−ヒドロキシメチル−２−メトキシカルボニルシクロプ
ロピル）−１，３−オキサゾリジン（９） 化合物（８）１１２ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）を０．１
ＭＣＨ₃ＯＮａ／ＣＨ₃ＯＨ１０ｍｌに溶かし、７０℃で
６時間撹拌した。反応溶液を酢酸で中和し、水素化ホウ
素ナトリウム６０ｍｇ（１．６ｍｍｏｌ）を０℃で加え
て１５分撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。減圧濃縮
して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（エーテル）で精製して表題化合物（９）７５ｍｇを
得た（収率６７％）。この生成物は以下のような物理化
学的特性を有していた：

【００５５】性状：油状物質¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ ₃，４００ＭＨｚ）δ１．４４
（ｓ，９Ｈ），１．５４−１．６４（ｍ，７Ｈ），１．
６６（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．
０，９．０Ｈｚ），３．５８（ｍ，２Ｈ），３．７４
（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ），４．０２（ｍ，２Ｈ）．

【００５６】（４Ｓ，１’Ｓ，２’Ｓ，３’Ｓ）−Ｎ−
ｔ−ブトキシカルボニル−２，２−ジメチル−４−（３
−メトキシメチル−２−メトキシカルボニルシクロプロ
ピル）−１，３−オキサゾリジン（１０ａ） 化合物（９）７５ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶
液（２ｍｌ）に水素化ナトリウム１８ｍｇ（０．４６ｍ
ｍｏｌ）とヨウ化テトラｎ−ブチルアンモニウム８ｍｇ
（０．０２ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２０分間撹拌し
た。これにヨウ化メチル４２ｍｇ（０．６９ｍｍｏｌ）
を加え、０℃で１時間、室温で２時間撹拌した。０℃で
５％クエン酸水溶液を加えて過剰の試薬を分解し、酢酸
エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥、
減圧濃縮して得られた残渣シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（エーテル／ヘキサン＝１／３）で精製し、表
題化合物（１０ａ）５２ｍｇを得た（収率６６％）。こ
の生成物は以下のような物理化学的特性を有していた：

【００５７】性状：油状物質 ［α］²³ _D−２４．８゜（ｃ１．１２，ＣＨＣｌ ₃） ＩＲ（ｎｅａｔ）２９８８，２９４８，１７３２，１７
０２ｃｍ^{-1 1} ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ ₃，４００ＭＨｚ）δ１．４４
（ｓ，１２Ｈ），１．５８−１．６８（ｍ，５Ｈ），
１．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０，９．０Ｈｚ），
３．２５−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３
Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝７．０Ｈｚ），４．０１（ｍ，２Ｈ）．

【００５８】（４Ｓ，１’Ｓ，２’Ｓ，３’Ｓ）−Ｎ−
ｔ−ブトキシカルボニル−２，２−ジメチル−４−（２
−ホルミル−３−メトキシカルボニルシクロプロピル）
−１，３−オキサゾリジン（１１ａ） 化合物（１０ａ）６９ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の塩化
メチレン溶液（２ｍｌ）に水素化ジイソブチルアルミニ
ウムの１．５Ｍトルエン溶液４０２μｌ（０．６０ｍｍ
ｏｌ）を−７８℃で加え、０℃で３０分撹拌した。反応
溶液にエーテルを加えて希釈し、氷片で過剰の試薬を分
解した。１Ｍ塩酸次いで飽和食塩水で洗浄後、有機層を
乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（エーテル）で精製しアルコール体
５４ｍｇを得た（収率９４％）。このアルコール体３４
ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（２ｍ
ｌ）にピリジミウムジクロメート（ＰＤＣ）１７０ｍｇ
（０．４５ｍｍｏｌ）を加えて室温で２０時間撹拌し
た。反応混合物をエーテルで希釈し、不溶物を濾過し
た。濾液を減圧濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（エーテル）で精製して表題化合物（１１
ａ）２６ｍｇを得た（収率７６％）。この生成物は以下
のような物理化学的特性を有していた：

【００５９】性状：油状物質 ［α］²³ _D＋６．９°（ｃ０．６５，ＣＨＣｌ ₃） ＩＲ（ｎｅａｔ）２９９２，２９４４，１７０８，１６
９６ｃｍ^{-1 1} ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ ₃，４００ＭＨｚ）δ１．４２
（ｓ，１２Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．７８（ｄ
ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０，５．５，１１．５Ｈｚ），
２．０７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，５．０，９．０
Ｈｚ），３．２８（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｓ，３
Ｈ），３．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０，１０．０Ｈ
ｚ），３．７７（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９２（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１．５，９．０Ｈｚ），４．０３（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝５．５，９．０Ｈｚ），９．５９（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝４．０Ｈｚ）．

【００６０】（２Ｓ，１’Ｓ，２’Ｒ，３’Ｓ）−Ｎ−
ｔ−ブトキシカルボニル−２−（２−メトキシカルボニ
ル−３−メトキシメチルシクロプロピル）グリシン メ
チルエステル（１３ａ） 化合物（１１ａ）４１ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）を０．
１ＭＣＨ₃ＯＮａ／ＣＨ₃ＯＨ１０ｍｌに溶かし、７０℃
で２２時間撹拌した。反応溶液を酢酸で中和し、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（エーテル）で精製し、
２’Ｒ体（１２ａ）と原料（１１ａ）の２．５：１の混
合物を得た。この混合物をアセトン（２ｍｌ）に溶か
し、０℃でジョーンズ試薬を加えて室温で５時間撹拌し
た。２−プロパノールを加えて過剰の試薬を分解し、酢
酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥
し、減圧濃縮し、得られた残渣にジアゾメタンのエーテ
ル溶液を加えてエステル化した。シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（エーテル／ヘキサン＝１／１）で精製
して表題化合物（１３ａ）１５ｍｇを得た（収率３５
％）。この生成物は以下のような物理化学的特性を有し
ていた：

【００６１】性状：油状物質 ［α］²³ _D＋４２．６°（ｃ１．００，ＣＨＣｌ ₃） ＩＲ（ｎｅａｔ）３３８４，２９８４，１７３０，１７
２４ｃｍ^{-1 1} ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ ₃，４００ＭＨｚ）δ１．４１
（ｓ，９Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５，９．０Ｈｚ），３．２８（ｓ，
３Ｈ），３．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，１０．５
Ｈｚ），３．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０，１０．５
Ｈｚ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３
Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｂｒｓ，１
Ｈ）．

【００６２】（２Ｓ，１’Ｓ，２’Ｒ，３’Ｓ）−２−
（２−カルボキシ−３−メトキシメチルシクロプロピ
ル）グリシン（ｔｒａｎｓ−ＭＣＧ−１）（１’ａ） 化合物（１３ａ）２０ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）のＴＨ
Ｆ溶液（１．５ｍｌ）に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を
加えて０℃で２時間室温で５時間撹拌した。反応溶液を
１Ｍ塩酸でｐＨ１に調整して室温で２０時間撹拌した。
減圧濃縮して得られた残渣をＤｏｗｅｘ５０Ｗｘ４のカ
ラムクロマトグラフィーに付し、水で洗浄後１Ｍアンモ
ニア水にて溶出した。凍結乾燥を繰り返してアンモニア
を除き表題化合物（ｔｒａｎｓ−ＭＣＧ−Ｉ）（１’
ａ）９．５ｍｇを得た（収率７９％）。この生成物は以
下のような物理化学的特性を有していた：

【００６３】性状：無色結晶 ｍｐ１６４−１６８℃ ［α］²³ _D＋１９．９°（ｃ０．９５，Ｈ₂Ｏ）¹ ＨＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，４００ＭＨｚ）δ１．６８（ｄｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５，５．０，１０．０Ｈｚ），１．
８３（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０，５．５，８．５，
９．５Ｈｚ），１．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５，
９．５Ｈｚ），３．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈ
ｚ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝８．５，１１．０Ｈｚ），３．７９（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝５．５，１１．０Ｈｚ）．

【００６４】試験例１．脱分極活性の測定 ｃｉｓ−ＭＣＧ−Ｉおよびｔｒａｎｓ−ＭＣＧ−Ｉの新
生ラット脊髄摘出標本の脱分極活性は、Ｓｈｉｎｏｚａ
ｋｉらの方法（Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．９８
巻、１２１３−１２２４頁、１９８９年）に従った。す
なわち、新生ラット脊髄摘出標本を用い、テトロドトキ
シン０．５μＭを含む人工生理液（脊髄液）灌流下に、
その運動神経細胞前根からの脱分極活性の細胞外記録
を、Ｌ−グルタミン酸および本発明化合物について、濃
度１０^-3Ｍ〜１０^-7Ｍで測定し、最小有効濃度（ＭＥ
Ｃ）を求めた。結果は表１に示すように、Ｌ−グルタミ
ン酸のＭＥＣが０．１ｍＭと測定されたのに対し、ｃｉ
ｓ−ＭＣＧ−Ｉおよびｔｒａｎｓ−ＭＣＧ−Ｉは１ｍＭ
でも脱分極活性を示さず、殆ど脱分極活性がないことが
判明した。

【００６５】表１ 化合物 最小有効濃度（ＭＥＣ） Ｌ−グルタミン酸 １×１０^-4Ｍ ｃｉｓ−ＭＣＧ−Ｉ ＞１×１０^-3Ｍ ｔｒａｎｓ−ＭＣＧ−Ｉ ＞１×１０^-3Ｍ

【００６６】試験例２．単シナプス反射抑制活性の測定 新生ラット脊髄摘出標本における単シナプス反射測定
は、大塚（大塚正徳・生体の科学 ３６巻４号 ３２５
〜３２７頁）の報告している方法を用いた。すなわち、
新生ウイスター系ラットの脊髄をエーテル麻酔下に脊柱
に囲まれたまま摘出し、酸素９５％炭酸ガス５％で飽和
した人工脊髄液に浸漬したまま実体顕微鏡下にＬ３から
Ｌ５までの前根および後根を付けたままの半切脊髄摘出
標本を調製する。得られた半切脊髄摘出標本を灌流槽に
移し、酸素９５％炭酸ガス５％で飽和した人工脊髄液で
灌流する。

【００６７】後根に吸引電極を介して単一刺激を加え、
同一前根から前根反射電位を記録すると、早い時間経過
のスパイクに続いて、ゆっくりとした脱分極とこれにの
った非同期性の電位変化が観察される。この早い時間経
過のスパイクは、単シナプス反射に相当する（Ｋｏｎｉ
ｓｈｉ，Ｓ． Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ I
I，Ｐｅｒｇａｍｏｎ，Ｏｘｆｏｒｄ Ｖｏｌ．２ ｐ
２５５−２６０，１９８２）。 灌流液に種々の濃度のｃｉｓ−ＭＣＧ−Ｉおよびｔｒａ
ｎｓ−ＭＣＧ−Ｉを加えて単シナプス反射を測定し、そ
の５０％抑制濃度（ＩＣ₅₀）を求めた。

【００６８】結果は表２に示すように、ｃｉｓ−ＭＣＧ
−Ｉおよびｔｒａｎｓ−ＭＣＧ−Ｉは各々４.0μＭ、
０．５μＭの濃度で単シナプス反射を５０％抑制した。

【００６９】表２ 単シナプス反射抑制活性 化合物 ５０％抑制濃度（ＩＣ₅₀） ｃｉｓ−ＭＣＧ−Ｉ ４．０×１０^-6Ｍ ｔｒａｎｓ−ＭＣＧ−Ｉ ５．０×１０^-7Ｍ

【００７０】これに対して、脳外傷等による痙性麻痺の
治療剤であるＧＡＢＡ(Gamma AminoButyric Acid) 誘導
体のバクロフェン（Baclofen）のＩＣ₅₀は５×１０^-7Ｍ
（０．５μＭ）程度と測定されているので、ｔｒａｎｓ
−ＭＣＧ−ＩのＩＣ₅₀はバクロフェンに等しく、ｃｉｓ
−ＭＣＧ−ＩのＩＣ₅₀はバクロフェンの約１０倍に相当
する。この様に、ｃｉｓ−ＭＣＧ−Ｉおよびｔｒａｎｓ
−ＭＣＧ−ＩはＩＣ₅₀が０．１μＭオーダー〜μＭオー
ダーという低濃度で単シナプス反射抑制活性を示すこと
が判明した。

【００７１】

【発明の効果】本発明によれば、脱分極活性を殆ど示さ
ずに、選択的に単シナプス反射を抑制するｃｉｓ−ＭＣ
Ｇ−Ｉおよびｔｒａｎｓ−ＭＣＧ−Ｉならびにその類縁
化合物とそれらの製造法が提供される。本発明のｃｉｓ
−ＭＣＧ−Ｉおよびｔｒａｎｓ−ＭＣＧ−Ｉは、イオン
チャンネル型受容体には殆ど作用せず、代謝調節型受容
体に対して非常に高い選択性を有するアゴニストであ
り、Ｌ−グルタミン酸受容体研究の生化学試薬及び薬理
試験試薬として有用であるばかりではなく、神経細胞の
興奮を抑えるという活性から、麻酔剤、麻酔補助剤、抗
痙性マヒ剤、筋肉弛緩剤、解熱・鎮痛剤としての応用も
期待できる。また、その類縁化合物は、受容体結合能と
化学構造の解析をはじめとする、生化学試薬・薬理試験
試薬として有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 石田 美知子 埼玉県川口市中青木３−９−１−312 (56)参考文献 特開 平３−261748（ＪＰ，Ａ) Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，1991 年，Ｖｏｌ．150，Ｎｏ．１，ｐ．152− 156 ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅ ｒｓ，1990年，Ｖｏｌ．31，Ｎｏ．28, ｐ．4049−4052 Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，1990 年，Ｖｏｌ．537，Ｎｏ．１−２，Ｐ. 311−314 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07C 229/46 C07C 227/02,227/12 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (4)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（１）で示される（２Ｓ，1'Ｓ，2'
   Ｒ，3'Ｒ）−２−（２−カルボキシ−３−置換オキシメ
   チルシクロプロピル）グリシン。 【化１】 （式中Ｒは炭素数１〜４の低級アルキル基または炭素数
   ７〜１０のアラルキル基を示す。）
2. 【請求項２】 式（１）で示される（２Ｓ，1'Ｓ，2'
   Ｒ，3'Ｒ）−２−（２−カルボキシ−３−置換オキシメ
   チルシクロプロピル）グリシン 【化２】 （式中Ｒは炭素数１〜４の低級アルキル基または炭素数
   ７〜１０のアラルキル基を示す。）の製造法であって、
   （ａ）式（２） 【化３】 （式中Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル基を示し、ＴＢ
   Ｓはｔ−ブチルジメチルシリル基を示す。）で示される
   化合物（４Ｓ，1'Ｓ，2'Ｒ，3'Ｒ）−３−Ｎ−ｔ−ブト
   キシカルボニル−２，２−ジメチル−４−（３−ｔ−ブ
   チルジメチルシリルオキシメチル−２−メトキシカルボ
   ニルシクロプロピル）−１，３−オキサゾリジンを脱ｔ
   −ブチルジメチルシリル化して、式（３） 【化４】 （式中Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル基を示す。）で
   示される（４Ｓ，1'Ｓ，2'Ｒ，3'Ｒ）−３−Ｎ−ｔ−ブ
   トキシカルボニル−２，２−ジメチル−４−（３−ヒド
   ロキシメチル−２−メトキシカルボニルシクロプロピ
   ル）−１，３−オキサゾリジンとし、（ｂ）次いで、ア
   ルキルまたはアラルキルエーテル化して、式（４） 【化５】 （式中Ｒは炭素数１〜４の低級アルキル基または炭素数
   ７〜１０のアラルキル基を示し、Ｂｏｃはｔ−ブトキシ
   カルボニル基を示す。）で示される（４Ｓ，1'Ｓ，2'
   Ｒ，3'Ｒ）−３−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２，２
   −ジメチル−４−（３−置換オキシメチル−２−メトキ
   シカルボニルシクロプロピル）−１，３−オキサゾリジ
   ンとし、（ｃ）次いで、オキサゾリジン環を開環し、ア
   ミノ基を再びｔ−ブトキシカルボニル基で保護して、式
   （５） 【化６】 （式中Ｒは炭素数１〜４の低級アルキル基または炭素数
   ７〜１０のアラルキル基を示し、Ｂｏｃはｔ−ブトキシ
   カルボニル基を示す。）で示される（２Ｓ，1'Ｓ，2'
   Ｒ，3'Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（２−
   メトキシカルボニル−３−置換オキシメチルシクロプロ
   ピル）グリシノールとし、（ｄ）次いで、酸化反応によ
   りアルコール体をカルボン酸体とした後にメチルエステ
   ル化して、式（６） 【化７】 （式中Ｒは炭素数１〜４の低級アルキル基または炭素数
   ７〜１０のアラルキル基を示し、Ｂｏｃはｔ−ブトキシ
   カルボニル基を示す。）で示される（２Ｓ，1'Ｓ，2'
   Ｒ，3'Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（２−
   メトキシカルボニル−３−置換オキシメチルシクロプロ
   ピル）グリシンメチルエステルとし、（ｅ）次いで、鹸
   化の後、脱ｔ−ブトキシカルボニル化して式（１）の化
   合物を得ることからなる方法。
3. 【請求項３】 式（１’）で示される（２Ｓ，1'Ｓ，2'
   Ｒ，3'Ｓ）−２−（２−カルボキシ−３−置換オキシメ
   チルシクロプロピル）グリシン。 【化８】 （式中Ｒは炭素数１〜４の低級アルキル基または炭素数
   ７〜１０のアラルキル基を示す。）
4. 【請求項４】 式（１’）で示される（２Ｓ，1'Ｓ，2'
   Ｒ，3'Ｓ）−２−（２−カルボキシ−３−置換オキシメ
   チルシクロプロピル）グリシン 【化１】 （式中Ｒは炭素数１〜４の低級アルキル基または炭素数
   ７〜１０のアラルキル基を示す。）の製造法であって、 （ａ）式（７） 【化２】 （式中Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル基を示し、ＴＢ
   Ｓはｔ−ブチルジメチルシリル基を示す。）で示される
   化合物（４Ｓ，1'Ｓ，2'Ｓ，3'Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブトキシ
   カルボニル−２，２−ジメチル−４−〔３−（ｔ−ブチ
   ルジメチルシリル）オキシメチル−２−メトキシカルボ
   ニルシクロプロピル〕−１，３−オキサゾリジンを脱ｔ
   −ブチルジメチルシリル化の後酸化して、式（８） 【化３】 （式中Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル基を示す。）で
   示される（４Ｓ，1'Ｓ，2'Ｓ，3'Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブトキ
   シカルボニル−２，２−ジメチル−４−（３−ホルミル
   −２−メトキシカルボニルシクロプロピル）−１，３−
   オキサゾリジンとし、 （ｂ）これをアルカリ処理により３’位の立体配置を反
   転した後還元して、 式（９） 【化４】 （式中Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル基を示す。）で
   示される（４Ｓ，1'Ｓ，2'Ｓ，3'Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブトキ
   シカルボニル−２，２−ジメチル−４−（３−ヒドロキ
   シメチル−２−メトキシカルボニルシクロプロピル）−
   １，３−オキサゾリジンとし、 （ｃ）次いで、アルキルまたはアラルキルエーテル化し
   て、式（１０） 【化５】 （式中Ｒは炭素数１〜４の低級アルキル基または炭素数
   ７〜１０のアラルキル基を示し、Ｂｏｃはｔ−ブトキシ
   カルボニル基を示す。）で示される（４Ｓ，1'Ｓ，2'
   Ｓ，3'Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２，２−ジ
   メチル−４−（３−置換オキシメチル−２−メトキシカ
   ルボニルシクロプロピル）−１，３−オキサゾリジンと
   し、 （ｄ）次いで、これを還元して、式（１１） 【化６】 （式中Ｒは炭素数１〜４の低級アルキル基または炭素数
   ７〜１０のアラルキル基を示し、Ｂｏｃはｔ−ブトキシ
   カルボニル基を示す。）で示される（４Ｓ，1'Ｓ，2'
   Ｓ，3'Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２，２−ジ
   メチルー４−（２−ホルミル−３−置換オキシメチルシ
   クロプロピル）ー１，３−オキサゾリジンとし、 （ｅ）次いで、これをアルカリ処理により２’位の立体
   配置を反転させて、 式（１２） 【化７】 （式中Ｒは炭素数１〜４の低級アルキル基または炭素数
   ７〜１０のアラルキル基を示し、Ｂｏｃはｔ−ブトキシ
   カルボニル基を示す。）で示される対応する（４Ｓ，
   １’Ｓ，２’Ｒ，３’Ｓ）体とし、 （ｆ）次いで、酸化反応によりアルコール体をカルボン
   酸体とした後にメチルエステル化して、式（１３） 【化８】 （式中Ｒは炭素数１〜４の低級アルキル基または炭素数
   ７〜１０のアラルキル基を示し、Ｂｏｃはｔ−ブトキシ
   カルボニル基を示す。）で示される（２Ｓ，1'Ｓ，2'
   Ｒ，3'Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（２−
   メトキシカルボニル−３−置換オキシメチルシクロプロ
   ピル）グリシンメチルエステルとし、 （ｇ）次いで、鹸化の後、脱ｔ−ブトキシカルボニル化
   して式（１’）の化合物を得ることからなる方法。