TW575582B

TW575582B - Somatostatin antagonists

Info

Publication number: TW575582B
Application number: TW86118262A
Authority: TW
Inventors: Barry Morgan; David H Coy; William Murphy
Original assignee: Admin Tulane Education Fund; Sod Conseils Rech Applic
Priority date: 1996-12-04
Filing date: 1997-12-04
Publication date: 2004-02-11
Also published as: ATE330966T1; KR100479149B1; HUP0003396A3; AU7624898A; HUP0003396A1; JP2008120818A; JP4264762B2; AU728224B2; JP2001505580A; WO1998024807A3; EP0956296A2; MXPA99004944A; KR20000069243A; PL334089A1; IL130166A0; BR9714376A; RU2179172C2; ES2264174T3; DE69736193D1; DE69736193T2

Description

575582 A7 B7 五、發明説明（！） - ~~~ - 發明背景天然生長激素抑制素係由14個胺基酸異構形（生長激素抑制素-14)與28個胺基酸異構形（生長激素抑制素_28) 二者所構成的。Heiman，et al., Neuroendocrinol〇gy 45:429;436 (1987)。因於天然的生長激素抑制素的半生，月短就纟展出各種生長激素抑制素類似斗勿，以供，例如，用於治療先端肥大病症。Rayn〇r，et al.，Μ〇ΐα_ Phan„acol. 43:838 (1 993)。已鑑定出五種可分辨開之生長激素抑制素受體，並定出其等特徵。H〇yer，d “ Naunyn-Sch.iedeberg-s Arch. Pharmacol./ 35〇"44j (1 994)。生長激素抑制素會產生各種效用，包含有激㈣放的調節，例如，生長激素、胰高域素、胰島素、殿粉經絡質（amyl in)、神經傳導因子的釋出之調節。該等效用已知係與其對生長激素抑制素受體之結合性相關。例如，生長激素的抑制作用乃是生長激素抑制素第2型典 ("SSTR-2”）所造成的（Rayn〇r， et 又粒 1 M〇lecular Pharmacol.43:838 (1993); Lloyd et A di·，Am· J· ^ϋ· II- = I- - 0 -裝—— (請先閱尊面之注意事寫本頁) 、1Τ

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 πνίχΐυζ uyyb))，而胰島素的抑制作生丨主—「 1 5疋生長激素抑制素弟5型受體（”SSTR-5n)所造成的〜风的（Coy， et al 1 97:366371 ( 1 993))。下列發明係有關一種對 · 制素受體具有拮抗性之一類新穎的生I主長激素抑物。 ’生長激素抑制素類似發明摘要本發明係以-種具有下列通式的化合物為特徵： _____-4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐 575582 A7 B7 五、發明説明（ R! A1 H3 - A4 - Lys ϋ - A8. / R2 其中 A1係為一芳香族胺基酸之卜或L_異構物或者是被刪除讀先閱讀背之注意經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 A2係為選自於下列基團之〇_異構物：Cys，pen，芳香族胺基酸或脂族胺基酸； A係為方香族胺基酸； A4係為Trp或者D-Trp; A6 係為 Thr，Thr(Bzl)，Gly，Ser，Eaa 或者脂族胺基酸； A7係為Cys，Pen或者芳香族胺基酸或脂族胺基酸； A8係為選自於下列基團之D-或L—異構物：Thr，Ser，芳香族胺基酸或脂族胺基酸； R!與R2係各自為Η或經取代（例如，經一至四次）或未經取代之低級烧基、芳基、芳基低級烧基、雜環基、雜環低級烧基、EiSOzSEiCO(其中Ej為芳基、芳基低級烧基、雜環基、雜環低級烧基），其中該取代基係為！^素、低級烧基、羥基、齒化低級烷基或羥基低級烷基；以及 R3係為0H、關2、（^_12烷氧基或關-Y-CH2-Z，其中γ係為（：卜12烴部分，而Z係為Η、0H、（：0211或C0NH2，或R3係和一與之接合的A8上之羰基結合一起而被還原以形成η、低級本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） Ι·ΐf裝訂

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五、發明説明（3 J 燒基或者經基低級烧基；但規定若A2係為D—Cys或D —13抑且 A7係為Cys或Pen，則一雙硫鍵會鏈結^與^的側鏈，而若a1 係為 D-Phe 或 p-N02-Phe ; A2係為 D-Cys ; A3係為 phe 或 Tyr ; A6係為Thr或Val ;且A7係為Cys ;則A8係為石—Nal。在一實施例中，A2係為D-Cys，A7係為Cys，且A4係為 D Trp。在另一貫施例中’ a1係為L-芳香族胺基酸。在另一實施例中，A1與A3各自為Na卜o-X-Phe(其中X係為η、0H，經濟部中央標準局員工消費合作社印製 CH3、_ 素、〇CH3、NH2、CN或 Ν02)、p-X〜Phe (其中 X係為 Η、〇H， CH3、鹵素、〇CH3、ΝΗ2、CN 或 NO〗）、m-X-Phe (其中 X 係為 Η、OH，CH3、ii 素、0CH3、NH2、CN 或 N02)、F5-Phe、 Trp 、 Dip 、 2-Pal 、 Tyr(Bzl) 、 His 、 Igl 、 Tyr(I) 、 Bta 、 Bip、Npa或 Pal ; A6係為 Thr、Ser、Tie、Thr(Bzl)、Abu、 Ala、lie、Leu、Gly、Nle、/3-Ala, Gaba 或 Val ;且 A8 係為 Thr、Dip、F5-Phe、p-X-Phe (其中 X係為 H、OH, CH3、鹵素、0CH3、NH2、CN或 N02) 0-X-Phe (其中 X係為 H、OH, CH3、鹵素、0CH3、NH2、CN 或 N02)、m-X - Phe (其中 X係為H、0H，CH3、鹵素、0CH3、NH2、CN 或 N02)、Igl、Tyr(Bzl)或 A-Nal 之 D-或L-異構物。在另一實施例中，A1 is /3 -Nal、Npa、Igl、 Phe 、 p-F-Phe 、 Trp 、 p-Cl-Phe或 p-CN_Phe ; A3係為 Tyr 、 Tyr(I)或 Pal ; A6係為 Val、Tie、Nle、lie 或 Leu ; A8係為 p-F-Phe、/3-Na卜 Tyr、Dip、p-Cl-Phe、Igl 或 P-CN-Phe ; h係為H、CH3C0、4-(2-羥基乙基）-1-哌嗪基乙醯基或4 —(2 — 羥基乙基）-卜哌嗪基乙基磺醯基；R2係為H ;且1係為關2。 -6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（210x297公釐） 575582 A7

在另一實施例中，A1係為D_芳香族胺基酸。在另一個實施例中，A1係為D-石-Nal、D-0 —x —Phe (其中χ係為H、〇H， CH3、_ 素、〇CH3、NH2、CN或 N02)、D —p一X一Phe(其中 χ係為 Η、OH，CH3、鹵素、OCH3、随2、CN或 N02)、Di-X-Phe (其中 X係為 Η、OH，CH3、鹵素、〇CH3、匪2、CN或 N〇2) ; D F「五、發明説明（4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

Phe、D-Trp、D-Dip、D-2-Pa卜 D-Tyr(Bzl)、D-His、D-Igl、 D-Tyr (I)、D-Bta、D-Bip、D-Npa或 D-Pal ; A3 係為 A-Nal、 ο-X-Phe (where X is H，OH，CH- CN，or N02)、p-X-Phe(其中 X係為 H、OH，CH3、鹵素、OCH3、NH2、CN 或 N02)、m-X-Phe (其中 X係為 H、OH，CH3、i 素、OCH3、NH2、CN或 N02)、F5-Phe、 Trp 、 Dip 、 2-Pal 、 Tyr(Bzl) 、 His 、 Igl 、 Tyr(I) 、 Bta 、 Bip、Npa或 Pal ; A6係為 Thr、Ser、Tie、Thr(Bzl)、Abu、 Ala、lie、Leu、Gly、Nle，0-Ala、Gaba 或 Val ;且 A8 係為 Thr、Dip、F5-Phe、p-X-Phe (其中 X係為 H、OH, CH3、鹵素、OCH3、NH2、CN 或 N02)、〇-X-Phe (其中 X係為H、OH，CH3、鹵素、OCH3、NH2、CN 或 N02)，m-X-Phe (其中 X係為 H、OH，CH3、鹵素、OCH3、NH2、CN或 N02)、Tyr (Bzl)、Igl 或 /3-Nal 之 D-或L -異構物。在另一實施例中，A1係為D-y3-Nal、D-Npa、 D-Igl、D-Phe、D-p-F-Phe、D-Trp、D-p-Cl-Phe *D-p-CN-Phe ; A3係為 Tyr、Tyr(I)或 Pal ; A6係為 Val、Tle、Nle、 lie 或 Leu; A8 係為 p-F-Phe、/3-Na 卜 Tyr、Dip、ρ-α-Phe、 1忌1或？-^卩卜6;1?1係為11、（：}13(：0、4-(2-羥基乙基）-：1-哌嘻乙酿基或4-(2_經基乙基）_1-17辰17秦乙基石黃酿基，h係為 Η ;且R3係為NH2。請 ka 閱讀背 ft ί 事 I·!f裝訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 575582 經濟、哪中央標準局員工消費合作社印製 Μ 五、發明説明（5 ; 在另一個實施例中，A1係為刪除，&係為經取代或未經取代之E/0，且R2係為Η。在另一個實施例中，係為經取代或未經取代之E/0(其中E〗係為苯基、/3 —萘基甲基、比啶曱基或3-1吲嘌基甲基）；A3係為/3-Nal、D-〇-X —Phe (其中 X係為 Η、OH，CH3、鹵素、〇CH3、NH2、CN或 N02)、D-p-X-Phe(其中 X係為 H、0H，CH3、_ 素、〇CH3、NH2、CN或 N02)、 D-m-X-Phe (其中 X係為 Η、OH，CH3、鹵素、〇CH3、NH2、CN 或 N02)、F5-Phe、Trp、Dip、2-Pa卜 Tyr(Bzl)、His、Igl、 Tyr(I)、Bta、Bip、Npa或 Pal ; A6係為 Thr、Ser、Tie、 Thr(Bzl)、Abu、Ala、I le、Leu、Gly、Nle、Ala、Gaba 或 Val，A8係為 Thr、Dip、F5-Phe、p-X - Phe之（其中 X係為h、〇H，CH3、_ 素、〇CH3、NH2、CN或 N02)、o-X-Phe(其中 X係為 Η、〇H，CH3、_ 素、〇CH3、NH2、CN或 N〇2)，m-X-Phe (其中 X係為 H、OH，CH3、鹵素、〇CH3、NH2、CN或 N02)、Igi、 Tyr(Bzl)或/3-Nal之D -或L-異構物。在另一個實施例中，係為EKO(其中Ei係為4-羥基-苯基、/3-萘基曱基或苯基）；A3係為 Tyr、Tyr(I)或 Pal ; A6係為 Val、Tle、Nle、Ile 或 Leu，A8 係為 p-F-Phe、/3-Nal、Tyr、Dip、p-Cl-Phe、Igl 或 p-CN-Phe ; R3係為·2。在另一個實施例中，R3係與接合至其上之A8上的羰基一起被還原而形成Η、低級烷基或羥基低級烷基。在另一實施例中，Α1係為沒―Na卜〇_χ —phe (其中X係為H、0H，ch3、鹵素、OCH3、NH2、CN或 N02)、p-X-Phe(其中 X係為 H、〇H，CH3、鹵素、OCH3、NH2、CN 或 N02)、m-X-Phe (其中 X係為 H、OH，CH3、本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項^填寫本頁) 裝·

、1T 575582 A7 ----- B7____ 五、發明説明（6 ) 鹵素、OCH3、NH2、CN或 N02)、F5 —Phe、Trp、Dip、2 —Pal、 Tyr(Bzl) 、 His 、 Igl 、 Tyr(I) 、 Bta 、 Bip 、 Npa或Pal ; A3 係為 A -Na卜 ο-X-Phe (其中 X係為 H、〇H，CH3、鹵素、0CH3、 NH2、CN或 N02)、p-X-Phe(其中 X係為 Η、OH, CH3、鹵素、0CH3、 NH2、CN或 N02)、m-X-Phe (其中 X係為 H、OH, CH3、鹵素、 0CH3、NH2、CN或 N02)、F5-Phe、Trp、Dip、2-Pa卜 Tyr(Bzl)、 His、Ig卜 Tyr(I)、Bta、Bip、Npa或 Pal ; A6 係為 Thr、Ser、 Tie、Thr(Bzl)、Abu、Ala、I le、Leu、Gly、Nle，A_Ala、 Gaba或 Val ;且 A8係為 Thr、Dip、F5-Phe、p-X-Phe (其中 X 係為 Η、OH，CH3、_ 素、〇CH3、NH2、CN或 N02) 0-X-Phe (其中 X係為 Η、OH, CH3、_ 素、〇CH3、NH2、CN或 N02)、m-X-Phe (其中 X係為 Η、OH，CH3、齒素、〇CH3、NH2、CN或 N02)、Igl、 Tyr(Bzl)或万-Nal之D-或L-異構物。在另一個實施例，Ai 係為 Θ-Nal、Phe、p-F-Phe、Trp、p-Cl-Phe 或 p-CN-Phe 之 D-或 L-異構物；A3係為 Tyr、Tyr( I)、pal ; a6係為 Val、 Tie、Nle、lie 或 Leu; A6 係為 p-F-Phe、yS-Nal、Tyr、Dip、 P-Cl-Phe、Igl 或 p-CN-Phe ; R1係為 H、CH3C0、4-(2-經基經濟部中央標準局員工消費合作社印製乙基）-1-1嗓乙醯基或4-(2-羥基乙基）—1—旅嗪乙基石黃醯基，R2係為Η ’且Rs係為接合至其上之a8的羰基一起被還原而形成Η或CH30H。在另一個實施例中，A2係為一 D-芳香族胺基酸或])一脂族胺基酸；A7係芳香族胺基酸或脂族胺基酸，而A4係為D_ Trp。在另一個較佳的實施例中，Αι係為L_胺基酸，而A? 係為D-芳香族胺基酸。在另一個較佳的實施例中，A1係為 _-__ -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21GX 297公釐）' 一 -- 575582 A7 B7 1、發明説明（7 ) A1、A3與 A7各自為 Nal，o-X-Phe (其中 X係為 H、OH, CH3、鹵素、0CH3、NH2、CN或 N02)、p-X-Phe(其中 X係為 H、OH, CH3、鹵素、0CH3、NH2、CN或冊2)、m-X-Phe (其中 X係為 H、OH, CH3、鹵素、0CH3、NH2、CN或 N02)、 F5-Phe、Trp、Dip、2-Pal， Tyr(Bzl) 、 His 、 Igl 、 Tyr(I) 、 Bta 、 Bip 、 Npa或Pal ; A2 係為 D- /3 -Nal，D-o-X-Phe (其中 X係為 h、〇H，CH3、li 素、 0CH3、NH2、CN或 N02)、D-p-X-Phe(其中 X係為 Η、OH，CH3、鹵素、0CH3、NH2、CN或 N〇2)、Di-X-Phe (其中 X係為 Η、OH, CH3、鹵素、0CH3、NH2、CN或 N02)。D-F5-Phe、D-Trp、D-Dip、 D-2-Pal、D-Tyr(Bzl)、D-His、D-Igl、D-Tyr(I)、Dbta、 D-Bip、D_Npa 或 D_Pal，A6 係為 Thr、Ser、Tie、Thr(Bzl)、 Abu、Ala、lie、Leu、Gly、Nle、0-Ala、Gaba或 Val ; 以及A8 係為 Thr、Dip、F5-Phe、〇-X-Phe (其中 X係為Η、OH， CH3、素、0CH3、NH2、CN 或 N02)、p-χ-phe(其中 X係為 H、〇H，CH3、鹵素、0CH3、NH2、CN或 N02)、m-X-Phe (其中 X 係為 Η、OH，CH3、_ 素、〇CH3、NH2、CN或 N02)、Tyr(Bzl)、 Igl或冷-Nal之D或L之異構物。在另一實施例中，ai係為經濟部中央標準局員工消費合作社印製 /3-Nal 或 Phe，A2係為 D-Cpa或 D-Phe ; A3係為 Phe或 Tyr ; A6 係為Abu、Thr或Val ; A7係為Phe ;且A8係為Thr ; I係為H CLCO、4-(2-羥基乙基）—卜哌嗪基乙醯基或4_(2_羥基乙基）-1-哌嗪基乙基磺醯基；r2係為H ;且以係為NH2。在另一個貫施例中，A1係為d-胺基酸，且a2係為D〜芳香族胺基酸。在另一個實施例中，^與八2各自為、 D-o-X-Phe (其中 X係為η、〇H，CH3、_ 素、〇CH3、NH2、⑶ 575582 A7

經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（8 ) 或 NOD、D-P-X-Phe(其中 χ係為 H、〇H，CH3、鹵素、㈣3、 NH2、CN 或N〇2)、D，x —phe (其中 χ係為h、〇h，d 幽素、〇CH3、NH2、CN或 N02)、D-F5 —Phe、卜Trp、D—、D —2 —pai、 D-Tyr(Bzl)、D-Hls、D—Igl、D —Tyr⑴、D—叫、 D-Npa或D-Pal ; P與A7各自為卜〇_χ 一（其中乂係為 Η、OH，CH3、鹵素、0Ch3、_2、⑶或 N〇2)、ρ — χ —心(其中 X係為 Η、OH，CH3、鹵素、0Ch3、Nh2、CN或 N〇2)、m—χ —抑㊀ (其中'X係為 H、0H，CH3、iS 素、〇ch3、NH2、CN或 N02)、F5-Phe、Trp 、 Dip 、 2-Pal 、 His 、 Igl 、 Tyr(I) 、 Bta 、 Bip 、 Npa 、 Tyr(Bzl)或 Pal ; A6 係為 Thr、Ser、Tie、Thr(Bzl)、Abu、 Ala、lie、Leu、Gly、Nle、/3-Ala、Gaba 或 Val ;且 A8 係為 Thr、Dip、F5-Phe、ο-X-Phe (其中 X係為 H、OH, CH3、 li 素、OCH3、NH2、CN或 N02)、p-X-Phe(其中 X係為 H、OH, CH3、 ι4素、0CH3、NH2、CN或N02)、m-X-Phe(其中X係為H、0H，CH3、 i 素、OCH3、NH2、CN 或 N02)、Igl、Tyr(Bzl)或 /3-Nal 之 D-或L-異構物。在另一實施例中，Ai係為D-y? —Nal或D-Phe ; A2 係為 D-Cpa 或 D-Phe; A3 係為 Phe 或 Tyr; A6 係為 Thr 或 Val ; A7係為Phe ;且A8係為Thr ; h係為H、CH3CO、4-(2-羥基乙基）-l-哌嗪基乙醯基或4-(2-羥基乙基）-l-哌嗪基乙基磺醯基；R2係為Η ;且R3係為NH2。本發明實施例化合物包含下列·· Η2~ β - Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β - Nal-ΝΗ2(類似物編號：2); 請閱讀背之注事 Iί裝訂 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 575582 A7 B7 五、發明説明（9 ) (H)(CH3CO)-/3-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys- /3-Nal-NH2(類似物編號：5); (H)-(4-(2-經基乙基秦基乙醯基）-/3-^1-0-Cys-Tyr-D-Trp’ Lys-Val-Cys-y3-Nal-NH2; (H)-(4_((2 -經基乙基）-1-旅°秦基乙基石黃醯基）-0-

Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-/5-Nal-NH2;

Vi2 - β -Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys- /3 -Nal-NH2 (類似物編號：3) (H)(CH3CO)-/3-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Nal-NH2； (H)-(4-(2-羥基乙基）-1-哌嗪基乙醯基）-0-1 hD-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-0-Nal-NH2; (H)-(4-(2 -經基乙基）-1-旅°秦基乙基石黃醯基）-/3-Nal-D-Cys-Pal -D-Trp-Lys-Val-Cys-p-Nal-NH2; H2- /3-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2; (H)(CH3CO)-/3-Nal-D-Cys-Tyr-D - Trp-Lys - Val-Cys-Thr-NH2; 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (H)(4-(2-羥基乙基）-1-哌嗪基乙醯基）-yS-NahD-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2; (1〇(4-(2-羥基乙基）-1-哌嗪基乙基磺醯基）-0-仏1-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH,; H2-iS-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2； (H)(CH3CO)-/3 - Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2; ________-12-_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 575582 A7 B7 五、發明説明（10) (H)(4-(2-輕基乙基）-1-旅嘻基乙酸基）-/3_Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2; (H)(4-(2-經基乙基）-1-旅嘻基乙基石黃酸基）-/5-Nal-D-Cys-Pal~D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2; H2-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-p-Nal-NH2; (H)(CH3CO)Phe-D-Cys-Tyr-D- Trp-Lys-Val - Cys-冷-Nal-NH2; (H)(4-(2-羥基乙基）-1-哌嗪基乙醯基）-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-p-Nal-NH2; (H)(4-(2 -經基乙基）-1-旅嘻基乙基石黃醯基）-？116-0-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-p-Nal-NH2; H2-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-iS-Nal-NH2 (類似物編號：4); (H)(CH3CO)Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Nal- NH2; (H)(4-(2 -經基乙基秦基乙酸基）-Phe-D- Cys-

Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-/S-Nal-NH2; (Η) (4-(2-羥基乙基）-1-哌嗪基乙基磺醯基）-Phe-D-

Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-f-Nal-NH2; H2-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2; (H)(CH3CO)-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys—Thr— NH2; (H)(4-(2 -經基乙基）-1-σ辰嘻基乙醯基）-Phe-I^Cys

Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2; - -dL·---^^- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項确填寫本頁) 裝· -訂 575582 A7 B7 i、發明説明（η ) (Η) (4-(2-羥基乙基）-卜哌嗪基乙基磺醯基）-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2; (請先閱讀背面之注意事項确填寫本頁) H2 - /3-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-^-Nal- NH2； (H)(CH3CO)-yS-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys- yS-Nal-NH2; (1〇(4-(2-羥基乙基）-1-哌嗪基乙醯基）-)5-1：1-0-Cys-Tyr-D-Trp-Lys - Thr-Cys-/3-Nal-NH?; (H)(4-(2-羥基乙基）-1-哌嗪基乙基磺醯基）-0-心1-D-Cy s-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys- /3 -Na 1 -NH2; H2 - /5 -Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys- -Nal- NH2; (H)(CH3CO)-yS-Na卜D-Cys-Pa卜D-Trp-Lys-Thr-Cys-/5-Nal-NH2 (H)(4-(2-經基乙基）-1-旅口秦基乙酷基）_/S-Nal-D-Cy s-Pa 1 - D-Trp-Ly s-Thr-Cys- -Na 1 -NH2; 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (H)(4-(2-羥基乙基）-卜哌嗪基乙基磺醯基）-/3-11-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β -Nal-NH2; U-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ΝΗ2; H(CH3CO)-/3-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2 ； (H)(4-(2-羥基乙基）-1-哌嗪基乙醯基）-yS-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2 ; -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 575582 A7 B7 五、發明説明（12 00(4-(2-經基乙基秦基乙基磺醯基）-石-^1-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2; H2-/3-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2 ； (H)(CH3C0)-^-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2; (1〇(4-(2-羥基乙基）-1-哌嗪基乙醯基）-/3-以1-0-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2; (H) (4-(2-羥基乙基）-l-哌嗪基乙基磺醯基）-/3-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2; H2-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-)S-Nal-NH2; (H)(CI^CCOPhe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Nal-

NHG (1〇(4-(2-羥基乙基）-1-哌嗪基乙醯基）-?116-0-〇73-

Tyr-b-Trp-Lys-Thr-Cys-/5-Nal-NH2; (H)(4-(2-經基乙基）-l -秦基乙基石黃酸基）-卩116-0-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-^-Nal-NH2; H2-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys- /3 -Nal-NH2; (H)(CH3CO)Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Nal- NH2; (H)(4_(2 -經基乙基）-秦基乙酿基）-Phe-D-CysPal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-^-Nal-NH2; (H)(4-(2-經基乙基）-l -旅°秦基乙基石黃醯基）-?116-〇-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys - /3-Nal-NH2; H2-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr~NH2; -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）請閱讀背面 ί 秦填零I f裝訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 575582 A7 B7 五、發明説明（13 ) (H)(CH3CO)Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr- nh2； (H)(4-(2-羥基乙基）-1-哌嗪基乙醯基）-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2; (Η) (4-(2-羥基乙基）-l-哌嗪基乙基磺醯基）-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2; Η2-Phe-D-Cys-Pa 1 - D-Trp-Lys-Thr-Cy s-Thr-NH2 (類似物編號：6); (H)(CH3CO)-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr- nh2； (H)(4-(2-經基乙基）-1-秦基乙 Pa1-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2; (H) (4-(2-羥基乙基）-1-哌嗪基乙基磺醯基）PheD-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2; H2- /3-Na1-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Na1-NH2; H2-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cy s- /3-Nal-NH2; H2- /5-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Abu-Cys-^-Nal- NH2; H2-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Abu-Cys-/3-Nal-NH2; H2- /3-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2; H2-Phe-D-Pen-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Pen-/3-Nal-NH2; 或 H2-Phe-D-Pen-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-NH2; -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項舄本頁) f填

言經濟部中央標準局員工消費合作社印製 575582 A7 B7 五、發明説明（15 ) H2-Trp-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-D-e-Nal-NH2 (類似物編號：24); H2-^-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-D-/3-Nal-龍2 (類似物編號：25); H〗-/5 - Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys~~D-p-F-Phe-.2(類似物編號：28); H2- -Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Tle-Cys-β NH2(類似物編號：29); H2-p-F-Phe-D-Cys-Pal - D-Trp-Lys-Val-Cys-^-Nal- NH2 (類似物編號：30); H2 - /5 - Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Nle-Cys - /5 - Nal- NH2(類似物編號：31). H2 - /3-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Ile-Cys-)S-Nal- NH2 (類似物編號：32); H2 - /3-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Gly-Cys-/S-Nal-NH2 (類似物編號：33); 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) H2 - y5-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Ala-Cys-)S-Nal-NH2(類似物編號：34); H2 - /S-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Leu-Cys-/3-Nal-NH2 (類似物編號：35) H2-Bip-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Ile-Cys-Bip-NH2(類似物編號：36); H2-p-F-Phe-D-Cys-His-D-Trp-Lys-Val-Cys-p-F-Phe-NH2(類似物編號：38); -18 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 575582 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 夂、發明説明（18 ) H2- /5 - Nal- D- Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys - /5 - Nal- nh2； (H)(CH3CO)-^-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-β~ Nal-NH2; H2-p-N02-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-β -Nal-NH2; (H)(CH3CO)-p-N02-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-

Cys-Nal-NH2; H2-p-N02-Phe-D-Cys-Tyr(Bzl)-D-Trp-Lys-Thr(Bzl)-Cys-Nal-NH2; (1〇(4-(2-羥基乙基）-1-哌嗪乙醯基）-0-_2-?116-〇-

Cys-Tyr(Bzl)-D-Trp-Lys-Thr(Bzl)-Cys-/3-Nal-NH2; (H) (4-(2-經基乙基）-l-°底°秦乙醯基）1-1^02-?116-0-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Tyr-NH2; H2-p-N02-Phe-D-Cys-_Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-/5-

Nal-NH2; (H)(4-(2-經基乙基）-1-旅 ϋ秦乙醯基）-p-N〇2-Phe-D -Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-yS-Nal-NH2; (H)(4-(2-羥基乙基）-l-哌嗪乙醯基）-NahPhe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-/5-Nal-NH2; (Η) - /3-Nal-D-Cys-Tyr(Bzl)-D-Trp-Lys-Thr(Bzl)-Cys-^-Nal-NH2; (H)(4-(2-經基乙基）-1-σ辰嘻乙酿基）-/3-Nal-D-Cys-Tyr(Bzl)-D-Trp-Lys-Thr(Bzl)-Cys-Tyr(Bzl)-NH2; -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Γ 575582 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（2〇 ) p-N02-D-Phe-D-Cys-Tyr(Bzl)-D-Trp-Lys-Val-Cys-

Tyr(Bzl)-NH2； (H)(4-(2-羥基乙基）-1-哌嗪乙醯基）-1)-_2-0-?116-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr(Bzl. )-Cys-Tyr(Bz1)-NH2-; (H)-4-(2-經基乙基）-1-口底嗔乙醯基）-p-N02-D-Phe-D-Cys-Tyr(Bzl)-D-Trp-Lys-Val-Cys-Tyr(Bzl)-NH2; (H) (3-笨基丙醯基）-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-/3-Nal-NH2; (H)(3-苯基丙醯基）-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-/3-Nal-NH2; (H)(3-笨基丙醯基）-D_Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-/3-Nal-NH2; (H)(3-苯基丙醯基）-D-Cys-Pa卜D-Trp-Lys-Thr-Cys-0Nal-NH2； (H)(3-苯基丙醯基）-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2; (1〇(3-苯基丙酿基）-〇-〇73-?81-〇-1^0-1^3-\^1-〇73-Thr-NH2; (H)(3-苯基丙醯基）-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2; (H)(3-苯基丙醯基）-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2; (H)(3-[2-萎基]丙酿基）-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-/5-Na 1-NH2 ; 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) -裝· 、1Τ _ -23-_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 575582 A7 B7 五、發明説明（21 ) (H)(3-[2-萘基]丙醯基）-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-β -Na1-NH2; (H)(3-[2-萘基]丙醯基）-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys- /5 - Na 1 ~NH2 (H)(3-[2-萘基]丙 gf 基）-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-p-Na1~NH2 ； (H)(3-[2-蒸基]丙醯基）-D-Cys-Tyr-D_Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2 ; (耵（3-[2-萘基]丙醯基）-〇-〇丫3-?81-卜丁1^-1^3巧31-Cys-Thr-NH2; (H)(3-[2-萘基]丙醯基）-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2； (H)(3 - [2-萘基]丙醯基）-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2; (H)(3-[p~經基苯基）-〇-〇73-丁丫1*-〇-1^0-1^3-¥81-Cys-β -Nal~NH2; (H)(3-[2-萘基]丙酿基 j-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys- /3 -Nal - NH2 ; (H)(3-[2-萘基]丙醯基）-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2； (H)(3-笨基丙酸基）-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-/3-Nal-NH2 ； (H)(3-苯基丙酿基）-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2; ____-^4-_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 裝·

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 575582 A7 B7 五、發明説明（22 ) H2 - /5-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R，3R-(2-經基甲基）-3 -經基）丙醯胺； (H)(CH3CO)-/3-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R，3R-(2-羥基甲基）-3-羥基）丙醯胺； (H) -/3-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R, 3R-(2-羥基曱基）-3-羥基）丙醯胺； (Η) - β -

Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R，3R-(2-經基甲基）-3-羥基）丙醯胺； H2-/3-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R，3R-(2-羥基甲基）-3-羥基）丙醯胺； (H)(CH3CO)-/3-Nal~D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R，3R-((2-羥基曱基）-3-羥基）丙醯胺； (H)(4-(2-羥基乙基）-1-哌嗪基乙醯基）-0-化1-〇-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R，3R-(2-經基甲基）-3-經基）丙醯胺； (H)-/3-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R, 3R-(2-羥基甲基）-3-羥基）丙醯胺； H2-^-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-羥基甲基）-3-羥基）丙醯胺； (H)(CH3CO)-^-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R，3R-(2-羥基曱基）-3-羥基）丙醯胺； _ -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 裝· 訂 575582 A7 B7 五、發明説明（23 ) (請先閱讀背面之注意事項^^寫本頁) (H) (4-(2-羥基乙基）-1-哌嗪基乙醯基-NahD-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R，3R-(2-羥基甲基）-3-羥基）丙醯胺； (H)(4-(2-羥基乙基）-：l-哌嗪基乙醯基）-/?州81邛-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R，3R-(2-羥基甲基）-3-羥基）丙醯胺； H - /3-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R，3R_(2-羥基甲基）-3-羥基）丙醯胺； (H)(CH3CO)-yS-Na卜D-Cys-Pa卜D_Trp-Lys-Thr-Cys-2R，3R-(2-羥基甲基）-3-羥基）丙醯胺； (H)(4-(2-經基乙基）-1-σ辰嗓基乙酿基）-/3-^1-0_ Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2 R，3R-(2-經基甲基）-3-羥基）丙醯胺； (H)(4-(2-羥基乙基）-1-哌嗪基乙基磺醯基）_/3-Nal-D-Cys-Pa卜D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R，3R-(2-經基甲基）-3-羥基）丙醯胺；經濟部中央標準局員工消費合作社印製 H2-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-經基甲基）-3-羥基）丙醯胺； (H)(CH3CO) Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R，3R-(2-羥基曱基）-3-羥基）丙醯胺； (H)(4-(2-經基乙基）-1-旅嘻基乙酸基）-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R，3R-(2 -經基甲基）-3-經基）丙醯胺 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 575582 A7 B7 i、發明説明（24) (H) (4-( 2-羥基乙基）-1-哌嗪基乙基磺醯基）-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R，3R-(2 -經基甲基）-3-經基）丙醯胺； H2-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R，3R-(2-經基曱基）-3-羥基）丙醯胺 H(CH3C0)Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-羥基甲基）-3-羥基）丙醯胺； (H)(4-(2-經基乙基）-1-旅嘻基乙醯基）Phe-D-Cys-?81-0-1'^-1^3-¥81-〇}^-28,38-(2-經基甲基）-3-經基）丙醯胺； (H)(4-(2-羥基乙基）-卜哌嗪基乙基磺醯基扦1^-• D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R，3R-(2-經基甲基）-3 -經基）丙酿胺 H--Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R，3R-((2-羥基甲基）-3-羥基）丙醯胺； (CH3C0)Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R, 3R-(2-羥基甲基）-3-羥基）丙醯胺； 00(4-(2-羥基乙基）-1-哌嗪基乙醯基）-？1^-0-〇73-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R，3R-(2-羥基曱基）-3-羥基）丙醯胺； (H)(4-(2-羥基乙基）-卜哌嗪基乙基磺醯基扦乜㊀-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R，3R-(2-經基甲基）-3-羥基）丙醯胺； -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 裝· 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 575582 A7 B7 1、發明説明（25) H2-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R，3R-(2-經基甲基）-3-羥基）丙醯胺； (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) (H)(CH3CO) Phe-D-Cys-Pa1-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R, 3R-(2-羥基甲基）-3-羥基）丙醯胺； (H)(4-(2-經基乙基）-1-旅嗪乙酿基）？1^-0-0乂3-?31-1)-1^?-1^3-11計吒73-21?，3[?-(2-羥基甲基）-3-羥基）丙醯胺； (H)(4-(2-羥基乙基）-1-哌嗪基乙基磺醯基扦1^-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R，3R(2-經基甲基）-3 -經基）丙醯胺； H2 - /5-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-萘基）乙醯胺； (H)(CH3CO) - /3- Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys- 2R-(2-萘基）乙醯胺；經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (H)(4-(2-羥基乙基）-1-哌嗪基乙醯基）-/3-NahD-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-萘基）乙龜胺； (H)(4-(2-經基乙基）-1-旅。秦基乙基石黃酿基）-/5-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-萘基）乙醯胺；； D-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-CysHQ·^ 基）乙醯胺；； (H)(CH3CO)-/3-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-萘基）乙醯胺； (11)(4-(2-羥基乙基）-1-哌嗪基乙醯基）-/3-如卜0- -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 575582 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（26 )

Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-萘基）乙醯胺； (H)(4-(2-經基乙基）-1-秦基乙基石黃醯基）-0-

Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-萘基）乙醯胺； H2-/3-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-萘基）乙醯胺； · (H)(CH3C0)-)8-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-萘基）乙醯胺； (H)(4-(2-經基乙基）-1-旅σ秦基乙酿基）-/5-Nal-D-Cys-Tyr_D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2(2-萘基）乙醯胺； (H)(4-(2-經基乙基）-1-σ辰嘻基乙基石黃醯基）-/3-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-萘基）乙醯胺； Η〗- θ —Nal-D_Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2 -茶基）乙醯胺； (H)(CH3CO)-)5 -Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R- (2-萘基）乙醯胺； (H)(4-(2-羥基乙基）-1-哌嗪基乙醯基hD-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-萘基）乙醯胺； (H)(4-(2-羥基乙基）-1-哌嗪基乙基磺醯基）-y3-Nal-1)-。73-？8 1-0-丁1^-1^3-1111'-〇丫3-2^(2-萘基）乙酸胺； H2-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-萘基）乙醯胺； (H)(CH3C0)Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-((2 -萘基）乙S&胺； ____ -29- __ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) -裝· 訂 575582 A7 B7 1、發明説明（27 ) (H)(4-(2-羥基乙基）-1-哌嗪基乙醯基）？^^-0-0乂3-Tyr-D_Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-萘基）乙醯胺； ‘（H) (4-(2-羥基乙基）-1-哌嗪基乙基磺醯基）Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-萘基）乙醯胺； H2-Phe-D-Cys-Pal - D-Trp-Lys-Val - 0乂3-21(2-萘基）乙醯胺； (H)(CH3C0)Phe-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2- 奈基）乙酿胺； (H)(4-(2-經基乙基）-秦基乙醯基）Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-萘基）乙醯胺； (Η)(4-(2-羥基乙基）-l-哌嗪基乙基磺醯基）Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-萘基）乙醯胺； H2-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-萘基）乙醯胺； (H)(CH3C0)Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-萘基）乙醯胺； (1〇(4-(2-羥基乙基）-1-哌嗪基乙醯基）卩1^-0-〇”-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-萘基）乙醯胺； (1〇(4-(2-羥基乙基）-卜哌嗪基乙基磺醯基）？1^-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-萘基）乙醯胺； H2-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-萘基）乙醯胺； (H)(CH3C0)Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-萘基）乙醯胺； -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項-S填寫本頁) -裝_ -訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 575582 A7 B7 1、發明説明（28 ) 〇〇(4-（2-羥基乙基）-1-哌嗪基乙醯基）？匕6-0-0丫3-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-萘基）乙醯胺； (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) (H)(4-(2-經基乙基秦基乙基石黃酿基）Phe-D~~ 0乂3-？81-0-1^口-1^3-11111'-〇73-21(2-萘基）乙醯胺； Η2 - Θ -Na1-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-2R-(2-萘基）乙醯胺； Η 2 - P h e - D - C y s - T y r - D - T r p - L y s - A b u - C y s - 2 R - (2 -萘基）乙醯胺； H2- /5-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-2R, 3R-(2-羥基甲基）-3-羥基）丙醯胺； H2-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-2R, 3R-(2-經基曱基）-3-羥基）丙醯胺； H2-Phe-D-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2; H2-Phe-D-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2; H2-Phe-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2; H2~yS-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2 (類似物編號：1 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (H)(CH3CO)-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr -nh2； (H)(4-(2-經基乙基）-1-旅σ秦基乙酿基）_f-Nal-DCpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH，； (1〇(4-（2-羥基乙基）-：1-哌嗪基乙基磺醯基）-/5-化卜 D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Va1-Phe-Thr-NH2; U-Nal-D-Cpa-Pal-D-Trp-Lys-Val - Phe-Thr-NH2; -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 575582 A7 B7 五、發明説明（29 ) (H)(CH3CO)-/3-Nal-D-Cpa-Pal-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2; (1〇(4-(2-羥基乙基）-1-哌嗪基乙醯基）1-心卜0-

Cpa-Pal-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2; 〇〇(4-(2-羥基乙基）-；1-哌嗪基乙基磺醯基）-0-化1-D-Cpa-Pa1-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2; H2 - /3-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2; (H)(CH3CO)-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr- NH2; (1〇(4-(2-羥基乙基）-1-哌嗪基乙醯基）11-〇-〔08-

Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2; (1〇(4-(2-羥基乙基）-：1-哌嗪基乙基磺醯基）-/5-化1- D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2; H2 - /3-Nal-D-Cpa-Pal-D-Trp-Lys-Thr- Phe-Thr-NH2; (H)(CH3CO)-/3-Nal-D-Cpa-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2; (H)(4-(2-羥基乙基）-1-哌嗪基乙醯基）-/5-心1-0-Cpa-Pa1-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2; (1〇(4-(2-羥基乙基）-1-哌嗪基乙醯基）-0州3卜〇-

Cpa-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2; H2-/3-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Nal-NH2; (H)(CH3C0)-5-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-β -Nal-NH2; -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項^寫本頁) 裝·

、1T 經濟、哪中央標準局員工消費合作社印製 575582 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（30) (H)(4-(2-經基乙基）-1-σ辰σ秦基乙酿基）-)5-1^1-0-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe- /3-Nal-NH2;或 (H)(4-(2 -經基乙基）-1-旅口秦基乙酸基）-/3-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-/3-Nal-NH2; H2 - /3-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-/3-Nal-NH2 (類似物編號：23); H2- /3-Na1-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Va1-Phe-Thr-NH2; Η〗-D - /3 - Nal-D-Cpa-Phe-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr- NH2； H2 - D-/3-Nal - D-Phe - Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr- nh2； H2-D-Phe-D-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2; H2 - D - /3-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2 (類似物編號：8);或 H2~D-β -Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-β -Nal- 關2;或一藥學上可接受的鹽類。除了 N-端之胺基酸的例外情況，在本揭示内容中所有的胺基酸之縮寫（例如，Ala或A2)皆代表-關-CH(R)-C0-之結構。對N-端的胺基酸而言，該縮寫則表示=n-CH(R)-C0-，其中R係為胺基酸之側鏈（例如，對Ala為CH3)。Pen、 /3 - Ala、Gaba、Nle、Nva、Pal、F5-Phe、2, 4-二氯-Phe、 Cpa、Θ-Nal、/3-1-Nal、Abu、Dip、2-Pal、Bip、Npa、Igl、 Bta 、 Tie 、 Bpa 、 Iph 、 Cha 、 Thr(Bzl) 、 Tyr(Bzl)與Aib分 -33 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 裝·

、1T €ί 575582 經央榡準工費合作社印製 A7 ----------B7_____五、發明説明（31 ) 別為下列胺基酸的縮寫：青黴胺、3-胺基丙酸、4-胺基丁酸、正白胺酸、正纈胺酸、冷3 —吡啶基]—丙胺酸、/5 - [2, 3, 4, 5, 6-五氟苯基]—丙胺酸、^-[2, 4-二氯苯基]-丙胺酸、/5-[4-氯苯基]—丙胺酸、$_[ 2-萘基]-丙胺酸、 /5-[卜萘基]-丙胺酸；2-胺基丁酸、3, 3，-二苯基丙胺酸、石-[2-咕啶基]-丙胺酸、4, 4,-二苯基丙胺酸、，？-_2苯基丙胺酸、2-茚滿基甘胺酸、3-苯並噻嗯基丙胺酸、α -(特丁基）-甘胺酸、4-溴-苯基丙胺酸、4-碘-苯基丙胺酸、冷 -（環己基）-丙胺酸、〇一苯甲基—蘇胺酸、〇_苯曱基_酪胺酸以及2-胺基異丁酸。Tyr(I)係指一經碘化的酪胺酸殘基（例如’ 3-I-Tyr，5-1 -Tyr，3,5-1 -Tyr)其中該換可為放射性同位素，例如Γ25、Γ27或;[m。脂族胺基酸係為一胺基酸’其具有一或二個側鏈，該等侧鏈各自為烴基，例如，一具有1-6個碳原子之直鏈或支鏈。該等脂族胺基酸包括了 Ala、Aib、Vab Leu、Tie、lie、Nle、Nva 或 Abu。芳香族胺基酸係為一胺基酸，其側鏈係具有一中性（例如，非酸性或者鹼性）芳香族取代基，例如，一經取代或者吾、、星取代之笨基、奈基，或者為芳香族雜環基（例如，σ比咬基或绋嘌基）。芳香族胺基酸包含有Phe、ρ —X —Phe(其中χ 係為 i 素（例如，F、C1、計或丨）、0Η、0CH3、ci^n〇2), o-x-Phe (其中 X係為鹵素、〇H、0CH3、CH3或 N〇2), m_x一phe (其中X係為鹵素、0H、0CH3、Cij3 或 N〇2)、 His、Pai、kp，点-如1、2’4-二氯邛“、1>1*(1)、/3[3,4,5_三氟笨基]丙胺酸、Bta，[3_氛基苯基]丙胺酸m基苯基卜 ^34- 本紙張尺度適用悄國家標準（CNS ) M規格（21〇χΜ?公 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) S·、裝· 、?! 575582 A7 ------ B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（32) 丙胺酸、θ-[3,4-二氟苯基]丙胺酸、β —[3,5_二氟苯基] 丙胺酸、/5-[2-氟苯基]丙胺酸、冷一 [4_噻唑基]一丙胺酸、 Bip ' Dip、Npa、Igl、Bpa、lph、高苯基丙胺酸、2-Pal, yj -[4-吡啶]-丙胺酸、々 — [4一噻唑基]—丙胺酸、0 —[2_噻唑基卜丙胺酸、對—（CF3)苯基丙胺酸以及f5 —Phe。，，Eaa，，之意思係指一具有通式_NH—[CH(R)n_c〇]_2胺基酸（其中η 係為2-6，R係為η、低級烷基或者羥基低級烷基）。Eaa的例子包括有A-Ala以及Gaba。在此所使用的“低級烷基，，係要包括具有1-6個碳原子的支鏈或者直號鏈飽合脂族烴基。低級烷基的例子包括了甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、特丁基、異丁基、叔丁基以及其等類似物。在此所使用的“芳基”係要包括任何安定之各環至多為7員之單碳環、雙碳環或三碳環，其中至少一環係為芳香族的。該等芳基基團包括了苯基、萘基、蒽基、聯苯基、四氫呋喃、茚滿基、菲基以及其等類似物。在此雜環” 一詞係表示一安定之5-至7_員的單環雜環或安定之員之雙環雜環或者是安定之丨丨至^員的一％雜％，该等雜環可為飽和或者未飽和且可由碳原子與 1-4個選自N、〇以及S中的雜原子所構成構成，且可包括雙環（其中任何上述界定之雜環係融合成一苯環）。該等雜 %係可在任何的雜原子或者碳原子上被接合，而生成一安定的結構，該等雜環基團的例子包括了，但不限於氮雜箪基、苯並咪唑基、苯並噁唑基、苯并呋咱基、苯並咄喃基、本紙張尺度適用中關家標準（CNS) M規格（210>^~—---------- (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) f填裝·

、1T 575582 A7 一 _B7___五、發明説明（33 ) 苯并異α比喃基、苯並吱喃、苯並17塞嗤基、苯並喧嗯基、苯並噁唑基、氧雜萘滿基、噌啉基、二氫苯並呋喃基、二氫苯並噻嗯基、二氫苯並硫代呋喃基、二氫苯並硫代-呲喃基颯、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、茚滿基、吲嘌基、異色滿基、異茚滿基、異酷基、異嗟嗤烧基、異嗔唾基。異噻唑啉基、嗎啡啉基、萘啶基、噁二唑基、2-氧氮雜萆基、2-氧旅嘻（piperazinyl)、2-氧六氫α比口定 (oxopiperidinyl)、2-氧吡咯烷基、氮環環己基、哌嗪基、 °比啶基、0比σ定基N-氧化物、噁琳基、四氫吱喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、硫嗎啡啉基、硫嗎啡啉亞颯、噻唑基、噻唑啉基、噻嗯並呋喃基、噻嗯並噻嗯基、噻嗯基以及其等類似物。 “經取代” 一詞係欲包括該等以一至四個所載述之取代基（例如鹵素、羥基、低級烷基等等）所取代之經載述的化學基團（例如，例低烧基、雜環、芳基、環燒基等）。該等取代基係可接合至在該化學基團内之任何原子上。 4-(2-羥基乙基））-1-哌嘻乙醯基以及4-(2-經基乙基）]-1 -派嗪乙基續醯基之結構分別是如下所示者： (請先閱讀背面之注意事項寫本頁} -裝- 訂

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 H0 >> 〇和 H0

Vi 0 /N~\J S- II ο 本發明的化合物係可以藥學上可接受的鹽類的形式來加以提供。可接受的鹽類形式包括了，但不限於，無機酸

575582 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（34 ) (例如，氫氯酸、硫酸、碟酸、二填酸、氫溴酸以及硝酸）的酸加成鹽類或有機酸（例如，乙酸、順式丁稀二酸、反式丁烯二酸、酒石酸、琥珀酸、擰檬酸、乳酸、甲基磺酸、 P-甲苯石黃酸、棕櫊酸、水揚酸、草酸以及硬脂酸）。同時，若適用的話，源自於諸如氫氧化鈉或者氫氧化鉀之鹼類的鹽亦是落在本案範疇内。又，藥學上可接受之鹽類的其它實施例可參見"Pharmaceutical Salts，n J. Pham. Sci.66: 1 ( 1 977)。當該胺基酸殘基係具光學活性時，除非另有載述，否則所欲者係為L-異構物。在此所述的化學式中，一位在殘基八2(例如Cys、Pen、D-Cys或D-Pen)側鏈上之硫醇基基團與殘基A?(例如Cys或Pen)側鏈上之硫醇基基團二者之間的雙硫鍵結並未顯示出。本發明的胜肽係可使用於促進一個體體内（例如，哺乳動物，例如，病人）之生長激素與胰島素的釋出）。因此，該胜肽係可使用於治療一促進生長激素或胰島素的釋放是有益的生理狀態。本發明的胜肽亦可使用於增進傷口的癒合或者促進血管生成。再者，具有Tyr(I)殘基之本發明胜肽亦可使用於令含有生長激素抑制素受體之細胞呈像。該等本發明之胜肽係可使用於活體内以檢測具有生長激素抑制素受體的細胞（例如，癌細胞）或者在活體外作為一結合分析中之放射性配合子。本發明的胜肽亦可使用作為一以放射性同位素來鎖定細胞的載體。 "7-----—-__- 37 - 本紙張尺度適财_^7^ μ規格⑺αχ—釐'Ρ------ (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) _ 裝- 、11 575582 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣五、發明説明（35 一治療Μ量之本發明胜肷與一藥學上可接受的載劑物質（例如，碳酸鎂、乳糖或者與該治療化合物形成一膠束之磷脂質）-起形成一治療組成物（例如，藥丸、錠劑、膠囊或液體）’以供投藥（例如，口服、靜脈投藥、穿皮投藥、經肺投、***投藥、皮下投藥、鼻内投藥、電游子透入投）至-需要該胜肽的個體内。藥丸、錠劑或膠囊可被塗覆以-物質，該物質能夠保護該組成物使其免於為位於-個體之胃内之胃酸或腸道酵素作用一段足夠的時間，而使得該組成物未經消化地通進入該個體之小腸内。該治療組成物亦可呈生物可降解或非生物可降解之持績釋放配方形式，以供皮下或者肌肉内投藥用。參見，例如，美國專利第3, 773, 919與4, 767,628號以及PCT申請案第 94/00148號。連續投藥亦可使用一可移植式或者外源的泵 (例如，INF USAID ΤΜ泵）投予該治療組成物。供用於治療上述疾病之本發明胜肽的劑量係隨著投藥方式、個體的年齡與體重以及所欲治療的情況而變化，該劑量最終係為所參與的醫生或者獸醫師來決定的。由所參與的醫生或者獸醫生所決定之胜肽量在此係稱為“治療有效量”。供用於治療與需要促進生長激素或者胰插島素釋放相結合之疾病且可使用於檢測生長激素抑制素受體（例如放射性呈像）之為上述通式所涵蓋的胜肽，亦被認為落在本發明之範疇内。 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 裝· -訂 38- m I - I .......-- - ‘紙張尺度適用中國國家標準（〇灿）八4規格（210\297公』

575582 五、發明説明（36 本發明之其它特徵以及優點係可由詳細說明以及申請專利範圍而明顯得知。發明的詳細說明一般相信熟習該項技術者基於在此的揭示内容，可應用本毛明至最凡整的程度。因此下述的實施例不論是在任何方式皆是係只是用以例示說本案明而用以非限制本案的揭示内容。除非另有定義，在此所使用的技術性與科學性名稱係與熟習本案發明技術人士一般所了解的意義相一致。再者，所有的公報、專利申請案、專利以及其它在此所述的參考文獻在被列為參考資料。短胜肷的合成係係在此技術中被完全地檢視。參見，例如，Stewart，et al·，Solid Phase Peptide Synthesis (Pierce Chemical Co·，2d ed.，1 984)。下列係敘述 d-/5 -Na卜Cys —Pa卜D-Trp-Lys —Va卜Cys— /5 -Na卜NH2 以及 D- ^ -Nal-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Va卜PheThr^H2的合成。本發明的其它胜肽係可為熟習該項技術者以相同的方式加以製備。 (a) H2-/5-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-/?-Nal-nh2 1) Boc- /3-萘基丙胺酸-S -甲基苯甲基-D-半胱胺酸― 3-σ比啶基-2-丙胺酸-D-色胺酸-N + -苯甲基氧基羰基離胺酸-纈胺酸-S-甲基苯甲基-半胱胺酸—0 — -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇 '乂297公釐） — I ^ ^ 衣-- (請先閲讀背面之注意事項寫本頁)

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 .ί I - In 575582 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（37 ) 萘基丙胺酸-二苯甲基胺樹脂呈氣離子形式之二笨曱基胺_聚笨乙烯樹脂（Advanced ChemTech, Inc., Louisville, KY) (1.2 g；〇. 5 mmole) I 係被置於一 Advanced ChemTechTM胜肽合成器之容器内，該合成係被程式設計成可進行下述反應循環：（a)二氯甲烧，（b)配於一氯曱烷中之33%三氟乙酸（1輿5分鐘各二次）；（c〇二氯甲烷；（d)乙醇；（e)二氯曱烷；以及（f)配於氯仿内的10%三乙胺。該經中和的樹脂係與配於二氯甲烷内之B〇c — 〇_万萘基丙月女I及一異丙基石厌化二亞胺（各為1·5 mmo 1 e ) —起擾拌 1小時，而後所付的胺基酸樹脂在上述的清洗程式内進行上述步驟（a )至（f)之循環。而後以相同的步驟依序地偶合下列的胺基酸（1. 5 mmole) : Boc-S-曱基苯甲基-D-Cys、 Boc Val、Boc-N -本甲基氧基幾-離胺酸、b〇c-D-Trp、 Boc-Pal 與 Boc-S-甲基苯甲基一d-Cys 以及 Boc- /3 -Nal。在清洗以及乾燥後，該整個樹脂稱重係為2. 〇g。 2) 冷-萘基丙胺酸—c[d —半胱胺酸—3 —吡啶基—2-丙胺酸-D-色胺酸-離胺酸—纈胺酸—半胱胺酸—冷—基丙胺酸-NH2如（1 )所述之完成樹脂（1 · 〇 g，〇 · 2 5 mmo 1 e)你苯甲醚（5 ml)、二硫蘇糖醇（loo即）以及無水氟化氫（35 ml) 在0°C下混合，攪拌45分鐘。在乾氮氣壓氣流下該氟化氫係可快速地蒸發，且自由的胜肽係會沈澱出，並以醚加以清洗。而後該粗胜肽溶解於5〇〇 mi之9 0%乙酸，在其中加 -40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項^^寫本頁} _ 裝· -訂_ 575582 A7 B7 五、發明説明（38 ) —- 入VMeGH縮溶液，直直觀察到_持久性的棕色物。過量的12利用拉抗壞血酸來去除，且該溶液係被蒸發去一可施加至SephadexTM G — 25管柱x 9〇 era)上之小„ , 並以50% AcOH來溶析。將以紫外光⑽吸收以及薄層層析法所得之含有主要成份的餘分加以匯集，蒸發成小體積，並施加至一由VydaC™十八基矽烷矽膠（1〇_15um)所構成的管柱（1.5 X 70 cm)内。再以一配於水中之1%三氟乙酸中的乙腈線性梯度來溶析。該等館分係以薄膜層析法（tlc) 以及分析性高效能液相層析法（HpLC)來檢驗’並將之匯集而生成最高的純度。重覆自水中冷康乾燥該溶液而生成藏白色、絨毛狀之所欲產物。該產物利用HpLC與TLC分析發現係為均質的。酸水解物之胺基酸分析以及經基質輔助的雷射釋出質譜分析（MALD)結果確認該十八胜肽之組成。 (b) H2-D-卢-Na卜Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Va卜Phe-Thr-NH2的合成 1 ) Boc— Θ —D-萘丙胺酸-D-4-C氯苯基丙胺酸-〇-二經濟部中央標準局員工消費合作社印製氯苯甲基-酪胺酸—D-色胺酸—N + —苯甲基氧基羰基— 離胺酸-纈胺酸-S-苯基丙胺酸_〇 —苯甲基-蘇胺酸一二苯甲基胺樹脂呈氯離子形式之二苯甲基胺-聚苯乙烯樹脂 (Advanced ChemTech, Inc., Louisville, KY)(1.2g; 0.5 mmole) I係被置於一 Advanced ChemTechTM胜肽合成器之容器内，該合成係被程式設計成可進行下述反應循環：二氯甲燒；（b)配於二氯甲烷中之33%三氟乙酸（1輿5分 ____________- 41 - 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 575582 A7 _______ B7 五、發明説明（39 ) 鐘各二次）；（C )二氣曱烷；（d)乙醇；（e)二氯甲烷；以及（f ) 配於氯仿内的10%三乙胺。該經中和的樹脂係與配於二氯曱烷内之Boc-0-笨甲基蘇胺酸及二異丙基碳化二亞胺（各為1 · 5 mmo 1 e) —起攪拌 1小時’而後所得的胺基酸樹脂在上述的清洗程式内進行上述步驟（a)至（f)之循環。而後以相同的步驟依序地偶合下列的胺基酸（1· 5 mmole) : Boc-苯曱基丙胺酸、Boc-Val、Boc N -本甲基氧基魏—離胺酸、b〇c-D -Trp、Boc -二氯本甲基-Tyr與Boc-D-4 -氯苯基-丙胺酸以及Boc - )5-D-Nal。在清洗以及乾燥後，該整個樹脂稱重係為2. lg。 2) 冷-D -秦基丙胺酸- D- 4-氯苯基丙胺酸-酿胺酸一 D-色胺酸-離胺酸-纈胺酸-苯基丙胺酸蘇胺酸—·2 源自於（1 )的樹脂如上所述經過的裂解作用。如上的管柱純化可生成呈白色絨毛狀的粉末之所欲產物（1 7 〇 mg)，該產物利用HPLC與TLC分析發現係為均質的。酸水解物之胺基酸分析以及MALD結果確認該胜肽之組成。含有C-端經取代之醯胺基的胜肽係可利用固相方法來製得’其利用以對應的胺來取代合適的胜肽而脫離開該固相。或者’利用液相合成方法而以該等類似物來合成，在該液相合成方法中，該胜肽鍵在合成期間係被維持在一配於有機溶劑内的溶液狀態，且反復地進行偶合/去保護循環來加以組合。在適合的純化後，最後侧鏈的保護基團之去除可生成所欲的胜肽。含有N-端經羥基、低級烧基取代 ___ -42- 本紙張尺度^^國家標準（CNS ) Μ規格（2丨〇><297公釐） ----- f請先閱讀背面之注意事項寫本頁} -裝· ’訂· 2 8 5 5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ~______ _ 發明説明（41 ) ml離心管且使其沈澱。去除該等培養基，且腦下垂體的切片以1 ml新鮮的KRBGA清洗三次。而後利用將該等片斷吸入經矽膠化且經火磨光之無菌滴管而後再將之排出，來使得該等細胞分散於2 ml 0.05% LBI (賴小馬豆胰蛋自酶， Worthington Biochemicals)。而後經分散的細胞經過63〇 # m直松的耐龍篩目（Tetko, Elmsford，NY)過渡進入一新鮮15 ml離心管。另外2 ml之〇· 〇5% LBI溶液係使用於浸潤該等一試管並以過濾將之轉移至第二試管。 (b) 細胞培養經分散的細胞進一步以一約151111之經無菌過濾的

Dulbeccols修飾Eagle培養基（GIBC0)來稀釋，該培養基係被添加有2.5%始胎牛血清（〇1800)、3%馬血清（(]；1800)、 10%源自於腦下垂體捐予者之新鮮大鼠血清（其係被儲存於冰中不超過1小時）、1%MEM非必需胺基酸（gIBC0)以及慶大黴素（10 ng/ml; Sigma)與製黴菌素（1〇,〇〇〇 u/ml; GIE C 0 )。將该4細胞洗至5 0 m 1具有長直徑開口之圓底的玻璃萃取三角瓶’而後隨機地以每一孔約2 〇〇，〇〇〇細胞的密度來進行平盤培養（Co-star cluster 24; Rochester

Scient i f ic Co·，Rochester，NY)。該經盤培養之細胞於 95%空氣與5%(：〇2之經潮溼化的氣壓且於37。(：下維持在 Dulbeccols培養基内4-5天。 (c) 實驗之培養以及IC5G的測定在供用於激素挑戰之製備中’該等細胞係以培養基1 g g (GIBC0)清洗三次，以去除舊的培養基以及飄浮的細胞。 -44- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項-SI填寫本夏) 裝· 訂 575582 A7 ____ 五、發明説明（42 ) -^ 每個處理的孔含有總體積為lml的含有1%bsa( f 丨⑽ V;Sigma)培養基199,而以下述方式來處理。每個拮抗可能物質係使用單一24孔培養基來作測試。每一種處理進行二重覆。每一個平盤含有8組：一組經丨nM生長激素釋出因子（GRF)(1 -29).2-刺激的對照組；一組在lnM GRF(1 — 29 )NHZ存在下經1 ηΜ生長激素抑制素—抑制之對照組；以及難母一平盤内有INm SRIF與InM GRF存在時，6種劑量之特定拮抗劑。在空/二氧化碳氣壓（95/5%)且於37°C下3小時後，將該培養基去除，並在—2〇°c下儲存，直到進行生長激素含量之放射性免疫分析。每一個拮抗劑對1 nM的SR ^ F 之ICm係使用一其最大反應受限為對lnM grf( I-29)NH2-刺激之對照組值的電腦程式（Sigmapi〇t，jandel Scientific，San Rafael，CA)，來計算出。該 IC5〇修顯示於第1表内。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 575582 A7 B7 五、發明説明（43 ) 表 1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製類似物編號 1〇5〇( [1 M) 類似物編號 ic50("m) 1 3. 03 30 0.0065 2 0. 04 31 0.0038 3 0. 01 32 0.012 4 0. 03 33 1. 50 5 0. 06 34 0. 42 6 0. 9 35 0. 052 7 0.071 36 1. 03 8 3. 96 37 0. 78 9 1. 36 38 0. 11 10 0. 62 39 0. 034 11 0. 72 40 0. 11 12 0. 056 41 0. 21 13 0.11 42 0. 044 14 0. 11 43 0.00082 15 0. 14 44 0. 021 16 0. 82 45 0. 13 17 1 46 0. 02 18 0. 38 47 0. 053 19 0. 11 48 0. 050 20 0. 12 49 0. 23 21 0. 97 50 0.0011 22 0. 066 51 0. 012 23 0. 91 52 0.0026 24 0. 068 53 0.0029 25 0. 28 54 0. 029 26 0. 38 55 0.0026 27 0. 041 56 0.0018 28 0. 10 57 0.0059 29 0.0084 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 裝· # -46 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 575582 A7 B7五、發明説明（44 ) 其它的實施例可了解到的是，雖然本案係以伴隨著上述詳細說明來以揭示，但上述的說明僅是用以例示說明而非限制本發明之由所附之申請專利範圍所界定的範疇。其它方面、優點以及修飾皆落在本案申請專利範圍中。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 綱裝_ 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 _-47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）

Claims

575582 921 11 · 1 θ B8 丨 / .二i « ά 15 '.，. 4、J __ _._ _D8 L— ‘ f --- ------一一六、申請專利範圍第86 1 1 8262號專利再審查案申請專利範圍修正本修正曰期·· 92年1 1月 1. 一種具有下列通式的化合物： Ri \ A、A、A3 - A、Lys · A6 - a'A8 - R3 / 3 R2 其中 A 係為 β-Nal、D-P-Nal、Phe、F5-Phe、m-F-Phe、 o-F-Phe、p-F-Phe、p-CN-Phe、p-Cl-Phe、D-p-F-Phe、 DfCl-Phe、Dip、D-Dip、Trp、Bip、Npa、Cpa、D-Cpa、 Igl、Bpa、Iph或 D-Bip ; A2係為 D-Cys 或 D-Cpa ; A3係為 Tyr、Pal、2-Pal、His、Bta或 Tyr(I);. A4係為 D-Trp; A6係為 Va卜 Nle、lie、Gly、Ala、Leu、Tie 或 Thr ; A7係為Cys或Phe ; A Ί丁、為 p_Nal、D-Q-Nal、F^-Phe、m-F-Phe、 o-F-Phe、p-F-Phe、p-CN-Phe、D-p-F-Phe、Dip、D-Dip、 Bip、Tyr、Cpa、Igl、Bpa、Iph、Thr 或 p-Cl-Phe ; Ri與R2係各自為H或CH3CO;以及 R3係為NH2 ;但規定若A2係為D-Cys且A7係為 Cy s ’則一雙硫鍵會鏈結A2與A7的側鏈·，而若Ai係為 1 7；—；；——一…___ - 48 - 6紙張尺度適用中國國家標準((STi) A4規格（2]ox29^) -- 575582 A 8 Β8 CS DS 2. 3. 4· 經濟部帑慧^產局員工消赀合作社印說 6 · 7請專利範圍 D-Phe 或，A2係為 D_Cys ; A3係為丁y].，A6係為丁丨]].或 Va]，且A係為Cys，則As係為/3 -Na]，以及另具有下列條件：該化合物不為 H2-D^-Nal-D-Cys-Ty卜如申請專利範圍第1項之化合物，其中A2係為]>Cys， A係為Cys，且A4係為D-Trp。如申請專利範圍第2項之化合物，其中A1係為L-芳族胺基酸。如申請專利範圍第3項之化合物，其中八】為石-Nal、 D-p-Nal、Phe、Fj-Phe、m-F-Phe、o-F-Phe、p-F-Phe、 p-CN-Phe、p-CUhe、D-p-LPhe、D-p-Cl-Phe、Dip、 D-Dip、Trp、Bip、Npa、Igl 或 D-Bip ; A3 為丁yr、 Pal ^ 2-Pa卜 His、Bta或丁yr(I) ; A6係為 Val、Nle、lie、Gly、 Ala、Leu、Tie、β-Ala 或 Thr •，且 A8係為卜Na卜 D-p-Na卜 F5-Phe、m-F-Phe，o-F-Phe、p-F_Phe、p-CN-Phe、 D-p-F-Phe、Dip、D-Dip、Igl、Thr或 p-Cl-Phe 。如申請專利範圍第4項之化合物，其中A]係為y? -Nal、 Npa、Ig卜 Phe、p-F>Phe、Trp、p-Cl^Phe 或 p-CN_Phe ; A3係為 Tyi·、丁yi-(I)或 Pa] ; A6係為 Va卜 Tie、Nle、lie 戒 Leu ; As係為】〕-F-Phe、-Na卜 Tyr、Dip、p-Cl-Phe、 Igl 或 P-CN-Phe ; R!係為 H 或 CH3C〇；R2係為 H ;且 R3 伤為D 如申請專利範圍第5項之化合物，其中A3係為Pal。如申請專利範圍第4項之化合物，其係為： * 49 ^ 請先閱背面之注 * 畜再I 填I裝頁I I I 訂 4 法尺 (C :¾½ (：：·：.]〇 : 575582 A8 BS C8 D8 六曱請尋利範圍 H2-y5-Na]-D-Cys-Tyr-D-TnvLys-VaKCys-y5 -Nal^NH2; (H)(CH3CO)^/3 -Nal-D-Cys-Tyr-D-TTrp-Lys~Va]-Cys-Nal-NH2(V); H2- β -Nal-D>Cys-Pa]-D^Trp-Lys-Val-Cys^ β -Nal-NH2 ; H2-Dip-D-Cys-Pa]-D-Trp-Lys-Val-Cys-Dip-NH2； H2-F5-Pbe-D^Cys-His^D^Trp-Lys-Val-Cys^F5-Phe- NH2: -Nal-NH2； H2-m-F-Plie-D-Cys-PaI-D-Trp~Lys-Va]-Cys-m-F- Phe-NH2; H2"^~F-Phc-D-Cys-p3l~D-Trp~L};s-V3l-Cys~o~F- Phe-NH2; H 2 - P ^ F - P h e - D - C y s - P a 1 - D - T r p - L y s - V a 1 - C y s - p - F -Phe-NH2; 經濟部智慧w產局員工消t合作社印盟 H2-F5-Phe-D_Cys-PaKD-Ti-p-Lys-Val-Cys-F^Phe- NHs U2^5^ht^O^Cys^2-F^]^O^i-}^Lys^a\^Cys^F^ Phe^NH2; H2- β -Na]-D-Cys_His-D-Irp-Lys-VabCys-D-Dip-NH、； -50- 575582 A 8 BS C8 D8 六、申請專利範圍 H2-Dip>D-Cys-His-D-Trp-Lys-Va]>Cys> β -Nal-NH2; H2-Dip-D-Cys-His-D-Trp-Lys-Va]^Cys-Dip-NH2; H2" β ~N2.1~D~C};s~His-D~Trp**Lys-Vsl-Cys - β ^NaKNHs； H2-Trp-D-Cys-Tyr-D-丁rp-Lys -Va]-Cys-D- y5 -Nal-NH2; /5 -Na]，D-Cys-Tyr_D-Trp-Lys-Vaj~Cys-D - y(3 -Nal-NH2; H2-yS -Na]-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Va]-Cys-D-p-F-Phe-NH2； H:- y5 -Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-TIe-Cys - /3 >Nal-NH2; H 2 - P - F ^ P h e ~ - C y s - P a 1 - D - T r p - L y s - V a 1 - C y s - β -Nal-NH2; H2- β -Na]-D-Cys-Pa]-D-Trp-Lys-Nle-Cys- β -Nal-NH2; 經濟部4?慧財產局員工消费合作社印贺 H2~ β -Nal>D>Cys-Pal-D-Trp-Lys^Ile-Cys- β -Na]-NH2; H2- β -Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Gly-Cys- β - Nal-NH2;· /5 -Nal-D-Cys~Pal-D-Trp-Lys-A]3-Cys - /3 _NaNNH2; -51 - 575582 A 8 B8 CS DS 六、申請專利範圍 H2- β >Nal-D-Cys>Pa]-D-Trp>Lvs^Leu-Cys- β -Nal-NH2 ’ H2-Bip^D-Cys-Tyr-D-Trp>Lys-I]e-Cys-Bip-NH2； H2-p-F-Phe-D-Cys-His^D-Trp-Lys-Val-Cys-p-F> Phe-NH2; H2-Npa-D-Cys-Pa]-D-Trp-Lys-Va]-Cys-Tyr-NH2； H2-m-F-Phe-D-Cys-His-D-Trp-Lys-Val-Cys-m-F- Phe~NH2; H^-oUhe-D-Cys-His-D-Trp-Lys-Val-Cys-o-F- Phe~NH2; H2-y3 -Nal-D-Cys-Pa]-D-Trp-Lys-Va]-Cys-Dip-NH2j H2-Cpa-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Cpa-NH2； H2-Igl-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Igl-NH2； H2-yS -Na]-D-C);s>Pal-D-Trp-Lys-Va]-Cys-D-Dip-NH2； H2- β ^Nal-D-Cys-3^Myi-D-Trp-Lys-Val-Cys- β -Nal-NH2; H2-p-CN-Phe-D-Cys^Pa]-D-Trp-Lys-Val-Cys-p~ CN-Phe-NH2; ^Nal-D-Cys>Tyr-D-Trp-Lys^Va]-Cys^D-Dip*-NH2； 1-I2^ β -Nal-D-Cys^Bta^D-Trp-Lys^Val^Cys^ β H - NH?; 請先闓讀背面之注意事項再填寫本頁) ，裝--------訂---------線一經濟部智慧^產局員工消货合作社印 -52 - 575582 經濟部智慧^1局員工消货合作社印翌 A 8 C3 D8 六、申請專利範圍 Η 2* ]〕‘ F、ρ]] e_d - Cy s -P a ] - D - Τ】·ρ -Ly s - 丁] e - Cy s - /5 -Nal-NH2： H2-B]3a-J)-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Va]-Cys-Bpa-NH2； ^2-Ip]i'D-Cys-Pa]-D-Trp-Lys-Val-Cys-Iph-NH2j H2-Trp^^Cys_pa]^D.Trp.Lys.Tie.Cys- β -Nal-NH〇: H2-p-C].phe-D-Cys^Pa]-D-Trp-Lys-Val-Cys-p-Na] -NH2; H2-p-Cl^phe.D.Cys.pa].D.Xrp.Lys.T]e.Cys. β -Na)-NH2； H2-p-Cl>phe.D>Cys-Pal-D-Trp-Lys-T]e^Cys-p-Cl- Phe~NH2; 或其藥學上可接受的鹽類。 8·如申請專利範圍第2項之化合物，其中A]係為D_Bip、 D、Cpa、D-Dip、DfCI-Phe、D-p-F_Phe 或 D|Nal。 9·如申請專利範圍第8項之化合物，其中A]係為D_Bip、 D-Dip、D-卜Ci_phe、D-p-F_Phe 或 DUal ; a3係為 Pa卜 2，Pa 卜 His、Bta、Tyi·或 Tyr(I) ; A6係為 VaJ、N：[e、 He、Gly、Ala、Leu、T]e 或Th】·；且 A8 係為 ^仏卜 Dj-Nal、F5-Phe、m，F-Phe、o-F-Phe、p‘F‘pj]e、 D-p-F-Phe、Dip、D-Dip、Ig]、Thr或 p-cme。 1 0.如申請專利範圍第9項之化合物，其中，A]係為& ^ -Na]、D-Npa、D‘Ig]、D-Phe、D-p-F‘Phe、m；p、 .紙浯尺戊迠β中國 --------訂--------P線 (請先閒讀背面之注意事項填寫本頁) 罐裝寫士 575582 A B c D 、申請專利範圍 A6係為 Va卜 Tie、Nie、lie 或 Leu ; A8係為 p-F-Phe、/9 -Nal、Tyr、Dip、p-Cl-Phe、Igl 或 p-CN_Phe ; R】係為 Η 或CH3CO ; R2係為Η ;且R3係為NH2。 1 1.如申請專利範圍第1〇項之化合物，其中A3係為pal。 1 2 ·如申請專利範圍第8項之化合物，其係為·· H2-D-yS -Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β -Nal-NH2; H2-D- β -Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-D- β -Nal-NH2; H2-D-p-F-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-D-p- F-Phe-NH2; H2-D-Bip-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys - β -Nal-NH2； H2-D-Dip-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys - β -Nal-NH2; H2-D-p-F-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Tle-Cys - β -Nal-NH2; H2-D-p-Cl-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Tle-Cys-p- Cl-Phe-NH2; 或其藥學上可接受的鹽類。 13.如申請專利範圍第}項之化合物，其中Αι係為β — Nal、 Phe、Fs-Phe、m-F-Phe、o-F-Phe、p- F-Phe、p-Cl-Phe、 p-CN-Phe、Trp、Dip、Bip、Npa、Cpa、Igl、Bpa 或 Iph， A2係為 D-Cpa。 -54 - 、尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（2]0X297公釐） 575582 A 8 B8 C8 DS /'、申請專利範圍 4 ·如申請專利範圍第]3項之化合物，其中A】係為/9 -Na j 或 Phe ; A2 係為]>Cpa ; a3 係為 Tyr ; A6係為 Thi_ 或 Va] A係為Phe ;且A8係為丁hr ; R]係為H或CH3C〇；112係為H ;且R3係為NH2。 ]5 .如申請專利範圍第丨3項之化合物，其具有下列通式： H2-y5 -Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp.Lys-Val-Phe^Thr-NH2 ； Η2- β -Na]>D-Cpa-Tyi-D-Trp-Lys-\/a]-Phe- β -NaI-NH2; 或其藥學上可接受的鹽類。 16··如申請專利範圍第1項之化合物，其中A]係為d-β ip、 D-Cpa、D-Dip、D-p-Cl-Phe、D-p-F-Phe 或 Dj-Nal。 1 7 .如申請專利範圍第1 6項之化合物，其中a】係為D - B i p、 D-p-Cl-Phe、D-p-F>Phe 或 D-p-Na] ; A2係為 D-Cpa ; A3 係為 2-Pal、His、Bta、Tyr或 Tyr(I) ; a6係為 Va卜 N]e、 lie、Gly、Ala、Leu、Tie 或丁hr ; A7係為 Phe ;且 A8 係為 β-Nal、D-p-Nal、F5-Phe、]i]-F-phe、、 p-F-Phe、p-CN-Phe、D-p-F-Phe、Dip、D-Dip、Ig]、經濟部^^財產局員工消赀合作社印 Thi·或 p-Cl-Phe。 ]8.如申請專利範圍第17項之化合物，其中係為 -Na] ’ A係為D-Cpa ’ A3係為丁yr ;八6係為丁心或Va}; A7係為Phe ;且As係為Thr ; R】係為h或CH3c〇 ;心係為H ;且R3係為NH2。 ^ ] 9·如申請專利範圍第]7項之化合物，其具有下列通式： 575582 A 8 BS C8 DS 六、申請專利範圍 H2-D> β -N a j - D - C p a *· 丁 y r - D - T rp - L y s Λ’ a ] - P h e - T hr - N Η 2;或其藥學上可接受的鹽類。