DE69710349T2 - 1,3-dicarbonsäuregermaniumkomplex und dessen therapeutische verwendung - Google Patents
1,3-dicarbonsäuregermaniumkomplex und dessen therapeutische verwendungInfo
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Description
- Die Erfindung betrifft antiinfektiöse immunmodulierende Präparate, die in der Human- und Veterinärmedizin Anwendung finden können.
- Die Aufrechterhaltung von Homöostase und Widerstandskraft gegen den Einfluss von Umweltfaktoren, wie infektiösen Agenzien, wird zu einem großen Ausmaß durch das Funktionieren des Systems (zuallererst des Immunsystems) bestimmt, welches eine nicht-spezifische Widerstandskraft des Organismus sicherstellt. Das Interferon-System stellt einen der wichtigsten Teile der nicht-spezifischen Immunität dar. Interferone sind Cytokine, mittels derer interzelluläre und humorale Reaktionen stattfinden, die auf die Aufrechterhaltung der Homöostase des Organismus gerichtet sind (Gresser, Cell Immunol., 977,.43, Nr. 2, S. 406-413; Stewart, The Interferon System, Springer-Verlag, N.Y., 1979; Soloviov et al., Interferons in Medical Theory and Practice, M., Medizina, 1981, S. 400). Das Interferon- System ist eine Ansammlung von Zellelementen, die in der Lage sind, verschiedene Arten von Interferon zu erzeugen, wobei es seinen funktionellen Status durch die Wirkung von Interferon ändert und dadurch interzelluläre und humorale Reaktionen realisiert, welche die Aufrechterhaltung der Homöostase des Organismus herstellen. Defekte im Interferon-System führen zu Störungen in der Funktion des Immunsystems und als Folge zu einem erhöhten Risiko der Entwicklung schwerer infektiöser und onkologischer Erkrankungen. Eine selektive Modulation mit Interferonen, Interferon-Induktoren oder anderen Immunmodulatoren von gewissen Teilen des Immunsystems, welche direkt am Schutz gegen die eine oder die andere Erkrankung beteiligt sind, kann eine Korrektur von Immun- und Interferon- Defizienz zur Folge haben und erhöht in großem Maße die Widerstandskraft des Organismus gegen infektiöse Krankheiten. (The Biology of the Interferon System. 1988. Proceedings of the Fifth Annual Meeting of the International Society for Interferon Research (ISIR 88), Kyoto, Japan, 14. -18. November, 198, Tokio, 1989, S. 503).
- Eine neue Gruppe von Präparaten - Interferon-Induktoren - hat breite Verwendung als Infektionskontrolle und immunmodulierende Präparate gefunden. Interferon-Induktoren umfassen eine heterogene Gruppe von hoch- und niedermolekularen Verbindungen natürlichen und synthetischen Ursprungs. Derartige Präparate besitzen ein breites Spektrum biologischer Aktivität: antiinfektiös, antitumor, Immunomodulierung, Strahlungsschutz usw. (Ershov et al., Interferon and Inducers Thereof, M., Medizina, 1980, S. 173).
- Es gibt bekannte Präparate von alpha-, beta- und gamma-Interferonen, die gemäß der Präparationstechnologie in natürliche (Interferone der ersten Generation) und rekombinante (Interferone der zweiten Generation) eingeteilt werden:
- 1. Natürliche Interferone. Präparate von α-Interferon - humanes Leukocyten-Interferon, Egiferon, Villferon; Präparate von β-Interferon - humanes Fibroblasten-Interferon, Feron; γ-Interferon - humanes Immun-Interferon.
- 2. Rekombinante Interferone: Präparate von α2a-Interferon - Reaferon, Realdiron, Roferon; Präparate von α2b-Interferon - Intron, Inrek; Präparate von α2c-Interferon - Berofor; Präparate von β-Interferon - beta-Feron; Präparate von γ-Interferon - gamma-Feron (Cheknev et al., Interferon System Normally and in Pathologic Conditions, M., Medizina, 1966, S. 196-221).
- Ein signifikanter Nachteil von natürlichen Interferonen liegt in dem Verfahren ihres Erhalts aus menschlichem Blut, was das Risiko der Übertragung von heterologischer genetischer Information und Virusinfektionen beinhaltet. Rekombinante Interferone weisen keine derartigen Nachteile auf und sind in speziellen klinischen Situationen ziemlich wertvoll. Jedoch beschränkt die Anwesenheit lediglich eines Interferon-Untertyps in jedem speziellen Präparat den Bereich ihrer Verwendung. Alle Interferon-Präparate induzieren exogene Interferonisierung des Organismus, was ihre gemeinsame Beschränkung ist.
- Es gibt bekannte Interferon-Induktoren, die in der klinischen Praxis verwendet werden: synthetische Verbindungen, wie beispielsweise Amixin (eine niedermolekulare Verbindung der aromatischen Reihe, welche zu der Klasse der Fluorenone gehört), Neovir (eine niedermolekulare Verbindung, die zu den biobasischen heteroaromatischen Verbindungen, zur Klasse der Acridinone, gehört). Natürliche Verbindungen sind bekannt, beispielsweise Megasin (das Produkt der Gossypol-Kondensation über eine Aldehydgruppe mit β-Natriumaminoethylschwefelsäure), Larifan (doppelsträngige RNS von Phage λ2); Ridostin (doppelsträngige RNS, erhalten aus einem Lysat von Killerhefen Saccaromyces cerevisiae) (Ershov et al., Antiviral Drugs. St. Petersburg, 1993, S. 104). Der Vorteil dieser Gruppe liegt in der Fähigkeit, autologe Interferone zu induzieren. Die oben erwähnten Interferon-Induktoren induzieren jedoch nur die Synthese von alpha- und beta-Interferonen. Derzeit sind keine ausreichend wirksamen Induktoren von gamma-Interferon bekannt, die zur Verwendung in der klinischen Praxis geeignet sind.
- Es ist bekannt, dass Germanium-organische Verbindungen verschiedene Arten biologischer Aktivität besitzen. Es gibt ein Präparat, bekannt als Carboxyethylgermaniumsesquioxid, der allgemeinen Formel [GeCH&sub2;CH&sub2;COOH]&sub2;O&sub3;, das in der Lage ist, bei oraler Verabreichung die Interferon-Produktion im Blut von Mäusen zu induzieren. Später wurde demonstriert, dass das Präparat in der Lage ist, die γ-Interferon-Synthese in einer Suspension von mononuklearen Zellen in vitro zu induzieren (Munakata et al., Interferon Res., 1987, Bd. 7, S. 69-76). Jedoch weist es Toxizität und eine geringe Wirksamkeit als Immun-Interferon-Induktor auf. Das Ausgangsmaterial (Germaniumchloroform) für seine Herstellung ist rar.
- Der Germanium-Komplex 2,6-Pyridindiylbiscarbonyloxy(hydroxypropoxygermanium), der die Eigenschaften eines Immun-Interferon-Induktors besitzt, wird von Ignatenko et al. in Russion Inventor's Certificate Nr. 1622989 vom 22.09.90 beschrieben. Diese Substanz weist jedoch ein enges Spektrum der immunmodulierenden Aktivität auf.
- Demgemäß war es wichtig, ein neues Präparat zu entwickeln, das eine antiinfektiöse, Interferon-induzierende und immunmodulierende Aktivität besitzt, welches in der Human- und Veterinärmedizin für die Verhütung und Behandlung infektiöser Krankheiten, Immun- und Interferon-defizienter Zustände verwendet werden kann und dem die oben erwähnten Mängel der bekannten Analoga fehlen.
- Germanium-Komplexe gemäß der vorliegenden Erfindung sind solche von einer gesättigten oder ungesättigten, carbocyclischen oder heterocyclischen Dicarbonsäure, wobei die zwei Carbonsäuregruppen relativ in den Positionen 1 und 3 im Ring vorliegen. Der Ring kann 0, 1 oder 2 Heteroatome, z. B. N, O oder S aufweisen. Er kann 4, 5, 6 oder 7 Glieder aufweisen. Eine spezielle Ausführungsform dieser Erfindung ist Germaniumbis(pyridin-2,6-dicarboxylat) der Formel I:
- Die neue Verbindung besitzt antiinfektiöse, Interferon-induzierende und immunmodulierende Aktivitäten, die in der Human- und Veterinärmedizin zur Verhütung und Behandlung von infektiösen Krankheiten, Immun- und Interferon-defizienten Zuständen verwendet werden können.
- Die neuen Komplexe können hergestellt werden, indem man die Säure, z. B. 2,6-Pyridindicarbonsäure, mit einem Tetraalkoxygermanium, vorzugsweise Tetramethyoxygermanium oder Tetraethoxygermanium, umsetzt. Das Tetraalkoxygermanium kann direkt in der Reaktionsmischung beispielsweise aus Germaniumtetrahalogenid und einem Alkalimetallalkoholat, z. B. Germaniumtetrachlorid und Natrium- (m)ethanolat (erhalten durch Lösen von metallischem Natrium in (M)Ethanol) gebildet werden.
- Die Reaktion kann in einem organischen Lösungsmittelmedium, wie Hexan, Heptan, Methanol oder Ethanol, durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur liegt im Allgemeinen im Bereich von 60 bis 90ºC. Die Reaktion wird vorzugsweise unter einer Inertgasatmosphäre, wie Argon oder Stickstoff, durchgeführt, wobei die Reaktionszeit etwa 3-5 Stunden beträgt. Das Zielprodukt wird durch herkömmliche Verfahren, beispielsweise Filtration und Trocknen im Vakuum, z. B. bei 1 Torr bei 40ºC, gewonnen.
- Die Erfindung stellt auch eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, welche eine wirksame Menge des Germanium-Komplexes als aktiven Bestandteil mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, Hilfsstoff oder Verdünnungsmittel enthält. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann auf verschiedenen Wegen, wie oral, parenteral, intranasal usw. verabreicht werden.
- Für die orale Anwendung kann die Zusammensetzung in Form von Tabletten, wässrigen Suspensionen, dispergierten Pulvern oder Granula sowie Sirupen oder Elixieren verwendet werden. Die Zusammensetzungen, die für die orale Verabreichung bestimmt sind, können durch irgendein in der Technik bekanntes Verfahren erhalten werden, welches für die Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet wird. Derartige Zusammensetzungen können ein oder mehrere Mittel enthalten, die aus Süßmitteln, Aromastoffen, Färbemitteln und Konservierungsmitteln ausgewählt sind, welche für pharmazeutische Präparate, die gute ästhetische und Geschmacksqualitäten aufweisen, verwendet werden.
- Die Tabletten können den aktiven Bestandteil in Mischung mit nicht-toxischen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen enthalten, welche üblicherweise für die Herstellung von Tabletten verwendet werden. Bei diesen Hilfsstoffen kann es sich um inerte Verdünnungsmittel, wie Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose, Calciumphosphat, Granulierungs- und Zerfallsmittel, beispielsweise Maisstärke, Cellulose-Derivate oder Alginsäure, handeln. Die Tabletten können keine Beschichtung aufweisen, oder sie können durch bekannte Verfahren beschichtet sein, beispielsweise mit einer Membran, die den Prozess der Zersetzung derselben im gastrointestinalen System verzögert, wodurch sie eine verlängerte Wirkung ausüben. Wässrige Suspensionen können den aktiven Bestandteil in Mischung mit Hilfsstoffen enthalten, welche für die Herstellung von wässrigen Suspensionen geeignet sind.
- Pharmazeutische Zusammensetzungen für die parenterale Verabreichung, z. B. für die subkutane oder intramuskuläre, können sterile Injektionslösungen in Wasser oder physiologischer Kochsalzlösung umfassen. Für die intranasale Verabreichung kann die pharmazeutische Zusammensetzung eine Lösung des Germanium-Komplexes in Wasser oder in physiologischer Kochsalzlösung umfassen.
- Wie es für den Fachmann klar ist, hängt die zu verwendende Dosis des Komplexes von der gewünschten Wirkung, z. B. immunmodulierend, Interferon-induzierend, antiinfektiös, sowie vom Grad der Schwere der Krankheit, dem Alter und dem Zustand des Patienten ab. Gewöhnlich beträgt eine einzelne Dosis 0,05 mg/kg bis 100 mg/kg. Die Zahl der Verabreichungen kann von 1 bis 4 pro Tag variieren.
- Der neue Komplex weist eine niedrige Toxizität auf. Bei Untersuchungen der akuten Toxizität in Mäusen ist die LD&sub5;&sub0; 900 mg pro Kilogramm Körpergewicht.
- Spezielle Beispiele für den Erhalt der Germanium-organischen Verbindung der Formel I, ihre physikochemischen Eigenschaften, Beispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen auf deren Basis sowie die Ergebnisse von biologischen Tests derselben werden nachstehend angegeben.
- Die Struktur der erhaltenen Verbindung ist durch Spektralanalysedaten (IR, ¹H- und ¹³C-NMR, Masse) bestätigt worden, die Reinheit wurde durch die Elementaranalysedaten belegt.
- Das IR-Spektrum von Germaniumbis(pyridin-2,6-dicarboxylat) wurde auf der Apparatur "Bruker IFS 113v" erhalten. Das ¹H-NMR und ¹³C-NMR wurde auf dem Spektrometer "Bruker AC-200" erhalten. Massenspektren (EU) wurden auf der Apparatur "Finnigan AT Incos 50" bei 70 eV erhalten.
- 6,4 g (0,038 Mol) 2,6-Pyridindicarbonsäure, 4,0 g (0,02 Mol) Tetramethoxygermanium und 25 ml absolutes Methanol wurden unter Stickstoffatmosphäre mit heftigem Rühren 3 Stunden unter Rückfluss am Siedepunkt des Lösungsmittels (64ºC) erwärmt. Der Niederschlag wurde in einem Schott-Filter abfiltriert, mit Methanol (2 · 10 ml) gewaschen und 3 Stunden bei einer Temperatur von 40ºC im Vakuum (1 Torr) getrocknet. Die Ausbeute betrug 6,88 g (90%) der Verbindung auf der Basis von 2,6-Pyridindicarbonsäure.
- Die erhaltene Verbindung umfasste farblose Kristallnadeln mit einem Schmelzpunkt von 303 bis 305ºC (Zersetzung). Sie ist in Wasser, Diethylformamid und Dimethylsulfoxid mäßig löslich und in Kohlenwasserstoffen, Chloroform, Ether, Ethanol unlöslich.
- IR (v, cm&supmin;¹, Presslinge in KBr): 667, 768, 922, 1095, 1148, 1304, 1368, 1493, 1600, 1732, 3097, 2800-3100.
- ¹H-NMR (δ, ppm, 200,13 MHz, D&sub2;O): 8,35 (m, 6H, aromatische H).
- ¹³C-NMR (δ, ppm, 50,32 MHz, D&sub2;O): 129,7 (α-C), 143,2 (β-C), 147,8 (γ-C), 167,4 (C=O).
- Massenspektrum (m/z), (&sup7;&sup4;Ge): 360 [M - CO&sub2;]+, 272, 228, 195, 171, 154, 139, 122, 112, 93, 84, 77.
- Elementaranalyse für C&sub1;&sub4;H&sub6;GeN&sub2;O&sub8;:
- Gefunden, %: C 41,47; H 1,68; Ge 17,86; N 6,60.
- Berechnet, %: C 41,75; H 1,50; Ge 18,02; N 6,95.
- Molekulargewicht 402,76.
- Zu 1,1 g (0,048 Mol) Na und 25 ml absolutem Methanol wurden im Verlauf von 5 Minuten bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre 2,6 g (0,012 Mol) Tetrachlorgermanium gegeben. Die Reaktionsmasse wurde 1,5 Stunden unter Rückfluss erwärmt, dann auf 20ºC abgekühlt. Der Niederschlag (NaCl) wurde in einem Schott-Filter abfiltriert und mit Methanol (3 · 15 ml) gewaschen. Zu dem resultierenden Filtrat, das Tetraethoxygermanium-Lösung in Ethanol umfasste, wurden 3 g (0,18 Mol) 2,6-Pyridindicarbonsäure gegeben. Das weitere Verfahren war wie in Beispiel 1 beschrieben. Die Ausbeute betrug 3,45 g (95%), bezogen auf 2,6-Pyridindicarbonsäure.
- Die Spektralcharakteristika der auf diese Weise erhaltenen Verbindung waren im Wesentlichen dieselben wie diejenigen, die oben in Beispiel 1 beschrieben wurden.
- Eine Lösung zur Injektion wurde hergestellt, indem man Germaniumbis(pyridin-2,6-dicarboxylat) bei Raumtemperatur in Wasser löste. Eine Ampulle dieser Lösung enthält:
- Germaniumbis(pyridin-2,6-dicarboxylat) 0,01 g
- Wasser zur Injektion 2 ml
- Tabletten wurden hergestellt, indem man die Komponenten in einem Mörser zerrieb und sie in der Pressmaschine formte. Eine Tablette enthält:
- Germaniumbis(pyridin-2,6-dicarboxylat) 25 mg
- Natriummethylcellulose 350 mg
- Saccharose 125 mg
- Männliche CBA-Mäuse, die 12-14 g wogen, wurden intraperitoneal mit der Verbindung I in Form einer wässrigen Lösung in Dosen von 0,005-50 mg/kg geimpft. Der Spiegel der Interferon-Synthese im Blutserum wurde in verschiedenen Zeitabständen (5, 24, 48, 72 Stunden) bestimmt. Die Interferon-Titrationen wurden in L-929-Zellkulturen durchgeführt. Der Testvirus war Maus-Enzephalomyokarditis-Virus. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 wiedergegeben. Tabelle 1
- Wie aus Tabelle 1 ersichtlich ist, induzierte die Verbindung I die Serum-Interferon-Produktion, wobei in den ersten 5 Stunden nach Impfung die Interferone α und β nachweisbar sind und zu späteren Zeitpunkten γ-Interferon. Die optimale Dosis der Verbindung beträgt 0,5 mg/kg.
- (a) Eine menschliche diploide Fibroblasten-Zellkultur (M-19), die für Interferon hochempfindlich ist, wurde in Eagle-Medium mit 10% Kälberembryonenserum in Mulden einer 96 Mulden-Platte gesät.
- Am dritten Tag des Wachstums wurde die Kultur mit der Verbindung I in einer Konzentration von 1 ug/ml geimpft. Nach 24-stündiger Inkubation (37ºC, 5% CO&sub2;) wurden Titrationen von α- Interferon (Reaferon mit einer anfänglichen Aktivität von 2 · 10&sup6; IE/ml gegen 100 TCD Bläschenstomatitis-Virus) durchgeführt. Die Empfindlichkeit der Zellen für Interferon wurde durch die zytopathische Wirkung des Virus bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 wieder gegeben.
- (b) Zellen der kontinuierlichen Linie J-41 mit verringerter Empfindlichkeit für α-Interferon wurden in einer Konzentration von 10&sup5; Zellen/ml in Medium 199 mit 10% Kälberembryonenserum in 96 Mulden-Platten gesät. Am nächsten Tag wurde die Verbindung I in einer Konzentration von 1 ug/ml zu den Kulturen gegeben. Die Interferon-Titrationen und die Bestimmung der Empfindlichkeit dafür wurden wie oben in (a) beschrieben durchgeführt. Tabelle 2
- Wie aus Tabelle 2 ersichtlich ist, nahm nach 24-stündiger Behandlung der M-19-Zellen mit der Verbindung I die Empfindlichkeit der Zellen für α-Interferon (Reaferon) 8-fach zu. Nach 24-stündiger Behandlung von J-41-Zellen mit der Verbindung I nahm deren Empfindlichkeit für Interferon 4-fach zu.
- Die obigen Ergebnisse zeigen an, dass die Verbindung I in der klinischen Praxis für die Korrektur des Interferons und für die Erhöhung der Empfindlichkeit der Patienten für Interferon-Präparate verwendet werden kann.
- Die Verbindung I wurde in physiologischer Kochsalzlösung auf eine Konzentration von 2,5 oder 0,5 ug/ml verdünnt. Mäuse der experimentellen Gruppen wurden mit 0,2 ml von einer der erhaltenen Lösungen (0,5 bzw. 1 ug/Maus) intraperitoneal geimpft. Kontrolltieren wurden Injektionen aus physiologischer Kochsalzlösung verabreicht. An den Tagen 1, 2, 3, 4 und 7 nach der Verabreichung der Testverbindung wurde den Tieren Heparin (40 Einheiten/Maus) verabreicht, und dann wurden Proben des peripheren Bluts, der Milz und des Knochenmarks aus Oberschenkelknochen genommen. Das Blut wurde 1 : 1 mit physiologischer Kochsalzlösung verdünnt. Knochenmarks- und Milzsuspensionen wurden durch das Standardverfahren hergestellt. Der Gehalt an hämopoetischen Stammzellen (HSZ) im Blut, Knochenmark und der Milz der Tiere, die mit dem Präparat behandelt worden waren, wurde durch das Verfahren der exogenen Kolonienbildung in der Milz von syngenen letal bestrahlten Empfängern getestet. Spezieller wurden verdünntes peripheres Blut (0,1 ml), Knochenmarkszellen (3-5 · 10&sup4; Zellen) oder Milzzellen (5 · 10&sup5; Zellen) in die letal bestrahlten syngenen Empfänger eingeimpft, welche nach 8-9 Tagen getötet wurden; deren Milz wurde entfernt, in Bouin-Lösung fixiert, und die Zahl der sichtbaren Plaques oder Kolonien, die sich aus HSZ entwickelt hatten, wurde gezählt.
- Für die Bestimmung der Wirkung des Präparats auf die Proliferation von HSZ wurden Suspensionen von Knochenmark oder Milzzellen in vitro mit Oxyharnstoff in einer Konzentration von 1 mg/ml über 2 Stunden bei 37ºG vor der Einimpfung in bestrahlte Empfänger behandelt. Die Zahl an HSZ, die in die S-Phase traten, wurde durch die Formel A = (a - b) · 100/a bestimmt, worin a die Zahl der HSZ-Kolonien ohne Oxyharnstoff-Behandlung ist und b die Zahl der HSZ-Kolonien ist, die mit Oxyharnstoff behandelt worden sind. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 wiedergegeben. Tabelle 3 Koeffizient der Stimulierung der HSZ-Freisetzung in das Blut
- Wie aus Tabelle 3 ersichtlich ist, erhöht die Verbindung I die Zahl an HSZ im Blut. Es wurde keine Fähigkeit demonstriert, die HSZ-Freisetzung in die S-Phase zu stimulieren.
- Das Präparat wurde subkutan CPA-Mäusen in Dosen von 0,1 bis 10 ug pro Maus eingeimpft, wonach die Tiere mit 1,25 · 10&sup6; Mikrobenzellen von Staphylococcus aureus Wood 46 inokuliert wurden. Die Überlebensrate wurde als Prozentsatz derjenigen bei der Kontrollgruppe von Mäusen, die keine Verbindung I erhalten hatten, bestimmt. Die Ergebnisse waren 39,8%, 60,0% und 80,7% bei 0,1, 1,0 bzw. 10,0 ug-Dosen. Demgemäß erhöht eine Dosis von 1 ug die Widerstandskraft von Mäusen gegen Staphylococcus.
- Das Modellsystem war eine experimentelle Influenza-Infektion in Mäusen, die durch den Labor- WSN-Stamm von Influenza-A-Virus (H1N1) verursacht wird. Der Virus war in 9 Tage alten Hühnerembryonen gezüchtet worden. C57B1/6-Mäuse, die mit Äther anästhesiert waren, wurden jeweils intranasal mit 50 ul LD50 des Virus, 1 : 100 verdünnt, inokuliert. Das Präparat wurde in einer Dosis von 100 ul (20 ug/Maus) intramuskulär am Tag der Infektion inokuliert. Die Kontrollgruppe der Tiere empfing eine Plazebolösung. Jede Gruppe bestand aus 10 männlichen Mäusen, die 14 bis 16 g wogen. Der Tod der Tiere wurde jeden Tag über 14 Tage verzeichnet, und am Ende des Experiments wurden die durchschnittliche Überlebenszeit und die Letalität bestimmt. Die Daten sind in Tabelle 4 aufgeführt. Tabelle 4
- Die obigen Daten zeigen eine hohe Anti-Influenza-Wirkung.
- Hunde mit einer unzweifelhaften Staupe-Diagnose (Dauer der Krankheit 10 bis 30 Tage; bei 3 Tieren - Darmform der Krankheit, bei 2 - Lungenform, und bei 3 - neuroparalytisches Stadium) wurden intramuskulär mit 2 bis 4 ml (abhängig vom Gewicht des Tieres) einer 0,5%-igen Lösung der Testverbindung I in destilliertem Wasser 2-mal täglich über 3-10 Tage geimpft. Nach diesem Behandlungsverlauf wurden alle Tiere klinisch normal.
Claims (5)
1. 1 : 2-Komplex von Germanium und einer aromatischen oder
nichtaromatischen, carbocyclischen oder heterocyclischen 1,3-Dicarbonsäure.
2. Komplex nach Anspruch 1, bei dem es sich um Germaniumbis(pyridin-2,6-
dicarboxylat) handelt.
3. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen Komplex nach
Anspruch 1 oder Anspruch 2 zur Verwendung in der Therapie.
4. Verwendung eines Komplexes nach Anspruch 1 oder Anspruch 2 für die
Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von
Infektion oder einem Zustand, der durch die Induktion von Interferon oder
durch Immunmodulation vermittelt wird.
5. Verfahren zur Herstellung eines Komplexes nach Anspruch 1 oder Anspruch
2, welches die Umsetzung eines Tetraalkoxygermaniums mit der Säure
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