DE3789239T2 - Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Interferon für bukkale Verabreichung. - Google Patents
Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Interferon für bukkale Verabreichung.Info
- Publication number
- DE3789239T2 DE3789239T2 DE3789239T DE3789239T DE3789239T2 DE 3789239 T2 DE3789239 T2 DE 3789239T2 DE 3789239 T DE3789239 T DE 3789239T DE 3789239 T DE3789239 T DE 3789239T DE 3789239 T2 DE3789239 T2 DE 3789239T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- interferon
- patient
- dosage form
- solid dosage
- manufacture
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 title claims abstract description 148
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 title claims abstract description 148
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 title claims abstract description 141
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 30
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 30
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 claims abstract description 8
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims abstract description 5
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 40
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 36
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 36
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 claims description 31
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 claims description 31
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 claims description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 15
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 13
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 13
- 230000001024 immunotherapeutic effect Effects 0.000 claims description 13
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 claims description 13
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 13
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 claims description 12
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 10
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 9
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 claims description 9
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims description 8
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 7
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 7
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 claims description 4
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 claims description 4
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 4
- 206010000496 acne Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 claims description 4
- 229940051866 mouthwash Drugs 0.000 claims description 4
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 241000430519 Human rhinovirus sp. Species 0.000 claims description 3
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 claims description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 claims description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 3
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 claims description 2
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002454 Nasopharyngeal Carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000011216 nasopharynx carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003265 stomatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010047470 viral myocarditis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010067982 Butterfly rash Diseases 0.000 claims 1
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 claims 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 abstract description 7
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 abstract description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 abstract description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 abstract description 2
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 9
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 8
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 7
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 7
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 6
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 5
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 5
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 4
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 4
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 4
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 4
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 4
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 4
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 4
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 4
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 4
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 4
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 3
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940116357 potassium thiocyanate Drugs 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 2
- 206010011953 Decreased activity Diseases 0.000 description 2
- 206010061619 Deformity Diseases 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- SEQKRHFRPICQDD-UHFFFAOYSA-N N-tris(hydroxymethyl)methylglycine Chemical compound OCC(CO)(CO)[NH2+]CC([O-])=O SEQKRHFRPICQDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 2
- 241000711975 Vesicular stomatitis virus Species 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 208000002399 aphthous stomatitis Diseases 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 2
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 2
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000010414 supernatant solution Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- RDEIXVOBVLKYNT-VQBXQJRRSA-N (2r,3r,4r,5r)-2-[(1s,2s,3r,4s,6r)-4,6-diamino-3-[(2r,3r,6s)-3-amino-6-(1-aminoethyl)oxan-2-yl]oxy-2-hydroxycyclohexyl]oxy-5-methyl-4-(methylamino)oxane-3,5-diol;(2r,3r,4r,5r)-2-[(1s,2s,3r,4s,6r)-4,6-diamino-3-[(2r,3r,6s)-3-amino-6-(aminomethyl)oxan-2-yl]o Chemical compound OS(O)(=O)=O.O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H](CC[C@@H](CN)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N.O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H](CC[C@H](O2)C(C)N)N)[C@@H](N)C[C@H]1N.O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N RDEIXVOBVLKYNT-VQBXQJRRSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 241000938605 Crocodylia Species 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 101001002170 Homo sapiens Glutamine amidotransferase-like class 1 domain-containing protein 3, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 102000002227 Interferon Type I Human genes 0.000 description 1
- 108010014726 Interferon Type I Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000711408 Murine respirovirus Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010060860 Neurological symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000002151 Pleural effusion Diseases 0.000 description 1
- 208000008939 Pneumonic Pasteurellosis Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 206010062106 Respiratory tract infection viral Diseases 0.000 description 1
- UZMAPBJVXOGOFT-UHFFFAOYSA-N Syringetin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2=C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)=C1 UZMAPBJVXOGOFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007997 Tricine buffer Substances 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 210000001643 allantois Anatomy 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 1
- -1 citric acid Chemical class 0.000 description 1
- 229940121657 clinical drug Drugs 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- KCFYHBSOLOXZIF-UHFFFAOYSA-N dihydrochrysin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C(=O)C2)=C1 KCFYHBSOLOXZIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 102000057808 human HES1 Human genes 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002134 immunopathologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 208000006178 malignant mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000007758 minimum essential medium Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 1
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 1
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 1
- 230000036515 potency Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000037075 skin appearance Effects 0.000 description 1
- 239000007892 solid unit dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000003104 tissue culture media Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
- A61K38/212—IFN-alpha
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
- Die Erfindung betrifft allgemein eine Interferon- Zusammensetzung in fester Dosierungsform zur Bereitstellung niedriger oral er Dosen von Interferon. Die Erfindung betrifft weiter die Verwendung von Interferon in niedrigen Dosen bei der Herstellung von Arzneimitteln, um krankheitsbekämpfende Immunantworten in warmblütigen Wirbeltieren zu potenzieren, die mit immunresistenten Krankheiten befallen sind, die durch eine scheinbare hyperaktive oder hypoaktive Funktion des Immunsystems gekennzeichnet sind.
- "Interferont" ist ein Ausdruck, der allgemein eine Gruppe von Wirbeltier-Glykoproteinen und -Proteinen umfaßt, von denen bekannt ist, daß sie verschiedene biologische Wirkungen, wie beispielsweise antivirale, antiproliferative und immunmodulatorische Wirkung, zumindest bei denjenigen Tierarten, von denen diese Substanzen stammen, aufweisen. Die folgende Definition für Interferon wurde von einem internationalen Komitee angenommen, das zur Aufstellung eines Systems für die normierte Nomenklatur von Interferonen zusammengetreten war: "Um sich als ein Interferon zu qualifizieren, muß ein Faktor ein Protein sein, das eine Virusunspezifische, antivirale Wirkung mindestens in homologen Zellen durch zelluläre metabolische Prozesse ausübt, die die Synthese von sowohl RNA als auch Protein umfassen." Journal of Interferon Research, i, Seite VI (1980). "Interferon", wie es im vorliegenden Fall zur Beschreibung der vorliegenden Erfindung verwendet wird, soll als dieser Definition entsprechend angesehen werden.
- Seit den ersten Beschreibungen von Interferon durch Isaacs und Lindeman (Siehe Proc. Roy. Soc. London (Ser. B), Vol. 147, Seite 258 ff. (1957) und UM-PS 3,699,222) ist Interferon weltweit Gegenstand intensiver Forschung. Die Literatur ist voll von Veröffentlichungen, die die Synthese von Interferon, seine vorgeschlagenen molekularen Charakterisierungen, seine klinischen Anwendungen und vorgeschlagene Mechanismen für seine Antitumor-, Antivirale und Immunsystem-Wirkungen betreffend
- Wegen der Intensität und der grundverschiedenen Ausgangspunkte für die Forschung, die Interferon und seine Eigenschaften und Verwendungszwecke betrifft, besteht ein beträchtlicher Mangel an Gleichförmigkeit in Angelegenheiten wie der Klassifizierung der Interferontypen. Es gibt auch zahlreiche, manchmal einander widersprechende Theorien, die die Art der Wirkung von Interferon bei der Erzielung klinischer Wirkungen betreffen.
- Wenngleich ursprünglich aus Vogelzellen (zum Allantois gehörigen Kükenzellen) isoliert, wird Interferon, wie beobachtet wurde, in Zellen sämtlicher Klassen von Wirbeltieren, einschließlich Säugetieren, Amphibien, Vögeln und Reptilien, erzeugt. Die Interferonbildung durch Wirbeltierzellen ist selten spontan, wird jedoch häufig leicht dadurch induziert, daß man Zellen (in vivo oder in vitro) mit verschiedenen Substanzen behandelt, wie beispielsweise mit Viren, Nukleinsäuren (einschließlich solchen von viralem Ursprung als auch synthetischen Polynukleotiden), Lipopolysacchariden und verschiedenen Antigenen und Mitogenen.
- Interferone sind allgemein nach der Tierart, deren Zellen die Substanz erzeugen (beispielsweise Mensch, Maus oder Rind) genannt worden, ferner nach der Art der beteiligten Zelle (beispielsweise Leukocyten, Lymphoblastoide, Fibroblasten) und gelegentlich nach der Art des induzierenden Materials, das für die Interferonproduktion verantwortlich ist (beispielsweise Virus oder Immunmaterial). Interferon wurde von einigen Forschern nach der Induzierweise lose als zum Typ I oder zum Typ II gehörend klassifiziert, wobei die erstere Klasse das von Viren oder Nukleinsäuren induzierte Interferon und die letztere Klasse das Material umfaßt, das als Lymphokin durch Induktion mit Antigenen und Mitogenen erzeugt wird. In jüngerer Zeit hat das internationale Komitee, das ein normiertes Nomenklatursystem für Interferon entwickelt, Interferon in Typen auf der Basis von spezifischen Antigenwirksamkeiten klassifiziert. Bei dieser neueren Klassifizierung ersetzen die Bezeichnungen Alpha (α), Beta (β) und Gamma (γ) die entsprechenden Bezeichnungen Leukocyten-, Fibroblasten- bzw. Typ-II-(immun) Interferon. Alpha- und Beta-Interferone sind normalerweise säurestabil und entsprechen den Interferonen vom Typ I; Gamma- Interferone sind normalerweise säurestabil und entsprechen den Interferonen vom Typ II. Die Nomenklaturempfehlungen vom internationalen Komitee lassen sich lediglich auf Human- und Mäuse-Interferone anwenden. Journal of Interferon Research, 1, Seite VI ff. (1980).
- In seinen frühesten Anwendungsbereichen wurde Interferon ausschließlich als Antivirusmittel verwendet, und die erfolgreichsten klinischen therapeutischen Anwendungsgebiete bis heute liegen in der Behandlung von viralen oder mit Viren in Beziehung stehenden Krankheitszuständen. Es wurde jedoch offenbar, daß exogenes Interferon manchmal in der Lage war, eine Rückbildung oder ein vorübergehendes Zurückgehen verschiedener metastatischer Krankheiten zu bewirken. Ein Überblick über im Augenblick durchgeführte klinische Versuche über Interferon als ein antivirales und antiproliferatives therapeutisches Mittel ist enthalten in Interferon: In Vivo and Clinical Studies, Band 4, N.B. Finter und R.K. Oldham (Herausgeber), Academic Press, New York, 1985.
- Das klinische Mittel der Wahl für die Gegenwart ist menschlicher Leukocyteninterferon, das in großem Maßstab durch Verfahren hergestellt wird, bei denen riesige Mengen von menschlichen Leukocyten aus dem Leukocytenfilm im zentrifugierten Blut gesammelt und gereinigt, mit einem Virus induziert und aus Kulturmedien isoliert werden.
- In der oben beschriebenen Arbeit wurde Interferon parenteral verabreicht, d. h. intramuskulär und intrakutan, wobei auch über einige erfolgreiche topische und intranasale Anwendungen berichtet worden ist. Es ist selten intravenös verabfolgt worden, weil dabei beträchtliche ungünstige Nebenwirkungen auftraten, die auf Verunreinigungen in rohen und selbst in hochgereinigten Isolaten zurückzuführen sind.
- Wie oben erörtert, war ein beträchtlicher Forschungsaufwand auf die Bewertung der therapeutischen Wirkungen von Interferon für eine große Anzahl von Krankheiten mit einer autoimmunpathologischen Grundlage gerichtet. Vor dem ersten Bericht der Anmelderin über eine erfolgreiche orale Verabreichung von Interferon in ihrer USA-Patentanmeldung Serial No. 415 525 (nunmehr US-PS 4,462,985), gab es in der Fachwelt keine Erkenntnis über das Potential, das durch eine orale Verabreichung von Interferon zur Verfügung steht. Die allgemeine Überzeugung bestand darin, daß Interferon die Verdauungsbedingungen des oberen Ernährungskanals nicht überdauern könnte.
- Seit der ersten Veröffentlichung der Anmelderin über die immuntherapeutischen Vorzüge, die durch orale Verabfolgung von Interferon heterologer Säugetierarten erzielbar sind, hat sie die Wirksamkeit von oral verabfolgtem Interferon weiter untersucht. In US-PS 4,497,795 vom 5. Februar 1985 beschreibt und beansprucht die Anmelderin die Verwendung von Interferon, das oral oder intravenös verabreicht wird, zur Anregung von Appetit und Nahrungswirksamkeit bei Rinder- und Schweinearten. In jüngerer Zeit hat die Anmelderin in anhängigen USA-Patentanmeldungen die Verwendung von Interferon bei Dosen von unter 5 I.E./Pfund (11 I.E./kg) Körpergewicht zur Erhöhung der Futterwirksamkeit und Futterausnutzung in warmblütigen Wirbeltieren, zur Verhinderung und Behandlung von Transportfieber und zur Erhöhung der Impfungswirksamkeit beschrieben.
- Das menschliche Alpha-Interferon ist unter dem Warenzeichen Agriferon (eingetragenes Warenzeichen) von Immunomodulator Laboratories, Inc. ("IM"), Stafford, Texas zur veterinärmedizinischen Verwendung in Texas von Februar 1985 an vertrieben worden. Das Produkt wird für orale Verabfolgung an Vieh zur Verbesserung des Wachstums und der Futterverwertung und zur Verhinderung oder Behandlung viraler Infektionen des Atmungstraktes vertrieben. IML hat außerdem 1986 ein AIpha-Interferon-Produkt für Pferde zu vertreiben begonnen. Beide Produkte werden unter Lizenz an der US-PS 4,462,985 der vorliegenden Erfinder vertrieben.
- Interferon, das mit der Schleimhaut des Mundes und bzw. oder des Rachens in Mengen von weniger als 11 IE/kg (5 IE/Pfund) Körpergewicht pro Tag in Berührung steht, ist als Ganzes wirksam, um krankheitsbekämpfende Immunantworten in Wirbeltieren zu potenzieren, die von immunresistenten Krankheitszuständen befallen sind, die durch eine scheinbare hyperaktive oder hypoaktive Immunsystemfunktion gekennzeichnet sind. Die Behandlung gemäß der Erfindung hat sich als wirksam erwiesen, eine Remission von neoplastischen Krankheiten, von Hyperallergenizität, immunresistenten oder immunschwächenden viralen Infektionen und Autoimmunstörungen zu bewirken, die durch eine chronische gewebedegenerierende Entzündung gekennzeichnet sind.
- Das klinische Mittel der Wahl zur Verwendung gemäß der Erfindung ist menschliches Leukocyten-Interferon (menschliches Alpha-Interferon), das in großem Maßstab nach Verfahren hergestellt wird, die das Sammeln und Reinigen von Mengen an menschlichen Leukocyten des Leukocytenfilms im zentrifugierten Blut, das Induzieren der Interferonproduktion mit einem Virus und die Isolierung von Kulturmedien umfassen (siehe "Herstellung von menschlichem Alpha-Interferon" weiter unten). Ebenfalls annehmbar zur Verwendung gemäß der Erfindung sind menschliche Alpha-Interferonprodukte, die durch die Technik mit rekombinanter DNA hergestellt worden sind und nun im Handel von Schering-Plough (als Intror®) und Hoffmann-LaRoche (als Roferon®) erhältlich und von der FDA zur Behandlung parenteral) der Haarzellenleukämie des Menschen zugelassen sind. Derartige rekombinante Interferon-Produkte sind, wie man annimmt, besonders wirksam, wenn sie in Kombination angewandt werden. Gamma-Interferon ist ebenfalls durch rekombinante Technik erhältlich und wird zur Zeit von Genentech und anderen der klinischen Prüfung unterzogen. Fibroblasten-Interferon (Beta-Interferon) kann gemäß Beispiel 1 der US-PS 4,462,985 der Anmelderin vom 31. Juli 1984 hergestellt werden.
- Interferon vom Menschen und der Maus wurde in der Fachwelt in Form von Internationalen Einheiten (IE) der quantitativen Bestimmung zugänglich gemacht. Im vorliegenden Falle soll eine Einheit Interferon (anders als die Einheit IE) den reziproken Wert einer Verdünnung von interferonhaltigem Material bedeuten, das nach Bestimmung mit einem Assay die Hälfte der Anzahl von Plaques eines Immunitätstestvirus inhibiert, wobei der Immunitätstestvirus der Vesicular-Stomatitis-Virus ("VSV") ist. Nach dieser Quantifizierung ist eine "Einheit" Interferon routinemäßig etwa ein Zehntel der Menge an Interferon, die durch eine "IE" bezeichnet wird. Mit anderen Worten gilt für den Zweck der Definierung der vorliegenden Erfindung 1 Einheit = 0,1 IE.
- Die Erfindung betrifft Zusammensetzungen, die zur Behandlung von immunresistenten Krankheitszuständen mit Interferon geeignet sind. Die Zusammensetzungen können bei der Behandlung von Krankheiten von warmblütigen Wirbeltieren, insbesondere von bestimmten Krankheiten verwendet werden, für deren Bekämpfung das Immunsystem vieler Arten nur unzureichend ausgerüstet ist, wie sich dadurch zeigt, daß entweder ein Mangel an die Krankheit bekämpfender Antwort und bzw. oder eine offensichtlich falsch gelenkte Immunantwort besteht, was zu einem chronischen gewebedegenerierenden Entzündungszustand oder anderen physischen Komplikationen führt. Obwohl es einen bedeutenden Forschungsaufwand in Richtung auf die Anwendung von Interferon zur Behandlung derartiger Krankheiten gegeben hat, sind die veröffentlichten Ergebnisse, wenngleich insgesamt positiv, jedoch nicht konsistent. Der Hauptgrund für eine derartige Inkonsistenz besteht im Hinblick auf meine neuesten Forschungsanstrengungen darin, daß frühere Forscher es unterlassen haben, die optimale Dosierung und den Verabreichungsweg für das Interferon zu bestimmen.
- Die Erfindung beruht auf der Entdeckung der Anmelderin, daß Interferon als im Ganzen wirksames therapeutisches Mittel zur Behandlung von Krankheiten mit einer immunpathologischen Grundlage, charakterisiert durch unangemessene Immunantwort und Fortdauer der Krankheit oder durch scheinbare überaktive Immunantwort, die zu gewebedegenerierenden Entzündungszuständen und verwandten physischen Erscheinungen führen, verwendet werden kann. Die Anmelderin hat gefunden, daß Interferon, das mit der Schleimhaut in Mund und Rachen in Mengen von 0,022 bis 11 IE/kg (0,01 bis 5 IU/1b) Körpergewicht pro Tag in Berührung steht, als Ganzes wirksam für die Behandlung von Krankheiten ist, auf die das Immunsystem vieler warmblütiger Wirbeltiere nicht wirksam anspricht.
- Die Erfindung betrifft außerdem Verfahren zur Herstellung von Interferon-Zusammensetzungen und die Verwendung von Interferon zur Herstellung von Medikamenten.
- Die Erfindung liefert eine Zusammensetzung mit einem Gehalt an Interferon und einem pharmazeutisch annehmbaren Träger dafür in Form einer Brausetablette, die sich zur Auflösung in Wasser unter Bildung einer Mundspül- oder Gurgelformulierung für den Gebrauch des menschlichen Patienten zur Erzeugung einer immuntherapeutischen Reaktion in diesen Patienten eignet, wobei die Brausetabletten 1 bis 1500 I.E. Interferon enthalten.
- Die Erfindung betrifft weiter eine Zusammensetzung mit einem Gehalt an Interferon, Stärke und Saccharose in fester Darreichungsform zur bukkalen Anwendung beim Menschen für die Erzeugung einer immuntherapeutischen Reaktion in dem Patienten, wobei die feste Darreichungsform 1 bis 1500 I.E. Interferon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger dafür enthält und dazu geeignet ist, sich in Berührung mit Speichel im Munde des Patienten aufzulösen, um das Interferon im wesentlichen zur Berührung mit der Schleimhaut der Mundhöhle und des Rachenraumes des Patienten freizusetzen.
- Gegenstand der Erfindung ist weiter ein Verfahren zur Herstellung einer Interferon-Zusammensetzung in fester Darreichungsform, die zur Auflösung in Berührung mit Speichel in der Mundhöhle des Menschen und zum Freisetzen des Interferons zur Berührung mit im wesentlichen der Schleimhaut der Mundhöhle und des Rachenraumes eines Patienten bestimmt ist, um eine immuntherapeutische Reaktion zu erzeugen. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man 1 bis 1500 I.E. Interferon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger dafür miteinander vermischt.
- Die Erfindung besteht weiter in der Verwendung von Interferon zur Herstellung eines Arzneimittels in fester Darreichungsform, die für die bukkale Anwendung beim Menschen bestimmt ist, wobei die feste Darreichungsform dazu geeignet ist, sich in Berührung mit Speichel in der Mundhöhle des Patienten aufzulösen, um das Interferon im wesentlichen zur Berührung mit der Schleimhaut der Mundhöhle und des Rachenraumes des Patienten freizusetzen, um eine immuntherapeutische Reaktion bei dem Patienten zu erzeugen, wobei die feste Darreichungsform Interferon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger dafür enthält, und um 0,022 bis 11 I.E. Interferon/kg Körpergewicht des Patienten (0,01 bis 5 I.E./1b) zu liefern.
- Weiter besteht die Erfindung in der Verwendung von Interferon zur Herstellung eines Arzneimittels in Brausetablettenform, die sich zur Auflösung in Wasser unter Ausbildung einer Mundspül- oder Gurgelformulierung zur Erzeugung einer immuntherapeutischen Reaktion beim Menschen eignet, wobei die Brausetablette nach der Auflösung 0,022 bis 11 1.3. Interferon/kg Körpergewicht des Patienten (0,01 bis 5 I.E./1b) liefert.
- Alpha-Interferon, das von Gewebekulturen oder mit der Technik der rekombinanten DNA hergestellt ist, ist ein bevorzugtes therapeutisches Mittel gemäß der Erfindung. Alpha- Interferon kann allein oder in Kombination mit Beta-Interferon oder Gamma-Interferon verabfolgt werden.
- Es ist von ausschlaggebender Bedeutung, daß das Interferon in einer Dosierungsform verabfolgt wird, die daran angepaßt ist, daß sie eine maximale Berührung zwischen dem Interferon und der Schleimhaut von Mund und Rachen des Patienten gewährleistet.
- Die Berührung von Interferon mit der Schleimhaut kann erhöht werden, indem man die Verweilzeit des Interferons in der Mund- oder Rachenhöhle möglichst groß werden läßt. Somit scheinen beste Ergebnisse erzielbar zu sein, wenn der Patient gebeten wird, das Interferon eine Zeit über im Mund zu behalten. Die Berührung von Interferon mit der Mund- und Rachenschleimhaut und danach mit dem lymphatischen System des behandelten Patienten ist fraglos die wirksamste Methode zur Verabreichung immuntherapeutischer Mengen an Interferon.
- Krankheitszustände, die gemäß der Erfindung behandelt werden, umfassen offensichtliche Autoimmunstörungen, die durch einen chronischen, gewebedegenerierenden Entzündungszustand charakterisiert sind. Derartige Krankheiten umfassen multiple Sklerose, rheumatoide Arthritis, Stomatitis und Lupus Erythematosus.
- Ein weiterer Krankheitszustand, der auf die Behandlung gemäß der Erfindung anspricht, ist der neoplastische Zustand. Somit kann die Behandlung mit Interferon gemäß der Erfindung allein oder in Kombination mit anderen Mitteln oder einer anderen Therapie dazu beitragen, eine Remission von Krebsgeschwülsten, wie beispielsweise dem malignen Lymphom, Melanom, Mesotheliom, Burkitt'schen Lymphom und dem nasopharyngealen Karzinom sowie anderen neoplastischen Krankheiten, insbesondere solchen, bei denen eine virale Ätiologie bekannt ist oder vermutet wird, zu bewirken. Auf der Grundlage der bisher erhaltenen Ergebnisse wird angenommen, daß die Behandlung mit Interferon gemäß der Erfindung analog dazu beitragen wird, eine Remission der Hodgkin'schen Krankheit und der Leukämie zu bewirken.
- Weitere Krankheitszustände, die auf die Behandlung mit Interferon gemäß der Erfindung ansprechen, sind Infektionskrankheiten viralen Ursprungs beim Menschen. Bezeichnenderweise zeigt die virale Infektion, die typischerweise eine persistente Widerstandsfähigkeit gegenüber einer Behandlung aufweist, eine drastische Reaktion auf eine Behandlung mit Interferon in niedrigen Dosen durch Kontakt mit der Schleimhaut des Mundes und des Rachens von infizierten Patienten.
- Beispiele für menschliche virale Infektionen, die eine bemerkenswerte Reaktion auf eine Behandlung mit Interferon gemäß der Erfindung zeigen, sind die Infektionen mit dem menschlichen Rhinovirus (gewöhnliche Erkältung), mit dem Herpes Simplex I Virus (Gesichtsherpes) und mit dem menschlichen Papovavirus (Warzen). Auf der Grundlage von bisherigen Behandlungsergebnissen wird erwartet, daß die Berührung von Interferon in niedriger Dosierung mit der Schleimhaut von Mund und Rachen eine wirksame Behandlung für das erworbene Immunmangelsyndrom (AIDS) und für Krankheitszustände mit dem Herpes Simplex II Virus als Verursacher ergeben wird. Ein Patient,der unter einem Zustand von viraler Myocarditis litt, hat auf die Behandlung mit Interferon gemäß der Erfindung günstig angesprochen. Warzen verschwinden häufig innerhalb von sechs bis acht Wochen nach einer Anfangsbehandlung mit Interferon gemäß der Erfindung.
- Weitere Leiden, die auf die Berührung von niedrigen Dosierungen Interferon ansprechen, sind hyperallergene Zustände, wie Asthma. Eine "Nebenwirkung", die von Patienten, die mit Interferon gemäß der Erfindung behandelt worden sind, beobachtet wird, ist das verbesserte Aussehen der Haut. So ist die Verabreichung von Interferon in Dosierungen von 0,022 bis 11 I.E./kg (0,01 bis 5 I.E./1b) Körpergewicht pro Tag wirksam, um Akne spezifisch zu behandeln und ganz allgemein das Aussehen der menschlichen Haut zu verbessern.
- Weiter nimmt man an, daß die Erregung des Immunsystems durch oralen Kontakt mit niedrigen Dosen an Interferon dem Körper hilft, bakterielle Infektionen zu bekämpfen. Die Behandlung mit Interferon gemäß der Erfindung allein oder in Kombination mit therapeutischen Mengen an Antibiotika kann insbesondere dazu wirksam sein, Infektionen mit antibiotisch resistenten Mikroorganismen niederzuschlagen.
- Die Verabfolgung von Interferon gemäß der Erfindung wird vorzugsweise weitergeführt, bis die Symptome des Krankheitszustandes, der behandelt wird, nachlassen. Das kann von beispielsweise einem Tag, wenn ein menschlicher Rhinovirus die Krankheitsursache ist, bis zu einem Zeitraum von sechs Monaten für Behandlungen von neoplastischen Krankheiten reichen. Patienten mit rheumatoider Arthritis sind innerhalb von zwei bis zehn Tagen nach Beginn der Behandlung schmerzfrei. Jedoch wird die Behandlung dieser Krankheit vorzugsweise durch Verabreichung von Interferon über einen Zeitraum von bis zu drei Monaten durchgeführt.
- Die tägliche Gabe von Interferon kann als Einzelgabe erfolgen, oder sie wird vorzugsweise geteilt und in einer Mehrfachdosierung pro Tag verabfolgt. Alternativ zur kontinuierlichen täglichen Behandlung kann eine gestaffelte Behandlung mit beispielsweise ein bis drei Tagen Behandlung pro Woche oder Monat durchgeführt werden.
- Die Erfindung stellt Interferon als feste Darreichungsform zur Verfügung, wie beispielsweise als Pastille, die sich dazu eignet, nach Kontakt mit Speichel in der Mundhöhle mit oder ohne gleichzeitigem Kauen aufzulösen.
- Eine derartige Einheitsdosierungsform wird formuliert, um 1 bis 1500 I.E. Interferon nach Auflösung im Mund zur Berührung mit der Schleimhaut des Mundes und des Rachens freizusetzen. Eine derartige Einheitsdosisform von Interferon kann mit Hilfe von in der Fachwelt bekannten Techniken zur Herstellung von komprimierten Tabletten, wie beispielsweise kaubaren Vitaminen, hergestellt werden. Ähnlich kann Interferon in Gelformulierungen auf Stärkebasis eingebracht werden, um eine Pastille zu bilden, die sich auflöst und Interferon zur Berührung mit der Mundschleimhaut in Freiheit zu setzen, wenn sie im Mund gehalten wird. Feste Einheitsdosisformen von Interferon gemäß der Erfindung können mit Hilfe von in der Fachwelt bekannten Dosierungsformulierungstechniken hergestellt werden. Der pH-Wert derartiger Formulierungen kann von 4 bis 8,5 reichen. Selbstverständlich muß man bei der Herstellung derartiger Einheitsdosierungsformen verhindern, daß eine Formulierung einer Vordosierungsform nach der Zugabe von Interferon über etwa 50ºC erhitzt wird.
- Herstellung von menschlichem Alpha-Interferon Menschliches Alpha-Interferon kann nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden, das im allgemeinen als das Cantell-Verfahren bezeichnet wird. Das Verfahren beginnt mit Haufen von menschlichen Leukocyten, die in diesem Fall von dem Gulf Coast Regional Blood Center, Houston, Texas gewonnen werden. Die Leukocytenfilme in diesen Haufen werden in Zentrifugengläser eingebracht und danach mit 0,83%igem Ammoniumchlorid verdünnt. Das Gemisch wird 15 min mit unterbrochenem Schütteln bebrütet und danach 20 min bei 2000 U/min zentrifugiert. Die überstehende Flüssigkeit wird verworfen, und die Zell-Pellets werden erneut mit einem geringsten Volumen an steriler, mit Phosphat gepufferter Kochsalzlösung (PBS) suspendiert. Das Gemisch wird danach mit Ammonchlorid verdünnt und zentrifugiert. Die überstehende Flüssigkeit wird erneut verworfen, und die zurückbleibenden Zell-Pellets werden erneut in einem Mindestvolumen an Gewebekulturmedium, wie beispielsweise dem Mindest Esentiellen Medium (MEM) von KC Biological, suspendiert. Die Zellkonzentration wird mit einem Coulter-Zähler bestimmt.
- Die Induzierung des Interferons erfolgt in Glas- oder Kunststoffflaschen. Das Induzierungsmedium enthält MEM (75 mM Hepes (von Calbiochem), 75 mM Tricine (von Sigma Chemical Co.), menschliches Agammaserum (18 mg/ml) und Gentamycinsulfat (von M.A. Bioproducts; 50 ug/ml). Die Zellen werden den Induziergefäßen mit einer Endkonzentration von 5 bis 10 Mio. Zellen je ml zugesetzt. Das Induziergefäß wird in einem Wasserbad bei 37ºC bebrütet, und Alpha-Interferon wird als Primer zugesetzt.
- Nach 2 h wird dem Induziergemisch Sendai-Virus zugesetzt. Dieses bewirkt, daß durch die Leukocyten in der überstehenden Lösung Alpha-Interferon erzeugt wird. Nach 12 bis 18 h Bebrütung wird das Induziergemisch zentrifugiert. Die Zellen werden verworfen, und die überstehende Lösung wird anschließend gereinigt.
- Das rohe Interferon wird in einem Eisbad auf 10ºC oder darunter gekühlt. Eine fünf molare Kaliumthiocyanatlösung wird zugesetzt, um eine Endkonzentration von 0,5 M zu erreichen. Diese Lösung wird 15 min lang gerührt und danach ihr pH-Wert durch Zugabe von Salzsäure auf 3,3 erniedrigt. Das Gemisch wird anschließend 30 min bei 2800 U/min zentrifugiert, und die überstehende Flüssigkeit wird verworfen.
- Die Pellets werden danach erneut in 95%igem Ethanol suspendiert und 15 min lang gerührt. Diese Suspension wird 20 min bei 2800 U/min zentrifugiert, und die Pellets werden verworfen. Der pH-Wert der überstehenden Flüssigkeit wird danach mit Natriumhydroxid auf 5,8 eingestellt. Das Gemisch wird 10 min lang gerührt und danach 20 min bei 2800 U/min zentrifugiert. Die Pellets werden verworfen. Der pH-Wert der überstehenden Flüssigkeit wird danach mit Natriumhydroxid auf 8 eingestellt. Diese Lösung wird 10 min lang gerührt, wonach 20 min lang bei 2800 U/min zentrifugiert wird. Die überstehende Flüssigkeit wird verworfen, und die Pellets werden erneut in 0,5M Kaliumthiocyanat in einem 0,1M Natriumphosphatpuffer suspendiert. Diese Suspension wird bei 4ºC gerührt.
- Danach wird die Suspension 20 min bei 2800 U/min zentrifugiert, und die Pellets werden verworfen. Der pH-Wert der überstehenden Flüssigkeit wird mit Salzsäure auf 5,3 eingestellt. Nach zehnminütigem Rühren und Zentrifugieren wird der pH-Wert der überstehenden Flüssigkeit mit Salzsäure auf 2,8 eingestellt, wonach weitere 20 min lang gerührt wird. Dieses Gemisch wird bei 2800 U/min zentrifugiert, und das erhaltene Pellet ist gereinigtes menschliches Alpha-Interferon.
- Das Pellet wird mit 0,5M Kaliumthiocyanat in 0,1M Natriumphosphat-Pufferlösung vom pH 8,0 resuspendiert. Es wird anschließend gegen PBS bei 4ºC dialysiert, wobei das PBS zweimal gewechselt wird. Dieses Gemisch wird danach zentrifugiert, und das Precipitat wird verworfen. Das übrigbleibende gereinigte Alpha-Interferon wird durch Filtrieren durch einen 0,2-um-Filter sterilisiert. Ein menschliches Alpha-Interferon wird gemäß diesem Verfahren von Immuno Modulators Laboratories, Inc., Stafford, Texas hergestellt und unter dem eingetragenen Warenzeichen Agriferon zur Verwendung bei Rindvieh und unter dem eingetragenen Warenzeichen Equiferon zur Verwendung bei Pferden vertrieben.
- Andere der Fachwelt bekannte Verfahren stehen ebenfalls zur Herstellung von Interferonen, wie beispielsweise menschlichem Alpha-Interferon und menschlichem Gamma-Interferon, zur Verfügung. Beispielsweise sind aus den US-PS 4 376 821 und 4 460 685 Verfahren zur Herstellung von menschlichem Gamma- Interferon bekannt. Ein Verfahren zur Herstellung von Rinder- Fibroblasten-(Beta)-Interferon ist aus der US-PS 4 462 985 der Anmelderin bekannt.
- Eine Pastille auf der Grundlage von Stärkegel mit einem Gehalt an Interferon wird hergestellt, indem man 150 g Saccharose, 550 ml phosphatgepufferte physiologische Kochsalzlösung und 250 g einer in kaltem Wasser löslichen Stärke, wie derjenigen, die aus US-PS 4 465 702 bekannt ist, vermischt, das Gemisch unter Rühren auf eine Temperatur von 75ºC erhitzt, das Gemisch auf 30ºC abkühlt und danach in die pastenartige Masse 50 ml phosphatgepufferter physiologischer Kochsalzlösung PBS, die menschliches Alpha-Interferon in einer Konzentration von 250 IE/ml enthält, einmischt. Das Gemisch wird danach in viele Einzelportionen zu je 5 bis 10 g geformt, die sich nach Stehen unter Trocknungsbedingungen zu einem Stärkebonbon von gelartiger Konsistenz setzen. Die dadurch hergestellten Pastillen können einem Patienten einzeln oder in Kombination verabreicht werden. Der Patient wird dahingehend unterwiesen, die Pastille im Mund zu behalten, bis sie sich vollständig gelöst hat, um die Interferon-Komponente zur Berührung mit der Mundschleimhaut in Freiheit zu setzen.
- Eine kaubare Vitaminformulierung wird hergestellt, indem man beispielsweise gemäß der Vorschrift von US-PS 3 857 939 durch Überziehen einer oder mehrerer Bestandteile davon mit einer Interferon-Lösung vor dem Tablettieren in einer Menge überzieht, die ausreicht, um 1 bis 1500 Einheiten Interferon in jeder kaubaren Vitamintablette zur Verfügung zu stellen.
- Ein Tablettierungsgemisch, das ein pharmazeutisch annehmbares Alkalicarbonat oder -bicarbonat, eine organische Säure wie beispielsweise Zitronensäure, menschliches Interferon (vorzugsweise dispergiert auf einen geeigneten organischen oder anorganischen Träger dafür) in einer Menge, die ausreicht, um je Tablettendosierung 1 bis 1500 I.E. Interferon je Dosis zur Verfügung zu stellen, sowie geeignete Tablettierungsexzipientien , wie beispielsweise Schmierstoffe und Bindemittel umfaßt, wird zu einer Einheitsdosisform von Interferon komprimiert. Die komprimierte Tablette braust bei Kontakt mit Wasser auf und setzt Interferon in die erhaltene Pufferlösung frei. Die Dosierung von Interferon liegt leicht verfügbar in Lösung vor zur Berührung mit der Mund- und Rachenschleimhaut eines Patienten, der die Dosierung von Interferon benötigt.
- Patienten wurden mit menschlichem Alpha-Interferon bei der Therapierung von akuter rheumatoider Arthritis, multipler Sklerose, Asthma, Akne, malignem Lymphom, Mesotheliom und Stomatitis aphthosa behandelt. Die Therapie bestand aus oraler Gabe von 1,6 Einheiten/kg (0,7 IE/Pfund) Körpergewicht des Patienten zweimal täglich, einmal am Morgen und einmal am Abend. Keiner der Patienten bemerkte Fieber oder Appetitlosigkeit, die etwa mit der Verabfolgung von Alpha-Interferon aufgetreten wären. Interferon wurde in einer Pufferlösung mit einer derartigen Konzentration verabreicht, daß eine Einzeldosis in einem Volumen von etwa 1 bis etwa 20 ml Flüssigkeit verabreicht werden konnte. Jeder Patient hielt im allgemeinen die Interferonlösung bis zu etwa 1 min im Mund. Nach dieser Zeit wurde die Lösung entweder geschluckt oder aus dem Mund des Patienten entfernt.
- Zwei Patienten, die an rheumatoider Arthritis litten, wurden behandelt - ein kaukasischer Mann im Alter von 44 Jahren und eine kaukasische Frau im Alter von 44 Jahren. Der männliche Patient war nach sieben Tagen, der weibliche nach zehn Tagen schmerzfrei. Sie wurden beide mit Interferon 21 Tage insgesamt oral weiterbehandelt und blieben ohne Symptome.
- Es wurde gefunden, daß das Wiederauftreten eines behandelten arthritischen Zustandes auf ein Minimum herabgedrückt werden kann, wenn die Behandlung gemäß der Erfindung während einer Zeit von bis zu etwa drei Monaten weitergeführt wird.
- Eine 30-Jahre-alte kaukasische Krankenschwester, die unter multipler Sklerose litt und eine extensive neurologische Behandlung im City-of-Hope-Hospital in Los Angeles hinter sich hatte, erhielt eine Behandlung gemäß der Erfindung über 21 Tage. Die Patientin hatte während der vergangenen neun Monate keinen Rückfall ihrer neurologischen Symptome.
- Ein 42jähriger kaukasischer Mann, der an einem malignen Lymphom litt, hatte eine vollständige Chemotherapie mit bedrückenden Ergebnissen hinter sich und wurde als totkrank angesehen. Er wurde drei Wochen oral mit Interferon behandelt. Sechs Monate nach dem Beginn der Behandlung wurde er von seinem Onkologen als frei von der Krankheit entlassen.
- Bei einer 82jährigen Kaukasierin wurde ein Mesotheliom diagnostiziert. Zur Zeit gibt es keine wirksame Behandlung dieser Krankheit, und es wird lediglich eine neunmonatige mittlere Überlebensrate vorausgesagt. Während ihrer Behandlung mit menschlichem Alpha-Interferon hatte sie eine Thorakozentese bei zwei Anlässen wegen eines Rippenfellergusses. Ansonsten war die Patientin aktiv und hat 43 Monate überlebt.
- Ein 32jähriger Asiate mit aphthöser Stomatitis wurde zwei Wochen mit menschlichem Alpha-Interferon gemäß der Erfindung behandelt. Während der letzten sechs Monate seit Beendigung der Behandlung hatte er keine Rückfälle der Geschwüre.
- BKC ist eine 29jährige Kaukasierin und KKJ eine 20jährige Kaukasierin. Beide leiden unter akneartigen Hautentstellungen während ihrer Menstruation. Menschliches Alpha- Interferon, oral mit einer Dosis von etwa 2,3 Einheiten/kg (1 Einheit/1b) Körpergewicht während drei Tagen vor Beginn des Menstruationszyklus verabreicht, verringert die Stärke und Anzahl der Hautverunstaltungen.
Claims (23)
1. Zusammensetzung, enthaltend Interferon und einen
pharmazeutisch annehmbaren Träger dafür in
Brausetablettenform, die sich zum Auflösen in Wasser unter Ausbildung
einer Mundspül- oder Gurgelformulierung zur Erzeugung
einer immuntherapeutischen Reaktion beim Menschen eignet,
wobei die Brausetabletten 1 bis 1500 IE Interferon enthalten.
2. Zusammensetzung, enthaltend Interferon, Stärke und
Saccharose in fester Darreichungsform zur buccalen
Anwendung beim Menschen für die Erzeugung einer
immuntherapeutischen Reaktion, wobei die feste Darreichungsform 1 bis 1500 IE
Interferon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger dafür
enthält und dazu geeignet ist, sich in Berührung mit Speichel im
Munde des Patienten aufzulösen, um das Interferon im
wesentlichen zur Berührung mit der Schleimhaut der Mundhöhle und
des Rachenraumes des Patienten freizusetzen.
3. Zusammensetzung gemäß Anspruch 2, wobei die feste
Darreichungsform eine Pastille ist.
4. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, 2 oder 3, wobei das
Interferon α-Interferon ist.
5. Zusammensetzung gemäß Anspruch 4, wobei das α-Interferon
α-Interferon vom Menschen ist.
6. Verfahren zur Herstellung einer Interferonzusammensetzung
in fester Darreichungsform, die zur Auflösung in Berührung
mit Speichel in der Mundhöhle des Menschen und zum
Freisetzen des Interferons zur Berührung mit im wesentlichen der
Schleimhaut der Mundhöhle und des Rachenraumes eines Patienten
bestimmt ist, um eine immuntherapeutische Reaktion zu erzeugen,
dadurch gekennzeichnet,
daß man 1 bis 1500 IE Interferon und einen pharmazeutisch
annehmbaren Träger dafür miteinander vermischt.
7. Verfahren gemäß Anspruch 6, wobei das Interferon
α-Interferon ist.
8. Verfahren gemäß Anspruch 7, wobei das α-Interferon
α-Interferon des Menschen ist.
9. Verfahren gemäß den Ansprüchen 6 bis 8, wobei der
pharmazeutisch annehmbare Träger Stärke enthält.
10. Verwendung von Interferon zur Herstellung eines
Arzneimittels in fester Darreichungsform, die für die buccale
Anwendung beim Menschen bestimmt ist, wobei die feste
Darreichungsform dazu geeignet ist, sich in Berührung mit Speichel
in der Mundhöhle des Patienten aufzulösen, um das Interferon
im wesentlichen zur Berührung mit der Schleimhaut der
Mundhöhle und des Rachenraumes des Patienten freizusetzen, um
eine immuntherapeutische Reaktion bei dem Patienten zu
erzeugen, wobei die feste Darreichungsform Interferon und
einen pharmazeutisch annehmbaren Träger dafür enthält, und um
0,022 bis 11 IE Interferon je kg Körpergewicht des Patienten
(0,01 bis 5 IE/Pfund) zu liefern.
11. Verwendung von Interferon zur Herstellung eines
Arzneimittels in Brausetablettenform, die sich zur Auflösung in
Wasser unter Ausbildung einer Mundspül- oder
Gurgelformulierung zur Erzeugung einer immuntherapeutischen Reaktion beim
Menschen eignet, wobei die Brausetablette nach der Auflösung
0,022 bis 11 IE Interferon je kg Körpergewicht des Patienten
(0,01 bis 5 IE/Pfund) liefert.
12. Verwendung gemäß Anspruch 10, wobei die feste
Darreichungsform hergestellt wird, um 0,22 bis 8,8 13 Interferon
je kg Körpergewicht des Patienten (0,1 bis 4 IE/Pfund) zu
liefern.
13. Verwendung gemäß Anspruch 10, wobei die feste
Darreichungsform hergestellt wird, um 0,22 bis 3,3 IE Interferon
je kg Körpergewicht des Patienten (0,1 bis 1,5 IE/Pfund)
zu liefern.
14. Verwendung gemäß Anspruch 10, wobei die feste
Darreichungsform hergestellt wird, um 1,1 bis 3,3 IE Interferon
je kg Körpergewicht des Patienten (0,5 bis 1,5 IE/Pfund)
zu liefern.
15. Verwendung von α-Interferon zur Herstellung eines
Arzneimittels gemäß Anspruch 10 bis 14.
16. Verwendung von Interferon des Menschen zur
Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 15.
17. Verwendung von Interferon gemäß Ansprüchen 10 bis 16
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer
Autoimmunstörung in Form von multipler Sklerose,
rheumatoider Arthritis, Nasensonnenbrand, Stomatitis und
Schmetterlingsflechte.
18. Verwendung von Interferon gemäß Ansprüchen 10 bis 16
zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung einer
neoplastischen Krankheit in Form von malignem Lymphom,
Melanom, Mesotheliom, Burkitt-Lymphom und Nasen-Rachen-
Carcinom.
19. Verwendung von Interferon gemäß Ansprüchen 10 bis 16
zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung einer
neoplastischen Krankheit in Form der Hodgkinschen Krankheit
und der Leukämie.
20. Verwendung von Interferon gemäß Ansprüchen 10 bis 16
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Akne.
21. Verwendung von Interferon gemäß Ansprüchen 10 bis 16 zur
Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Asthma.
22. Verwendung von Interferon gemäß Ansprüchen 10 bis 16
zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung
einer Virusinfektion in Form von Infektionen durch den
Rhinovirus des Menschen, den Herpes-Simplex-I-Virus, den
Herpes-Simplex-II-Virus, sowie der viralen Myocarditis und
Infektionen durch den HTLV-III-Virus (AIDS).
23. Verwendung von Interferon gemäß Ansprüchen 10 bis 16
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hervorrufung einer
immuntherapeutischen Reaktion bei einem AIDS-Patienten.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US92783486A | 1986-11-06 | 1986-11-06 | |
PCT/US1987/002998 WO1988003411A1 (en) | 1986-11-06 | 1987-11-06 | Improved interferon therapy |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE3789239D1 DE3789239D1 (de) | 1994-04-07 |
DE3789239T2 true DE3789239T2 (de) | 1994-06-16 |
Family
ID=25455330
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE3789239T Expired - Fee Related DE3789239T2 (de) | 1986-11-06 | 1987-11-06 | Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Interferon für bukkale Verabreichung. |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5019382A (de) |
EP (1) | EP0341258B1 (de) |
KR (1) | KR960003377B1 (de) |
AT (1) | ATE102047T1 (de) |
AU (1) | AU2634592A (de) |
DE (1) | DE3789239T2 (de) |
HK (1) | HK24695A (de) |
OA (1) | OA09144A (de) |
WO (1) | WO1988003411A1 (de) |
ZA (1) | ZA878295B (de) |
Families Citing this family (72)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5017371A (en) * | 1988-01-06 | 1991-05-21 | Amarillo Cell Culture Company, Incorporated | Method for reducing side effects of cancer therapy |
US5906816A (en) * | 1995-03-16 | 1999-05-25 | University Of Florida | Method for treatment of autoimmune diseases |
US5705363A (en) * | 1989-03-02 | 1998-01-06 | The Women's Research Institute | Recombinant production of human interferon τ polypeptides and nucleic acids |
US6372206B1 (en) * | 1989-03-02 | 2002-04-16 | University Of Florida | Orally-administered interferon-TAU compositions and methods |
US5298222A (en) * | 1989-08-09 | 1994-03-29 | Osteotech, Inc. | Process for disinfecting musculoskeletal tissue and tissues prepared thereby |
FR2654343B1 (fr) * | 1989-11-10 | 1994-08-05 | Roussel Uclaf | Utilisation d'un polypeptide ayant l'activite de l'interferon gamma pour la preparation de compositions pharmaceutiques destinees au traitement de cancers primitifs de la plevre. |
US5215741A (en) * | 1990-10-30 | 1993-06-01 | Amarillo Cell Culture Company, Incorporated | Method for prevention of parasite infections |
US5496559A (en) * | 1991-04-08 | 1996-03-05 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Porous solid formulations containing proteinaceous physiologically active substances |
EP0607275A4 (de) * | 1991-10-11 | 1995-02-22 | Mark Cedric Gillies | Behandlung der ophthalmischen fibrose mit alpha-interferon. |
US5863530A (en) * | 1991-10-11 | 1999-01-26 | Spruson & Ferguson | Treating ophthalmic fibrosis using interferon-α |
AU669132B2 (en) * | 1991-10-11 | 1996-05-30 | Mark Cedric Gillies | Treating ophthalmic fibrosis using interferon-alpha |
US5676942A (en) * | 1992-02-10 | 1997-10-14 | Interferon Sciences, Inc. | Composition containing human alpha interferon species proteins and method for use thereof |
EP0619120B1 (de) * | 1993-04-09 | 2002-09-11 | Kabushiki Kaisha Hayashibara Seibutsu Kagaku Kenkyujo | Verwendung von menschlichem Interferon-d zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Atemwegserkrankungen in Katzen |
US5885567A (en) * | 1993-10-22 | 1999-03-23 | University Of Connecticut | Treatment of infection in fowl by oral administration of avian interferon proteins |
IL113280A (en) * | 1994-04-12 | 2004-12-15 | Res Dev Foundation | A preparation for the treatment of self-immunization diseases with the help of interferon of one type |
US7790153B2 (en) * | 1994-04-12 | 2010-09-07 | Research Development Foundation | Method of treating rheumatoid arthritis using orally administered type one interferons |
US5939286A (en) * | 1995-05-10 | 1999-08-17 | University Of Florida | Hybrid interferon tau/alpha polypeptides, their recombinant production, and methods using them |
DE69636112T2 (de) * | 1995-08-30 | 2006-12-14 | Toray Industries, Inc. | Verfahren zum testen von myocarditis und cardiomyopathie |
WO1997016204A1 (en) | 1995-11-02 | 1997-05-09 | Schering Corporation | Continuous low-dose cytokine infusion therapy |
US6509313B1 (en) * | 1996-02-28 | 2003-01-21 | Cornell Research Foundation, Inc. | Stimulation of immune response with low doses of cytokines |
PT886527E (pt) * | 1996-02-28 | 2001-12-28 | Unihart Corp | Composicao farmaceutica que incorpora o interferao alfa humano natural |
US6204022B1 (en) | 1996-04-12 | 2001-03-20 | Pepgen Corporation And University Of Florida | Low-toxicity human interferon-alpha analogs |
HUP9902293A3 (en) * | 1996-04-22 | 2000-04-28 | Rothschild Peter R Mcallen | Stabilized antihepatitis-b vaccine tablets |
EP0920329B1 (de) * | 1996-05-09 | 2002-09-25 | Feronpatent Limited | Stabilisierung von interferonen in wässriger lösung durch gummiarabikum |
CN1151840C (zh) * | 1996-05-09 | 2004-06-02 | 太平洋制药控股公司 | 干扰素在制备用于治疗哺乳动物肿瘤病的药剂中的应用 |
US6207145B1 (en) | 1997-05-09 | 2001-03-27 | Pharma Pacific Pty Ltd. | Therapeutic applications of high dose interferon |
AUPN976596A0 (en) * | 1996-05-09 | 1996-05-30 | Pharma Pacific Pty Ltd | Stimulation of host defence mechanisms |
US20030108519A1 (en) * | 1996-05-09 | 2003-06-12 | Pharma Pacific Pty Ltd. | Therapeutic applications of high dose in terferon |
NZ332689A (en) | 1996-05-09 | 2000-07-28 | Pharma Pacific Pty Ltd | Using interferon to treat autoimmune, mycobacterial or neurodegenerative disease |
US6660258B1 (en) | 1997-05-09 | 2003-12-09 | Pharma Pacific Pty Ltd | Oromucosal cytokine compositions and uses thereof |
EP1007083A1 (de) * | 1997-05-09 | 2000-06-14 | Feronpatent Limited | Stabilisierung von wässrigen interferon-lösungen zur herstellung von sublingualen tabletten |
FR2769505B1 (fr) * | 1997-10-10 | 2000-06-30 | Michael Gerard Tovey | Compositions de cytokines a administrer a la muqueuse buccale, et leurs utilisations |
FI980216A0 (fi) * | 1998-01-30 | 1998-01-30 | Bene Pharma Oy | Medicin foer behandling av vaorfor |
CN1108815C (zh) * | 1998-02-25 | 2003-05-21 | 上海华晨生物技术研究所 | 复方α干扰素含片及其制备方法 |
US6036949A (en) * | 1998-03-05 | 2000-03-14 | Amarillo Biosciences, Inc. | Treatment of fibromyalgia with low doses of interferon |
JP2003516360A (ja) * | 1999-12-09 | 2003-05-13 | カイロン コーポレイション | 中枢神経系およびリンパ系に対するサイトカイン投与方法 |
WO2001072312A1 (en) * | 1999-12-22 | 2001-10-04 | Viron Corporation | Antiviral therapeutic composition and treatment |
US7105154B2 (en) * | 2000-07-19 | 2006-09-12 | Pepgen Corporation | Method of treatment using interferon-tau |
US6746670B2 (en) * | 2000-08-15 | 2004-06-08 | Schering Corporation | Regulatory T cells; methods |
AU2587002A (en) * | 2000-11-03 | 2002-05-15 | Biomedicines Inc | Method for short-term and long-term drug dosimetry |
CA2454860A1 (en) * | 2001-08-12 | 2003-02-27 | Pepgen Corporation | Hybrid interferon/interferon tau proteins, compositions and methods of use |
HUP0600449A2 (en) * | 2001-10-05 | 2006-09-28 | Intermune | Methods of treating liver fibrosis and hepatitis c virus infection |
EP1536839B1 (de) * | 2001-11-09 | 2010-09-15 | Intarcia Therapeutics, Inc | Kombinationstherapie mit omega-interferon zur behandlung von hepatitis c virus oder gelbfieber virus infektionen |
WO2003061728A2 (en) * | 2002-01-16 | 2003-07-31 | Pepgen Corporation | Oral administration of interferon-tau |
US7625554B2 (en) * | 2002-09-05 | 2009-12-01 | Brod Staley A | Treatment of alzheimer's disease |
DE60332358D1 (de) | 2002-09-09 | 2010-06-10 | Hanall Pharmaceutical Co Ltd | Protease-resistente modifizierte interferon alpha polypeptide |
PL377612A1 (pl) * | 2002-09-27 | 2006-02-06 | Biogen Idec Ma Inc. | Terapie przewlekłej zapalnej polineuropatii demielinizacyjnej z użyciem interferonu-ß |
US7731947B2 (en) | 2003-11-17 | 2010-06-08 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Composition and dosage form comprising an interferon particle formulation and suspending vehicle |
JP2005179268A (ja) * | 2003-12-19 | 2005-07-07 | Gc Corp | 口腔用組成物 |
NZ548256A (en) | 2004-02-02 | 2010-02-26 | Ambrx Inc | Modified human four helical bundle polypeptides and their uses |
US20050276785A1 (en) * | 2004-06-09 | 2005-12-15 | Schering Aktiengesellschaft | Treatment of cardiomyopathy and of endothelial dysfunction |
US11246913B2 (en) | 2005-02-03 | 2022-02-15 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Suspension formulation comprising an insulinotropic peptide |
WO2006083761A2 (en) | 2005-02-03 | 2006-08-10 | Alza Corporation | Solvent/polymer solutions as suspension vehicles |
CA2636914C (en) * | 2006-01-12 | 2016-08-09 | Kuniaki Yoshioka | Oral composition containing interferon-.alpha. |
US8075877B2 (en) * | 2006-03-08 | 2011-12-13 | Hemispherx Biopharma | Broad spectrum immune and antiviral gene modulation by oral interferon |
CA2644670A1 (en) * | 2006-03-08 | 2008-05-08 | Hemispherx Biopharma Inc. | Broad spectrum immune and antiviral gene modulation by oral interferon |
AU2007266475B2 (en) | 2006-05-30 | 2009-12-03 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Two-piece, internal-channel osmotic delivery system flow modulator |
DK2049081T3 (da) | 2006-08-09 | 2013-02-25 | Intarcia Therapeutics Inc | Osmotiske leveringssystemer og stempelarrangementer |
US20080260820A1 (en) * | 2007-04-19 | 2008-10-23 | Gilles Borrelly | Oral dosage formulations of protease-resistant polypeptides |
PT2157967E (pt) | 2007-04-23 | 2013-04-03 | Intarcia Therapeutics Inc | Formulações de suspensões de péptidos insulinotrópicos e suas utilizações |
DK2240155T3 (da) | 2008-02-13 | 2012-09-17 | Intarcia Therapeutics Inc | Indretninger, formuleringer og fremgangsmåder til levering af flere gavnlige midler |
KR102148624B1 (ko) | 2009-09-28 | 2020-08-26 | 인타르시아 세라퓨틱스 인코포레이티드 | 실질 항정상태 약물 전달의 신속 확립 및/또는 종결 |
US20120208755A1 (en) | 2011-02-16 | 2012-08-16 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers |
US8936782B2 (en) * | 2011-11-22 | 2015-01-20 | Cedars-Sinai Medical Center | Interferon beta as antibacterial agents |
US9642893B2 (en) | 2013-07-03 | 2017-05-09 | Joseph Cummins | Method for reducing injury and stabilizing muscle using orally administered interferon |
US9889085B1 (en) | 2014-09-30 | 2018-02-13 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Therapeutic methods for the treatment of diabetes and related conditions for patients with high baseline HbA1c |
KR20240042548A (ko) | 2015-06-03 | 2024-04-02 | 인타르시아 세라퓨틱스 인코포레이티드 | 임플란트 배치 및 제거 시스템들 |
CN109310743A (zh) | 2016-05-16 | 2019-02-05 | 因塔西亚制药公司 | 胰高血糖素受体选择性多肽及其使用方法 |
USD840030S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-02-05 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant placement guide |
USD860451S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-09-17 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant removal tool |
KR20190104039A (ko) | 2017-01-03 | 2019-09-05 | 인타르시아 세라퓨틱스 인코포레이티드 | Glp-1 수용체 효능제의 연속적인 투여 및 약물의 동시-투여를 포함하는 방법 |
RU2690677C1 (ru) | 2018-06-27 | 2019-06-05 | Георгий Георгиевич Чумбуридзе | Стабилизированная композиция, обладающая противовирусной, противоопухолевой, иммуномодулирующей, актопротекторной, антимутагенной и антиоксидантной активностью |
Family Cites Families (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE180737C (de) * | ||||
US3536809A (en) * | 1969-02-17 | 1970-10-27 | Alza Corp | Medication method |
US3906092A (en) * | 1971-11-26 | 1975-09-16 | Merck & Co Inc | Stimulation of antibody response |
ZA754725B (en) * | 1974-08-01 | 1976-06-30 | H Stickl | Preparation for the treatment of infectious diseases, method for the manufacture thereof, and its use |
US3972995A (en) * | 1975-04-14 | 1976-08-03 | American Home Products Corporation | Dosage form |
DK485977A (da) * | 1977-11-01 | 1979-05-02 | Ess Foodeksport | Fremgangsmaade til udvinding af et biologisk aktivt materiale fra svineblodfraktioner |
GB2016015B (en) * | 1978-01-22 | 1982-05-06 | Hayashibara Co | Method of preparing interferon and preparations containing interferon |
GB2042888B (en) * | 1979-03-05 | 1983-09-28 | Teijin Ltd | Preparation for administration to the mucosa of the oral or nasal cavity |
US4713239A (en) * | 1979-05-29 | 1987-12-15 | Vsesojuny Kardiologichesky Nauchny Tsentr Adkaemii Meditsinski Nauk Sssr | Antianginal film and method of treating ischemic heart disease |
US4358376A (en) * | 1979-10-29 | 1982-11-09 | Terumo Corporation | Apparatus for detoxifying body fluid |
US4460574A (en) * | 1980-06-16 | 1984-07-17 | Yabrov Alexander A | Prophylaxis or treatment of interferon-sensitive diseases |
JPS57501236A (de) * | 1980-08-22 | 1982-07-15 | ||
US4462985A (en) * | 1980-08-22 | 1984-07-31 | University Of Illinois Foundation | Delivery of biologically active components of heterologous species interferon isolates |
WO1983001198A1 (en) * | 1981-10-08 | 1983-04-14 | Kurt Frimann Berg | Method and composition for treating a patient suffering from interferon-susceptible disorder |
EP0080879B1 (de) * | 1981-11-28 | 1986-10-01 | Sunstar Kabushiki Kaisha | Stabilisiertes Interferon enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung |
CA1208558A (en) * | 1982-10-07 | 1986-07-29 | Kazuo Kigasawa | Soft buccal |
DE3381553D1 (de) * | 1982-10-25 | 1990-06-21 | Genentech Inc | Synergistische humaninterferonaktivitaet. |
US4497795A (en) * | 1982-12-13 | 1985-02-05 | The Texas A&M University System | Method of regulating appetite and efficiency of food utilization employing interferon |
US4820515A (en) * | 1982-12-13 | 1989-04-11 | Texas A&M University System | Method of using interferon in low dosage to regulate appetite and efficiency of food utilization |
US4746508A (en) * | 1983-06-06 | 1988-05-24 | Beth Israel Hospital Assn. | Drug administration |
US4699136A (en) * | 1983-12-22 | 1987-10-13 | Krauser Robert S | Method and apparatus for treating ailments |
US4649075A (en) * | 1984-08-09 | 1987-03-10 | Leonora Jost | Transdermal and transmucosal vortexed foam devices and the method of making |
US4605555A (en) * | 1984-09-20 | 1986-08-12 | Sun Star Kabushiki Kaisha | Composition and method for treating keratosic disorder of skin and mucosa |
EP0177342A3 (de) * | 1984-10-04 | 1987-12-02 | Genentech, Inc. | Orale Formulierungen therapeutischer Proteine |
US4710191A (en) * | 1985-12-16 | 1987-12-01 | Jonergin, Inc. | Therapeutic device for the administration of medicaments |
US4828830A (en) * | 1986-01-24 | 1989-05-09 | Genentech, Inc. | Method and composition for prophylaxis and treatment of viral infections |
US4764378A (en) * | 1986-02-10 | 1988-08-16 | Zetachron, Inc. | Buccal drug dosage form |
US4803072A (en) * | 1986-09-10 | 1989-02-07 | Smithkline Beckman Corporation | Immunomodulation |
-
1987
- 1987-11-05 ZA ZA878295A patent/ZA878295B/xx unknown
- 1987-11-06 KR KR1019880700794A patent/KR960003377B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-11-06 WO PCT/US1987/002998 patent/WO1988003411A1/en active IP Right Grant
- 1987-11-06 DE DE3789239T patent/DE3789239T2/de not_active Expired - Fee Related
-
1988
- 1988-05-26 AT AT88901169T patent/ATE102047T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-05-26 EP EP88901169A patent/EP0341258B1/de not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-11-10 OA OA59679A patent/OA09144A/xx unknown
-
1990
- 1990-01-17 US US07/465,527 patent/US5019382A/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-10-09 AU AU26345/92A patent/AU2634592A/en not_active Abandoned
-
1995
- 1995-02-23 HK HK24695A patent/HK24695A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0341258A4 (en) | 1990-10-10 |
HK24695A (en) | 1995-03-03 |
KR890700035A (ko) | 1989-03-02 |
EP0341258B1 (de) | 1994-03-02 |
EP0341258A1 (de) | 1989-11-15 |
OA09144A (en) | 1991-10-31 |
ATE102047T1 (de) | 1994-03-15 |
US5019382A (en) | 1991-05-28 |
AU1222788A (en) | 1988-06-01 |
KR960003377B1 (ko) | 1996-03-09 |
DE3789239D1 (de) | 1994-04-07 |
AU2634592A (en) | 1992-12-03 |
ZA878295B (en) | 1988-05-03 |
WO1988003411A1 (en) | 1988-05-19 |
AU625431B2 (en) | 1992-07-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE3789239T2 (de) | Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Interferon für bukkale Verabreichung. | |
US5817307A (en) | Treatment of bacterial infection with oral interferon-α | |
DE68914644T2 (de) | Verringerung der nebeneffekte bei der krebstherapie. | |
DE3688841T2 (de) | Schwache interferondosierung für die erhöhung der impfstoffwirksamkeit. | |
EP0181455B2 (de) | Verwendung von Interferon-gamma (IFN-gamma) enthaltenden Präparationen zur systemischen Behandlung von verschiedenen Erkrankungen des Menschen in niedriger Dosierung | |
DE3520228C2 (de) | Wasserlösliche bioaktive Trockenfeststoffzusammensetzung, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate | |
EP0203580B1 (de) | Gamma-IFN als Wirkstoff zur Hemmung (Verhinderung) von Abbauprozessen im Knochen | |
DE3227262A1 (de) | Verfahren zur herstellung von target-zellen-lysis-faktor und dessen verwendung | |
DE3600083C2 (de) | Verwendung von alpha-Interferon zur Behandlung des respiratorischen Erkrankungskomplexes bei Rindern | |
DE69426844T2 (de) | Halbfeste Arzneimittel sowie Verfahren zu deren Herstellung | |
DE3875859T2 (de) | Zubereitungen zur verbesserung der adcc-therapien. | |
DE69832902T2 (de) | Oromukosal-zytokin-zusammensetzungen und ihre verwendung | |
DE69324812T2 (de) | Zellaktivator des eingeweidetraktes | |
DE3504940C2 (de) | Multipotente Paramunitätsmediatoren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Mediatoren enthaltende Arzneimittel | |
DE3436638C2 (de) | Verwendung von Interferon-gamma (IFN-gamma) enthaltenden Präparationen zur Behandlung rheumatischer Erkrankungen | |
DE69735201T2 (de) | Stimulierung wirtseigener Abwehrmechanismen gegen Virusangriffe | |
DE69715883T2 (de) | Stabilisierung von interferonen in wässriger lösung durch gummiarabikum | |
DE69710349T2 (de) | 1,3-dicarbonsäuregermaniumkomplex und dessen therapeutische verwendung | |
DE69431320T2 (de) | Verwendung von menschlichem Interferon-d zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Atemwegserkrankungen in Katzen | |
DE19512227C1 (de) | Multifaktorielles Abwehr-Modulatorengemisch, Verfahren zu seiner Herstellung und diese Modulatoren enthaltende Arzneimittel | |
DE69107226T2 (de) | Verwendung von Tumornekrosefaktor. | |
DE3645343C2 (de) | Verwendung von alpha-Interferon zur Verbesserung der Wirksamkeit der Futterverwertung und zur Beeinflussung des Appetits von Tieren | |
DE3249946C2 (de) | hTNF-haltiges therapeutisches Mittel gegen maligne Tumoren und dessen Verwendung | |
EP0271447B1 (de) | Vorbeugende Massnahmen zur Verhinderung der "Komplexen Respiratorischen Erkrankung bei Rindern" durch Verabreichung von Interferon | |
AU625431C (en) | Improved interferon therapy |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8363 | Opposition against the patent | ||
8328 | Change in the person/name/address of the agent |
Free format text: PATENTANWAELTE REICHEL UND REICHEL, 60322 FRANKFURT |
|
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |