DE69116321T2 - Immunostimulierendes Mittel das Interleukin-2 und 5'-Deoxy-5-fluorouridin enthält - Google Patents
Immunostimulierendes Mittel das Interleukin-2 und 5'-Deoxy-5-fluorouridin enthältInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Immunstimulations-Mittel und insbesondere auf ein klinisch anwendbares Immunstimulations-Mittel, das Interleukin-2 (hierin auch abgekürzt als IL-2 bezeichnet) und 5'-Desoxy-5-fluoruridin (generischer Name: Desoxyfluridin, hierin nachstehend auch abgekürzt als 5'-DFUR bezeichnet) enthält.
- In den letzteren Jahren wurden Versuche unternommen die sogenannten Lymphokine wie IL-2 für Immunpotentierung [J. Immunol., 125, 1904 (1980)] als Immunstimulations-Mittel und für verschiedene Virusinfektionen zu verwenden. Vor kurzem ist IL-2, das durch Gentechniken erhalten wurde, bekannt geworden (ungeprüfte japanische Patentveröffentlichungen Nrn. 60-115528/1985 und 61- 78799/1986).
- Andererseits wurde 5'-DFUR 1979 synthetisiert, und die Wirksamkeit desselben wurde in klinischen Tests entdeckt [Cancer and Chemotherapy 12(1), 2044 (1985)]. Aus diesem Grund ist 5'-DFUR seit kurzem auf dem Markt.
- Zur Zeit wird die Behandlung von Krebs durch operative Therapie, Radiotherapie und Hormontherapie versucht, die gegenüber primärem Krebs wirksam sind. Jedoch können metastasierter Krebs und Krebs, der zu spät entdeckt wurde, nicht so behandelt werden; darum wird Pharmakotherapie angewendet. Zur Zeit verwendete Arzneimittel gegen Krebs weisen eine brauchbare Wirkung auf, haben jedoch starke Nebenwirkungen auf den Organismus. Pharmakotherapie ist als Therapie für Patienten nicht vollständig zufriedenstellend.
- In den letzten Jahren wurden Lymphokine wie IL-2 als Antitumormittel verwendet, um böartige Humantumore zu behandeln [Cancer and Chemotherapy 13, 977 (1986)], und es sind auch therapeutische Wirkungen derselben berichtet worden [New England J. Med. 316, 889 (1987)].
- Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben bisher verschiedene Untersuchungen bezüglich der Therapie der Verabreichung immunotherapeutischer Mittel in Kombination mit chemotherapeutischen Mitteln und IL-2 durchgeführt, um die Immunstimulationswirkungen auf maligne Neoplasmen zu erhöhen. Als ein Ergebnis haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung die Tatsache gefunden, daß die Verabreichung von 5'-DFUR in Kombination mit IL-2 auf krebstragende Tiere jede Funktion kooperativ aufweist und eine starke therapeutische Wirkung ergibt.
- Die vorliegende Erfindung stellt:
- (1) in einer Ausführungsform, ein Verfahren zur Immunstimulation eines Säugers bereit, umfassend die Verabreichung einer wirksamen Menge Interleukin-2 und 5'-Desoxy-5-fluoruridin oder eines Salzes desselben;
- (2) in einer anderen Ausführungsforn eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Immunstimulation eines Säugers bereit, umfassend die Verabreichung einer wirksamen Menge Interleukin-2 und 5'-Desoxy-5-fluoruridin oder eines Salzes desselben in einem pharmazeutischen Träger;
- (3) in einer anderen Ausführungsform, die Kombination von Interleukin-2 und 5'-Desoxy-5-fluoruridin oder eines Salzes desselben für die Herstellung eines Medikaments zur Immunstimulation eines Säugers bereit;
- (4) in einer weiteren Ausführungsforn ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Immunstimulation eines Säugers bereit, umfassend die Verwendung von Interleukin-2 und 5'-Desoxy-5-fluoruridin oder eines Salzes desselben, und
- (5) in noch einer anderen Ausführungsform einen Kit pharmazeutischer Präparate zur Immunstimulation eines Säugers bereit, umfassend ein pharmazeutisches Präparat von Interleukin-2 und eines pharmazeutischen Präparats von 5'-Desoxy-5-fluoruridin.
- Wie das oben erwähnte IL-2 kann jede Substanz verwendet werden, soweit sie IL-2-Aktivität hat, nämlich die Aktivität, befähigt zu sein, Langzeit-Kulturen von T-Zellen in vitro zu fördern und aufrechtzuerhalten, wobei ihre Funktionen beibehalten werden.
- Beispiele derartiger Substanzen umfassen natürliches IL-2, das in Tierkörpern oder Tierzellen produziert wird, IL-2, das durch Rekombinationstechnologie hergestellt wird, und ähnliche Substanzen. Wenn das oben beschriebene IL-2 und die dem IL-2 ähnlichen Substanzen Proteine sind, können sie gegebenenfalls Zuckerketten haben.
- Spezifische Beispiele derselben umfassen Polypeptid (I) (Human- IL-2), das die Aminosäureseauenz hat, die in SEQ ID Nr.1 (SEQ ID Nr.1) gezeigt wird, und ein Fragment, das einen Teil der Aminosäuresequenz hat, die für seine biologische oder immunologische Aktivität notwendig ist. Beispiele der oben erwähnten Fragmente umfassen ein Fragment, dem ein Aninosäurerest an Amino-Terminus fehlt (europäische Patentveröffentlichung Nr. 91539), ein Fragment, dem 4 Aminosäurereste an dem endständigen Aminoanteil fehlen (ungeprüfte japanische Patentveröffentlichung Nr. 60- 126088/1985) und ein Fragment, dem verschiedene Aminosäurereste an dem endständigen Carboxylanteil fehlen (ungeprüfte japanische Patentveröffentlichung Nr. 60-126088/1985).
- Weiterhin kann ein Teil der Bestandteile-bildenden Aminosäurereste des Polypeptids (I), das die in SEQ ID Nr. 1 gezeigte Aminosäuresequenz hat, gelöscht oder durch einen anderen Aminosäurerest(e) ersetzt werden. Zum Beispiel kann der Cystinrest an der Position 125 durch einen Serinrest ersetzt werden (ungeprüfte japanische Patentveröffentlichung Nr. 59-93093/1984, die dem US Patent Nr. 4 518 584 entspricht).
- Das oben erwähnte IL-2 kann chemisch modifiziert werden, z.B. mit einem Polyethylenglycol-Derivat (z.B. ungeprüfte japanische Patentveröffentlichung Nr. 60-226821/1985, die der europäischen Patentveröffentlichung-Nr. 154316 entspricht).
- Insbesondere wird Human-IL-2, das durch Gentechniken erhalten wird und das die in SEQ ID Nr. 1 gezeigte Aminosäuresequenz hat, vorzugsweise in der vorliegenden Erfindung verwendet. In diesem Fall kann das Human-IL-2 eine Mischung aus dem IL-2, das weiterhin einen Methionin(Met)rest an seinem Amino-Terminus hat, und dem IL-2, das kein Methionin an seinem Amino-Terminus hat, sein (ungeprüfte japanische Patentveröffentlichung Nrn. 60- 115528/1985, die der europäischen Patentveröffentlichung-Nr. 145390 entspricht und 61-78799/1986, welche der europäischen Patentveröffentlichung Nr. 176299 entspricht), oder es kann keinen Methioninrest an seinem Amino-Terminus haben und mit einem Alanin (Ala)rest beginnen (ungeprüfte japanische Patentveröffentlichung Nr. 61-78799/1986, die der europäischen Patentveröffentlichung-Nr. 176 299 entspricht). Weiterhin kann das IL- 2 eine Zuckerkette haben. 5'-DFUR ist eine bekannte Verbindung, die in J. Med. Chem. 22, 1330-1335 (1979) beschrieben ist, und es wird durch ein Verfahren unter Verwendung von 5-Fluoruridin als einem Ausgangsmaterial hergestellt, wie darin beschrieben ist.
- Es ist bekannt, daß 5'-DFUR auf Tiere gering toxisch wirkt, und seine Wirkungen sind in Cancer and Chemotherapy 15(5), 1747-1754 (1988) beschrieben.
- Il-2 erhöht die Reaktivität von Lymphoidzellen, wobei es seine biologische Aktivität zeigt. Es ist deshalb erwünscht, daß IL-2 mit einem Antikrebsmittel kombiniert wird, das eine geringere immununterdrückende Aktivität hat. 5'-DFUR ist ein Arzneimittel, das für diesen Zweck geeignet ist.
- Das in der vorliegenden Erfindung verwendete Il-2 ist gering toxisch. Selbst wenn z.B. Human-IL-2, das die in SEQ ID Nr.1 gezeigte Aminosäuresequenz hat (das durch Trennung einer Mischung des IL-2, das weiterhin einen Methionin(Met)rest an seinem Amino-Terminus hat, und des IL-2, das keinen Methioninrest an seinem Amino-Terminus hat, durch eine isoelektrische Fokussierungs-Methode erhalten wird, die ähnlich der ist, die in der ungeprüften japanischen Patentveröffentlichung Nr. 61- 78799/1986, die der europäischen Patentveröffentlichung Nr. 176 299 entspricht, beschrieben ist), Mäusen oder Ratten in einer Dosis von 10 mg/kg (1 mg 3,5 x 10&sup4; Einheiten) intravenös verabreicht wird, sterben keine Mäuse oder Ratten an der Toxizität des Human-IL-2.
- Das in der vorliegenden Erfindung verwendete 5'-DFUR ist, verglichen mit anderen bekannten chemotherapeutischen Mitteln, gering toxisch. Wenn z.B. 5'-DFUR Mäusen oral in einer Dosis von 2000 mg/kg oder intraperitoneal in einer Dosis von 500 mg/kg verabreicht wird, sterben keine Mäuse. Wenn 5'-DFUR Organismen verabreicht wird, inhibiert es auch nicht die Aktivität der natürlichen Killer-Zellen. Gemäß der Erfindung ist diese Verbindung, die nicht die Aktivität inhibiert, zur Verabreichung in Kombination mit IL-2 sehr geeignet.
- So werden die Immunstimulationsmittel der vorliegenden Erfindung üblicherweise oral oder parenteral als pharmazeutische Präparate verabreicht, die diese aktiven Bestandteile und pharmazeutisch annehmbare Träger oder Arzneimittelträger enthalten. Z.B. umfassen Formen der Präparate eine wäßrige Lösung, in der jeder aktive Bestandteil vorher gelöst wird, oder eine feste Mischung, die durch Lyophilisierung jedes aktiven Bestandteils erhalten wird, oder eine Mischung, in der jeder Feststoff durch Lyophilisierung jeder Lösung erhalten wird, die jeden aktiven Bestandteil enthält, oder eine Kombination einer wäßrigen Lösung, in der einer der aktiven Bestandteile gelöst ist, und eines Feststoffs, der durch Lyophilisierung des anderen erhalten wird.
- Das Immunstimulationsmittel der vorliegenden Erfindung kann als ein Präparat verabreicht werden, das durch Vermischen dieser aktiven Bestandteile und eines pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittels, Arzneimittelträgers, usw. formuliert wird, falls notwendig, gemäß den in der Technik bekannten pharmazeutischen Herstellungsverfahren. Weiterhin werden die entsprechenden aktiven Mittel unter Verwendung eines pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittels, Arzneimittelträgers, usw. getrennt formuliert, falls notwendig, als ein Kit pharmazeutischer Präparate hergestellt, umfassend ein pharmazeutisches IL-2- Präparat und ein pharmazeutisches 5'-DFUR-Präparat, und sie können entsprechenderweise als ein Präparat, unter Verwendung von Verdünnungsmittel, usw., falls verwendet, verabreicht werden. Weiterhin werden die entsprechenden aktiven Mittel, wie oben beschrieben, getrennt formuliert, als ein Kit pharmazeutischer Präparate hergestellt, und sie können der gleichen Person separat, gleichzeitig oder in Zeitintervallen durch die gleiche Route oder verschiedene Routen gegeben werden. Wenn die Immunstimulationsmittel der vorliegenden Erfindung in Lösungsform verwendet werden, werden sie durch gebräuchliche Verfahren unter Verwendung von Lösungsmitteln wie wäßrigen Lösungsmitteln (z.B. destilliertem Wasser), wasserlöslichen Lösungsmitteln (z.B. physiologischer Kochsalzlösung und Ringer-Lösung) und öllöslichen Lösungsmitteln (z.B. Sesamöl und Olivenöl) hergestellt. Additive wie Solubilisierungshilfsmittel (z.B. Natriumsalicylat und Natriumacetat), Puffer (z.B. Natriumcitrat und Glycerin), isotonische Mittel (z.B. Glucose und Invertzucker), Stabilisatoren (z.B. Humanserum-Albumin und Polyethylenglycol), Konservierungsstoffe (z.B. Benzylalkohol und Phenol) und Linderungsmittel (z.B. Benzalkoniumchlorid und Procain-Hydrochlorid), können, falls notwenig, zugefügt werden.
- Die Konzentration von IL-2 in der Lösung ist vorzugsweise etwa 3 bis etwa 500 mg/ml.
- Die Konzentration von 5'-DFUR in der Lösung ist vorzugsweise etwa 10 bis etwa 500 mg/ml.
- Präparate für orale Verabreichungen umfassen z.B. Tabletten, Pillen, Granulate, Pulver, Kapseln, Sirupe, Emulsionen und Suspensionen. Derartige Präparate werden mittels bekannter Verfahren hergestellt, und Lactose, Stärke, Saccharose, Magnesiumstearat, usw. werden als die Träger oder Arzneimittelträger verwendet.
- Für parenterale Verabreichung können z.B. Injektionen und Suppositorien verwendet werden. Beispiele von verwendbaren Injektionen umfassen intravenöse Injektionen, subcutane Injektionen, intradermale Injektionen, intramuskuläre Injektionen und Tropfen. Die Injektionen werden üblicherweise mit Ampullen bereitgestellt, die dieselben enthalten. Die Suppositorien für intrarectale Verabreichung werden durch bekannte Verfahren hergestellt.
- Wenn das Immunstimulationsmittel der vorliegenden Erfindung formuliert wird, ist es wünschenswert, etwa 0,5 bis 1% Humanserum-Albumin (HSA) zuzugeben, um zu verhindern, daß die Aktivität von IL-2 verringert wird, wie in der ungeprüften japanischen Patentveröffentlichung Nr. 62-228026/1987, die der europäischen Patentveröffentlichung Nr. 228 833 entspricht, beschrieben ist. Z.B. kann eine Mischung der entsprechenden Materialien in destilliertem Wasser oder in physiologischer Kochsalzlösung zur Injektion gelöst werden.
- Die Immunstimulationsmittel der vorliegenden Erfindung sind zur Behandlung oder Prophylaxe von Tumoren von Säugern wie Mäusen, Katzen, Hunden, Rindern, Pferden, Schafen, Ziegen, Kaninchen und Menschen brauchbar und haben eine bemerkenswerte Wirkung, z.B. auf die Apothanasie von Säugern, die Tumore haben. Derartige Krankheiten von Patienten umfassen verschiedene Arten von Leukämie, malignes Lymphom, Osteosarcom, malignes Melanom, malignes Choriocarcinom, Myosarcom, Krebs der Ovarien, Uteruskrebs, Prostatakrebs, Pankreas-Carcinom, Krebs der Verdauungsorgane wie Magen und der Eingeweide, Lungenkrebs, Oesophagus-Carcinom, Kopf- und Halstumor und Gehirntumor.
- Wenn die Präparate der Immunstimulationsmittel der vorliegenden Erfindung in Lösungsform vorliegen, sind derartige Lösungen zur Injektion geeignet.
- Wenn die festen Präparate, die durch Lyophilisierung erhalten werden, verwendet werden, werden sie in destilliertem Wasser oder physiologischer Kochsalzlösung gelöst, um sie als Lösungen zur Injektion zu verwenden. Die Präparate können auch in Lösungen gelöst werden, die Monosaccharide, Zuckeralkohole, Aminosäuren, usw. enthalten, wie oben beschrieben ist, und der pH-Wert kann nötigenfalls, wie oben beschrieben, angepaßt werden, und dann können sie verwendet werden.
- Bei der Verabreichung der Immunstimulationsmittel der vorliegenden Erfindung variieren die verwendeten Mengen von IL-2 und 5'- DFUR in Abhängigkeit von der Verabreichungsmethode, dem Tumor des Patienten, usw.. Jedoch wird 5'-DFUR vorzugsweise in einer Menge von etwa 0,1 bis etwa 100 mg pro 10 um (350 Einheiten als IL-2 Aktivität) IL-2-Protein, und mehr bevorzugt in einer Menge von etwa 1 bis 50 mg, verwendet.Die IL-2-Aktivität wird unter Verwendung eines Mäuse-Zellstamms erprobt, der in Abhängigkeit der IL-2-Konzentration rasch anwächst, wie in der ungeprüften japanischen Patentveröffentlichung Nr. 60-115528/1985, die der europäischen Patentveröffentlichung Nr. 145 390 entspricht, beschrieben ist. Die Immunstimulationsmittel der vorliegenden Erfindung können Säugern, einschließlich Menschen, oral oder parenteral verabreicht werden. Die Dosierung der Immunstimulationsmittel der vorliegenden Erfindung variiert gemäß der Art des verwendeten IL-2. Wenn z.B. die Immunstimulationsmittel als Injektionen - bezogen auf die Proteinmenge von IL-2 - verabreicht werden, wird es bevorzugt, daß sie Mäusen in einer Dosierung von etwa 0,1 bis 500 ug und anderen Säugern als den Mäusen in einer Dosierung von etwa 0,001 bis 4 ug verabreicht werden. Wenn die Immunstimulationsmittel als Suppositorien, Tropfen und orale Mittel verabreicht werden, betragen die Dosierungen vorzugsweise etwa 0,01 bis 20 ug/kg, etwa 0,001 bis 2 ug/kg bzw. etwa 0,2 bis 4 ug/kg. Wenn andererseits die Immunstimulationsmittel als Injektionen verabreicht werden, werden sie z.B. Mäusen - bezogen auf die Dosierung (mg) von 5'- DFUR - in einer Dosierung von etwa 1 bis 500 mg/kg täglich, und anderen Säugern als Mäusen in einer Dosierung von etwa 1 bis 100 mg/kg täglich verabreicht.
- Bei den Immunstimulationsmitteln der vorliegenden Erfindung können die getrennt formulierten IL-2 und 5'DFUR der gleichen Person gleichzeitig oder in Zeitabständen gegeben werden. Der Zeitabstand kann in diesem Fall z.B. etwa 12 bis 24 Stunden, vorzugsweise etwa 3 bis 9 Stunden, und mehr bevorzugt etwa 2 Stunden oder weniger betragen.
- Das Immunstimulationsmittel der vorliegenden Erfindung kann weiterhin ein anderes chemotherapeutisches Mittel und/oder ein anderes immunotherapeutisches Mittel enthalten. Diese chemotherapeutischen Mittel umfassen Antikrebsmittel wie Mitomycin, Adriamycin, Cisplatin, Vindesin, Vincristin, cyclophosphamid, Ifosfamid, Bleomycin, Peplomycin und Etoposid. Die immunotherapeutischen Mittel umfassen Mikroorganismen oder Skelett- Komponenten von Bakterienzellwänden, immunologisch-aktive natürliche Polysaccharide oder Cytokine, die durch Gentechnik erhalten werden, und Kolonie-stimulierenden Faktor. Die oben erwähnten immunologisch-aktiven Polysaccharide umfassen Lenthinan und Schizophyllan. Die Skelett-Komponenten von Bakterienzellwänden umfassen Muramyldipeptid-Derivate, und die Mikroorganismen umfassen Milchsäure-Bakterien. Die natürlichen Cytokine oder die Cytokine, die durch Gentechniken erhalten werden, umfassen Interferone.
- Wenn ein anderes chemotherapeutisches Mittel und/oder immuntherapeutisches Mittel zu dem Immunstimulationsmittel der vorliegenden Erfindung gegeben wird, wird es in einer Menge verwendet, die üblicherweise zur Behandlung angewendet wird.
- Die Kombination von IL-2 und 5'-DFUR, das geringe immununterdrückende Aktivität hat, stellt die Immunstimulationsmittel bereit, die synergistische Wirkung und schwache Nebenwirkungen haben. Die Mittel der vorliegenden Erfindung, umfassend IL-2 und 5'-DFUR, weisen eine bemerkenswerte Immunstimulationsaktivität auf, wie Antitumor-Aktivität und Makrophagen-Aktivierungsaktivität, die nicht bei unabhängigem Gebrauch jeder Komponente erhalten werden kann. Es wird bevorzugt, daß das vorliegende Immunstimulationsmittel zur Behandlung eines Säugers verwendet wird, das wenigstens einen Tumor hat.
- Die vorliegenden Erfindung wird nachstehend ausführlich durch die Versuchsbeispiele und Beispiele beschrieben. Es ist natürlich klar, daß diese Versuchsbeispiele und Beispiele nicht Umfang der Erfindung einschränken sollen.
- Das in den Versuchsbeispielen und Beispielen verwendete IL-2 ist Human-IL-2, das die Aminosäuresequenz hat, die in SEQ ID Nr.1 gezeigt ist, nämlich IL-2, das den Amino-Terminus hat, der mit einem Alaninrest beginnt. Das Il-2 wird durch Kultivierung des Transformanten E.coli N4830/pTB285 (IFO 14437, FERM BP-852) durch eine Methode, die ähnlich der ist, die in der ungeprüften japanischen Patentveröffentlichung Nr. 61-78799/1986, die der europäischen Patentveröffentlichung Nr. 176 299 entspricht, beschrieben ist, hohe Reinigung des kultivierten Produkts durch eine Methode, die ähnlich der ist, die in der ungeprüften japanischen Patentveröffentlichung Nr. 60-115528/1985, die der europäischen Patentveröffentlichung Nr. 145 390 entspricht, beelektrische Fokussierungsmethode, die ähnlich der ist, die in der ungeprüften japanischen Patentveröffentlichung Nr. 61- 78799/1986, die der europäischen Patentveröffentlichung Nr. 176299 entspricht, beschrieben ist, hergestellt. Die spezifische Aktivität desselben ist etwa 5 x 10&sup4; Einheiten/mg.
- Der oben beschriebene Transformant E.coli N4830/pTB285 wurde beim Institute for Fermentation, Osaka, Japan (IFO) unter der Zulassungsnummer IFO 14437 am 25.April 1985 hinterlegt. Dieser Mikroorganismus wurde auch beim Fermentation Research Institute, der Agency of Industrial Science and Technology, dem Ministry of International Trade and Industry, Japan (FRI) unter der Zulassungsnummer FERM P-8199 am 30.April 1985 hinterlegt. Diese Hinterlegung wurde in die Hinterlegung unter dem Budapester Vertrag umgewandelt, und der Mikroorganismus wurde beim FRI unter der Zulassungsnummer BP-852 gelagert.
- Gewebeschleim (Tumorzellen, die durch einen Homogenisator zu einen suspendierten Zustand gemahlen wurden) von Mäuse-Dickdarm- Carcinom 26 (Dickdarm-Krebs Nr. 26) wurde subcutan durch ein Injektionsrohr in Wadenbereiche von Hinterbeinen männlicher BALB/s-Mäuse implantiert, die jeweils ein Körpergewicht von etwa 25 g hatten. Zwölf Tage nach der Tumor-Implantation, wurden Mäuse, in denen Tumore zu einer vorherbestimmten Größe angewachsen waren, ausgewählt und in zwei Gruppen unterteilt, und die Arzneimittel-Verabreichung wurde eingeleitet. IL-2 wurde subcutan zu dem seitlichen Unterleibsbereich gegenüber dem Tumorimplantierten Hinterbein einmal pro Tag kontinuierlich während 14 Tagen gegeben. IL-2 wurde in physiologischer Kochsalzlösung (Auflösungslösung), die 5% normales Mäuseserum enthielt, aufgelöst, so daß die sich ergebende Lösung in einer Menge von 0,1 ml/20 g Körpergewicht der Maus zugegeben wurde. 5'-DFUR wurde den Mäusen oral einmal pro Tag, von dem ersten Tag der IL-2- Verabreichung an, während 14 Tagen verabreicht. 5'-DFUR wurde in physiologischer Kochsalzlösung suspendiert, so daß die sich ergebende Lösung in einer Menge von 0,2 ml/20 g Körpergewicht der Maus verabreicht wurde. Die Antitumorwirkung wurde durch Messen des Gewichts des Tumors 28 Tage nach der Tumor-Implantation, Bestimmung des mittleren Gewichts der Tumoren jeder Versuchsgruppe und Bestimmung des Tumorgewichtsverhältnisses (T/C %) der Gruppe von Mäusen, die mit dem Arzneimittel behandelt wurden (T, 5 Mäuse pro Gruppe) zu der Gruppe von Mäusen, die nicht mit dem Arzneimittel behandelt wurden (T, 10 Mäuse pro Gruppe), ermittelt. Die tägliche Dosierung der Arzneimittel wird durch das Gewicht der Arzneimittel (IL-2: ug, 5'-DFUR: ug) pro Maus gezeigt. Versuchsergebnisse sind in der Tabelle 1 aufgeführt. Tabelle 1 Dosierung (ug/Maus pro Tag) Anzahl der Mäuse Tumorgewicht (mg); Durchschnitt ± SD Tumor-Gewichtsverhältnis (T/C %) Körperwichtszunahme (g) (12-22 Tage) Unbehandelt, Kontrolle
- Gewebeschleim von Dickdarmkrebs Nr. 26, der ähnlich dem Versuchsbeispiel 1 hergestellt wurde, wurde subcutan in seitliche Unterleibsbereiche von weiblichen BALB/c-Mäusen, jeweils mit einem Körpergewicht von etwa 20 g, unter Verwendung eines Einspritzrohrs implantiert. Sieben Tage nach der Tumor-Implantation wurden Mäuse, in denen Tumore zu einer vorherbestimmten Größe angewachsen waren, ausgewählt und in Gruppen aufgeteilt, und es wurde die Arzneimittel-Verabreichung initiiert. IL-2 wurde subcutan in den seitlichen Unterleibsbereich gegenüber den Tumorimplantierten Stellen einmal pro Tag fortlaufend während 15 Tagen verabreicht. 5'-DFUR wurde den Mäusen oral einmal pro Tag, von dem ersten Tag der IL-2-Verabreichung an, insgesamt 14mal eingegeben. IL-2 wurde in physiologischer Kochsalzlösung (Auflösungslösung), die 5% normales Mäuseserum enthielt, gelöst, so daß die sich ergebende Lösung in einer Menge von 0,1 ml/20 g Körpergewicht der Maus verabreicht wurde. 5'-DFUR wurde in physiologischer Kochsalzlösung suspendiert, so daß die sich ergebende Lösung in einer Menge von 0,2 ml/20 g Körpergewicht der Maus verabreicht wurde. Die Antitumorwirkung wurde durch Messen des Gewichts des Tumors 28 Tage nach der Tumor-Implantation, Bestimmung des mittleren Gewichts des Tumors für jede Versuchsgruppe und Bestimmung des Tumor-Gewichtsverhältnisses (T/C %) der Gruppe von Mäusen, die mit dem Arzneimittel behandelt wurden (T, 5 Mäuse pro Gruppe), zu der Gruppe von Mäusen, die nicht mit dem Arzneimittel behandelt wurden (C, 10 Mäuse pro Gruppe), ermittelt. Die tägliche Dosierung von IL-2 wird durch das Gewicht (ug) des Arzneimittels pro Maus gezeigt, und die tägliche Dosierung von 5'-DFUR wird auch durch das Gewicht (ug) des Arzneimittels pro Maus gezeigt. Erhaltene Ergebnisse durch Verabreichung von IL-2 allein und einer Kombination von IL-2 und 5'-DFUR der vorliegenden Erfindung werden in der Tabelle 2 gezeigt. Tabelle 2 Dosierung (ug/Maus pro Tag) Anzahl der Mäuse Tumorgewicht (mg); Durchschnitt ± SD Tumor-Gewichtsverhältnis (T/C %) Körpergwichtszunahme (g) (7-21 Tage) Unbehandelt Kontrolle
- Gewebeschleim von Dickdarmkrebs Nr. 26 wurde subcutan in Unterleibsbereiche von weiblichen BALB/c-Mäusen, jeweils mit einem Körpergewicht von etwa 20 g, auf ähnliche Weise wie im Versuchsbeispiel 2 implantiert. 5'-DFUR und IL-2 wurden einmal pro Tag kontinuierlich 10mal, 14 Tage nach der Tumor-Implantation, verabreicht. 5'-DFUR wurde oral verabreicht und IL-2 wurde subcutan in den Unterleibsbereich gegenüber der Tumor-implantierten Stelle wie in Versuchsbeispiel 2 verabreicht. Antikrebsmittel, Mitomycin (nachstehend hierin als MMC bezeichnet), Adriamycin (hierin nachstehend als ADR bezeichnet) und Cyclophosphamid (hierin nachstehend als CPA bezeichnet) wurden den Mäusen 7 und 10 Tage nach der Tumor-Implantation intravenös verabreicht. Die Dosierung jedes Arzneimittels wird durch das Gewicht (ug) pro Maus gezeigt. Selbst wenn 5'-DFUR und IL-2 der vorliegenden Erfindung nur 10 Tage lang, nachdem der Tumor gewachsen war, verabreicht wurden, konnte eine ausgezeichnete Wirkung durch die Kombinationen mit den zusätzlichen Antikrebsmitteln gezeigt werden. Ergebnisse (das Tumorgewicht 28 Tage nach der Tumor-Implantation) sind in der Tabelle 3 aufgeführt. Tabelle 3 Dosierung (ug/Maus pro Tag) Anzahl der Mäuse Tumorgewicht (mg); Durchschnitt ± SD Antikrebsmittel Unbehandelt; Kontrolle Tabelle 3 (Fortsetzung) Dosierung (ug/Maus pro Tag) Tumor-Gew.- Verhältnis (T/C %) Zunahme des Körpergewichts (g) (14-28 Tage) Antikrebsmittel Unbehandelt; Kontrolle
- * Physiologische Kochsalzlösung wurde intravenös in einer Menge von 0,2 ml/20 g verabreicht.
- ** Physiologische Kochsalzlösung wurde oral in einer Menge von 0,2 ml/20 g verabreicht.
- *** Das Lösungsmittel (5% normales Mäuseserum, das physiologische Kochsalzlösung enthält) fur IL-2 wurde subcutan in einer Menge von 0,1 ml/Maus verabreicht.
- Gewebeschleim von Dickdarmkrebs Nr. 26, der ähnlich dem Versuchsbeispiel 1 hergestellt wurde, wurde subcutan durch ein Einspritzrohr in Oberschenkelbereiche von männlichen BALB/c- Mäusen, jeweils mit einem Körpergewicht von etwa 25 g, implantiert. Zwanzig Tage nach der Tumor-Implantation wurden Mäuse, in denen Tumore zu einer vorherbestimmten Größe angewachsen waren, ausgewählt und in Gruppen aufgeteilt, und es wurde die Arzneimittel-Verabreichung initiiert. IL-2 wurde subcutan in den seitlichen Unterleibsbereich gegenüber der Tumor-implantierten Stelle einmal pro Tag kontinuierlich während 15 Tagen gegeben. 5'- DFUR wurde den Mäusen oral einmal pro Tag, von dem Tag der IL-2- Verabreichung an, insgesamt 15mal eingegeben. IL-2 wurde in physiologischer Kochsalzlösung (Auflösungslösung), die 5% normales Mäuseserum enthielt, gelöst, so daß die sich ergebende Lösung in einer Menge von 0,1 ml/20 g Körpergewicht der Maus verabreicht wurde. 5'-DFUR wurde in physiologischer Kochsalzlösung suspendiert, so daß die sich ergebende Lösung in einer Menge von 0,2 ml/20 g Körpergewicht der Maus verabreicht wurde.
- Die Antitumorwirkung wurde durch Beobachten der Überlebenszeitdauer der Tumor-tragenden Mäuse, Bestimmung der durchschnittlichen (mittleren) Lebenszeitdauer jeder Versuchsgruppe und Bestimmung des Überlebenszeitdauer-Verhältnisses (T/C %) der Gruppe von Mäusen, die mit dem Arzneimittel behandelt wurden (T, 5 Mäuse pro Gruppe), zu der Gruppe von Mäusen, die nicht mit dem Arzneimittel behandelt wurden (C, 5 Mäuse pro Gruppe), ermittelt. Die tägliche Dosierung von IL-2 wird durch das Gewicht (ug) des Arzneimittels pro Maus gezeigt, und die tägliche Dosierung von 5'-DFUR wird auch durch das Gewicht (ug) des Arzneimittels pro Maus gezeigt. Erhaltene Ergebnisse durch Verabreichung von IL-2 allein und einer Kombination von IL-2 und 5'-DFUR der vorliegenden Erfindung werden in der Tabelle 4 gezeigt. Tabelle 4 Überlebenszeitdauer Arzneimittel Dosierung (ug/Maus) Anzahl der Mäuse Tage Durchschnitt (Mittelwert) T/C (%) Unbehandelt, Kontrolle * > 93: Die Maus wurde 93 Tage nach der Tumor-Implantation geschlachtet. Der Tumor war vollständig verschwunden.
- Gewebeschleim von Dickdarmkrebs Nr. 26, der ähnlich dem Versuchsbeispiel 1 hergestellt wurde, wurde subcutan durch ein Einspritzrohr in Oberschenkelbereiche von männlichen BALB/c- Mäusen, jeweils mit einem Körpergewicht von etwa 25 g, implantiert. Vierzehn Tage nach der Tumor-Implantation wurden Mäuse, in denen Tumore zu einer vorherbestimmten Größe angewachsen waren, ausgewählt und in Gruppen aufgeteilt, und es wurde die Arzneimittel-Verabreichung initiiert. Die subcutane Verabreichung von IL-2 in seitliche Unterleibsbereich gegenüber der Tumor-implantierten Stelle erfolgte einmal pro Tag während 4 aufeinanderfolgenden Tagen je Woche und wurde 5 Wochen lang wiederholt. Die orale Verabreichung von 5'-DFUR an die Mäuse erfolgte einmal pro Tag während 4 aufeinanderfolgender Tagen je Woche, beginnend mit dem ersten Tag der IL-2-Verabreichung, und wurde während 5 Wochen wiederholt. IL-2 wurde in physiologischer Kochsalzlösung (Auflösungslösung), die 5% normales Mäuseserum enthielt, gelöst, so daß die sich ergebende Lösung in einer Menge von 0,1 ml/20 g Körpergewicht der Maus verabreicht wurde. 5'-DFUR wurde in physiologischer Kochsalzlösung suspendiert, so daß die sich ergebende Lösung in einer Menge von 0,2 ml/20 g Körpergewicht der Maus verabreicht wurde. Die Antitumorwirkung wurde durch Beobachten der Überlebenszeitdauer der Tumor-tragenden Mäuse, Bestimmung der durchschnittlichen (mittleren) Lebenszeitdauer jeder Versuchsgruppe und Bestimmung des Überlebenszeitdauer-Verhältnisses (T/C %) der Gruppe von Mäusen, die mit dem Arzneimittel behandelt wurden (T, 5 bis 10 Mäuse pro Gruppe), zu der Gruppe von Mäusen, die nicht mit dem Arzneimittel behandelt wurden (C, 10 Mäuse pro Gruppe), ermittelt. Die tägliche Dosierung von IL-2 wird durch das Gewicht (ug) des Arzneimittels pro Maus gezeigt, und die tägliche Dosierung von 5'-DFUR wird auch durch das Gewicht (ug) des Arzneimittels pro Maus gezeigt. Erhaltene Ergebnisse durch Verabreichung von IL-2 allein, 5'-DFUR und einer Kombination von IL-2 und 5'-DFUR der vorliegenden Erfindung werden in der Tabelle 5 gezeigt. Tabelle 5 Überlebenszeitdauer Arzneitmittel Dosierung (ug/Maus) Anzahl der Mäuse Tage Durchschnitt (Mittelwert) T/C (%) Unbehandelt, Kontrolle
- Gewebeschleim von Dickdarmkrebs Nr. 26, der ähnlich dem Versuchsbeispiel 1 hergestellt wurde, wurde subcutan in Oberschenkelbereiche von weiblichen BALB/c-Mäusen mit einem Körpergewicht von etwa 25 g implantiert. 5'-DFUR und IL-2 wurden einmal pro Tag während 4 aufeinanderfolgenden Tagen jeder Woche, beginnend von dem 20. Tag nach der Tumorimplantation an, verabreicht. Die Verabreichung wurde 4 Wochen lang wiederholt. 5'- DFUR wurde oral und IL-2 subcutan in Unterleibsbereiche, die gegenüber der Tumor-implantierten Stelle lagen - wie in Versuchsbeispiel 1 - verabreicht. Ein Antikrebsmittel - MMC - wurde den Mäusen 7, 24, 31 und 38 Tage nach der Tumor-Implantation intravenös verabreicht. Die Dosierung jedes Arzneimittels wird durch das Gewicht (ug) pro Maus gezeigt. Selbst wenn 5'- DFUR und IL-2 der vorliegenden Erfindung zugegeben wurden, nachdem der Tumor gewachsen war, konnten ausgezeichnete Überlebenswirkungen durch die Kombinationen mit dem zusätzlichen Antikrebsmittel aufgezeigt werden. Ergebnisse (der Versuch wurde zweimal wiederholt) werden in Tabelle 6 gezeigt. Tabelle 6 Überlebenszeitdauer Arzneimittel Dosierung (ug/Maus) Anzahl der Mäuse Tage Durchschnitt (Mittelwert) T/C (%) Unbehandelt, Kontrolle Beispiel 1 Präparat zur Injektion Lactose Oxypropylcellulose Insgesamt
- Die entsprechenden Komponenten wurden in dem obigen Verhältnis vermischt und dann in destilliertem Wasser zur Injektion oder in physiologischer Kochsalzlösung gelöst. Humanserum-Albumin (HSA) wurde in einer Konzentration von 0,5% dazu gegeben, danach wurde unter Verwendung eines Membranfilters, das eine Porengröße von 0,22 um hatte, filtriert. 1 ml-Anteile des sich ergebenden Filtrats wurden in entsprechende Ampullenflaschen dispensiert und lyophilisiert, um ein Antitumormittel zur Injektion herzustellen. Dieses Präparat zur Injektion wird in 5 ml destilliertem Wasser gelöst, wenn es zur Injektion verwendet wird. Beispiel 2 Präparat zur Injektion Lactose Natriumlaurylsulfat Insgesamt
- Die entsprechenden Komponenten wurden in dem obigen Verhältnis vermischt und dann in destilliertem Wasser zur Injektion oder in physiologischer Kochsalzlösung gelöst. Humanserum-Albumin (HSA) wurde in einer Konzentration von 0,5% dazu gegeben, danach wurde unter Verwendung eines Membranfilters, das eine Porengröße von 0,22 um hatte, filtriert. 1 ml-Anteile des sich ergebenden Filtrats wurden in entsprechende Ampullenflaschen dispensiert und lyophilisiert, um ein Antitumormittel zur Injektion herzustellen. Dieses Präparat zur Injektion wird in 5 ml destilliertem Wasser gelöst, wenn es zur Injektion verwendet wird. Beispiel 3 Präparat zur Injektion Lactose Oxypropylcellulose (Insgesamt
- Die entsprechenden Komponenten wurden in dem obigen Verhältnis vermischt und dann in 1000 ml destilliertem Wasser oder in physiologischer Kochsalzlösung zur Injektion gelöst. Humanserum- Albumin (HSA) wurde in einer Konzentration von 0,5% dazu gegeben, danach wurde unter Verwendung eines Membranfilters, das eine Porengröße von 0,22 um hatte, filtriert. 10 ml-Anteile des sich ergebenden Filtrats wurden in entsprechende Ampullenflaschen dispensiert und lyophilisiert, um ein Antitumormittel zur Injektion herzustellen. Dieses Präparat zur Injektion wird in 10 ml destilliertem Wasser gelöst, wenn es zur Injektion verwendet wird. Beispiel 4 Präparat zur Injektion Lactose Natriumlaurylsulfat Insgesamt
- Die entsprechenden Komponenten wurden in dem obigen Verhältnis vermischt und dann in 1000 ml destilliertem Wasser oder in physiologischer Kochsalzlösung zur Injektion gelöst. Humanserum- Albumin (HSA) wurde in einer Konzentration von 0,5% dazu gegeben, danach wurde unter Verwendung eines Membranfilters, das eine Porengröße von 0,22 um hatte, filtriert. 10 ml-Anteile des sich ergebenden Filtrats wurden in entsprechende Ampullenflaschen dispensiert und lyophilisiert, um ein Antitumormittel zur Injektion herzustellen. Dieses Präparat zur Injektion wird in 10 ml destilliertem Wasser gelöst, wenn es zur Injektion verwendet wird. Beispiel 5 Kit für ein Injektionspräparat Lactose Oxypropylcellulose Insgesamt
- Die drei Komponenten wurden in dem obigen Verhältnis vermischt und dann in 1000 ml destilliertem Wasser oder in physiologischer Kochsalzlösung zur Injektion gelöst. Humanserum-Albumin (HSA) wurde in einer Konzentration von 0,5% dazu gegeben, danach wurde unter Verwendung eines Membranfilters, das eine Porengröße von 0,22 um hatte, filtriert. 5 ml-Anteile des sich ergebenden Filtrats wurden in entsprechende Ampullenflaschen antiseptisch dispensiert und lyophilisiert, um einen Kit [A] herzustellen. Natriumlaurylsulfat Insgesamt
- Die entsprechenden Komponenten wurden in dem obigen Verhältnis vermischt und dann in 1000 ml destilliertem Wasser oder in physiologischer Kochsalzlösung zur Injektion gelöst; danach wurde unter Verwendung eines Membranfilters, das eine Porengröße von 0,22 um hatte, filtriert. 5 ml-Anteile des sich ergebenden Filtrats wurden in entsprechende Ampullenflaschen antiseptisch dispensiert und lyophilisiert, um einen Kit [B] herzustellen.
- Der Kit A wird mit dem Kit C gelöst, und dann wird der Kit B darin gelöst, um eine Lösung zur Injektion zu erhalten, wenn der Kit verwendet wird. Alternativ wird der Kit B mit dem Kit C gelöst, und dann wird der Kit A darin gelöst, um eine Lösung zur Injektion zu erhalten, wenn der Kit verwendet wird.
- Alternativ werden der Kit A bzw.der Kit B mit dem Kit C gelöst, um zwei Lösungen zur Injektion herzustellen - eine Kit A-Lösung und eine Kit B-Lösung - die separat zur gleichen Zeit oder in einem Intervall verabreicht werden.
- (2) Information für SEQ ID Nr.:1:
- (i) Sequenz-Eigenschaften
- (A) Länge: 133 Aminosäuren
- (B) Typ: Aminosäure
- (D) Topologie: linear
- (ii) Molekültyp: Protein
- (xi) Sequenzbeschreibung: SEQ ID Nr:1:
Claims (16)
1. Verwendung einer Kombination aus Interleukin-2 mit
5'-Desoxy-5-fluoruridin oder einem Salz desselben zur
Herstellung eines Medikaments zur Immunstimulation eines
Säugers.
2. Verwendung nach Anspruch 1, worin die Herstellung des
Medikaments das Vermischen von Interleukin-2 mit
5'-Desoxy-5-fluoruridin oder einem Salz desselben umfaßt.
3. Verwendung nach Anspruch 1, worin die Herstellung des
Medikaments das getrennte Formulieren von Interleukin-2
und 5'-Desoxy-5-fluoruridin oder einem Salz desselben
umfaßt.
4. Verwendung nach Anspruch 1, worin das Verhältnis von
Interleukin-2 und 5'-Desoxy-5-fluoruridin oder einem Salz
desselben auf der Basis von 10 ug Protein des IL-2 etwa
0,1 bis etwa 100 mg 5'-Desoxy-5-fluoruridin oder eines
Salzes desselben beträgt.
5. Verwendung nach Anspruch 4, worin das Verhältnis von
Interleukin-2 und 5'-Desoxy--5-fluoruridin oder einem Salz
desselben auf der Basis von 10 ug Protein des IL-2 etwa
1 bis etwa 50 mg 5'-Desoxy-5-fluoruridin oder eines
Salzes desselben beträgt.
6. Verwendung nach Anspruch 1, weiterhin enthaltend ein
anderes chemotherapeutisches Mittel und/oder ein anderes
immunotherapeutisches Mittel.
7. Verwendung nach Anspruch 6, worin das chemotherapeutische
Mittel ein Antitumormittel ist.
8. Verwendung nach Anspruch 7, worin das Antitumormittel aus
der aus Mitomycin, Adriamycin, Cisplatin, Vindesin,
Vincristin, Cyclophosphamid, Ifosfamid, Bleomycin,
Peplomycin und Etoposid bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Immunstimulation
eines Säugers, umfassend eine wirksame Menge an
Interleukin-2 und an 5'-Desoxy-5-fluoruridin oder einem
Salz desselben in einem pharmazeutischen Träger.
10. Zusammensetzung nach Anspruch 9, worin die
Zusammensetzung das Vermischen von Interleukin-2 mit
5'-Desoxy-5-fluoruridin oder einem Salz desselben umfaßt.
11. Kit phaririazeutischer Präparate zur Immunstimulation eines
Säugers, umfassend ein pharmazeutisches Präparat von
Interleukin-2 und ein pharmazeutisches Präparat von
5'-Desoxy-5-fluoruridin oder einem Salz desselben.
12. Zusammensetzung nach Anspruch 9, worin das Verhältnis von
Interleukin-2 und 5'-Desoxy-5-fluoruridin oder einem Salz
desselben auf der Basis von 10 ug Protein des IL-2 etwa
0,1 bis etwa 100 mg 5'-Desoxy-5-fluoruridin oder eines
Salzes desselben beträgt.
13. Zusammensetzung nach Anspruch 9, weiterhin enthaltend ein
anderes chemotherapeutisches Mittel und/oder ein anderes
immunotherapeutisches Mittel.
14. Zusammensetzung nach Anspruch 13, worin das
chemotherapeutische Mittel ein Antitumormittel ist.
15. Zusammensetzung nach Anspruch 14, worin das
Antitumormittel aus der aus Mitomycin, Adriamycin, Cisplatin,
Vindesin, Vincristin, Cyclophosphamid, Ifosfamid,
Bleomycin, Peplomycin und Etoposid bestehenden Gruppe
ausgewählt ist.
16. Zusammensetzung nach Anspruch 9, worin das Interleukin-2
ein biologisches oder immunologisches aktives Fragment
enthält.
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