EP0647644B1 - Aktibakteriell wirksame Pyrido 1,2,3-d,e 1,3,4 Benzoxadiazinderivate - Google Patents

Aktibakteriell wirksame Pyrido 1,2,3-d,e 1,3,4 Benzoxadiazinderivate Download PDF

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EP0647644B1
EP0647644B1 EP94113044A EP94113044A EP0647644B1 EP 0647644 B1 EP0647644 B1 EP 0647644B1 EP 94113044 A EP94113044 A EP 94113044A EP 94113044 A EP94113044 A EP 94113044A EP 0647644 B1 EP0647644 B1 EP 0647644B1
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EP
European Patent Office
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methyl
hydrogen
azabicyclo
ene
compounds
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EP94113044A
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EP0647644A1 (de
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Thomas Dr. Jaetsch
Burkhard Dr. Mielke
Uwe Dr. Petersen
Thomas Dr. Philipps
Thomas Dr. Schenke
Klaus Dieter Dr. Bremm
Rainer Dr. Endermann
Karl Georg Dr. Metzger
Martin Dr. Scheer
Michael Dr. Stegemann
Heinz-Georg Dr. Wetzstein
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Bayer AG
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Bayer AG
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/06—Peri-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Definitions

  • the invention relates to new pyrido [1,2,3-d, e] [1,3,4] benzoxadiazine derivatives, processes for their preparation and antibacterial agents and feed additives containing them.
  • the compounds of the formula (I) can be present in the form of racemates or as enantiomerically pure compounds, in the form of their pharmaceutically usable hydrates and acid addition salts and in the form of their alkali metal, alkaline earth metal, silver and guanidinium salts.
  • the compounds according to the invention have a higher antibacterial activity, particularly in the gram-positive range. They are therefore suitable as active ingredients for human and veterinary medicine, whereby veterinary medicine also includes the treatment of fish for therapy or for the prevention of bacterial infections.
  • Examples include: 9,10-difluoro-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido [1,2,3-d, e] [1,3,4] benzoxadiazine-6-carboxylic acid 9,10-difluoro-2,3-dimethyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido [1,2,3-d, e] [1,3,4] benzoxadiazine-6-carboxylic acid 9,10-difluoro-2- (hydroxymethyl) -3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido [1,2,3-d, e] [1,3,4] benzoxadiazin-6 -carboxylic acid 9,10-difluoro-3-ethyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido [1,2,3-d, e] [1,3,4] benzoxadiazine-6-carboxylic acid 9,
  • Examples include: 2,7-diazabicyclo [3.3.0] octane 2-methyl-2,7-diazabicyclo [3.3.0] octane 2,8-diazabicyclo [4.3.0] nonane 2-methyl-2,8-diazabicyclo [4.3.0] nonane 2-oxa-5,8-diazabicyclo [4.3.0] nonane 5-methyl-2-oxa-5,8-diazabicyclo [4.3.0] nonane.
  • Preferred protecting groups P, P 1 , P 2 are those protecting groups in which, under the conditions used for their cleavage, the cyclization to the lactam and optionally an esterification of a second, still free carboxyl function with the alcohol used as solvent takes place, that all reaction steps can be carried out in a one-pot reaction and that there is no uncontrolled conversion of optionally diastereomerically and enantiomerically pure starting materials into isomer mixtures which are difficult or difficult to separate.
  • All inert organic solvents can be used as diluents for the Diels-Alder reaction.
  • ethers such as diisopropyl ether, di-n-butyl ether, dimethoxyethane, tetrahydrofuran and anisole, hydrocarbons such as e.g. Hexane, methylcyclohexane, toluene, xylene and mesitylene and halogenated hydrocarbons such as e.g. Chloroform, 1,2-dichloroethane and chlorobenzene.
  • the Diels-Alder reaction can also be carried out without a solvent.
  • the reaction temperatures can be varied over a wide range. Generally one works between about -20 ° C and + 200 ° C, preferably between -20 ° C and + 150 ° C.
  • the Diels-Alder reaction is usually carried out at normal pressure. However, pressures up to 1.5 GPa can also be used to accelerate the reaction.
  • Examples include the hydrolysis of an ester to carboxylic acid, the reduction of carbonyl groups, for example of esters, to aldehydes or alcohols or of lactam groups to the pyrrolidines, the conversion of a hydroxy function to an amino function, the conversion of a carboxyl function or one of its derivatives with degradation a carbon atom in an amine function, the reductive amination of an aldehyde with an amine function present in the molecule, the reductive amination of an aldehyde function present in the molecule with an amine, the introduction of protective groups, the splitting off of the protective group on the pyrrolidine nitrogen in such a way that any further protective groups present in the molecule remain.
  • the reaction of (II) with (III), in which the compounds (III) also in the form of their salts, e.g. the hydrochloride can be used, is preferably in a diluent such as dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, hexamethyl-phosphoric acid trisamide, sulfolane, acetonitrile, water, an alcohol such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, glycol monomethyl ether or pyridine performed. Mixtures of these diluents can also be used.
  • a diluent such as dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, hexamethyl-phosphoric acid trisamide, sulfolane, acetonitrile, water, an alcohol such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropano
  • acid binders can be used as acid binders. These preferably include the alkali metal hydroxides, alkali metal carbonates, organic amines and amidines. The following may be mentioned as particularly suitable: triethylamine, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO), 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) or excess amine (III).
  • DABCO 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane
  • DBU 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene
  • III excess amine
  • reaction temperatures can be varied over a wide range. Generally one works between about 20 and 200 ° C, preferably between 80 and 180 ° C.
  • the reaction can be carried out at normal pressure, but also at elevated pressure. Generally one works at pressures between 1 bar and 100 bar, preferably between 1 and 10 bar.
  • Free amino groups can be protected during the reaction by a suitable amino protecting group, for example the tert-butoxycarbonyl radical, and can be released again after the reaction has ended by treatment with a suitable acid such as hydrochloric acid or trifluoroacetic acid (see Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Volume E4, page 144 (1983); JFW Mc Omie, Protective Groups in Organic Chemistry (1973), page 43).
  • a suitable amino protecting group for example the tert-butoxycarbonyl radical
  • a suitable acid such as hydrochloric acid or trifluoroacetic acid
  • esters according to the invention are reacted with suitable haloalkyl derivatives in a solvent such as dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, dimethyl sulfoxide or tetramethyl urea by reacting an alkali metal salt of the underlying carboxylic acid, which may optionally be protected on the N atom by a protective group such as the tert-butoxycarbonyl radical Temperatures of about 0 to 100 ° C, preferably 0 to 50 ° C, obtained.
  • a solvent such as dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, dimethyl sulfoxide or tetramethyl urea
  • the acid addition salts of the compounds according to the invention are prepared in a customary manner, for example by dissolving the betaine in a sufficient amount of aqueous acid and precipitating the salt with a water-miscible organic solvent such as methanol, ethanol, acetone, acetonitrile. You can also heat equivalent amounts of betaine and acid in water or an alcohol such as glycol monoethyl ether and then evaporate to dryness or vacuum the precipitated salt.
  • salts which can be used pharmaceutically are the salts of hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid, glycolic acid, lactic acid, succinic acid, citric acid, tartaric acid, methanesulfonic acid, 4-toluenesulfonic acid, galacturonic acid, gluconic acid, embonic acid, glutamic acid or Understand aspartic acid.
  • the compounds according to the invention can be bound to acidic or basic ion exchangers.
  • the alkali or alkaline earth metal salts of the carboxylic acids according to the invention are obtained, for example, by dissolving the betaine in a deficient alkali or alkaline earth metal solution, filtering undissolved betaine and evaporating the filtrate to dryness.
  • Sodium, potassium or calcium salts are pharmaceutically suitable.
  • the corresponding silver salts are obtained by reacting an alkali or alkaline earth metal salt with a suitable silver salt such as silver nitrate.
  • the compounds according to the invention have a strong antibiotic effect and, with low toxicity, show a broad antibacterial spectrum against gram-positive and gram-negative germs, in particular also against those which are resistant to various antibiotics, such as e.g. Penicillins, cephalosporins, aminoglycosides, sulfonamides, tetracyclines.
  • the compounds according to the invention are active against a very broad spectrum of microorganisms. With their help, gram-negative and gram-positive bacteria and bacterial-like microorganisms can be combated and the diseases caused by these pathogens can be prevented, improved and / or cured.
  • the compounds according to the invention are distinguished by an increased action on dormant and resistant germs.
  • dormant bacteria i.e. bacteria that show no detectable growth
  • the compounds act below concentrations of similar substances. This relates not only to the amount to be used, but also to the speed of the kill.
  • gram positive and negative bacteria particularly Staphylococcusaureus, Micrococcusluteus and Enterococcusfaecalis.
  • the compounds according to the invention also show surprising increases in activity against bacteria which are classified as less sensitive to comparable substances, in particular resistant Staphylococcus aureus and Enterococcus faecalis.
  • the compounds according to the invention are particularly effective against bacteria and bacteria-like microorganisms. They are therefore particularly well suited for the prophylaxis and chemotherapy of local and systemic infections in human and veterinary medicine, which are caused by these pathogens.
  • the compounds are also suitable for combating protozoonoses and helminths.
  • the compounds according to the invention can be used in various pharmaceutical preparations. Tablets, dragees, capsules, pills, granules, suppositories, solutions for injection and oral administration, suspensions and emulsions, and also pastes, ointments, gels, creams, lotions, powders and sprays may be mentioned as preferred pharmaceutical preparations.
  • the minimum inhibitory concentrations were determined by serial dilution on Iso-Sensitest Agar (Oxoid). A series of agar plates were prepared for each test substance, which contained decreasing concentrations of the active ingredient at twice the dilution. The agar plates were inoculated with a multipoint inoculator (Denley). Overnight cultures of the pathogens were used for inoculation, which were previously diluted so that each inoculation point contained approximately 10 4 colony-forming particles. The inoculated agar plates were incubated at 37 ° C and the germ growth was read after about 20 hours. The MIC value ( ⁇ m / ml) indicates the lowest active substance concentration at which no growth was visible to the naked eye.
  • Example 2 Analogously to Example 1, the title compound is obtained in the reaction with (1S, 6S) -2,8-diazabicyclo [4.3.0] nonane. Melting point: 255-257 ° C
  • Example 2 Analogously to Example 1, the title compound is obtained in the reaction with 2-amino-8-azabicyclo [4.3.0] non-3-ene. Melting point: 246-250 ° C (with decomposition)
  • Example 2 Analogously to Example 1, the title compound is obtained in the reaction with 2-amino-5-isopropyl-8-azabicyclo [4.3.0] non-3-ene. Melting point: 194-199 ° C

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Description

  • Die Erfindung betrifft neue Pyrido[1,2,3-d,e][1,3,4]benzoxadiazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle Mittel und Futterzusatzstoffe.
  • Es ist bereits bekannt geworden, daß derartige Pyridobenzoxadiazincarbonsäuren antibakteriell wirksam sind. Beispiele hierfür finden sich in EP-O 259 804, EP-O 343 524 und im European Journal of Medicinal Chemistry 26, 889 (1991).
  • Weitere antibakteriell wirkende Chinolonsäurederivate sind bekannt aus EP-A 287 951, 550 903, 520 240, 391 132, WO-A 94/17 074, J. Org. Chem 57, 744 (1992), Res. Discl. 291, 548 (1991). Die Wirkung der bekannten Verbindungen ist jedoch nicht immer zufriedenstellend.
  • Es wurden nun Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gefunden
    Figure imgb0001
     in welcher
    • R1
    für Wasserstoff oder gegebenenfalls durch Hydroxy oder Halogen substituiertes C1-C4-Alkyl steht,
    R2
    unabhängig von R1 für Wasserstoff oder Methyl steht,
    R3
    für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl steht,
    R4
    für Wasserstoff, gegebenenfalls durch Hydroxy, Methoxy, Amino, Methylamino oder Dimethylamino substituiertes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)-methyl steht,
    X1
    für Wasserstoff oder Halogen steht,
    Z
    für Reste der Strukturen
    Figure imgb0002
     steht,
    worin
    R7
    für Wasserstoff, Hydroxy, -NR10R11, Hydroxymethyl, -CH2-NR10R11, Carboxyl, Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl steht,
    wobei
    R10
    für Wasserstoff, gegebenenfalls durch Hydroxy substituiertes C1-C3-Alkyl, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkoxyteil oder C1-C3-Acyl steht,
    R11
    für Wasserstoff oder Methyl steht,
    R8
    für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes C1-C3-Alkyl oder Cyclopropyl steht,
    R9
    für Wasserstoff oder Methyl steht,
    R6
    für Wasserstoff oder Methyl steht,
    R5
    für Wasserstoff, Methyl oder Reste der Strukturen -CH=CH-CO2R5', -CH2-CH2-CO2R5', -CH2-CO-CH3, -CH2-CH2-CN steht,
    R5'
    für Methyl oder Ethyl steht,
    B
    für -CH2-, O oder eine direkte Bindung steht.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können in Form von Racematen oder als enantiomerenreine Verbindungen sowie in Form ihrer pharmazeutisch verwendbaren Hydrate und Säureadditionssalze sowie in Form ihrer Alkali-, Erdalkali-, Silber- und Guanidiniumsalze vorliegen.
  • Man erhält die Verbindungen der Formel (I), wenn man Verbindungen der Formel (II)
    Figure imgb0003
     in welcher
    • R1, R2, R3, R4 und X1
    die oben angegebene Bedeutung haben und
    X2
    für Halogen, insbesondere Fluor oder Chlor, steht,
    mit Verbindungen der Formel (III)

            Z-H     (III),

    in welcher
    Z
    die oben angegebene Bedeutung hat,
    gegebenenfalls in Gegenwart von Säurefängern umsetzt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen im Vergleich zu bekannten Vertretern dieses Strukturtyps eine höhere antibakterielle Wirkung insbesondere im grampositiven Bereich auf. Sie eignen sich daher als Wirkstoffe für die Human-und Veterinärmedizin, wobei zur Veterinärmedizin auch die Behandlung von Fischen zur Therapie oder zur Vorbeugung bakterieller Infektionen zu zählen ist.
  • Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
    • R1
    für Wasserstoff oder gegebenenfalls durch Hydroxy substituiertes C1-C3-Alkyl steht,
    R2
    unabhängig von R1 für Wasserstoff oder Methyl steht,
    R3
    für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,
    R4
    für Wasserstoff, gegebenenfalls durch Hydroxy, Methoxy, Amino, Methylamino oder Dimethylamino substituiertes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl steht,
    X1
    für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,
    Z
    für Reste der Strukturen
    Figure imgb0004
     steht,
    worin
    R7
    für Wasserstoff, Hydroxy, -NR10R11, Hydroxymethyl oder -CH2-NR10R11 steht,
    wobei
    R10
    für Wasserstoff, gegebenenfalls durch Hydroxy substituiertes C1-C2-Alkyl, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkoxyteil oder C1-C3-Acyl steht,
    R11
    für Wasserstoff oder Methyl steht,
    R8
    für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes C1-C3-Alkyl oder Cyclopropyl steht,
    R9
    für Wasserstoff oder Methyl steht,
    R5
    für Wasserstoff oder Methyl steht,
    R6
    für Wasserstoff steht,
    B
    für -CH2-, O oder eine direkte Bindung steht
    und deren pharmazeutisch verwendbaren Hydrate und Säureadditionssalze sowie ihre Alkali-, Erdalkali-, Silber- und Guanidiniumsalze.
  • Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel (I), in welcher
    • R1
    für Wasserstoff oder Methyl steht,
    R2
    für Wasserstoff,
    R3
    für Methyl oder Ethyl steht,
    R4
    für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,
    X1
    für Fluor steht,
    Z
    für Reste der Strukturen
    Figure imgb0005
     steht,
    worin
    R7
    für Wasserstoff, Hydroxy, -NR10R11, Hydroxymethyl oder -CH2-NR10R11 steht,
    wobei
    R10
    für Wasserstoff, Methyl, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkoxyteil oder C1-C3-Acyl steht,
    R11
    für Wasserstoff oder Methyl steht,
    R8
    für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes C1-C3-Alkyl oder Cyclopropyl steht,
    R6
    für Wasserstoff steht,
    R9
    für Wasserstoff oder Methyl steht,
    R5
    für Wasserstoff oder Methyl steht,
    B
    für -CH2-, O oder eine direkte Bindung steht
    und deren pharmazeutisch verwendbaren Hydrate und Säureadditionssalze sowie ihre Alkali-, Erdalkali-, Silber- und Guanidiniumsalze.
  • Im einzelnen seien folgende Verbindungen der Formel (I) genannt:
    Figure imgb0006
    Figure imgb0007
    Figure imgb0008
    Figure imgb0009
    Figure imgb0010
    Figure imgb0011
    Figure imgb0012
    Figure imgb0013
    Figure imgb0014
    Figure imgb0015
  • Verwendet man zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) beispielsweise 9,10-Difluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-d,e][1,3,4]benzoxadiazin-6-carbonsäure und 2,8-Diazabicyclo[4.3.0]nonan, so kann der Reaktionsverlauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:
    Figure imgb0017
     Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel (II) sind bekannt, bzw. können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Sie können gegebenenfalls als Racemate, Enantiomere oder reine Diastereomere eingesetzt werden.
  • Als Beispiele seien genannt:
    9,10-Difluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-d,e][1,3,4]benzoxadiazin-6-carbonsäure
    9,10-Difluor-2,3-dimethyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-d,e][1,3,4]benzoxadiazin-6-carbonsäure
    9,10-Difluor-2-(hydroxymethyl)-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-d,e][1,3,4]benzoxadiazin-6-carbonsäure
    9,10-Difluor-3-ethyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-d,e][1,3,4]benzoxadiazin-6-carbonsäure
    9,10-Difluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-d,e][1,3,4]benzoxadiazin-6-carbonsäureethylester
    Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Amine der Formel (III) sind bekannt. Chirale Amine können sowohl als Racemate, als auch als enantiomeren- oder diastereomerenreine Verbindungen eingesetzt werden.
  • Als Beispiele seien genannt:
    2,7-Diazabicyclo[3.3.0]octan
    2-Methyl-2,7-diazabicyclo[3.3.0]octan
    2,8-Diazabicyclo[4.3.0]nonan
    2-Methyl-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan
    2-Oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan
    5-Methyl-2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan.
    2-Amino-8-azabicyclo[4.3.0]non-3-en
    2-Methylamino-8-azabicyclo[4.3.0]non-3-en
    4-Methyl-2-methylamino-8-azabicyclo[4.3.0]non-3-en
    5-Methyl-2-methylamino-8-azabicyclo[4.3.0]non-3-en
    2-Dimethylamino-8-azabicyclo[4.3.0]non-3-en
    2-Ethylamino-8-azabicyclo[4.3.0]non-3-en
    2-Methylaminomethyl-8-azabicyclo[4.3.0]non-3-en
    2-Hydroxy-8-azabicyclo[4.3.0]non-3-en
    5-Isopropyl-2-methylamino-8-azabicyclo[4.3.0]non-3-en
    2-Amino-5-isopropyl-8-azabicyclo[4.3.0]non-3-en
    2-Amino-5-methyl-8-azabicyclo[4.3.0]non-3-en
    2-Hydroxymethyl-8-azabicyclo[4.3.0]non-3-en
    2-Amino-5-cyclopropyl-8-azabicyclo[4.3.0]non-3-en
    8-Azabicyclo[4.3.0]non-2-en
    8-Azabicyclo[4.3.0]non-4-en-2-carbonsäureethylester
    2-Hydroxymethyl-8-azabicyclo[4.3.0]non-4-en
    2-Amino-8-azabicyclo[4.3.0]non-4-en
    2-Ethyloxycarbonylamino-8-azabicyclo[4.3.0]non-4-en
    2-tert.-Butyloxycarbonylamino-8-azabicyclo[4.3.0]non-4-en
    2-Benzyloxycarbonylamino-8-azabicyclo[4.3.0]non-4-en
    2-Allyloxycarbonylaminomethyl-8-azabicyclo[4.3.0]non-4-en
    2-Aminomethyl-8-azabicyclo[4.3.0]non-4-en
    2-Ethyloxycarbonylaminomethyl-8-azabicyclo[4.3.0]non-4-en
    2-tert.-Butyloxycarbonylaminomethyl-8-azabicyclo[4.3.0]non-4-en
    2-Methylamino-8-azabicyclo[4.3.0]non-4-en
    2-Ethylamino-8-azabicyclo[4.3.0]non-4-en
    2-Cyclopropylamino-8-azabicyclo[4.3.0]non-4-en
    2-Dimethylamino-8-azabicyclo[4.3.0]non-4-en
    2-[(2-Hydroxyethyl)-amino]-8-azabicyclo[4.3.0]non-4-en
    2-Amino-1-methyl-8-azabicyclo[4.3.0]non-4-en
    2-Amino-2-methyl-8-azabicyclo[4.3.0]non-4-en
    2-Amino-3-methyl-8-azabicyclo[4.3.0]non-4-en
    2-Ethyloxycarbonylamino-3-methyl-8-azabicyclo[4.3.0]non-4-en
    2-tert.-Butyloxycarbonylamino-3-methyl-8-azabicyclo[4.3.0]non-4-en
    2-Benzyloxycarbonylamino-3-methyl-8-azabicyclo[4.3.0]non-4-en
    2-Allyloxycarbonylaminomethyl-3-methyl-8-azabicyclo[4.3.0]non-4-en
    2-Amino-4-methyl-8-azabicyclo[4.3.0]non-4-en
    2-Amino-5-methyl-8-azabicyclo[4.3.0]non-4-en
    2-Amino-6-methyl-8-azabicyclo[4.3.0]non-4-en
    2-Amino-7-methyl-8-azabicyclo[4.3.0]non-4-en
    2-Amino-9-methyl-8-azabicyclo[4.3.0]non-4-en
  • Die substituierten 8-Azabicyclo[4.3.0]non-4-ene und 8-Azabicyclo[4.3.0]non-2-en sind Gegenstand einer noch nicht zum Stand der Technik gehörenden Anmeldung der Anmelderin (Le A 29 200).
  • Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
    Figure imgb0018
     in welcher
    • R7, R8 und R9
    die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    werden erhalten, indem man geeignete Diene mit geeigneten Dienophilen in einer Diels-Alder Reaktion umsetzt, die intermolekular oder intramolekular durchgeführt werden kann, und gegebenenfalls anschließend weitere chemische Reaktionen durchführt, um gegebenenfalls den Pyrrolidinring aufzubauen und um für die biologische Wirkung gewünschte Substituenten einzuführen und als letzten Schritt die Schutzgruppe am Pyrrolidinstickstoff abspaltet.
  • Bei intramolekularer Durchführung der Diels-Alder-Reaktion werden Verbindungen der Formel (1) oder (2)
    Figure imgb0019
     in denen
    • R8 und R9
    die oben angegebene Bedeutung haben und
    P
    für eine Schutzgruppe (beispielsweise Allyl, Acyl, Carbamoyl oder Trityl),
    Z
    für Wasserstoff, eine Carboxyl-, Carbonester- oder Carbonamidgruppe, CN oder NO2 steht,
    zu Verbindungen der Formel (3) [ausgehend von (1)] oder (4) [ausgehend von (2)]
    Figure imgb0020
     in denen
    R8, R9, P und Z
    die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    umgesetzt.
  • Intramolekulare Diels-Alder-Reaktionen ähnlicher Art sind teilweise bekannt: J.M. Mellor, A.M. Wagland; J. Chem. Soc. Perkin I, 997-1005 (1989); W.R. Roush, S.E. Hall; J. Am. Chem. Soc. 103, 5200 (1980); E. Ciganek; Organic Reactions 32, 1-374 (1984). In diesen Arbeiten fehlen jedoch Hinweise auf Schutzgruppen, die gleichzeitig für die Reaktion geeignet und anschließend problemlos abspaltbar sind.
  • Bei intermolekularer Durchführung der Diels-Alder-Reaktion werden Diene der Formel (5) mit Dienophilen der Formel (6) zu Verbindungen der Formel (7) umgesetzt, und gegebenenfalls nach Modifizierung der Gruppen Z1 und Z2, beispielsweise Überführung eines cyclischen Carbonsäureanhydrids in einen Diester unter Abspaltung der Schutzgruppen P1 oder P1 und P2, unter Cyclisierung zu den Lactamen der Formel (8) umgesetzt.
    Figure imgb0021
     In der Formel (5), (6), (7) und (8) haben R8, R9 die oben angegebene Bedeutung,
    • P1
    steht für eine Acyl- oder Carbamoylschutzgruppe, wenn
    P2
    für Wasserstoff steht, oder
    P1
    bildet gemeinsam mit P2 ein Imid,
    Z1 und Z2
    stehen für Wasserstoff, Carboxyl, Carbonester- oder Carbonamidgruppen, CN oder NO2, wobei mindestens eine der beiden Gruppen Z1 oder Z2 eine Carbonestergruppe oder eine Carbonamidgruppe oder CN sein muß oder Z1 und Z2 bilden gemeinsam eine Brücke, so daß ein cyclisches Carbonsäureanhydrid gebildet wird.
  • Bevorzugte Schutzgruppen P, P1, P2 sind solche Schutzgruppen, bei denen unter den Bedingungen, die zu ihrer Abspaltung verwendet werden, die Cyclisierung zum Lactam und gegebenenfalls eine Veresterung einer zweiten, noch freien Carboxylfunktion mit dem als Lösungsmittel verwendeten Alkohol stattfindet, derart, daß alle Reaktionsschritte in einer Eintopfreaktion ausgeführt werden können, und eine unkontrollierte Umwandlung gegebenenfalls diastereomeren-und enantiomerenreiner Ausgangsstoffe in nicht oder schwer trennbare Isomerengemische nicht stattfindet.
  • Als Beispiele seien genannt:
    • 1. die tert.-Butyloxycarbonylschutzgruppe
      (Abspaltung mit wäßrigen oder alkoholischen Säuren)
    • 2. die Phthalimidoschutzgruppe
      (Aminolyse mit primären Aminen in wäßrigen oder wasserfreien Alkoholen als Lösungsmittel)
    Figure imgb0022
    Figure imgb0023
    Figure imgb0024
  • Für die Diels-Alder-Reaktion kommen als Verdünnungsmittel alle inerten organischen Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Ether wie Diisopropylether, Di-n-butylether, Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran und Anisol, Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Hexan, Methylcyclohexan, Toluol, Xylol und Mesitylen und halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Chloroform, 1,2-Dichlorethan und Chlorbenzol. Die Diels-Alder-Reaktion kann aber auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.
  • Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa -20°C und +200°C, vorzugsweise zwischen -20°C und +150°C. Die Diels-Alder-Reaktion wird normalerweise bei Normaldruck durchgeführt. Zur Beschleunigung der Reaktion können aber auch Drucke bis zu 1,5 GPa eingesetzt werden.
  • Die weitere Umsetzung der Verbindungen der Formel (7) zu den Verbindungen der Formel (8) erfolgt wie in den Beispielen beschrieben oder nach bekannten Methoden der organischen Chemie.
  • Um ausgehend von den Verbindungen der Formel (3), (4) oder (8) zu den Verbindungen der Formel (III) zu gelangen, sind weitere Reaktionen erforderlich.
  • Beispielsweise genannt seien die Hydrolyse eines Esters zur Carbonsäure, die Reduktion von Carbonylgruppen, zum Beispiel von Estern, zu Aldehyden oder Alkoholen oder von Lactamgruppen zu den Pyrrolidinen, die Überführung einer Hydroxyfunktion in eine Aminofunktion, die Überführung einer Carboxylfunktion oder eines ihrer Derivate unter Abbau um ein Kohlenstoffatom in eine Aminfunktion, die reduktive Aminierung eines Aldehyds mit einer im Molekül vorhandenen Aminfunktion, die reduktive Aminierung einer im Molekül vorhandenen Aldehydfunktion mit einem Amin, die Einführung von Schutzgruppen, die Abspaltung der Schutzgruppe am Pyrrolidinstickstoff derart, daß im Molekül eventuell vorhandene weitere Schutzgruppen erhalten bleiben.
  • Diese Umsetzungen erfolgen wie in den Beispielen beschrieben oder nach in der organischen Chemie üblichen Methoden.
  • Die weitere Umsetzung der Verbindungen der Formel (3), (4) oder (8) zu den Verbindungen der Formel (III) können beispielsweise durch die nachfolgenden Formelschemata erläutert werden:
    Figure imgb0025
    Figure imgb0026
    Figure imgb0027
  • Die meisten Ausgangsstoffe der Formel (1), (2), (5) und (6) sind bekannt oder können nach bekannten Methoden der organischen Chemie hergestellt werden.
  • Die Umsetzung von (II) mit (III), bei der die Verbindungen (III) auch in Form ihrer Salze, wie z.B. der Hydrochloride eingesetzt werden können, wird vorzugsweise in einem Verdünnungsmittel wie Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon, Hexamethyl-phosphorsäuretrisamid, Sulfolan, Acetonitril, Wasser, einem Alkohol wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, Glykolmonomethylether oder Pyridin vorgenommen. Ebenso können Gemische dieser Verdünnungsmittel verwendet werden.
  • Als Säurebinder können alle üblichen anorganischen und organischen Säurebindungsmittel verwendet werden. Hierzu gehören vorzugsweise die Alkalihydroxide, Alkalicarbonate, organische Amine und Amidine. Als besonders geeignet seien im einzelnen genannt: Triethylamin, 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO), 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) oder überschüssiges Amin (III).
  • Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa 20 und 200°C, vorzugsweise zwischen 80 und 180°C.
  • Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Drücken zwischen 1 bar und 100 bar, vorzugsweise zwischen 1 und 10 bar.
  • Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man auf 1 Mol der Verbindung (II) 1 bis 15 Mol, vorzugsweise 1 bis 6 Mol der Verbindung (III) ein.
  • Freie Aminogruppen können während der Umsetzung durch eine geeignete Aminoschutzgruppe, zum Beispiel durch den tert.-Butoxycarbonylrest, geschützt und nach Beendigung der Reaktion durch Behandlung mit einer geeigneten Säure wie Chlorwasserstoffsäure oder Trifluoressigsäure wieder freigesetzt werden (siehe Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Band E4, Seite 144 (1983); J.F.W. Mc Omie, Protective Groups in Organic Chemistry (1973), Seite 43).
  • Die erfindungsgemäßen Ester werden durch Umsetzung eines Alkalisalzes der zugrundeliegenden Carbonsäure, die gegebenenfalls am N-Atom durch eine Schutzgruppe wie den tert.-Butoxycarbonylrest geschützt sein kann, mit geeigneten Halogenalkylderivaten in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Dimethylsulfoxid oder Tetramethylharnstoff bei Temperaturen von etwa 0 bis 100°C, vorzugsweise 0 bis 50°C, erhalten.
  • Die Herstellung der Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt in üblicher Weise zum Beispiel durch Lösen des Betains in ausreichender Menge wäßriger Säure und Ausfällen des Salzes mit einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Aceton, Acetonitril. Man kann auch äquivalente Mengen Betain und Säure in Wasser oder einem Alkohol wie Glykolmonoethylether erhitzen und anschließend bis zur Trockne eindampfen oder das ausgefallene Salz absaugen. Als pharmazeutisch verwendbare Salze sind beispielsweise die Salze der Salzsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, 4-Toluolsulfonsäure, Galacturonsäure, Gluconsäue, Embonsäure, Glutaminsäure oder Asparaginsäure zu verstehen. Ferner lassen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen an saure oder basische Ionenaustauscher binden.
  • Die Alkali- oder Erdalkalisalze der erfindungsgemäßen Carbonsäuren werden beispielsweise durch Lösen des Betains in unterschüssiger Alkali- oder Erdalkalilauge, Filtration von ungelöstem Betain und Eindampfen des Filtrats bis zur Trockne erhalten. Pharmazeutisch geeignet sind Natrium-, Kalium- oder Calciumsalze. Durch Umsetzung eines Alkali- oder Erdalkalisalzes mit einem geeigneten Silbersalz wie Silbernitrat werden die entsprechenden Silbersalze erhalten.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken stark antibiotisch und zeigen bei geringer Toxizität ein breites antibakterielles Spektrum gegen grampositive und gramnegative Keime, insbesondere auch gegen solche, die resistent sind gegen verschiedene Antibiotika, wie z.B. Penicilline, Cephalosporine, Aminoglykoside, Sulfonamide, Tetracycline.
  • Diese wertvollen Eigenschaften ermöglichen ihre Verwendung als chemotherapeutische Wirkung in der Medizin und Tiermedizin sowie als Stoffe zur Konservierung von anorganischen und organischen Materialien, insbesondere von organischen Materialien aller Art, z.B. Polymeren, Schmiermitteln, Farben, Fasern, Leder, Papier und Holz, von Lebensmitteln und von Wasser.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind gegen ein sehr breites Spektrum von Mikroorganismen wirksam. Mit ihrer Hilfe können gramnegative und grampositive Bakterien und bakterienähnliche Mikroorganismen bekämpft sowie die durch diese Erreger hervorgerufenen Erkrankungen verhindert, gebessert und/oder geheilt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich durch verstärkte Wirkung auf ruhende und resistente Keime aus. Bei ruhenden Bakterien, also Bakterien, die kein nachweisbares Wachstum zeigen, wirken die Verbindungen unterhalb von Konzentrationen ähnlicher Substanzen. Dies bezieht sich nicht nur auf die einzusetzende Menge, sondern auch auf die Geschwindigkeit der Abtötung. Solche Ergebnisse konnten bei grampositiven und -negativen Bakterien, insbesondere bei Staphylococcusaureus,MicrococcusluteusundEnterococcusfaecalisbeobachtetwerden.
  • Auch gegenüber Bakterien, die gegenüber vergleichbaren Substanzen als weniger empfindlich eingestuft werden, insbesondere resistenten Staphylococcus aureus und Enterococcus faecalis zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen überraschende Wirkungssteigerungen.
  • Besonders wirksam sind die erfindungsgemäßen Verbindungen gegen Bakterien und bakterienähnliche Mikroorganismen. Sie sind daher besonders gut zur Prophylaxe und Chemotherapie von lokalen und systemischen Infektionen in der Human- und Tiermedizin geeignet, die durch diese Erreger hervorgerufen werden.
  • Die Verbindungen eignen sich ferner zur Bekämpfung von Protozoonosen und Helminthosen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in verschiedenen pharmazeutischen Zubereitungen angewendet werden. Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Injektions-und orale verabreichbare Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, ferner Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt.
  • Die minimalen Hemmkonzentrationen (MHK) wurden per Reihenverdünnungsverfahren auf Iso-Sensitest Agar (Oxoid) bestimmt. Für jede Prüfsubstanz wurde eine Reihe von Agarplatten hergestellt, die bei jeweils doppelter Verdünnung abfallende Konzentrationen des Wirkstoffs enthielten. Die Agarplatten wurden mit einem Multipoint-Inokulator (Denley) beimpft. Zum Beimpfen wurden Übernachtkulturen der Erreger verwandt, die zuvor so verdünnt wurden, daß jeder Impfpunkt ca. 104 koloniebildende Partikel enthielt. Die beimpften Agarplatten wurden bei 37°C bebrütet, und das Keimwachstum wurde nach ca. 20 Stunden abgelesen. Der MHK-Wert (µm/ml) gibt die niedrigste Wirkstoffkonzentration an, bei der mit bloßem Auge kein Wachstum zu erkennen war.
  • In der nachstehenden Tabelle sind die MHK-Werte einiger der erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich zu 9-Fluor-3-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-d,e]-[1,3,4]-benzoxadiazin-6-carbonsäure (EP-O 259 804) als Referenzverbindung aufgeführt. Tabelle
    MHK-Werte
    Spezies Stamm Beispiel Nr. Referenz
    5 6 8
    E. coli Neumann 0.03 ≤0.015 ≤0.015 ≤0.015
    ATCC 25922 0.03 ≤0.015 ≤0.015 ≤0.015
    Klebsiella pneumoniae 8085 0.06 ≤0.015 0.031 0.062
    63 0.06 ≤0.015 0.031 0.062
    Providencia sp. 12012 0.06 ≤0.015 0.031 0.062
    12052 2 1 1 2
    Micrococcus luteus 9341 0.125 0.031 0.062 2
    Staphylococcus aureus ICB 25701 0.5 0.125 0.25 16
    ATCC 29213 0.03 ≤0.015 ≤0.015 0.5
    133 0.03 ≤0.015 ≤0.015 0.5
    ICB 25768 1 0.5 1 64
    Enterococcus faecalis 27101 0.06 ≤0.015 0.031 1
    9790 0.06 ≤0.015 0.031 1
    • Herstellung der Wirkstoffe Beispiel 1
  • Figure imgb0028
    • 9-Fluor-3-methyl-10-(2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-8-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-d,e][1,3,4]benzoxadiazin-6-carbonsäure
  • 500 mg (1.77 mmol) 9,10-Difluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-d,e][1,3,4]-benzoxadiazin-6-carbonsäure werden mit 450 mg (3.51 mmol) 2-Oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan in 15 ml Pyridin acht Stunden unter Argon auf 100°C erwärmt. Die Mischung wird im Hochvakuum eingeengt, der Rückstand aus Ethanol umkristallisiert und getrocknet.
    Ausbeute: 410 mg (59 % der Theorie)
    Schmelzpunkt: 260-262°C (unter Zersetzung)
    • Beispiel 2
  • Figure imgb0029
    • 10-(2,8-Diazabicyclo[4.3.0]nonan-8-yl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-d,e][1,3,4]benzoxadiazin-6-carbonsäure
  • Analog zum Beispiel 1 wird bei der Umsetzung mit 2,8-Diazabicyclo[4.3.0]nonan die Titelverbindung erhalten.
    Schmelzpunkt: 256-258°C (unter Zersetzung)
    • Beispiel 3
  • Figure imgb0030
    • 10-((1S,6S)-2,8-Diazabicyclo[4,3,0]nonan-8-yl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-d,e][1,3,4]benzoxadiazin-6-carbonsäure
  • Analog zum Beispiel 1 wird bei der Umsetzung mit (1S,6S)-2,8-Diazabicyclo[4.3.0]nonan die Titelverbindung erhalten.
    Schmelzpunkt: 255-257°C
    • Beispiel 4
  • Figure imgb0031
    • 10-(2,7-Diazabicyclo[3.3.0]nonan-7-yl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-d,e][1,3,4]benzoxadiazin-6-carbonsäure
  • 100 mg (0.35 mmol) 9,10-Difluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-d,e][1,3,4]-benzoxadiazin-6-carbonsäure werden mit 80 mg (0.71 mmol) 2,7-Diazabicyclo[3.3.0]nonan in 4 ml Pyridin vier Stunden unter Argon auf 100°C erwärmt. Die Mischung wird im Hochvakuum eingeengt, der Rückstand aus Ethanol umkristallisiert und getrocknet. Die erhaltene Titelverbindung ist mit ca. 15 % eines Regioisomeren kontaminiert.
    Ausbeute: 60 mg (46 % der Theorie)
    Schmelzpunkt: 220-224°C (unter Zersetzung)
    • Beispiel 5
  • Figure imgb0032
    • 9-Fluor-3-methyl-10-(2-methylamino-8-azabicyclo[4.3.0]non-3-en-8-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,3,4]benzoxadiazin-6-carbonsäure
  • 150 mg (0,53 mmol) 9,10-Difluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,3,4]-benzoxadiazin-6-carbonsäure werden mit 120 mg (0,79 mmol) 2-Methylamino-8-azabicyclo[4.3.0]non-3-en in 5 ml Pyridin vier Stunden unter Argon auf 100°C erwärmt. Die Mischung wird im Hochvakuum eingeengt, der Rückstand aus Methanol umkristallisiert und getrocknet.
    Ausbeute: 118 mg (54 % der Theorie)
    Schmelzpunkt: 233-235°C (unter Zersetzung)
    • Beispiel 6
  • Figure imgb0033
    • 10-(2-Amino-8-azabicyclo[4.3.0]non-3-en-8-yl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-d,e][1,3,4]benzoxadiazin-6-carbonsäure
  • Analog zum Beispiel 1 wird bei der Umsetzung mit 2-Amino-8-azabicyclo[4.3.0]non-3-en die Titelverbindung erhalten.
    Schmelzpunkt: 246-250°C (unter Zersetzung)
    • Beispiel 7
  • Figure imgb0034
    • 10-(2-Amino-5-isopropyl-8-azabicyclo[4.3.0]non-3-en-8-yl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-d,e](1,3,4]benzoxadiazin-6-carbonsäure
  • Analog zum Beispiel 1 wird bei der Umsetzung mit 2-Amino-5-isopropyl-8-azabicyclo[4.3.0]non-3-en die Titelverbindung erhalten.
    Schmelzpunkt: 194-199°C
    • Beispiel 8
  • Figure imgb0035
    • 10-(2-Amino-5-methyl-8-azabicyclo[4.3.0]non-3-en-8-yl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-d,e](1,3,4]benzoxadiazin-6-carbonsäure
  • 150 mg (0,53 mmol) 9,10-Difluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-d,e][1,3,4]benzoxadiazin-6-carbonsäure werden mit 120 mg (0,79 mmol) 2-Amino-5-methyl-8-azabicyclo[4.3.0]non-3-en in 5 ml Pyridin 4 Stunden unter Argon auf 100°C erwärmt. Die Mischung wird im Hochvakuum eingeengt, der Rückstand aus Methanol/Chloroform umkristallisiert und getrocknet.
    Ausbeute: 90 mg (41 % der Theorie)
    Schmelzpunkt: 231-233°C (unter Zersetzung)
    • Beispiel 9
  • Figure imgb0036
    • 10-(2-Hydroxymethyl-8-azabicyclo[4.3.0]non-3-en-8-yl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-d,e][1,3,4]benzoxadiazin-6-carbonsäure
  • 150 mg (0,53 mmol) 9,10-Difluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-d,e][1,3,4]benzoxadiazin-6-carbonsäure werden mit 120 mg (0,78 mmol) 2-Hydroxymethyl-8-azabicyclo[4.3.0]non-3-en in 5 ml Pyridin vier Stunden unter Argon auf 115°C erwärmt. Die Mischung wird im Hochvakuum eingeengt, der Rückstand aus Methanol umkristallisiert und getrocknet.
    Ausbeute: 154 mg (70 % der Theorie)
    Schmelzpunkt: 270-272°C (unter Zersetzung)
    • Beispiel 10
  • Figure imgb0037
    • 10-(2-Methylaminomethyl-8-azabicyclo[4.3.0]non-3-en-8-yl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-d,e][1,3,4]benzoxadiazin-6-carbonsäure
  • Analog zum Beispiel 5 wird bei der Umsetzung mit 2-Methylaminomethyl-8-azabicyclo[4.3.0]non-3-en die Titelverbindung erhalten.
    Schmelzpunkt: 272-274°C (unter Zersetzung)
    • Beispiel 11
  • Figure imgb0038
    • 10-(2-Hydroxy-8-azabicyclo[4.3.0]non-3-en-8-yl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-d,e][1,3,4]benzoxadiazin-6-carbonsäure
  • 150 mg (0,53 mmol) 9,10-Difluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-d,e][1,3,4]benzoxadiazin-6-carbonsäure werden mit 110 mg (0,79 mmol) 2-Hydroxy-8-azabicyclo[4.3.0]non-3-en in 5 ml Pyridin vierzehn Stunden unter Argon auf 115°C erwärmt. Die Mischung wird im Hochvakuum eingeengt, der Rückstand aus Methanol umkristallisiert und getrocknet.
    Ausbeute: 63 mg (30 % der Theorie)
    Schmelzpunkt: 248-250°C (unter Zersetzung)
    • Beispiel 12
  • Figure imgb0039
    • 10-(8'-Azobicyclo[4,3,0]non-2'-en-8'-yl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3e][1,3,4]benzoxadiazin-6-carbonsäure
  • Ein Gemisch aus 846 mg (3,0 mmol) 9,10-Difluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-d,e][1,3,4]benzoxadiazin-6-carbonsäure, 553 mg (4,5 mmol) 8-Azabicyclo[4,3,0]non-2-en (Produkt aus Beispiel A) und Pyridin (24 ml) wurde 4 h unter Stickstoff bei 100°C gerührt. Das Gemisch wurde am Hochvakuum eingeengt und das Rohprodukt mit Methanol verrührt, wiederrum abgesaugt und bei 60°C getrocknet.
    Ausbeute: 850 mg (66 % der Theorie)
    Schmelzpunkt: 309°C
    • Beispiel 13
  • Figure imgb0040
    • (1'SR,2'RS,6'SR)-10-(2'-Ethyloxycarbonylamino-8'-azabicyclo[4,3,0]non-4'-en-8'-yl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-d,e][1,3,4]benzoxadiazin-6-carbonsäure
  • Ein Gemisch aus 282 mg (1,0 mmol) 9,10-Difluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-d,e][1,3,4]benzoxadiazin-6-carbonsäure, 315 mg (1,5 mmol) (1SR, 2RS, 6SR)-2'-Ethyloxycarbonylamino-8-azabicyclo[4,3,0]non-4-en (Produkt aus Beispiel C) und 8,5 ml Pyridin wird 4 h unter Stickstoff bei 100°C erwärmt. Anschließend wird im Hochvakuum eingeengt, der Rückstand mit Methanol verrührt, abgesaugt und bei 60°C getrocknet.
    Ausbeute: 350 mg (74 % der Theorie)
    Schmelzpunkt: 195°C
    • Beispiel 14
  • Figure imgb0041
  • Ein Gemisch aus 480 mg (1,0 mmol) (1SR, 2RS, 6SR)-10-(2-Ethyloxycarbonylamino-8-azabicyclo[4,3]non-4'-en-8'-yl)-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-d,e][1,3,4]benzoxadiazin-6-carbonsäure (Produkt aus Beispiel II), 640 mg (2,0 mmol) Bariumhydroxid-Octahydrat, Methanol (5 ml) und Wasser (2,5 mmol) wird 4 h auf 80°C erhitzt. Es wird nochmals die gleiche Menge Lösungsmittel ergänzt und weitere 36 h bei 80°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag abgesaugt, mit wenig Methanol und Wasser gewaschen und getrocknet. Der erhaltene Feststoff wird in 5 ml Wasser suspendiert und mit 1 N Salzsäure sauer gestellt. Der verbleibende Feststoff wird wiederum abgesaugt und getrocknet.
    Ausbeute: 400 mg (98 % der Theorie)
    Schmelzpunkt: > 300°C
    • Beispiel 15
  • Figure imgb0042
    • (1'SR,2'RS,6'RS)-9-Fluor-3-methyl-10-(2'methylamino-8'-azabicyclo[4,3,0]non-4'en-8'-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-d,e][1,3,4]-benzoxadiazin-6-carbonsäure
  • 282 g (1,0 mmol) 9,10-Difluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido [1,2,3-d,e][1,3,4]benzoxadiazin-6-carbonsäure und 228 mg (1,5 mmol) (1SR, 2RS, 6RS)-2-Methylamino-8-azabicyclo[4,3,0]non-4-en (Produkt aus Beispiel N) werden in 8,5 ml Pyridin umgesetzt wie in Beispiel 12 beschrieben.
    Ausbeute: 250 mg (61 % der Theorie)
    Schmelzpunkt: 293°C.
    • Beispiel 16
  • Figure imgb0043
    • (1'SR,2'RS,6'RS)-10-(2'-Amino-8'-azabicyclo[4,3,0]non-4'-en-8'-yl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-d,e][1,3,4]-benzoxadiazin-6-carbonsäure
  • 455 mg (1,6 mmol) 9,10-Difluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido [1,2,3-d,e][1,3,4]-benzoxadiazin-6-carbonsäure und 300 mg (2,1 mmol) 2-Amino-8-azabicyclo[4,3,0]non-4-en wurden in 10 ml Pyridin umgesetzt wie in Beispiel 12 beschrieben.
    Ausbeute: 500 mg (78 % der Theorie)
    Schmelzpunkt: 233°C
    • Beispiel 17
  • Figure imgb0044
    • (1'SR,2'RS,6'RS)-9-Fluor-10-(2'hydroxymethyl-8'-azabicyclo[4,3,0]non-4'-en-8'yl)-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-d,e][1,3,4]-benzoxadiazin-6-carbonsäure
  • 845 mg (3,0 mmol) 9,10-Difluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido [1,2,3 d,e][1,3,4]-benzoxadiazin-6-carbonsäure und 690 mg (4,5 mmol) 2-Hydroxymethyl-8-azabicyclo[4,3,0]non-4-en wurden in 24 ml Pyridin umgesetzt wie in Beispiel 12 beschrieben.
    Ausbeute: 650 mg (52 % der Theorie)
    Schmelzpunkt: 240°C
    • Beispiel 18
  • Figure imgb0045
    • (1'SR,2'RS,6'RS)-10-(2'-Amino-8'-azabicyclo[4,3,0]non-4'-en-8'-yl)-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-d,e][1,3,4]-benzoxadiazin-6-carbonsäure
  • 425 mg (1,5 mmol) 9,10-Difluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido [1,2,3-d,e][1,3,4]-benzoxadiazin-6-carbonsäure und 270 mg (20 mmol) 2-Amino-8-azabicyclo[4,3,0]non-4-en wurden in 10 ml Pyridin umgesetzt wie in Beispiel 12 beschrieben.
    Ausbeute: 400 mg (67 % der Theorie)
    Schmelzpunkt: 242°C
    • Beispiel 19
  • Figure imgb0046
    • (1'SR,2'RS,6'RS)-10-(2'-tert.-Butyloxycarbonylamino-8'-azabicyclo[4,3,0]non-4'-en-8'-yl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-d,e][1,3,4]-benzoxadiazin-6-carbonsäure
  • 469 mg (1,7 mmol) 9,10-Difluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido [1,2,3-d,e][1,3,4]-benzoxadiazin-6-carbonsäure und 665 mg (2,5 mmol) 2-tert.-Butyloxycarbonylamino-8-azabicyclo[4,3,0]non-4-en wurden in 15 ml Pyridin umgesetzt wie in Beispiel 12 beschrieben.
    Ausbeute: 550 mg (67 % der Theorie)
    • Beispiel 20
  • Figure imgb0047
    • (1'SR,2'RS,6'RS)-10-(2'-Amino-8'-azabicyclo[4,3,0]non-4'-en-8'-yl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-d,e][1,3,4]-benzoxadiazin-6-carbonsäure-trifluoracetat
  • 500 mg (9,0 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 19 werden in 10 ml eisgekühlter Trifluoressigsäure suspendiert, auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach 1 h bei Raumtemperatur wird das Produkt mit Methanol ausgefällt, abgesaugt und bei 50°C getrocknet.
    Ausbeute: 500 mg (90 % der Theorie)
    Schmelzpunkt: 247°C (Zers.)
    • Beispiel 21
  • Figure imgb0048
    • (1'SR,2'RS,6'RS)-9-Fluor-10-(2'-methylamino-8'-azabicyclo[4,3,0]non-4'-en-8'-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-d,e][1,3,4]-benzoxadiazin-6-carbonsäure
  • 455 mg (1,6 mmol) 9,10-Difluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido [1,2,3-d,e][1,3,4]-benzoxadiazin-6-carbonsäure und 319 mg (2,1 mmol) 2-Methylamino-8-azabicyclo[4,3,0]non-4-en wurden in 10 ml Pyridin umgesetzt wie in Beispiel 12 beschrieben.
    Ausbeute: 650 mg (98 % der Theorie)
    Schmelzpunkt: 247°C
    • Beispiel 22
  • Figure imgb0049
    • (1'SR,2'RS,6'RS)-10-(2'-(tert.-Butyloxycarbonylamino)methyl-8'-azabicyclo[4,3,0]non-4'-en-8'-yl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-d,e][1,3,4]-benzoxadiazin-6-carbonsäure
  • 469 mg (1,7 mmol) 9,10-Difluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido [1,2,3-d,e][1,3,4]-benzoxadiazin-6-carbonsäure und 595 mg (2,5 mmol) 2-(tert.-Butyloxycarbonylamino)methyl-8-azabicyclo[4,3,0]non-4-en wurden in 15 ml Pyridin umgesetzt wie in Beispiel 12 beschrieben.
    Ausbeute: 580 mg (98 % der Theorie)
    • Beispiel 23
  • Figure imgb0050
    • (1'SR,2'RS,6'RS)-10-(2'-aminomethyl-8'-azabicyclo[4,3,0]non-4'-en-8'-yl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-d,e][1,3,4]-benzoxadiazin-6-carbonsäure-trifluoracetat
  • 500 mg (1,0 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 22 werden mit 10 ml Trifluoressigsäure umgesetzt wie in Beispiel 20 beschrieben.
    Ausbeute: 480 mg (88 % der Theorie)
    Schmelzpunkt: 251°C (Zers.)
    • Herstellung der Zwischenprodukte: Beispiel A: 8-Azabicyclo[4.3.0]non-2-en A.1. (E)-1-Brom-2,4-pentadien
  • Figure imgb0051
  • 84 g (1,0 mol) 1,4-Pentadien-3-ol bei 0 °C vorlegen. Unter Rühren 150 ml (≈ 1,3 mol) 48 %-ige wäßrige Bromwasserstoffsäure so zutropfen, daß die Innentemperatur 5°C nicht überschreitet. Nach vollständiger Zugabe 1 h bei Raumtemperatur nachrühren. Die organische Phase wird abgetrennt und ohne Reinigung weiter umgesetzt.
    Ausbeute: 107-129 g (73-88 % der Theorie)
    • A.2. (E)-1-(2-Propenylamino)-2,4-pentadien
  • Figure imgb0052
  • 228 g (4,0 mol) 1-Amino-2-propen vorlegen. Unter Rühren 58,8 g (0,4 mol) (E)-1-Brom-2,4-pentadien (Titelverbindung aus Beispiel A.1.) zutropfen. Durch Kühlung die Innentemperatur im Bereich von 20-30°C halten. 5 h bei Raumtemperatur rühren. Ansatz bei 150 mbar einengen. 20 g (0,5 mol) Natriumhydroxid in 200 ml Wasser gelöst zugeben, mit zweimal je 100 ml Methylenchlorid extrahieren, mit Natriumsulfat trocknen, 0,1 g 4-Hydroxyanisol zusetzen, einengen, bei 40 mbar destillieren. Zur Stabilisierung werden dem Destillat 10-20 ppm 4-Hydroxyanisol zugesetzt.
    Ausbeute: 33-35 g (67-72 % der Theorie)
    Siedepunkt: 77-82 °C bei 40 mbar
    1H-NMR (CDCl3): δ = 6,07-6,48 (m, 2H); 5,64-6,07 (m, 2H); 5,00-5,27 (m, 4H); 3,19-3,36 ppm (m, 4H).
    • A.3. N-[(E)-2,4-Pentadienyl]-N-(2-propenyl)-acetamid
  • Figure imgb0053
  • 24,6 g (0,2 mol) (E)-1-(2-propenylamino)-2,4-pentadien (Titelverbindung aus Beispiel A.2.) vorlegen, 22,4 g Essigsäureanhydrid zutropfen und über Nacht bei Raumtemperatur rühren. Einengen und als Rohprodukt weiter umsetzen.
    • A.4. 8-Acetyl-8-azabicyclo[4.3.0]non-2-en
  • Figure imgb0054
  • 33,1 g (0,2 mol) N-[(E)-2,4-Pentadienyl]-N-(2-propenyl)-acetamid (Titelverbindung aus Beispiel A.3.) in 200 ml Xylol lösen, 15 min einen kräftigen Stickstoffstrom durchleiten, 0,1 g 4-Hydroxyanisol zusetzen, dann über Nacht zum Rückfluß erhitzen. Einengen, im Hochvakuum destillieren.
    Ausbeute: 23,1 g (70 % der Theorie bezogen auf die Titelverbindung aus Beispiel A.2.)
    Siedepunkt: 88-93 °C bei 0,05 mbar
    • A. 5.8-Azabicyclo[4.3.0]non-2-en
  • Figure imgb0055
  • 16,5 g (0,1 mol) 8-Acetyl-8-azabicyclo[4.3.0]non-2-en (Titelverbindung aus Beispiel A.4.) in einer Mischung aus 100 ml 45 %-iger Natronlauge, 50 ml Wasser und 100 ml 1,2-Ethandiol 3 h zum Rückfluß erhitzen. Nach Abkühlung viermal mit je 50 ml Diethylether extrahieren. Vereinigte organische Phasen mit Natriumsulfat trocknen, im Hochvakuum destillieren.
    Ausbeute: 6,6 g (54 % der Theorie)
    Siedepunkt: 36-44 °C bei 0,35 mbar
    1H-NMR (CDCl3): δ = 5,79 (m, 1H); 5,74 (m, 1H); 3,02-3,17 (m, 2H); 2,47-2,72 (m, 2H); 2,06-2,30 (m, 2H); 1,91-2,06 (m, 2H); 1,68 (m, 1H); 1,45 ppm (m, 1H).
    • Beispiel B: (1RS,2RS,6SR)-8-Azabicyclo[4.3.0]non-4-en-2-carbonsäureethylester (Diastereomer A) und (1RS,2RS,6RS)-8-Azabicyclo[4.3.0]non-4-en-2-carbonsäureethylester (Diastereomer B) B.1. N-[(E)-2,4-Pentadienyl]-phthalimid
  • Figure imgb0056
  • 185 g (1,0 mol) Kaliumphthalimid in 800 ml DMF vorlegen. Unter Rühren 147 g (1,0 mol) (E)-1-Brom-2,4-pentadien (Titelverbindung aus Beispiel A.1.) zutropfen, dabei die Innentemperatur durch Kühlen unter 30°C halten. Über Nacht bei Raumtemperatur rühren. Anschließend den Ansatz unter Rühren auf 1,6 l Eiswasser gießen, den Niederschlag absaugen, mit Wasser waschen, bei Raumtemperatur bis zum Erreichen der Gewichtskonstanz trocknen.
    Ausbeute: 177-200 g (83-94 % der Theorie)
    Schmelzpunkt: 118-121°C (Probe aus Ethanol umkrist.)
    1H-NMR (CDCl3): δ = 7,85 und 7,72 (m, 4H, Aryl-H); 6,2-6,4 (m, 2H, H an C-3 und C-4); 5,75 (dt, 1H, H an C-2, J = 14 und 6 Hz); 5,20 (d, 1H, Ha an C-S, J = 15 Hz); 5,10 (d, 1H, Hb an C-5, J = 8 Hz); 4,33 ppm (d, 2H, H an C-1, J = 6 Hz).
    • B.2. (E)-1-Amino-2,4-pentadien
  • Figure imgb0057
  • In einer 2l-Destillationsapparatur mit 10 cm Vigreuxkolonne werden 400 g Bis-(2-aminoethyl)-amin und 213 g (1.0 mol) N-[(E)-2,4-Pentadienyl]-phthalimid (Titelverbindung aus Beispiel B.1.) vorgelegt und bei 60 mbar zum Sieden erhitzt. Das Produkt destilliert im Bereich von 45-60 °C bei 60 mbar. Zur Stabilisierung werden dem Destillat 10-20 ppm 4-Hydroxyanisol zugesetzt.
    Ausbeute: 71-80 g (86-96 % der Theorie)
    • B.3. (E)-4-[(E)-2,4-Pentadienylamino]-2-butensäureethylester
  • Figure imgb0058
  • 41,6 g (0,5 mol) (E)-1-Amino-2,4-pentadien (Titelverbindung aus Beispiel B.2.) und 50,6 g (0,5 mol) Triethylamin in 250 ml THF bei 0 °C vorlegen und 96,5 g (0,5 mol) (E)-4-Brom-2-butensäureethylester in 250 ml THF gelöst zutropfen.
  • Innentemperatur durch Eiskühlung unter 5°C halten. 5 h bei 0 °C anschließend über Nacht bei Raumtemperatur rühren. 500 ml MTBE, dann 500 ml 1M Natronlauge zugeben, schütteln, Phasentrennung, wäßrige Phase einmal mit 100 ml MTBE extrahieren, vereinigte organische Phasen mit Natriumsulfat trocknen, 100 ml Toluol und 0,1 g 4-Hydroxyanisol zusetzen, einengen (dabei Temperaturen über 40°C vermeiden). Rückstand an 1 kg Kieselgel (63-200 µm) mit Cyclohexan/Aceton 2:1 säulenchromatographisch reinigen. Vor dem Einengen erneut 0,1 g 4-Hydroxyanisol zusetzen und beim Einengen Temperaturen über 40°C vermeiden.
    Ausbeute: 52,7-58,6 g (54-60 % der Theorie) gelbliches Öl
    Rf = 0,24
    1H-NMR (CDCl3): δ = 6,99 (dt, 1H, J = 15 und 5,5 Hz); 6,1-6,45 (m, 2H); 5,98 (d, 1H, J = 15 Hz); 5,75 (dt, 1H, J = 15 und 6,5 Hz), 5,18 (d, 1H, J = 15 Hz); 5,06 (d, 1H, J = 10 Hz); 4,19 (q, 2H); 3,42 (dd, 2H); 3,31 (d, 2H); 1,29 ppm (t, 3H).
    • B.4. (1RS,2RS,6SR)-8-tert.-Butyloxycarbonyl-8-azabicyclo[4.3.0]non-4-en-2-carbonsäureethylester (Diastereomer A) und (1RS,2RS,6RS)-8-tert.-Butyloxycarbonyl-8-azabicyclo[4.3.0]non-4-en-2-carbonsäureethylester (Diastereomer B)
  • Figure imgb0059
  • 97,5 g (0,5 mol) (E)-4-[(E)-2,4-Pentadienylamino]-2-butensäureethylester (Titelverbindung aus Beispiel B.3.) in 250 ml Toluol gelöst vorlegen. 114,5 g (0,525 mol) Di-tert.-butyl-dicarbonat in 250 ml Toluol gelöst zutropfen, über Nacht bei Raumtemperatur rühren. Anschließend 15 min einen kräftigen Stickstoffstrom durchleiten, 0,1 g 4-Hydroxyanisol zusetzen, dann 6 h zum Rückfluß erhitzen. Einengen, Rückstand an 1 kg Kieselgel (63-200 µm) mit Cyclohexan/Aceton 8:1 säulenchromatographisch reinigen.
    Ausbeute: 109-134 g (74-91 % der Theorie) gelbliches Öl; Gemisch aus zwei Diastereomeren A und B im Verhältnis A:B = 4:1
    Rf = 0,25
    1H-NMR (Cl2DC-CDCl2; 80°C): δ = 5,77 (m, 1H(A) und 1H(B)); 5,68 (m, 1H(A) und 1H(B)); 4,14 (m, 2H(A) und 2H(B)); 3,65 (m, 2H(A) und 1H(B)); 3,48 (dd, 1H(B)); 3,27 (dd, 1H(B)); 3,00 (m, 1H(A) und 1H(B)); 2,85 (dd, 1H(A)); 2,76 (m, 1H(B)); 2,60 (m, 1H(A)); 2,25-2,55 (m, 3H(A) und 4H(B)); 1,93 (m, 1H(A)); 1,51 (s, 9H(B)); 1,44 (s, 9H(A)); 1,25 ppm (t, 3H(A) und 3H(B)).
    • B.5. (1RS,2RS,6SR)-8-Azabicyclo[4.3.0]non-4-en-2-carbonsäureethylester (Diastereomer A) und (1RS,2RS,6RS)-8-Azabicyclo[4.3.0]non-4-en-2-carbonsäureethylester (Diastereomer B)
  • Figure imgb0060
  • 6,0 g (20 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel B.4. in 20 ml Dioxan vorlegen. 20 ml konz. Salzsäure unter Kühlung so zutropfen, daß die Innentemperatur 30°C nicht übersteigt. Nach vollständiger Zugabe 10 min nachrühren. 40 ml Methylenchlorid zugeben und 40 ml 20 %-ige eisgekühlte Natronlauge unter Eiskühlung zutropfen. Organische Phase abtrennen, wäßrige Phase einmal mit Methylenchlorid extrahieren, vereinigte organische Phasen mit Natriumsulfat trocknen, einengen. 3,0 g Rohprodukt an 100 g Kieselgel (63-200 µm) mit Cyclohexan/Ethanol/17%-iges wäßriges Ammoniak (1:2:0,1) säulenchromatographisch reinigen.
    • Ausbeute:
    0,8 g Diastereomer A und
    0,8 g Diastereomer B
    Rf =
    0,79 Titelverbindung aus Beispiel B.4.
    0,21 Diastereomer B
    0,11 Diastereomer A
    1H-NMR (CDCl3):
    Diastereomer A: δ = 5,83 (d, 1H); 5,69 (m, 1H); 4,15 (q, 2H); 3,21-3,38 (m, 2H); 2,52-2,89 (m, 3H); 2,21-2,52 (m, 3H); 1,95 (m, 1H); 1,28 ppm (t, 3H).
    Diastereomer B: δ = 5,64-5,87 (m, 2H); 4,16 (q, 2H); 3,14-3,33 (m, 2H); 2,82 (dd, 1H); 2,15-2,74 (m, 6H); 1,28 ppm (t, 3H). Beispiel C: (1SR,2RS,6SR)-2-Ethyloxycarbonylamino-8-azabicyclo[4.3.0]non-4-en C.1. (1RS,2RS,6SR)-8-tert.-Butyloxycarbonyl-8-azabicyclo-[4.3.0]non-4-en-2-carbonsäure
  • Figure imgb0061
  • 30,8 g (0,55 mol) Kaliumhydroxid in 500 ml Wasser gelöst vorlegen. 147,7 g (0,5 mol) der Titelverbindung aus Beispiel B.4. in 500 ml Methanol gelöst zugeben und 8 h bei 60°C unter einer Stickstoffatmosphäre rühren. Nach Abkühlung Reaktionslösung mit 500 ml Wasser verdünnen und unter Rühren 125 ml Essigsäure langsam zugießen. Nach vollständiger Zugabe 30 min im Eisbad stehen lassen, Niederschlag absaugen, mit Wasser nachwaschen, bei 50°C bis zur Gewichtskonstanz trocknen.
    Ausbeute: 84-98 g (63-73 % der Theorie)
    Schmelzpunkt: 174-176 °C (Probe aus Isopropanol/Wasser 1:1 umkristallisiert.)
    1H-NMR (Cl2DC-CDCl2; 80°C): δ = 5,83 (m, 1H, H an C-5); 5,74 (m, 1H, H an C-4); 3,65-3,80 (m, 2H, Ha an C-7 und Ha an C-9); 3,09 (dd, 1H, Hb an C-9); 2,92 (dd, 1H, Hb an C-7); 2,70 (m, 1H, H an C-2); 2,35-2,60 (m, 3H, Ha und Hb an C-3 und H an C-6); 2,01 (m, 1H, H an C-1); 1,5 ppm (s, 9H).
    • C.2. (1SR,2RS,6SR)-8-tert.-Butyloxycarbonyl-2-ethyloxycarbonylamino-8-azabicyclo[4.3.0]non-4-en
  • Figure imgb0062
  • 53,3 g (0,2 mol) der Titelverbindung aus Beispiel C.1. und 22,2 g (0,22 mol) Triethylamin in 200 ml wasserfreiem THF gelöst vorlegen. Unter Kühlung mit einer Eis/Kochsalz-Mischung 22,8 g (0,21 mol) Chlorameisensäureethylester in 40 ml THF gelöst so zutropfen, daß die Innentemperatur -10°C nicht überschreitet. Nach vollständiger Zugabe 1 h bei tiefer Temperatur nachrühren. Anschließend eine eisgekühlte Lösung von 15,6 g (0,24 mol) Natriumazid in 50 ml Wasser unter kräftigem Rühren so zutropfen, daß die Innentemperatur -10°C nicht überschreitet. Nach vollständiger Zugabe 30 min bei tiefer Temperatur nachrühren. Anschließend nacheinander 300 ml Wasser und 400 ml Toluol zugeben.
  • Die organische Phase abtrennen, mit Natriumsulfat trocknen, bei 15 mbar auf die Hälfte des ursprünglichen Volumens einengen (Badtemperatur unter 25°C). Zugabe von 100 ml Ethanol, unter Rühren langsam aufheizen (in dem Maße, wie es die Stickstoffentwicklung zuläßt) und nach beendeter Stickstoffentwicklung 4 h zum Rückfluß kochen. Einengen und Rohprodukt aus Methanol/Wasser 85:15 umkristallisieren, bei 50 °C bis zur Gewichtskonstanz trocknen.
    Ausbeute: 24,2-28,5 g (39-46 % der Theorie) der Titelverbindung
    Schmelzpunkt: 120-122 °C
    1H-NMR (CDCl3): δ = 5,78 und 5,73 (2d, 1H, H an C-5); 5,64 (m, 1H, H an C-4); (4,59 br. s, 1H, NH); 4,12 (m, 2H, Ethoxy-CH2); 3,90 (m, 1H, H an C-2); 3,74 und 3,67 (2m, 1H, Ha an C-7); 3,67 und 3,56 (2m, 1H, Ha an C-9); 3,12 (m, 1H, Hb an C-9); 2,92 (m, 1H, Hb an C-7); 2,67 (m, 1H, Ha an C-3); 2,49 (m, 1H, H an C-6); 1,95 (m, 1H, Hb an C-3); 1,83 (m, 1H, H an C-1); 1,46 (s, 9H); 1,24 ppm (m, 3H, Ethoxy-CH3).
  • Die wäßrige Phase durch Zugabe von 10 %-iger Salzsäure auf einen pH von 2-3 einstellen, 30 min im Eisbad stehen lassen, den Niederschlag absaugen, mit Wasser waschen, bei 50 °C bis zur Gewichtskonstanz trocknen.
    • Ausbeute:
    16,0-19,2 g (30-36 % der Titelverbindung aus Beispiel C.1.) (zurückgewonnene Ausgangsverbindung)
    C.3. (1SR,2RS,6SR)-2-Ethyloxycarbonylamino-8-azabicyclo[4.3.0]non-4-en
  • Figure imgb0063
  • 31,0 g (0,1 mol) der Titelverbindung aus Beispiel C.2. in 100 ml einer Mischung aus Methanol/Wasser (1:1) vorlegen (Suspension). 100 ml konz. Salzsäure rasch zulaufen lassen (leicht exotherm bis etwa 40°C, (man erhält eine homogene Lösung) und bis zum Ende der Gasentwicklung (etwa 10 min) nachrühren. 200 ml Eiswasser zugeben und 70 ml 45 %-ige Natronlauge unter Rühren und Eiskühlung zutropfen. Viermal mit je 50 ml Methylenchlorid extrahieren, die vereinigten organischen Phasen mit Natriumsulfat trocknen, einengen, im Hochvakuum Lösungsmittelreste abziehen. Die Substanz wird beim Einengen fest.
    • Ausbeute:
    13,7-16,6 g (65-79 % der Theorie) braun-rosafarbener, amorpher Feststoff
    Rf =
    0,81 Titelverbindung aus Beispiel C.2. 0,11 Titelverbindung
    Methylenchlorid/Methanol/17 %-iges wäßriges Ammoniak (15:4:0,5)
    1H-NMR (CDCl3): δ = 5,78 (d, 1H, H an C-5); 5,63 (m, 1H, H an C-4); 4,94 (br.d, 1H, NH); 4,10 (m, 2H, Ethoxy-CH2); 3,88 (m, 1H, H an C-2); 3,28 (m, 1H, Ha an C-7); 3,19 (m, 1H, Ha an C-9); 2,84 (m, 1H, Hb an C-9); 2,57-2,62 (m, 2H, Ha an C-3 und Hb an C-7); 2,43 (m, 1H, H an C-6); 1,95 (m, 1H, Hb an C-3); 1,79 (m, 1H, H an C-1); 1,23 ppm (m, 3H, Ethoxy-CH3). Beispiel D: (1SR,2RS,6SR)-2-Methylamino-8-azabicyclo[4.3.0]non-4-en
  • Figure imgb0064
  • 1,9 g (50 mmol) Lithiumaluminiumhydrid in 25 ml wasserfreiem Diethylether in einer Stickstoffatmosphäre vorlegen. 5,25 g (25 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel C.3. in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst zutropfen und 3 h zum Rückfluß erhitzen. Weitere 0,95 g (25 mmol) Lithiumaluminiumhydrid zusetzen und nochmals 3 h zum Rückfluß erhitzen. Unter Eiskühlung langsam Wasser zutropfen, bis ein weißer Niederschlag entstanden ist. Niederschlag absaugen, zweimal mit je 100 ml Ethanol auskochen. Ethanolextrakte mit der Mutterlauge der Reaktion vereinigen, 50 ml Toluol zusetzen, einengen, Lösungsmittelreste im Hochvakuum abziehen.
    • Ausbeute:
    1,95 g (77 % der Theorie) amorpher Feststoff
    Rf =
    0,11
    Methylenchlorid/Methanol/17 %-iges wäßriges Ammoniak (2:4:1)
    1H-NMR (CDCl3): δ = 5,77 (d, 1H, H an C-5); 5,67 (m, 1H, H an C-4); 3,33 (dd, 1H, Ha an C-7); 3,26 (dd, 1H, Ha an C-9); 2,73-2,82 und 2,54-2,63 (2m, 4H, H an C-2, Ha an C-3, Hb an C-7 und Hb an C-9); 2,41 (s, 3H, CH3N); 2,34 (m, 1H, H an C-6); 1,90 (m, 1H, Hb an C-3); 1,70 ppm (m, 1H, H an C-1). Beispiel E: (1RS,2RS,6SR)-2-Hydroxymethyl-8-azabicyclo[4.3.0]non-4-en E.1. (1RS,2RS,6SR)-8-tert.-Butyloxycarbonyl-2-hydroxymethyl-8-azabicyclo[4.3.0]non-4-en (Diastereomer A) und (1RS,2RS,6RS)-8-tert.-Butyloxycarbonyl-2-hydroxymethyl-8-azabicyclo[4.3.0]non-4-en (Diastereomer B)
  • Figure imgb0065
  • 29,5 g (0,1 mol) der Titelverbindung aus Beispiel B.4. in 200 ml wasserfreiem 1,2-Dimethoxyethan in einer Stickstoffatmosphäre vorlegen. Bei einer Innentemperatur <-65°C 150 ml einer 1,5 m DIBAH-Lösung in Toluol (0,225 mol) zutropfen. Nach vollständige Zugabe Kühlbad entfernen und auf Raumtemperatur kommen lassen. 2 h bei Raumtemperatur nachrühren.
  • Unter kräftigem Rühren 60 ml Methanol zutropfen (exotherme Reaktion); Innentemperatur durch Kühlung mit einem Kaltwasserbad zwischen 35 und 45 °C halten. Anschließend 20 ml 5 %-ige Natronlauge zutropfen. Nach vollständiger Zugabe 10 min nachrühren. Niederschlag absaugen, zweimal unter Rühren mit je 150 ml Ethanol auskochen, Ethanolextrakte und Reaktionslösung vereinigen, einengen, im Hochvakuum Lösungsmittelreste abziehen, Rückstand an 250 g Kieselgel (63-200 µm) mit Cyclohexan/Aceton (4:1) säulenchromatographisch reinigen.
    • Ausbeute:
    12,9-17,7 g (51-70 % der Theorie) gelbliches Öl; Gemisch der Diastereomeren A und B im Verhältnis 4:1
    Rf =
    0,36 Titelverbindung aus Beispiel B.4.
    0,12 Titelverbindung A und B
  • Das Rohprodukt wird nach längerem Stehen fest. Durch Umkristallisieren aus Ether/Petrolether kann eine diastereomerenreine Probe des Hauptdiastereomeren A erhalten werden.
    1H-NMR (CDCl3): (Diastereomer A) δ = 5,67-5,82 (m, 2H, H an C-4 und C-5); 3,50-3,77 (m, 4H, Ha an C-7, Ha an C-9 und Hydroxymethyl-CH2); 3,02 (dt, 1H, Hb an C-9); 2,85 (m, 1H, Hb an C-7); 2,2-2,4 (m, 3H); 1,87-2,00 (m, 3H); 1,62 (m, 1H, H an C-1); 1,46 ppm (s, 9H).
    • E.2. (1RS,2RS,6SR)-2-Hydroxymethyl-8-azabicyclo[4.3.0]non-4-en
  • Figure imgb0066
  • 2,5 g (10 mmol) der Titelverbindung A aus Beispiel E.1. in 10 ml Methanol vorlegen. 10 ml konz. Salzsäure rasch zulaufen lassen und 30 min nachrühren. Mit Wasser auf das doppelte Volumen verdünnen dann 45 %-ige Natronlauge unter Rühren und Eiskühlung zutropfen, bis zu einem pH-Wert von ≥12. Einengen, Rückstand zweimal unter Rühren mit Ethanol auskochen, Ethanolextrakte einengen, im Hochvakuum Lösungsmittelreste abziehen.
    • Ausbeute:
    2,1 g (Produkt enthält NaCl-Rückstände)
    Rf =
    0,20
    Methylenchlorid/Methanol/17 %-iges wäßriges Ammoniak (2:4:1)
    1H-NMR (d6-DMSO): δ = 5,76 (d, 1H); 5,62 (d, 1H); 3,47-3,56 (m, 2H, Ha an C-7 und Ha an C-9); 3,32-3,47 (m, 1H, Ha von Hydroxymethyl-CH2); 3,23-3,32 (m, 1H, Hb von Hydroxymethyl-CH2); 2,77 (t, 1H, Hb an C-9); 2,64 (t, 1H, Hb an C-7); 2,10-2,24 (m, 2H, Ha an C-3 und H an C-6); 1,77-1,88 (m, 1H, Hb an C-3); 1,69 (m, 1H, H an C-2); 1,40 ppm (m, 1H, H an C-1). Beispiel F: (1RS,2RS,6SR)-2-Ethyloxycarbonylaminomethyl-8-azabicyclo[4.3.0]non-4-en F.1. (1RS,2RS,6SR)-8-tert.-Butyloxycarbonyl-2-(4-toluolsulfonyloxymethyl)-8-azabicyclo[4.3.0]non-4-en (Diastereomer A) und (1RS,2RS,6RS)-8-tert.-Butyloxycarbonyl-2-(4-toluolsulfonyloxymethyl)-8-azabicyclo[4.3.0]non-4-en (Diastereomer B)
  • Figure imgb0067
  • 12,7 g (0,05 mol) der Titelverbindung aus Beispiel E.1. (Rohgemisch der Diastereomere A und B) in 25 ml wasserfreiem Pyridin vorlegen und auf -15°C kühlen. 11,0 g (0,0575 mol) 4-Toluolsulfonsäurechlorid portionsweise so zugeben, daß die Innentemperatur -5°C nicht übersteigt. Nach vollständiger Zugabe 2 h bei einer Temperatur von -5 bis -15 °C, dann 3 h bei Raumtemperatur nachrühren. 5 g Eis zugeben, 5 min rühren, auf 50 ml Wasser geben, Niederschlag absaugen, mit Wasser waschen, bei 50 °C bis zur Gewichtskonstanz trocknen.
    • Ausbeute:
    14,4-16,3 g (71-80 % der Theorie)
    blaßrosafarbener Feststoff
    Gemisch der Diastereomeren A und B
  • Durch Umkristallisieren aus Methanol kann eine diastereomerenreine Probe des Hauptdiastereomeren A erhalten werden.
    Schmelzpunkt: 111-113 °C
    1H-NMR (CDCl3): (Diastereomer A) δ = 7,79 (m, 2H, Aryl-H); 7,36 (d, 2H, Aryl-H); 5,74 und 5,78 (2d, 1H, H an C-5); 5,64 (m, 1H, H an C-4); 3,87-3,97 (m, 2H Tosyl-OCH2-); 3,59 und 3,67 (2dd, 1H, Ha an C-7); 3,48 (dd, 1H, Ha an C-9); 2,78-2,96 (m, 2H, Hb an C-7 und Hb an C-9); 2,47 (s, 3H, Aryl-CH3); 2,22-2,36 (m, 2H, Ha an C-3 und H an C-6); 2,06 (m, 1H, H an C-2); 1,80-1,98 (m, 1H, Hb an C-3); 1,59 (m, 1H, H an C-1); 1,45 und 1,47 ppm (2s, 9H).
    • F.2. (1RS,2RS,6SR)-8-tert.-Butyloxycarbonyl-2-ethyloxycarbonylaminomethyl-8-azabicyclo[4.3.0]non-4-en (Diastereomer A) und (1RS,2RS,6RS)-8-tert.-Butyloxycarbonyl-2-ethyloxycarbonylaminomethyl-8-azabicyclo[4.3.0]non-4-en (Diastereomer B)
  • Figure imgb0068
  • 20,5 g (0,05 mol) der Titelverbindung aus Beispiel F.1. (Rohgemisch der Diastereomere A und B) und 6,5 g (0,1 mol) Natriumazid in 100 ml DMF 4 h auf 70 °C erhitzen. Reaktionslösung auf 200 ml Wasser geben, einmal mit 200 ml Petrolether extrahieren, die Petroletherphase einmal mit 50 ml Wasser waschen, mit Natriumsulfat trocknen und bei Raumtemperatur einengen.
  • Den Rückstand in 80 ml THF aufnehmen und 13,1 g (0,05 mol) Triphenylphosphin in 80 ml THF gelöst zutropfen. Nach vollständiger Zugabe 20 h bei Raumtemperatur rühren, dann 150 ml Wasser langsam zutropfen, nach vollständiger Zugabe 15 min nachrühren. Unter Kühlung Salzsäure zutropfen (konz. HCl/Wasser 1:3), bis ein pH-Wert von 3-4 erreicht ist, THF bei Raumtemperatur im Vakuum abziehen, Reaktionslösung auf 0°C kühlen, ausgefallenes Triphenylphosphinoxid absaugen (oder mit MTBE aufnehmen, falls ölig).
  • Wäßrige Phase durch Zugabe von 10 %-iger Natronlauge auf einen pH-Wert ≥12 einstellen, zweimal mit je 100 ml Methylenchlorid extrahieren, vereinigte Extrakte mit Natriumsulfat trocknen, anschließend 6,0 g (0,06 mol) Triethylamin zugeben, unter Rühren 6,0 g (0,055 mol) Chlorameisensäureethylester in 20 ml Methylenchlorid gelöst zutropfen, über Nacht bei Raumtemperatur rühren, Reaktionslösung einmal mit 100 ml Wasser waschen, mit Natriumsulfat trocknen und einengen. 23 g Rohprodukt an 100 g Kieselgel (63-200 µm) mit Cyclohexan/ Aceton (4:1) säulenchromatographisch reinigen.
    • Ausbeute:
    12,4 g (76 % der Theorie) zähes Öl
    Gemisch der Diastereomeren A und B
    Rf-Werte (Cyclohexan/Aceton 2:1):
    0,32 Diastereomer A
    0,29 Diastereomer B
  • Die Diastereomere A und B werden an 250 g Kieselgel (35-70 µm) mit Cyclohexan/Aceton (8:1) säulenchromatographisch getrennt.
    • Ausbeute:
    4,3 g (26 % der Theorie) Diastereomer A (zähes Öl)
    2,4 g (15 % der Theorie) Mischfraktion
    0,6 g (4 % der Theorie) Diastereomer B
    1H-NMR (Cl2DC-CDCl2; 80 °C):
    Diastereomer A: δ = 5,75 (d, 1H, H an C-5); 5,66 (m, 1H, H an C-4); 4,67 (br, 1H, NH); 4,08 (q, 2H, Ethoxy-CH2); 3,62 (br, 2H, Ha an C-7 und Ha an C-9); 3,19 (br, 1H, Ha an CH2-NH); 3,05 (br, Hb an CH2-NH); 2,96 (dd, 1H, Hb an C-9); 2,81 (dd, 1H, Hb an C-7); 2,24-2,34 (m, 2H, Ha an C-3 und H an C-6); 1,78-1,94 (m, 2H, H an C-2 und Hb an C-3); 1,54 (m, 1H, H an C-1); 1,43 (s, 9H); 1,22 ppm (t, 3H, Ethoxy-CH3).
  • Diastereomer B: δ = 5,69 (m, 1H, H an C-4); 5,57 (m, 1H, H an C-5); 4,65 (br, 1H, NH); 4,08 (q, 2H, Ethoxy-CH2); 3,52 (dd, 1H, Ha an C-7); 3,41 (dd, 1H, Ha an C-9); 3,29 (dd, 1H, Hb an C-9); 3,24 (dd, 1H, Ha an CH2-NH); 3,03-3,12 (m, 2H, Hb an C-7 und Hb an CH2-NH); 2,68 (m, 1H, H an C-6); 2,12-2,22 (m, 2H, H an C-1 und Ha an C-3); 1,74-1,87 (m, 2H, H an C-2 und Hb an C-3); 1,43 (s, 9H); 1,22 ppm (t, 3H, Ethoxy-CH3).
    • F.3. (1RS,2RS,6SR)-2-Ethyloxycarbonylaminomethyl-8-azabicyclo [4.3.0]non-4-en
  • Figure imgb0069
  • 1,6 g (5,7 mmol) der Titelverbindung A aus Beispiel F.2. in 10 ml Methanol vorlegen. 8 ml konz. Salzsäure rasch zulaufen lassen und 30 min nachrühren. Mit Wasser auf das doppelte Volumen verdünnen dann 45 %-ige Natronlauge unter Rühren und Eiskühlung zutropfen, bis zu einem pH-Wert von ≥12. Viermal mit Methylenchlorid extrahieren, die vereinigten organischen Phasen mit Natriumsulfat trocknen, einengen, im Hochvakuum Lösungsmittelreste abziehen.
    • Ausbeute:
    0,8 g (63 % der Theorie) zähes Öl
    Rf =
    0,16
    Methylenchlorid/Methanol/17 %-iges wäßriges Ammoniak (15:4:0,5)
    1H-NMR (CDCl3): δ = 5,81 (d, 1H, H an C-5); 5,67 (m, 1H, H an C-4); 5,00 (br, 1H, NH); 4,10 (q, 2H, Ethoxy-CH2); 3,18-3,28 und 3,08 (m, 3H und m, 1H: Ha an C-7, Ha an C-9, Ha und Hb an CH2-NH-CO); 2,67 (dd, 1H, Hb an C-9); 2,53 (dd, 1H, Hb an C-7); 2,34 (m, 1H, Ha an C-3); 2,25 (m, 1H, H an C-6); 1,79-1,96 (m, 2H, H an C-2 und Hb an C-3); 1,50 (m, 1H, H an C-1); 1,24 ppm (t, 3H, Ethoxy-CH3). Beispiel G: (1RS,2SR,6RS)-2-Hydroxymethyl-8-azabicyclo[4.3.0]non-4-en G.1. (E)-1-tert.-Butyloxycarbonylamino-2,4-pentadien
  • Figure imgb0070
  • 8,3 g (0,1 mol) (E)-1-Amino-2,4-pentadien (Titelverbindung aus Beispiel B.2.) in 50 ml MTBE vorlegen und 20 mg 4-Hydroxyanisol zusetzen. Anschließend bei einer Innentemperatur von 20-30°C 22,9 g (0,105 mol) Di-tert.-butyl-dicarbonat in 50 ml MTBE gelöst zutropfen. Nach vollständiger Zugabe 20 h bei Raumtemperatur rühren. Einengen, Reste von Di-tert.-butyl-dicarbonat im Hochvakuum bei 40 °C abziehen.
    Ausbeute: 18,9 g (Rohprodukt) farbloses Öl
    Rf = 0,25
    Cyclohexan/Aceton (4:1)
    1H-NMR (CDCl3): δ = 6,05-6,43 (m, 2H, H an C-3 und C-4); 5,68 (dd, 1H, H an C-2, J= 14 und 6 Hz); 5,17 (dd, 1H, Ha an C-5, J = 16 Hz); 5,07 (dd, 1H, Hb an C-5, J = 10 Hz); 4,75 (br, 1H, NH); 3,77 (t, 2H, H an C-1); 1,45 ppm (s, 9H).
    • G.2. (1RS,2RS,6RS)-2-tert.-Butyloxycarbonylaminomethyl-7,9-dioxo-8-oxabicyclo[4.3.0]non-3-en
  • Figure imgb0071
  • 83,2 g (1,0 mol) (E)-1-Amino-2,4-pentadien (Titelverbindung aus Beispiel B.2.) in 250 ml MTBE vorlegen und 0,1 g 4-Hydroxyanisol zusetzen. Anschließend bei einer Innentemperatur von 20-30°C 229,2 g (1,05 mol) Di-tert.-butyl-dicarbonat in 250 ml MTBE gelöst zutropfen. Nach vollständiger Zugabe 20 h bei Raumtemperatur rühren. Reaktionsgemisch einengen und in 1 l Toluol aufnehmen. 103,0 g (1,05 mol) Maleinsäureanhydrid zusetzen und 24 h bei einer Innentemperatur von 60°C rühren. Niederschlag absaugen, mit Toluol waschen und bei 50°C bis zur Gewichtskonstanz trocknen.
    • Ausbeute:
    208,2 g (74 % der Theorie)
    weißer, kristalliner Feststoff
    Schmelzpunkt:
    157-159 °C
    1H-NMR (d6-DMSO): δ = 5,81 (m, 1H, H an C-4); 5,59 (d, 1H, H an C-3); 3,77 (dd, 1H Ha an CH2-NH); 3,44 (m, 2H, H an C-1 und Hb an CH2-NH); 2,94 (m, 1H, H an C-2); 2,66 (m, 1H, H an C-6); 2,16 (m, 1H, Ha an C-5); 2,06 (m, 1H, Hb an C-5); 1,43 ppm (s, 9H). G.3. (1RS,2SR,6RS)-9-Oxo-8-azabicyclo[4.3.0]non-4-en-2-carbonsäuremethylester
  • Figure imgb0072
  • 83,2 g (1,0 mol) (E)-1-Amino-2,4-pentadien (Titelverbindung aus Beispiel B.2.) in 250 ml THF vorlegen und 0,1 g 4-Hydroxyanisol zusetzen. Anschließend bei einer Innentemperatur von 20-30°C 229,2 g (1,05 mol) Di-tert.-butyl-dicarbonat in 250 ml THF gelöst zutropfen. Nach vollständiger Zugabe 20 h bei Raumtemperatur rühren. 103,0 g (1,05 mol) Maleinsäureanhydrid zusetzen und 5 h zum Rückfluß erhitzen. Einengen und den Rückstand in 500 ml Methanol aufnehmen, 30 ml p-Toluolsulfonsäure zusetzen, dann erneut 5 h zum Rückfluß erhitzen. Nach Abkühlung unter Eiskühlung und Rühren eine Lösung von 20 g Natriumcarbonat in 500 ml Wasser gelöst rasch zutropfen, Ansatz noch 30 min im Eisbad stehen lassen, Niederschlag absaugen, mit wenig Wasser waschen, bei 50°C bis zur Gewichtskonstanz trocknen.
    • Ausbeute:
    125-148 g (64-76 % der Theorie)
    weißer, kristalliner Feststoff
    Schmelzpunkt:
    190-193 °C
    1H-NMR (d6-DMSO): δ = 7,50 (s, 1H, NH); 5,77 (m, 1H, H an C-4); 5,56 (m, 1H, H an C-5); 3,60 (s, 3H, CH3O); 3,42 (dd, 1H, Ha an C-7); 3,16 (dd, 1H, H an C-1); 3,00 (m, 1H, H an C-6); 2,88 (dd, 1H, Hb an C-7); 2,67 (m, 1H, H an C-2); 2,02-2,18 ppm (m, 2H, Ha und Hb an C-3). G.4. (1RS,2SR,6RS)-2-Hydroxymethyl-8-azabicyclo[4.3.0]non-4-en
  • Figure imgb0073
  • 19,6 g (0,1 mol) der Titelverbindung aus Beispiel G.3. in 100 ml THF unter Inertgasatmosphäre vorlegen (Suspension). 100 ml (0,15 mol) 1,5 m DIBAH-Lösung in Toluol bei einer Innentemperatur von 10-20°C zutropfen. Die so erhaltene klare, homogene Lösung zu einer Suspension von 1,9 g Lithiumalanat in 50 ml THF zutropfen. Nach vollständiger Zugabe 15 min bei Raumtemperatur, anschließend 30 min bei Rückflußtemperatur rühren. Nach Abkühlung portionsweise 3,8 g (0,1 mol) Lithiumalanat zugeben, dann 24 h zum Rückfluß erhitzen. Nach Abkühlung nacheinander 50 ml Wasser und 10 ml 1M-Natronlauge zutropfen, den Niederschlag absaugen und dreimal mit je 150 ml Ethanol auskochen. Filtrat und Extrakte vereinigen und einengen.
    • Ausbeute:
    16,4 g (Produkt enthält Lithium- und Aluminiumhydroxid)
    Rf =
    0,3
    Methylenchlorid/Methanol/17 %-iges wäßriges Ammoniak (2:4:1) Beispiel H: (1RS,2SR,6RS)-2-Ethyloxycarbonylaminomethyl-8-azabicyclo[4.3.0]non-4-en H.1. (1RS,2SR,6RS)-8-tert.-Butyloxycarbonyl-2-hydroxymethyl-8-azabicyclo[4.3.0]non-4-en
  • Figure imgb0074
  • 16,4 g Rohprodukt aus Beispiel G.4. (entspricht 0,1 mol der Titelverbindung aus Beispiel G.4.) in 100 ml THF lösen. Bei einer Innentemperatur von 0-5°C 22,9 g (0,105 mol) Di-tert.-butyl-dicarbonat in 100 ml THF gelöst zutropfen, 24 h bei 0 °C, anschließend weitere 24 h bei Raumtemperatur rühren. Einengen, Rohprodukt an 250 g Kieselgel (63-200 µm) mit Cyclohexan/Aceton (2:1) säulenchromatographisch reinigen.
    • Ausbeute:
    13,7 g (54 % der Theorie über 2 Stufen); zähes Öl
    Rf =
    0,21 Titelverbindung
    0,08 Titelverbindung aus Beispiel G.4.
    H.2. (1RS,2SR,6RS)-8-tert.-Butyloxycarbonyl-2-(4-toluolsulfo-nyloxymethyl)-8-azabicyclo[4.3.0]non-4-en
  • Figure imgb0075
  • Analog Beispiel F.1. erhält man aus der Titelverbindung aus Beispiel H.1. die Titelverbindung.
    Ausbeute: 81-83 % der Theorie
    Schmelzpunkt: 160-162 °C
    1H-NMR (CDCl3): δ = 7,79 (m, 2H, Aryl-H); 7,37 (d, 2H, Aryl-H); 5,67 (m, 1H, H an C-4); 5,47 (m, 1H, H an C-5); 3,78-3,97 (m, 2H, Tosyl-OCH2-); 3,13-3,42 (m, 3H, CH2-N); 2,95 (t, 1H, CH2-N); 2,74 (m, 1H); 2,54 (m, 1H); 2,47 (s, 3H, Aryl-CH3); 2,32 (m, 1H, H an C-2); 2,06 (m, 1H, Ha an C-3); 1,66-1,83 (m, 1H, Hb an C-3); 1,44 ppm (s, 9H).
    • H.3. (1RS,2SR,6RS)-8-tert.-Butyloxycarbonyl-2-ethyloxycarbonylaminomethyl-8-azabicyclo[4.3.0]non-4-en
  • Figure imgb0076
  • Analog Beispiel F.2. erhält man aus der Titelverbindung aus Beispiel H.2. die Titelverbindung.
  • Rohprodukt an Kieselgel (63-200 µm) mit Cyclohexan/Aceton (2:1) säulenchromatographisch reinigen.
    Ausbeute: 76 % der Theorie; klares, zähes Öl
    Rf = 0,35 (Cyclohexan/Aceton 2:1)
    1H-NMR (Cl2DC-CDCl2; 80 °C): δ = 5,69 (m, 1H, H an C-4); 5,47 (d, 1H, H an C-5); 4,59 (br, 1H, NH); 4,10 (q, 2H, Ethoxy-CH2); 3,38 (dd, 1H); 3,32 (m, 1H); 3,24 (m, 1H); 3,01-3,08 (m, 3H); 2,79 (m, 1H); 2,47 (m, 1H); 2,07 (m, 2H); 1,78 (m, 1H); 1,42 (s, 9H); 1,22 ppm (t, 3H, Ethoxy-CH3).
    • H.4. (1RS,2SR,6RS)-2-Ethyloxycarbonylaminomethyl-8-azabicyclo [4.3.0]non-4-en
  • Figure imgb0077
  • Analog Beispiel C.3. erhält man aus der Titelverbindung aus Beispiel H.3. die Titelverbindung.
    • Ausbeute:
    42 % der Theorie
    Rf =
    0,93 Titelverbindung aus Beispiel H.3.
    0,23 Titelverbindung
    Methylenchlorid/Methanol/17 %-iges wäßriges Ammoniak (15:4:0,5) Beispiel I: (1SR,2RS,3RS,6SR)-2-Ethyloxycarbonylamino-3-methyl-8-azabicyclo[4.3.0]non-4-en I.1. N-[(2E,4E)-2,4-Hexadienyl]-phthalimid
  • Figure imgb0078
  • Analog Beispiel B.1. erhält man aus (2E,4E)-1-Brom-2,4-hexadien die Titelverbindung.
    Ausbeute: 77-79 % der Theorie
    Schmelzpunkt: 114-117 °C (Probe aus Ethanol umkrist.)
    1H-NMR (CDCl3): δ = 7,85 (m, 2H); 7,72 (m, 2H); 6,25 (dd, 1H); 6,00 (ddd, 1H); 5,5-5,8 (m, 2H); 4,29 (d, 2H); 1,74 ppm (d, 3H).
    • I.2. (2E,4E)-1-Amino-2,4-hexadien
  • Figure imgb0079
  • Analog Beispiel B.2. erhält man aus der Titelverbindung aus Beispiel I.1. die Titelverbindung; Siedebereich: 40-70 °C bei 16-18 mbar.
    Ausbeute: 67-83 % der Theorie
    • I.3. (E)-4-[(2E,4E)-2,4-Hexadienylamino]-2-butensäureethylester
  • Figure imgb0080
  • Analog Beispiel B.3. erhält man aus der Titelverbindung aus Beispiel I.2. die Titelverbindung.
    Ausbeute: 46 % der Theorie
    1H-NMR (CDCl3): δ = 6,98 (dt, 1H); 5,9-6,25 (m, 3H); 5,5-5,8 (m, 2H); 4,19 (q, 2H); 3,40 (dd, 2H); 3,27 (d, 2H); 1,76 (d, 3H); 1,29 ppm (t, 3H).
    • I.4. (1RS,2RS,3RS,6SR)-8-tert.-Butyloxycarbonyl-3-methyl-8-azabicyclo-[4.3.0]non-4-en-2-carbonsäureethylester (Diastereomer A) und (1RS,2RS,3SR,6RS)-8-tert.-Butyloxycarbonyl-3-methyl-8-azabicyclo-[4.3.0]non-4-en-2-carbonsäureethylester (Diastereomer B)
  • Figure imgb0081
  • Analog Beispiel B.4. erhält man aus der Titelverbindung aus Beispiel I.3. die Titelverbindungen.
    Ausbeute: 70 % der Theorie; Gemisch aus 2 Diastereomeren A und B im Verhältnis A:B = 4:1.
    Rf= 0,49 (Cyclohexan/Aceton 2:1)
    • I.5. (1RS,2RS,3RS,6SR)-8-tert.-Butyloxycarbonyl-3-methyl-8-azabicy clo[4.3.0]non-4-en-2-carbonsäure
  • Figure imgb0082
  • 1,17 g (21 mmol) Kaliumhydroxid in 20 ml Wasser gelöst vorlegen. 5,9 g (19 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel I.4. in 20 ml Methanol gelöst zugeben und 48 h unter einer Stickstoffatmosphäre zum Rückfluß erhitzen. Einengen, in Wasser aufnehmen, einmal mit Methylenchlorid extrahieren, wässrige Phase mit Essigsäure auf pH 3-4 einstellen, Niederschlag absaugen, mit Wasser waschen, bei Raumtemperatur trocknen, aus Cyclohexan/Aceton 6:1 umkristallisieren
    Ausbeute: 2,25 g (42 % der Theorie)
    Schmelzpunkt: 189 °C
    1H-NMR (d6-DMSO): δ = 5,77 (d, 1H); 5,61 (m, 1H); 3,67 (m, 1H); 3,54 (m, 1H); 2,61-2,95 (m, 4H); 2,30 (m, 1H); 1,82 (m, 1H); 1,40 (s, 9H); 0,90 ppm (d, 3H).
    • I.6. (1SR,2RS,3RS,6SR)-8-tert.-Butyloxycarbonyl-2-ethyloxycarbonylamino-3-methyl-8-azabicyclo[4.3.0]non-4-en
  • Figure imgb0083
  • Analog Beispiel C.2. erhält man aus 2,25 g (8 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel I.5. die Titelverbindung. Gegenüber Beispiel C.2. geändert: 8 h Rückfluß in Ethanol anstatt 4 h; Reinigung durch Säulenchromatographie an 100 g Kieselgel (63-200 µm) mit Toluol/Essigester (2:1).
    Ausbeute: 1,6 g (59 % der Theorie) Klares Öl
    1H-NMR (CDCl3): δ = 5,68 und 5,72 (2d, 1H); 5,61 (m, 1H); 4,81 (m, 1H); 4,0-4,2 (m, 3H); 3,53 (m), 3,62 (m) und 3,72 (dd) [2H]; 3,08 (t, 1H); 2,92 (t, 1H); 2,75 (m, 1H); 2,47 (m,1H); 1,83 (m, 1H); 1,47 (m, 9H); 1,25 (m, 3H); 0,97 ppm (d, 3H).
    • I.7. (1SR,2RS,3RS,6SR)-2-Ethyloxycarbonylamino-3-methyl-8-azabicyclo[4.3.0]non-4-en
  • Figure imgb0084
  • Analog Beispiel C.3. erhält man aus 1,6 g (4,7 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel I.6. die Titelverbindung.
    Ausbeute: 0,7 g (70 % der Theorie) gelbliches Öl;
    Rf = 0,09
    Methylenchlorid/Methanol/17 %-iges wäßriges Ammoniak (15:4:0,5)
    • Beispiel K: (1RS,2RS,6RS)-2-Ethyloxycarbonylaminomethyl-8-azabicyclo[4.3.0]non-4-en K.1. 3-Phthalimidomethyl-cyclohex-4-en-1,2-dicarbonsäurediethylester
  • Figure imgb0085
  • 10.67 g (50 mmol) N-[(E)-2,4-Pentadienyl]-phthalimid (Titelverbindung aus Beispiel B.1.) und 8.61 g Fumarsäurediethylester werden in 50 ml Toluol 2 Tage zum Rückfluß erhitz. Der Ansatz wird eingeengt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Cyclohexan/Aceton 8:1).
    Ausbeute: 14,8 g (77 % der Theorie)
    Schmelzpunkt 80-84°C
    • K2. Ethyl-(1RS,2RS,6RS)-9-oxo-8-azabicyclo[4.3.0]non-4-en-2-carboxylat (A) und Ethyl-(1RS,2RS,6SR)-9-oxo-8-azabicyclo[4.3.0]non-4-en-2-carboxylat (B)
  • Figure imgb0086
  • 150,3 g (0,39 mol) der Titelverbindung aus Beispiel K.1. werden in 720 ml Ethanol vorgelegt und unter Eiskühlung 173,3 g (2,9 mol) Ethylendiamin zugetropft. Man rührt 20 h bei Raumtemperatur, engt in vacuo ein, verdünnt mit Wasser (ca. 700 ml), stellt mit konz. Salzsäure pH 2-3 ein und extrahiert dreimal mit jeweils 500 ml Dichlormethan. Die organische Phase wird getrocknet (Natriumsulfat) und in vacuo eingeengt. Die Trennung der Diastereomeren gelingt durch Chromatographie (Laufmittel: Cyclohexan/Aceton 1:1).
    • Ausbeute:
    36,7 g Produkt A (45 % der Theorie)
    RF = 0.47 (Cyclohexan/Aceton 1:1)
    27,0 g Produkt B (45 % der Theorie)
    RF = 0.22 (Cyclohexan/Aceton 1:1)
    K.3. (1RS,2RS,6RS)-2-Hydroxymethyl-8-azabicyclo[4.3.0]non-4-en
  • Figure imgb0087
  • 5,2 g (25 mmol) Ethyl-(1RS,2RS,6RS)-9-oxo-8-azabicyclo[4.3.0]non-4-en-2-carboxylat (Produkt A aus Beispiel K.2.) werden unter Stickstoff-Atmosphäre in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst und nachfolgend 130 ml einer 1.5molaren Di(isobutyl)aluminiumhydrid-Lösung (195 mmol) zugetropft. Die Lösung wird 16 h unter Rückfluß erwärmt. Nach vollständiger Umsetzung werden nacheinander 60 ml Methanol, 30 ml tert.-Butylmethylether und 10 ml Wasser zugetropft und unter Zusatz von Tonsil abgesaugt. Der Nutschrückstand wird zweimal mit einer Mischung aus Ethanol/konz. Ammoniak/Wasser (10:1:1) verrührt und erneut abgesaugt. Die vgereinigten Filtrate werden eingeengt und das Rohprodukt chromatographisch gereinigt (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol/konz. Ammoniak 2:4:1).
    Ausbeute: 2,7 g (71 % der Theorie)
    1H-NMR (DMSO-d6): 5.69 (m, 1H, 4-H); 5.60 (m, 1H, 5-H); 3.39 (dd, 1H, 10a-H); 3.26 (dd, 1H, 10b-H); 2.97 (m, 2H, 7a-H, 9a-H), 2.63 (m, 1H, 9b-H); 2.38 (bs, 1H, 6-H)M; 2.32 (dd, 1H, 7b-H); 2.06 (m, 1H, 3a-H); 1.95 (m, 1H, 1-H); 1.77 (m, 1H, 3b-H); 1.44 ppm (m, 1H, 2-H).
    • K.4. (1RS,2RS,6RS)-8-tert.-Butyloxycarbonyl-2-hydroxymethyl-8-azabicyclo[4.3.0]non-4-en
  • Figure imgb0088
  • Das Produkt aus Beispiel K.3. (8,87 g; 58 mmol) wird umgesetzt wie im Beispiel H.1. beschrieben.
    Ausbeute: 11,0 g (75 % der Theorie)
    RF = 0.25 (Cyclohexan/Aceton 2:1)
    • K.5. (1RS,2RS,6RS)-8-tert.-Butyloxycarbonyl-2-(4-toluolsulfonyloxymethyl)-8-azabicyclo[4.3.0]non-4-en
  • Figure imgb0089
  • Die Titelverbindung wird aus dem Produkt von Beispiel K.4. in Analogie zum Beispiel F.1. erhalten.
    Ausbeute: 97 % der Theorie
    RF = 0.40 (Cyclohexan/Aceton 2:1)
    • K.6. (1RS,2RS,6RS)-8-tert.-Butyloxycarbonyl-2-azidomethyl-8-azabicyclo[4.3.0]non-4-en
  • Figure imgb0090
  • Eine Lösung von 33 g (0,08 mol) (1RS,2RS,6RS)-8-tert.-Butyloxycarbonyl-2-(4-toluolsulfonyloxymethyl)-8-azabicyclo[4.3.0]non-4-en (Titelverbindung aus Beispiel K.5.) und 15,8 g (0,24 mol) Natriumazid in 200 ml N,N-Dimethylformamid wird 40 h bei 70°C gerührt. Die abgekühlte Lösung wird mit Wasser (500 ml) verdünnt und dreimal mit je 250 ml Petrolether extrahiert. Die vereinigte organische Phase wird mit 5 %iger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und eingeengt.
    Ausbeute: 21,6 g (97 %)
    1H-NMR (CDCl3): 5.71 (m, 1H, C=CH); 5.58 (m, 1H, C=CH); 3.61-3.22 (m, 2H); 3.10 (m, 1H); 2.70 (bs, 1H); 2.24 (m, 2H); 1.91 (m, 2H), 1.47 ppm (s, 9H, tert.-Butyl).
    • K.7.(1RS,2RS,6RS)-8-tert.-Butyloxycarbonyl-2-aminomethyl-8-azabicyclo[4.3.0]non-4-en
  • Figure imgb0091
  • Eine Lösung der Azidoverbindung aus Beispiel K.6. (21,6 g; 78mmol) in 150 ml Pyridin/Wasser (5:1) wird unter Eiskühlung mit Schwefelwasserstoff gesättigt und anschließend 20 h bei Raumtemperatur belassen. Nach vollständigem Umsatz wird in vacuo eingeengt, mehrfach mit Toluol nachdestilliert und der Rückstand chromatographiert (Laufmittel: Cyclohexan/Aceton 1:1).
    Ausbeute: 11,0 g (66 % der Theorie)
    RF = 0.12 (Cyclohexan/Aceton 1:1)
    • K.8. (1RS,2RS,6RS)-8-tert.-Butyloxycarbonyl-2-(ethyloxycarbonylaminomethyl)-8-azabicyclo[4.3.0]non-4-en
  • Figure imgb0092
  • 3,7 g (15 mmol) (1RS,2RS,6RS)-8-tert.-Butyloxycarbonyl-2-aminomethyl-8-azabicyclo[4.3.0]non-4-en werden in 40 ml Dioxan und 15 ml Wasser vorgelegt, 2,3 g (16 mmol) Kaliumcarbonat zugegeben und 1,75 g (16 mmol) Chlorameisensäureethylester bei Raumtemperatur zugetropft. Nach zweistündigem Rühren wird in vacuo eingeengt, der Rückstand in Dichlormethan (70 ml) aufgenommen, zweimal mit je 25 ml Wasser ausgeschüttelt, getrocknet (Natriumsulfat) und eingeengt. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie (Cyclohexan/Aceton 2:1) gereinigt.
    Ausbeute: 2,8 g (59 % der Theorie)
    RF = 0.53 (Cyclohexan/Aceton 1:1)
    • K.9. (1RS,2RS,6RS)-2-(Ethyloxycarbonylaminomethyl)-8-azabicyclo[4.3.0]non-4-en
  • Figure imgb0093
  • 7,6 g (23 mmol) des Produktes aus Beispiel K.8. werden in 100 ml Methanol/Wasser (1:1) vorgelegt und bei Raumtemperatur 30 ml halbkonzentrierte Salzsäure zulaufen gelassen. Nachdem die Gasentwicklung beendet ist, wird 30 Minuten nachgerührt, mit Eiswasser (ca. 100 ml) verdünnt und mit konz. Natronlauge pH 12 eingestellt. Die wäßrige Phase wird viermal mit je 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und in vacuo eingeengt.
    Ausbeute: 3,9 g (76 % der Theorie)
    RF = 0.45 (Dichlormethan/Methanol/konz. Ammoniak (2:4:0.1)
    • Beispiel L: (1RS,2RS,6RS)-2-Aminomethyl-8-azabicyclo[4.3.0]non-4-en-bis-trifluormethansulfonat
  • Figure imgb0094
  • Eine Lösung von 2,0 g (8 mmol) (1RS,2RS,6RS)-8-tert.-Butyloxycarbonyl-2-aminomethyl-8-azabicyclo[4.3.0]non-4-en (Produkt aus Beispiel K.7.) in 30 ml Dichlormethan wird mit 30 ml Trifluoressigsäure versetzt und 30 Minuten bei Raumtemperatur belassen. Das Lösungsmittel und die Säure werden in Gegenwart von Toluol abdestilliert, mehrfach mit Toluol nachdestilliert. Das Produkt wird im Vakuum-Exsikkator über Kaliumhydroxid/Phosphorpentoxid (1:1) getrocknet.
    Ausbeute: 1,5 g braunes Öl
    1H-NMR (DMSO-d6): 5.78 (m, 1H, C=CH); 5.60 (m, 1H, C=CH); 3.34 (M, 2H); 3.03 (m, 1H), 2.87 (m, 2H), 2.73 (m, 1H); 2.45 (m, 1H); 2.34 (m, 1H); 2.22 (M, 1H); 1.94 ppm (m, 2H).
    FAB-MS: M+1 = 153.
    • Beispiel M:
    • (1RS,2RS,6RS)-2-Ethyloxycarbonylaminomethyl-8-azabicyclo[4.3.0]non-4-en
  • (Das Produkt ist identisch mit der Titelverbindung aus Beispiel F.)
    • M.1. (1RS,2RS,6SR)-2-Hydroxymethyl-8-azabicyclo[4.3.0]non-4-en
  • Figure imgb0095
  • Ethyl-(1RS,2RS,6RS)-9-oxo-8-azabicyclo[4.3.0]non-4-en-2-carboxylat (Produkt B aus Beispiel K.2.) wird analog zu Beispiel K.3. umgesetzt.
    Ausbeute: 75 % der Theorie
    RF = 0.22 (Dichlormethan/Methanol/konz. Ammoniak (15:4:0.5)
    • M.2. (1RS,2RS,6SR)-8-tert.-Butyloxycarbonyl-2-hydroxymethyl-8-azabicyclo[4.3.0]non-4-en
  • Figure imgb0096
  • Das Produkt aus Beispiel M.1. wird analog zu Beispiel K.4. umgesetzt.
    Ausbeute: 64 % der Theorie
    RF = 0.23 (Cyclohexan/Aceton 2:1)
    • M.3. (1RS,2RS,6SR)-8-tert.-Butyloxycarbonyl-2-(4-toluolsulfonyloxymethyl)-8-azabicyclo[4.3.0]non-4-en
  • Figure imgb0097
  • Die Titelverbindung wird aus dem Produkt von Beispiel M.2. in Analogie zum Beispiel F.1. erhalten.
    Ausbeute: 91-98 % der Theorie
    RF = 0.59 (Cyclohexan/Aceton 2:1)
    • M.4. (1RS,2RS,6SR)-8-tert.-Butyloxycarbonyl-2-azidomethyl-8-azabicyclo[4.3.0]non-4-en
  • Figure imgb0098
  • Eine Lösung von 13,0 g (32 mmol) des Produktes aus Beispiel M.3. in 80 ml N,N-Dimethylformamid wird mit 4,15 g (64 mmol) Natriumazid versetzt und 4 h bei 70°C gerührt. Sodann wird nochmals die gleiche Menge Natriumazid nachgesetzt und weitere 6 h bei 100°C gerührt. Anschließend wird aufgearbeitet, wie im Beispiel K.6. beschrieben.
    Ausbeute: 7,0 g (79 % der Theorie)
    RF = 0.55 (Cyclohexan/Aceton 2:1)
    • M.5. (1RS,2RS,6SR)-8-tert.-Butyloxycarbonyl-2-aminomethyl-8-azabicyclo[4.3.0]non-4-en
  • Figure imgb0099
  • Die Azidoverbindung aus Beispiel M.4. wird umgesetzt wie im Beispiel K.7. beschrieben.
  • Die Chromatographie erfolgt mit Methanol/Dichlormethan/konz. Ammoniak (15:2:0.1).
    Ausbeute: 75 % der Theorie
    RF = 0.12 (Methanol/Dichlormethan/konz. Ammoniak 15:2:0.1)
    • M.6. (1RS,2RS,6SR)-8-tert.-Butyloxycarbonyl-2-(ethyloxycarbonylmethyl)-8-azabicyclo[4.3.0]non-4-en
  • Figure imgb0100
  • 4.3 g (17 mmol) der Aminoverbindung aus Beispiel M.5. und 1,9 g (19 mmol) Triethylamin werden in 50 ml Dichlormethan vorgelegt, bei 0°C 2,2 g (20 mmol) Chlorameisensäureethylester, gelöst in 10 ml Dichlormethan, zugetropft und 24 h bei Raumtemperatur nachgerührt. Die Lösung wird mit Wasser (50 ml) versetzt und die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wird noch dreimal mit je 40 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, getrocknet (Natriumsulfat) und eingeengt.
    Ausbeute: 5,3 g (96 % der Theorie)
    1H-NMR (CDCl2-CDCl2, 80°C): 5.79 (ddd, 1H, C=CH); 5.58 (m, 1H, C=CH); 4.61 (bs, 1H, Carbamat-NH); 4.23 (m, 1H); 4.12 (q, 2H, Ethyl-CH2); 3.99 (m, 1H); 3.20-3.08 (m, 2H); 2.82 (m, 2H); 2.25 (m, 2H); 2.09 (m, 1H); 1.84 (m, 2H); 1.42 (s, 9H, tert.-Butyl); 1.37 ppm (t, 3H, Ethyl-CH3).
    • M.7. (1RS,2RS,6SR)-2-(Ethyloxycarbonylaminomethyl)-8-azabicyclo[4.3.0]non-4-en
  • (1RS,2RS,6SR)-8-tert.-Butyloxycarbonyl-2-(ethyloxycarbonylaminomethyl)-8-azabicyclo[4.3.0]non-4-en wird umgesetzt, wie im Beispiel K.9. beschrieben.
    Ausbeute: quantitativ
    RF = 0.55 (Methanol/Dichlormethan/konz. Ammoniak 15:4:0.5)
    • Beispiel N: (1SR,2RS,6RS)-2-Methylamino-8-azabicyclo[4.3.0]non-en N.1. (1RS,2RS,6RS)-9-Oxo-azabicyclo[4.3.0]non-4-en-2-carbonsäure
  • Figure imgb0101
  • 8,36 g (40 mmol) Ethyl-(1RS,2RS,6RS)-9-oxo-8-azabicyclo[4.3.0]non-4-en-2-carboxylat (Produkt A aus Beispiel K.2.) werden mit 30 ml Wasser und 5 ml konz. Schwefelsäure 40 h bei 60°C gerührt. Beim Abkühlen Fallt das Produkt aus. Der Niederschlag wird mit wenig kaltem Wasser gewaschen und im Vakuum-Trockenschrank bei 50°C getrocknet.
    Ausbeute: 4,80 g (66 % der Theorie)
    1H-NMR (DMSO-d6): 12.35 (s, 1H, COOH); 7.60 (s, 1H, Lactam-NH); 5.74 (m, 1H, C=CH); 5.59 (m, 1H, C=CH); 3.45 (dd, 1H, 7a-H); 2.95-2.85 (m, 4H, 1-H, 2-H, 6-H, 7b-H); 2.29 (m, 1H, 3a-H); 2.00 ppm (m, 1H, 3b-H).
    • N.2. (1SR,2RS,6RS)-2-Ethoxycarbonylamino-9-oxo-8-azabicyclo[4.3.0]non-4-en
  • Figure imgb0102
  • (1RS,2RS,6RS)-9-Oxo-8-azabicyclo[4.3.0]non-4-en-2-carbonsäure (Titelverbindung aus Beispiel N.1.) wird analog Beispiel C.2. umgesetzt.
    Ausbeute: 68 % der Theorie
    RF = 0.06 (Cyclohexan/Aceton 1:1)
    • N.3. (1SR,2RS,6RS)-2-Methylamino-8-azabicyclo[4.3.0]non-4-en
  • Figure imgb0103
  • Die Titelverbindung wird erhalten, indem das Produkt aus Beispiel N.2. mit 10 Equivalenten Di(isobutyl)aluminiumhydrid analog Beispiel K.3. umgesetzt und aufgearbeitet wird.
    Ausbeute: 51 % der Theorie
    1H-NMR (CDCl3): 5.72 (m, 1H, C=CH); 5.68 (m, 1H, C=CH); 3.19-3.10 (m, 2H); 2.88 (dd, 1H); 2.60 (dd, 1H); 2.50 (m, 1H); 2.44 (s, 3H, N-CH3); 2.33-2.28 (m, 2H); 2.19 (m, 1H); 1.89 ppm (m, 1H).
    • Beispiel O: (1SR,2SR,6RS)-2-Methylamino-8-azabicyclo[4.3.0]non-4-en 0.1. (1RS,2SR,6RS)-9-Oxo-8-azabicyclo[4.3.0]non-4-en-2-carbonsäure
  • Figure imgb0104
  • 0,2 g konz. Schwefelsäure, 25 ml Wasser und 25 ml Essigsäure werden bei 60°C vorgelegt. 9,8 g (50 mmol) des Produktes aus Beispiel G.3. werden in kleinen Portionen zugegeben. Man rührt 5 h bei 60°C nach. Zur Aufarbeitung wird eine Lösung von 0,8 g Natriumhydrogencarbonat in 10 ml Wasser zugegeben und in vacuo eingeengt. Der Rückstand wird in 40 ml Wasser suspendiert und unter Eiskühlung durch Zugabe konz. Natronlauge in Lösung gebracht. Nachdem von unlöslichen Anteilen abgesaugt worden ist, wird mit halbkonzentrierter Salzsäure sauer gestellt und wieder auf 0°C abgekühlt. Das ausfallende Produkt wird mit wenig kaltem Wasser gewaschen und nachfolgend im Vakuum-Trockenschrank bei 50°C getrocknet.
    Ausbeute: 4,8 g (53 % der Theorie)
    Schmelzpunkt: 192-193°C
    • O.2. (1SR,2SR,6RS)-2-Ethoxycarbonylamino-9-oxo-8-azabicyclo[4.3.0]non-4-en
  • Figure imgb0105
  • (1RS,2SR,6RS)-9-Oxo-8-azabicyclo[4.3.0]non-4-en-2-carbonsäure (Titelverbindung aus Beispiel O.1.) wird umgesetzt wie im Beispiel C.2. beschrieben.
    Ausbeute: 68 % der Theorie
    Schmelzpunkt: 160-164°C
    • O.3. (1SR,2SR,6RS)-2-Methylamino-8-azabicyclo[4.3.0]non-4-en
  • Figure imgb0106
  • Die Titelverbindung wird erhalten, indem das Produkt aus Beispiel O.2. mit 10 Equivalenten Di(isobutyl)aluminiumhydrid analog Beispiel K.3. umgesetzt und aufgearbeitet wird.
    Ausbeute: 81 % der Theorie
    1H-NMR (CDCl3): 5.72 (m, 1H, C=CH); 5.50 (m, 1H, C=CH); 3.04-2.77 (m, 6H); 2.60 (m; 1H); 2.49 (s, 3H, N-CH3); 2.31 (bs, 2H, 2xNH); 2.25 (m, 1H); 1.89 ppm (m, 1H).

Claims (7)

  1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
    Figure imgb0107
     in welcher
    R1   für Wasserstoff oder gegebenenfalls durch Hydroxy oder Halogen substituiertes C1-C4-Alkyl steht,
    R2   unabhängig von R1 für Wasserstoff oder Methyl steht,
    R3   für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl steht,
    R4   für Wasserstoff, gegebenenfalls durch Hydroxy, Methoxy, Amino, Methylamino oder Dimethylamino substituiertes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)-methyl steht,
    X1   für Wasserstoff oder Halogen steht,
    Z   für Reste der Strukturen
    Figure imgb0108
     steht,
    worin
    R7   für Wasserstoff, Hydroxy, -NR10R11, Hydroxymethyl oder -CH2-NR10R11, Carboxyl, Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl steht,
    wobei
    R10   für Wasserstoff, gegebenenfalls durch Hydroxy substituiertes C1-C3-Alkyl, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkoxyteil oder C1-C3-Acyl steht,
    R11   für Wasserstoff oder Methyl steht,
    R8   für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes C1-C3-Alkyl oder Cyclopropyl steht,
    R9   für Wasserstoff oder Methyl steht,
    R6   für Wasserstoff oder Methyl steht,
    R5   für Wasserstoff, Methyl oder Reste der Strukturen -CH=CH-CO2R5', -CH2-CH2-CO2R5', -CH2-CO-CH3, -CH2-CH2-CN steht,
    R5'   für Methyl oder Ethyl steht,
    B   für -CH2-, O oder eine direkte Bindung steht.
    Die Verbindungen der Formel (I) können in Form von Racematen oder als enantiomerenreine Verbindungen sowie Form ihrer pharmazeutisch verwendbaren Hydrate und Säureadditionssalze sowie in Form ihrer Alkali-, Erdalkali-, Silber- und Guanidiniumsalze vorliegen.
  2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1
    Figure imgb0109
     dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel (II)
    Figure imgb0110
     in welcher
    R1, R2, R3, R4 und X1   die oben angegebene Bedeutung haben und
    X2   für Halogen, insbesondere Fluor oder Chlor, steht,
    mit Verbindungen der Formel (III)

            Z-H     (III),

    in welcher
    Z   die oben angegebene Bedeutung hat,
    gegebenenfalls in Gegenwart von Säurefängern umsetzt.
  3. Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1, in welcher
    R1   für Wasserstoff oder gegebenenfalls durch Hydroxy substituiertes C1-C3-Alkyl steht,
    R2   unabhängig von R1 für Wasserstoff oder Methyl steht,
    R3   für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,
    R4   für Wasserstoff, gegebenenfalls durch Hydroxy, Methoxy, Amino, Methylamino oder Dimethylamino substituiertes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl steht,
    X1   für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,
    Z   für Reste der Strukturen
    Figure imgb0111
     steht,
    worin
    R7   für Wasserstoff, Hydroxy, -NR10R11, Hydroxymethyl oder -CH2-NR10R11 steht,
    wobei
    R10   für Wasserstoff, gegebenenfalls durch Hydroxy substituiertes C1-C2-Alkyl, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkoxyteil oder C1-C3-Acyl steht,
    R11   für Wasserstoff oder Methyl steht,
    R8   für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes C1-C3-Alkyl oder Cyclopropyl steht,
    R9   für Wasserstoff oder Methyl steht,
    R5   für Wasserstoff oder Methyl steht,
    R6   für Wasserstoff steht,
    B   für -CH2-, O oder eine direkte Bindung steht.
  4. Verbindungen der Formel (I) gemaß Anspruch 1, in welcher
    R1   für Wasserstoff oder Methyl steht,
    R2   für Wasserstoff steht,
    R3   für Methyl oder Ethyl steht,
    R4   für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,
    X1   für Fluor steht,
    Z   für Reste der Strukturen
    Figure imgb0112
     steht,
    worin
    R7   für Wasserstoff, Hydroxy, -NR10R11, Hydroxymethyl oder -CH2-NR10R11 steht,
    wobei
    R10   für Wasserstoff, Methyl, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkoxyteil oder C1-C3-Acyl steht,
    R11   für Wasserstoff oder Methyl steht,
    R8   für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes C1-C3-Alkyl oder Cyclopropyl steht,
    R6   für Wasserstoff stehen,
    R9   für Wasserstoff oder Methyl steht,
    R5   für Wasserstoff oder Methyl steht,
    B   für -CH2-, O oder eine direkte Bindung steht
  5. Arzneimittel enthaltend Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1.
  6. Verwendung von Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln.
  7. Verwendung von Verbindungen der Formel (I) gemaß Anspruch 1 in antibakteriellen Mitteln.
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4416622A1 (de) * 1994-05-11 1995-11-16 Bayer Ag 8-Amino-10-(azabicycloalkyl)-pyrido[1,2,3-d.e] [1,3,4]benzoxa-diazinderivate
DE4427530A1 (de) * 1994-08-04 1996-02-08 Bayer Ag Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäure-Derivate
DE4435479A1 (de) * 1994-10-04 1996-04-11 Bayer Ag Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäure-Derivate
KR100411620B1 (ko) * 1995-12-29 2004-03-18 고려화학 주식회사 Pvc프레임용불소도료조성물
DE19652239A1 (de) 1996-12-16 1998-06-18 Bayer Ag Verwendung von 7-(2-Oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-chinolon- und -naphthyridoncarbonsäure-Derivaten zur Therapie von Helicobacter-pylori-Infektionen und den damit assoziierten gastroduodenalen Erkrankungen
FR2928150A1 (fr) 2008-02-29 2009-09-04 Vetoquinol Sa Sa Nouveaux derives 7-substitues de 3-carboxy-oxadiazino-quinolones, leur preparation et leur application comme anti-bacteriens
EP2145891A1 (de) 2008-07-09 2010-01-20 Vetoquinol S.A. 9-substierte 5-Carboxy-Oxadiazin-Chinolon-Derivate, ihre Herstellung und ihre Anwendung als antibakterielle Mittel

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0520240A1 (de) * 1991-06-22 1992-12-30 Bayer Ag 7-Isoindolinyl-chinolon- und naphthyridoncarbonsäure-Derivate

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4864023A (en) * 1986-09-12 1989-09-05 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrido(3,2,1-IJ)-1,3,4-benzoxadiazine derivatives
ES2059335T3 (es) * 1986-09-12 1994-11-16 Hoffmann La Roche Derivados de pirido(3,2,1-ij)-1,3,4-benzoxadiazina, procedimiento para su obtencion, preparados farmaceuticos correspondientes y productos intermedios utilizables en el procedimiento.
US5591744A (en) * 1987-04-16 1997-01-07 Otsuka Pharmaceutical Company, Limited Benzoheterocyclic compounds
JP2844079B2 (ja) * 1988-05-23 1999-01-06 塩野義製薬株式会社 ピリドンカルボン酸系抗菌剤
DE3906365A1 (de) * 1988-07-15 1990-01-18 Bayer Ag 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate, verfahren sowie substituierte (oxa)diazabicyclooctane und -nonane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe
DE3910663A1 (de) * 1989-04-03 1990-10-04 Bayer Ag 5-alkylchinoloncarbonsaeuren
DE4032560A1 (de) * 1990-10-13 1992-04-16 Bayer Ag 7-(2,7-diazabicyclo(3.3.0)octyl)-3-chinolon- und -naphtyridoncarbonsaeure-derivate
WO1992012146A1 (fr) * 1990-12-27 1992-07-23 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Derive d'acide pyridonecarboxylique
TW209865B (de) * 1992-01-10 1993-07-21 Bayer Ag
NO304832B1 (no) * 1992-05-27 1999-02-22 Ube Industries Aminokinolonderivater samt middel mot HIV
DK0680482T3 (da) * 1993-01-23 1997-05-05 Pfizer Fremgangsmåde til fremstilling af en tricyclisk forbindelse

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0520240A1 (de) * 1991-06-22 1992-12-30 Bayer Ag 7-Isoindolinyl-chinolon- und naphthyridoncarbonsäure-Derivate

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
J.Org.Chem.57,744(1992) *
Res.Dislc.291,548(1991) *

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