DE60037587T2

DE60037587T2 - Optisch aktive quinolin-carbonsäure-derivate mit einem 7-pyrrolidin-substituenten, der die optische aktivität verursacht und ein verfahren zu seiner herstellung

Info

Publication number: DE60037587T2
Application number: DE60037587T
Authority: DE
Inventors: Sung June Yoon; Yong Ho Anyang-si CHUNG; Chi Woo Koonpo-si LEE; Jin Soo Dongan-gu Anyang-si LEE; Nam Doo Yonsoo-ku KIM; Yoon Ho Jin; Wan Jin Seodaemoon-ku SONG; Ik Hoe 584-1801 Bae Suwon-si KIM; Wang Yong Anyang-si YANG; Dong Rack Koonpo-si CHOI; Jung Han Suwon-si SHIN
Original assignee: Dong Wha Pharm Ind Co Ltd
Current assignee: Eu Biotech Development Ltd Glasgow Gb
Priority date: 1999-05-20
Filing date: 2000-05-18
Publication date: 2008-04-30
Anticipated expiration: 2020-05-19
Also published as: KR20020002461A; AU757272B2; DE60037587D1; KR100497942B1; EP1187835A1; ATE382047T1; JP2003500406A; CN1142164C; CN1358185A; US6649763B1; JP5276255B2; US6753430B2; EP1187835A4; CA2374767A1; CA2374767C; ES2296618T3; US20040029915A1; JP2006232842A; EP1187835B1; WO2000071541A1

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung betrifft optisch aktive Chinolin-Carbonsäure-Derivate, die durch die folgende Formel 1 repräsentiert werden, ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, ihre Solvate sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Genauer gesagt betrifft die vorliegende Erfindung optisch aktive Chinolin-Carbonsäure-Derivate, welche 4-Aminomethyl-4-methyl-3-(Z)-alkoxyiminopyrrolidonsubstituenten an der 7-Position des Chinolin-Kerns enthalten. Formel 1
wobei
Q gleich C-H, C-F, C-C1, oder N ist;
Y gleich H, oder NH₂ ist; R ist eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe von C₁-C₄, eine Allylgruppe oder eine Benzylgruppe; und
* repräsentiert ein optisch reines chirales Kohlenstoffatom.
Stand der Technik
Antibakterielle Chinolin-Wirksubstanzen zeigen hohe therapeutische Effizienz, wenn sie oral verabreicht werden wie auch in einer Form, in der sie für die parenterale Dosierformen verfügbar gemacht werden können. Derzeit werden antibakterielle Chinolon-Wirksubstanzen in erster Linie verwendet, um die Erkrankungen, verursacht durch die bakterielle Infektion, zu behandeln. Im Allgemeinen werden antibakterielle Chinolon-Wirksubstanzen in drei Generationen klassifiziert entsprechend der chemischen Struktur, Aktivität und Pharmakokinetik.
David C. Hooper und John S. Wolfson. Quinolone Antibacterial Agents; American Society for Microbiology: Washington D. C., 1993: Seiten 1–2. Die antibakteriellen Chinolon-Wirksubstanzen der ersten Generation wurden üblicherweise verwendet für die Behandlung von Infektionen des Harnapparates und waren auf die Behandlung der Erkrankungen, die durch Gram-negative Bakterien verursacht wurden, begrenzt. Solange die zweite Generation nicht zu Tage brachte, dass Chinolin-antibakterielle Wirksubstanzen auch ihre Aktivitäten gegen einige Gram positive Pathogene zeigten, wie auch Gram-negative Pathogene, war die Anwendung limitiert. Die zweite Generation von antibakteriellen Chinolon-Wirksubstanzen wurde wiederum stark verbessert in ihrer Pharmakokinetik der Absorption und Distribution. Die dritte Generation an Chinolonen, welche jüngst entwickelt worden ist, kann verabreicht werden als eine Dosierform zur einmal täglichen Verabreichung, aufgrund der langen Halbwertzeit im Falle von Lomefloxacin und Fleroxacin und sie zeigen exzellente Pharmakokinetiken und hoch potente Aktivität gegen Gram-positive Bakterien im Fall von Sprafloxacin, Trovafloxacin, Moxifloxacin und Gatifloxacin. Jedoch sind diese konventionellen antibakteriellen Chinolon-Wirksubstanzen immer noch schwach potent gegen die Unterdrückung von Streptococci und Enterococci sowie Chinolon-resistenten Stämmen, die mehr und mehr erzeugt werden.
Die meisten der herkömmlichen antibakteriellen Chinolon-Wirksubstanzen haben Piperazinderivate, die an der 7-Position substituiert sind, es war jedoch bekannt, dass Pyrrolidinderivate in die 7-Position eingebracht wurden, um die antibakterielle Aktivität gegen Grampositive Stämme zu verbessern (Sanchez, J. P., et al., J. Med. Chem., 31, 983 (1988)). Die antibakteriellen Chinolon-Wirksubstanzen, in welchen Pyrrolidinderivate an der 7-Position substituiert sind, wurden sichtlich verbessert in ihrer antibakteriellen Aktivität gegen Grampositive Stämme, litten jedoch unter dem Problem dahingehend, dass die antibakterielle in vivo-Aktivität nicht korrespondierend in der in vitro-Aktivität reflektiert wurde aufgrund ihrer schwachen Wasserlöslichkeit und der pharmakokinetischen Profile.
Das Einbringen von Halogenen in antibakterielle Chinolon-Wirksubstanzen an der 8-Position ist bekannt dafür, dass es ihre antibakterielle Aktivität erhöht, aber auch Fototoxizität erzeugt (Sanchez, J., et al., J. Med. Chem., 35, 361–367 (1992)).
Die koreanische Patentanmeldung Nr. 174,373 offenbart ein Racemat, welches mit der Verbindung korrespondiert, um die es in der vorliegenden Erfindung geht. Jedoch werden ihre optischen Isomere, das heißt Isomere mit reiner (+) oder (–) optischen Aktivität nicht be schrieben. Nirgendwo werden Präparations- oder Abtrenn-Verfahren der optischen Isomere beschrieben. Des Weiteren werden auch keine pharmakologischen Effekte eines jeden Isomers berücksichtigt, noch erfolgt eine Beschreibung des Verhältnisses zwischen dem Racemat und seinen optischen Isomeren.
Allgemein gesprochen, besitzen zwei optisch reine Verbindungen, welche in einer Spiegelsymmetrischen Beziehung zueinander stehen, die gleichen physikalischen Eigenschaften mit Ausnahme der optischen Aktivität. Im Detail sind die beiden Enantiomere nahezu vollständig oder beinahe identisch hinsichtlich der Größen von beispielsweise Schmelzpunkt, Siedepunkt, Löslichkeit, Dichte und refraktiver Index, jedoch vollständig entgegengesetzt in ihrer optischen Rotation. Da bei den beiden Enantiomeren die Ebene von polarisiertem Licht gleich, jedoch in unterschiedlichen Richtungen drehen, wird keine optische Netto-Rotation beobachtet, wenn sie vermischt sind. Mit anderen Worten ist die optische Rotation eines Racemates Null in der Theorie und in der Praxis in der Nähe von Null.
Der Unterschied in der optischen Rotation, das heißt in der räumlichen Anordnung von vier Gruppen, verbunden mit dem chiralen Atom, das heißt die Konfiguration, verursacht häufig eine signifikante Unterscheidung zwischen einem Enantiomer und seinem Racemat hinsichtlich physiologischer Aktivität und Toxizität. Da jedoch keine konsistente Beziehung zwischen dem Konfigurationsunterschied und dessen Einflüssen besteht, ist es derzeit unmöglich sie aus dem Stand der Technik abzuleiten. Beispielsweise ist für Levofloxacin ein (–)-optisches Isomer bekannt, welches eine doppelt erhöhte antibakterielle Aktivität im Vergleich zu Ofloxacin, einem Racemat, zeigt und eine 8–128-fach erhöhte im Vergleich zu dem anderen Enantiomer, (+)-Ofloxacin (Drugs of the future, 17(7): 559–563 (1992)). Ein Beispiel einer Beziehung zwischen Konfiguration und Toxizität kann auf Cisaprid bezogen werden (Stephen C. Stinson, Chemical & Engineering News, 76(3), 3(1998)). Stephen C. Stinson fand, dass das Racemat (±)-Cisaprid, wenn es in Kombination mit anderen Wirksubstanzen verwendet wurde, eine toxische Wirkung verursachen könnte, wohingegen (+)-Norcisaprid dies nicht tut, woraus er schloss, dass (–)-Cisaprid für die Toxizität des Racemats verantwortlich ist. Die koreanische Patentanmeldung Nr. 179,654 beschreibt 1-(5-Hydroxyhexyl)-3-methyl-7-propylxanthin, wobei gezeigt wird, dass beim R-(–)-Isomer zumindest dreifach potent hinsichtlich der Wirkung der Stimulation des zerebralen Blutflusses ist und dreifach länger in der Dauer der Aktivität im Vergleich zum S-(+)-Isomer. Jedoch im Fall von Temafloxacin zeigt sein Racemat und seine Enantiomere keine Unterschiede in der antibakteriellen Aktivität und der Pharmakokinetik (Daniel T. W. Chu, et al., J. Med. Chem., 34, 168–174 (1991)).
Wie oben erwähnt, muss aufgrund der unerwarteten physiologischen Unterschiede zwischen einem Racemat und seinen optisch reinen Enantiomeren (das heißt Aktivität, P.K., Toxizität, etc.) ein Racemat in seine korrespondierenden Enantiomere aufgelöst werden. Wie aus dem oben Erläuterten erkannt werden wird, kann die Verwendung eines Racemats in seiner so vorliegenden Form problematisch sein, obwohl das eine Enantiomer davon exzellente pharmakologische Effekte und keine Toxizität zeigt, falls das Enantiomer irgendwelche toxischen Eigenschaften zeigt. Dieses Phänomen findet man häufig in vielen pharmakologisch effektiven Verbindungen. Darüber hinaus sind, wenn ein pharmakologisch effektives Racemat so wie es ist verwendet wird, die beiden Enantiomere in der gleichen Dosis verabreicht. Dies resultiert, falls eines der Enantiomere pharmakologisch inaktiv ist, nur in der Verabreichung einer Last für den Körper. Daher ist es sehr wichtig, ein Racemat in reine Verbindungen aufzulösen für bessere pharmakologische Effekte und niedrigere Toxizität.
EP-A-688 772 offenbart Pyrrolidonderivate, welche eine gute antibakterielle Aktivität zeigen. Die Verbindungen von EP-A-688 772 zeigen ein unterschiedliches Substitutionsmuster der Pyrrolidongruppe im Vergleich zur Formel 1 der vorliegenden Erfindung.
Auf der Basis der oben genannten Dokumente aus dem Stand der Technik haben durch die intensive und wirksame Forschung mit antibakteriellen Chinolon-Wirksubstanzen, die wiederholt durch die vorliegenden Erfinder durchgeführt wurde, diese gefunden, dass 4-Aminomethyl-4-methyl-3-(Z)-alkoxyiminopyrrolidin-Derivate optische Aktivität erzeugen, wenn sie an die 7-Positionen des Chinolon-Kerns angebunden werden, was zu optisch aktiven Chinolin-Carboxylsäure-Derivaten mit einer hochpotenten antibakteriellen Aktivität führt und zu exzellenten pharmakokinetischen Eigenschaften.
Folglich zeigen die optisch aktiven Chinolin-Carbonsäure-Derivate entsprechend der vorliegenden Erfindung eine stark verbesserte antibakterielle Aktivität gegen Gram-positive Bakterien, speziell gegen Methicillin-resistente Staphylococci und die mehr und mehr zunehmenden Chinolon-resistenten Stämme, im Vergleich zu ihren Racematen, ihren entgegengesetzten Enantiomeren und der Anwendung von Chinolonen. Des Weiteren sind entsprechend der vorliegenden Erfindung die Verbindungen exzellent hinsichtlich ihrer pharmakoki netischen Profile und verursachen kaum Fototoxizität obwohl sie Halogenatome an der 8-Position tragen.
Offenbarung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung illustriert optisch aktive Chinolin-Carbonsäure-Derivate mit 4-Aminomethyl-4-methyl-3-(Z)-alkoxyiminopyrrolidinsubstitutenten an der 7-Position des Chinolon-Kerns, repräsentiert durch die folgende Formel 1, ihre entsprechende pharmazeutisch verträglichen Salze und ihre Solvate: Formel 1
wobei
Q gleich C-H, C-F, C-C1, oder N, Y gleich H, oder NH₂ ist; R eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe von C₁-C₄ ist, eine Allylgruppe oder eine Benzylgruppe; und * ein optisch reines chirales Kohlenstoffatom repräsentiert; und die vorliegende Erfindung stellt Verbindungen zur Verfügung, ausgewählt aus den folgenden Gruppen, ihren pharmazeutisch verträglichen Salzen oder ihren Solvaten:

1) (–)-7-(4-Aminomethyl-4-methyl-3-(Z)-methyloxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6- fluoro-4-oxo-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-3-carbonsäure;
2) (+)-7-(4-Aminomethyl-4-methyl-3-(Z)-ethyloxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluo ro-4-oxo-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-3-carbonsäure;
3) (+)-7-(4-Aminomethyl-4-methyl-3-(Z)-t-butyloxyiminopyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6-fluoro- 4-oxo-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-3-carbonsäure;
4) (+)-7-(4-Aminomethyl-4-methyl-3-(Z)-benzyloxyiminopyrrolidin-yl)-1-cyclopropyl-6-fluo ro-4-oxo-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-3-carbonsäure;
5) (+)-7-(4-Aminomethyl-4-methyl-3-(Z)-allyloxyiminopyrrolidin-yl)-1-cyclopropyl-6-fluoro- 4-oxo-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-3-carbonsäure;
6) (–)-5-Amino-7-(4-aminomethyl-4-methyl-3-(Z)-methoxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopro pyl-6,8-difluoro-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarbonsäure;
7) (–)-5-Amino-7-(4-aminomethyl-4-methyl-3-(Z)-ethoxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl- 6,8-difluoro-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarbonsäure;
8) (–)-5-Amino-7-(4-aminomethyl-4-methyl-3-(Z)-t-butyloxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopro pyl-6,8-ifluoro-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarbonsäure;
9) (–)-5-Amino-7-(4-aminomethyl-4-methyl-3-(Z)-benzyloxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclo propyl-6,8-difluoro-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarbonsäure;
10) (–)-5-Amino-7-(4-aminomethyl-4-methyl-3-(Z)-allyloxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopro pyl-6,8-difluoro-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarbonsäure;
11) (–)-7-(4-Aminomethyl-4-methyl-3-(Z)-methoxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluo ro-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarbonsäure;
12) (+)-7-(4-Aminomethyl-4-methyl-3-(Z)-ethoxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluoro- 4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarbonsäure;
12) (–)-7-(4-Aminomethyl-4-methyl-3-(Z)-t-butyloxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6- fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarbonsäure;
13) (+)-7-(4-Aminomethyl-4-methyl-3-(Z)-benzyloxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6- fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarbonsäure; und
14) (–)-7-(4-Aminomethyl-4-methyl-3-(Z)-methoxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6,8-di fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarbonsäure.

Auch bereitgestellt werden die korrespondierenden ersten medizinischen Anwendungen und die entsprechenden Herstellverfahren.
Diese optisch aktiven Chinolin-Carbonsäure-Derivate der Formel 1 besitzen hoch potente antibakterielle Aktivität gegen einen großen Bereich von Bakterien, speziell Chinolon-resi stente Bakterien und sie zeigen exzellente pharmakokinetische Verhaltensmuster mit merklich verminderter Toxizität. Der Substituent an der 7-Position, der Chinolon-Carbonsäure-Derivate enthält ein chirales Kohlenstoffatom an seiner 4-Position der Pyrrolidin-Gruppe und verursacht so, dass Substituenten tragende Chinolone optisch aktiv werden.
Darüber hinaus stellt die vorliegende Erfindung einen Prozess zur Herstellung von optisch aktiven Chinolin-Carbonsäuren zur Verfügung.
Des Weiteren illustriert die vorliegende Erfindung optisch aktive Ketal-Derivate, die durch die Formel 2 repräsentiert werden, welche ein Ausgangsmaterial ist, das bedeutsam zum Herstellen der optisch reinen Chinolin-Carbonsäure-Derivate ist. Formel 2
wobei R₁ und R₂ gleich H oder Methyl sind, R₁ und R₂ gleich sind; P gleich H ist oder eine Amin-Schutzgruppe; m gleich 0 oder 1 ist, und * ein optisch reines chirales Kohlenstoffatom repräsentiert.
Im Folgenden wird nun die vorliegende Erfindung im Detail beschrieben.
Unter den Verbindungen, die durch die Formel 1 illustriert werden, gibt es Verbindungen, in welchen R eine Alkylgruppe von C₁-C₂ oder eine Allylgruppe ist; Q repräsentiert C-H, C-F oder N; Y ist H oder NH₂. Diese Verbindungen sind Ciprofloxacin und Sparfloxacin überlegen, die repräsentativ sind für konventionelle antibakterielle Chinolon-Wirksubstanzen hinsichtlich Aktivität, Pharmakokinetik und Toxizität. Im Vergleich mit den Racematen und den anderen Enantiomeren zeigten die optisch reinen Verbindungen, die in der vorliegenden Erfindung illustriert werden, potente antibakterielle Aktivität, speziell gegen Gram-positive Bakterien und Chinolon-resistente Stämme und es zeigte sich, dass sie sicher waren.
Aufgrund ihrer potenten antibakteriellen Aktivität gegen Gram-positive Bakterien wie auch Gram-negative Bakterien und ihrer exzellenten pharmakokinetischen Profile können daher die optisch aktiven Verbindungen, die durch die vorliegende Erfindung illustriert werden, selbst bei kleineren Dosen Erkrankungen behandeln, welche bislang existierende Antibiotika und antibakterielle Chinolon-Wirksubstanzen nicht eindämmen konnten. Des Weiteren sind im Vergleich mit ihren korrespondierenden Racematen und Enantiomeren, wie oben erwähnt, die Verbindungen illustriert in der vorliegenden Erfindung, deutlich verbessert in ihrer antibakteriellen Aktivität, speziell gegen Gram-positive Bakterien und Chinolon-resistente Stämme, so dass ihre effektive Dosis signifikant auf zumindest die Hälfte der konventionellen Dosen reduziert werden kann. Schlussfolgernd lässt sich feststellen, dass die optisch aktiven Verbindungen, die in der vorliegenden Erfindung illustriert werden, eine geringere physiologische Belastung für den Körper darstellen, während sie eine verbesserte in vivo-Effizienz zeigen.
Es ist bekannt, dass ernsthafte Fototoxizität als eine Nebenwirkung auftritt, wenn ein Halogenatom in die 8-Position des Chinolin-Kernes eingebracht wird. In der Verbindung, illustriert in der vorliegenden Erfindung, wird ein Halogenatom ebenfalls an der 8-Position substituiert. Bei Exposition gegen eine UVA Lichtquelle für 48 Stunden zeigten Mäuse, welchen ein Racemat verabreicht worden war, welches ein Halogenatom an der 8-Position trug, moderate Ödeme und Erythema, wenn ihre Ohren gemessen wurden, wobei diese um 39 % dicker im Vergleich vor der Exposition waren. Auf der anderen Seite wurden im Fall der spiegelbildlichen Verbindungen zu den Verbindungen illustriert in der vorliegenden Erfindung und im Fall von Sparfloxacin, ernsthafte Ödeme und Erythema bei Mäusen experimentell festgestellt, da ihre Ohren um 150 % dicker wurden unter der gleichen Expositionsbedingung im Vergleich zu vor der Exposition. Im Gegensatz dazu zeigten sich die optisch aktiven Verbindungen, illustriert in der vorliegenden Erfindung, als solche, welche kaum Ödeme und Erythema verursachten. Folglich sind, selbst wenn sie ein Halogen an der 8-Position des Kernes enthalten, die Verbindungen, illustriert in der vorliegenden Erfindung, nahezu frei von Fototoxizität, so dass sie als effektive antibakterielle Wirksubstanzen mit stark reduzierten Nebenwirkungen eingesetzt werden können.
Gegenüber anderen Enantiomeren von Verbindungen der vorliegenden Erfindung, korrespondierenden Racematen und konventionellen antibakteriellen Wirksubstanzen, zeigen die optisch aktiven Chinolin-Carbonsäure-Verbindungen entsprechend der vorliegenden Erfindung, repräsentiert durch die Formel 1, Vorteile dahingehend auf, dass sie überlegen in der antibakteriellen Aktivität sind sowie in den pharmakokinetischen in vivo-Eigenschaften und dahingehend, dass sie frei von Fototoxizität sind. Daher können sie exzellente antibakteriel le Aktivitäten selbst bei Verabreichung in kleinen Dosen zeigen. Darüber hinaus sind die optisch aktiven Chinolin-Carbonsäure-Derivate, illustriert in der vorliegenden Erfindung, die durch die Formel 1 repräsentiert werden, mit deutlich verbesserten antibakteriellen Aktivitäten gegen Gram-positive Bakterien ausgestattet und zeigen hinreichend antibakterielle Aktivität, speziell gegen Methicillin-resistente Staphylococci und zunehmende Chinolon-resistente Stämme.
Für die Anwendung können die Verbindungen der Formel 1 erzeugt werden als pharmazeutisch verträgliche Salze. Bevorzugt sind saure Additionssalze, welche durch pharmazeutisch verträgliche freie Salze ausgebildet werden. Für die freien Säuren können anorganische oder organische Säuren eingesetzt werden. Verfügbare anorganische Säuren werden beispielhaft angegeben durch Salzsäure, Phosphorsäure, und Schwefelsäure. Beispiele von organischen Säuren schließen Methansulfonsäure, p-Toluensulfonsäure, Essigsäure, Citronensäure, Maleinsäure, Succinsäure, Oxalsäure, Benzolsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Mandelsäure (Phenylglycolsäure), Milchsäure, Glycolsäure, Gluconsäure, Galacturonsäure, Glutaminsäure und Asparaginsäure ein. Die Verbindung, die in der Formel 1 illustriert wird, kann auch in pharmazeutisch verträglichen Metallsalzen zur Anwendung kommen. Solche Salze schließen Salze ein mit Natrium und Kalium. Pharmazeutisch verträgliche Salze der optisch aktiven Chinolin-Carbonsäure-Derivate entsprechend der vorliegenden Erfindung können entsprechend einem konventionellen Konversionsverfahren hergestellt werden.
Des Weiteren liefert die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Herstellen von optisch aktiven Chinolin-Carbonsäure-Derivaten der Formel 1, wie in den Verbindungen 1 bis 14 oben definiert.
Die optisch aktiven Chinolin-Carbonsäure-Derivate der Formel 1 werden hergestellt wie dem folgenden Reaktionsschema angegeben. Schema 1
wobei Q, Y, R, R₁, R₂, m und * jeweils wie oben definiert sind; X ein Halogenatom ist, vorzugsweise ein Fluor- oder Chlor-Atom.
Wie in dem Reaktionsschema 1 angegeben, umfasst ein Verfahren zum Herstellen eines optisch aktiven Chinolin-Carbonsäure-Derivats der Formel 1 die folgenden Schritte:

1) Kondensieren der Verbindung von Formel 3 mit der Ketal-Verbindung von Formel 2a in der Gegenwart eines sauren Akzeptors, um ein optisches Chinolin-Carbonsäure-Derivat zu erzeugen, repräsentiert durch Formel 4;
2) Deketalisieren der Verbindung von Formel 4, um eine Pyrrolidon-Verbindung von Formel 5 zu ergeben; und
3) Umsetzen der Pyrrolidon-Verbindung von Formel 5 mit einem Alkoxylamin in der Gegenwart einer Base, um die gewünschte Verbindung der Formel 1 zu erhalten.

Die Verbindung der Formel 3, verwendet als Ausgangsmaterial für dieses Reaktions-Schema, kann hergestellt werden entsprechend dem Verfahren, das offenbart wird im US-Patent No. 4,382,892 . Die Verbindung von Formel 2a kann verwendet werden in einer freien Base oder einem sauren Salz, das ausgebildet werden kann durch eine Säure wie zum Beispiel Salzsäure, Essigsäure oder Trifluoressigsäure.
In dem Kondensations-Schritt (der Schritt 1 in dem oben genannten Reaktionsschema 1) wird die Verbindung von Formel 3 als das Ausgangsmaterial umgesetzt mit einem optisch aktiven Pyrrolidin-Derivat von Formel 2a für 1–24 Stunden in einem Lösungsmittel in der Gegenwart einer geeigneten Base (saurer Akzeptor), um zur optisch aktiven Chinolin-Carbonsäure der Formel 4 zu führen. Nachfolgend werden die Verbindungen, repräsentiert durch die Formeln 5 und 1, alle von optischer Aktivität sein. Was die Reaktionstemperatur der Kondensation anbelangt, liegt sie in einem Bereich von 0–150 °C und vorzugsweise innerhalb des Bereiches von Raumtemperatur bis 90 °C. Die Kondensation tritt in einem organischen Lösungsmittel auf, wobei bevorzugte Beispiele davon Alkohole wie zum Beispiel Methanol, Ethanol und Isopropylalkohol, Acetonitrin, N,N-dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), und Pyridin einschließen. Verfügbare Basen (saure Akzeptoren) sind anorganische Basen, wie zum Beispiel Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, sowie organische Basen wie zum Beispiel Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin, Lutidin, N,N-dimethylanilin, N,N-dimethylaminopyridin, 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-ene (DBU), 1,5-Diazabicyclo[4,3,0]nonen-5 (DBN), und 1,4-Diazabicyclo[2,2,2]octan (DABCO). Bei Verwendung in überschüssigen Mengen (beispielsweise 2–5 Moläquivalente) dient die Verbindung von Formel 2a als ein saurer Akzeptor wie auch als ein Reaktant, um so die Reaktionseffizienz zu steigern.
In dem Deketalisierungsschritt (der Schritt 2 in dem Reaktionsschema 1) wird die Ketal-Verbindung der Formel 4 umgewandelt in die Pyrrolidon-Verbindung der Formel 5 unter Zuhilfenahme einer Säure. Dieser Deketalisierungsschritt wird vorzugsweise durchgeführt bei Raumtemperatur bis 100 °C. Die Säure, die in dieser Deketalisierung verfügbar ist, kann beispielsweise Salzsäure sein, Kohlenwasserstoff, Schwefelsäure, Essigsäure, Methansulfonsäure sowie Trifluormethansulfonsäure.
Im dem Schritt 3 in dem Reaktionsschema 1 wird die Pyrrolidon-Verbindung von Formel 5 umgesetzt mit einem Alkoxylamin bei 0–90 °C in der Gegenwart einer geeigneten Base, um so das optisch aktive Chinolin-Carbonsäure-Derivat der Formel 1 zu erzeugen. In dieser Hinsicht kann Pyridin verwendet werden nicht nur als Lösungsmittel, sondern auch als Base. Wo Wasser, Tetrahydrofuran oder Alkohol (Methanol, Ethanol) eingesetzt wird als ein Lösungsmittel, ist eine anorganische Base wie zum Beispiel Natriumhydrogencarbonat oder Natriumazetat als Base hilfreich.
Optisch aktive Chinolin-Carbonsäure-Derivate der Formel 1 werden auch hergestellt wie angezeigt wird in dem folgenden Reaktionsschema 2: Schema 2
wobei Q, X, Y, R, R₁, R₂, m und * jeweils wie oben definiert sind, und P'' eine Aminoschutzgruppe ist. Beispiele von Aminoschutzgruppen schließen ein Formyl, Acetyl, Trifluoroacetyl, Benzoyl, Alkoxycarbonyl (z.B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, und Trichloroethoxycarbonyl, Benzyl, p-Methoxybenzyl, und Trityl.
Wie in dem Reaktionsschema 2 gezeigt umfasst ein weiteres Verfahren zum Herstellen eines optisch aktiven Chinolin-Carbonsäure-Derivats der Formel 1 die folgenden Schritte:

1) Kondensieren der Verbindung von Formel 3 mit der Ketal-Verbindung von Formel 2b, welche eine geschützte Aminogruppe umfasst, in der Gegenwart eines sauren Akzeptors, was zu einem Intermediat der Formel 6 führt;
2) Entschützen der Aminoschutzgruppe (P'') von dem Intermediat der Formel 6 durch das geeignete Entschützungs-Verfahren, was zu einer Verbindung von Formel 4 führt;
3) Deketalisieren der Verbindung von Formel 4, was zu einer Pyrrolidinon-Verbindung von Formel 5 führt; und
4) Umsetzen der Pyrrolidinon-Verbindung von Formel 5 mit einem Alkoxylamin, um die gewünschte Verbindung der Formel 1 zu erhalten.

In dem Kondensationsschritt (dem Schritt 1 des oben genannten Reaktionsschemas 2) wurden die gleichen Reaktionsbedingungen wie in dem Kondensationsschritt des Reaktionsschemas 1 angewandt, um die Ketal-Verbindung der Formel 6 zu erzeugen aus der Verbindung von Formel 3 und der Verbindung von Formel 2b.
In dem Entschützungs-Schritt (dem Schritt 2 des Reaktionsschemas 2) wird die Amino-Schutzgruppe P'' der Ketal-Verbindung von Formel 6 entfernt durch ein geeignetes Verfahren, beispielsweise durch saure oder alkalische Hydrolyse oder einen anderen Entschützungs-Prozess, um zur Verbindung von Formel 4 zu führen, in welcher die Aminogruppe frei ist.
Das Entschützen der Aminogruppe kann realisiert werden durch Umsetzen der Verbindung von Formel 6 in der Gegenwart einer Säure oder einer Base, bei Raumtemperatur bis 120 °C in einem Lösungsmittel. Verfügbar für die Entschützung sind anorganische Säuren, wie z.B. Salzsäure, Bromwasserstoff und Schwefelsäure, sowie organische Säuren, wie z.B. Essigsäure, Trifluoressigsäure, Ameisensäure und P-Toluensulfonsäure. Die alkalische Hydrolyse der Schutzgruppe P'' kann realisiert werden durch die Verwendung einer Base, wie z.B. Natriumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriummethoxid, Natriumethoxid und Natriumazetat. In dem Fall, dass die Schutzgruppe P'' Benzyl, p-Methoxybenzyl, Benzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl oder Trichlorethoxycarbonyl ist, kann seine Entfernung realisiert werden durch Durchführen einer katalytischen Reduktions-Reaktion bei 5–100 °C und einer Wasserstoffatmosphäre in der Gegenwart eines Katalysators, wie z.B. Palladium, Raney-Nickel und Platin.
Die Verwendung einer Säure kann nicht nur die Schutzgruppe P'' entfernen, sondern auch die Ketal-Gruppe von der Ketal-Verbindung von Formel 6. Geeignet sowohl für die Ent schützung, als auch die Deketalisierung der Ketal-Verbindung, ist Salzsäure, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Trifluoressigsäure oder Methansulfonsäure.
Der Schritt 3 und der Schritt 4, in welchem die gewünschte Verbindung der Formel 1 aus der Verbindung von Formel 4 hergestellt wird, über die Pyrrolidinon-Verbindung von Formel 5, werden jeweils durchgeführt unter den gleichen Bedingungen wie in den entsprechenden korrespondierenden Schritten des Reaktionsschemas 1.
Die vorliegende Erfindung liefert auch ein optisch aktives Ketal-Derivat, das durch die Formel 2 repräsentiert wird, welches ein Ausgangsmaterial für optisch aktive Quinolin-Carbonsäure-Derivate der Formel 1 ist. Das optisch aktive Ketal-Derivat von Interesse wird durch die Formel 2a oder 2b repräsentiert.
Die Ketal-Derivate der vorliegenden Erfindung werden hergestellt wie in dem folgenden Reaktionsschema 3 angezeigt. Schema 3

wobei R₁, R₂, m und * jeweils wie oben definiert sind; L ist Methansulfonyloxy oder Paratoluensulfonyloxy; Z repräsentiert ein Chloratom oder O-CO-R₃, wobei R₃ Ethyl, Isopropyl oder Isobutyl ist; P' und P'', die gleich sein können oder unterschiedlich, sind Amin-Schutz-Gruppen.
Wie in dem Reaktionsschema 3 angegeben, kann das optisch aktive Ketal-Derivat, das durch die Formel 2 repräsentiert wird, hergestellt werden durch ein Verfahren, welches die Schritte wie folgt umfasst:

1) Umsetzen der Verbindung von Formel 7 mit Iodomethan in der Gegenwart einer geeigneten Base, um zur Verbindung von Formel 8 zu gelangen, welche eine Methylgruppe aufweist, die angebunden ist an ihren Pyrrolidin-Ring (Schritt 1);
2) Umsetzen der Verbindung von Formel 8 mit der Verbindung von Formel 9 in der Gegenwart eines sauren Katalysators, was zur Ketal-Verbindung von Formel 10 führt (Schritt 2);
3) Reduzieren der Estergruppe in der Ketal-Verbindung von Formel 10, was zur Hydroxymethyl-Verbindung von Formel 11 führt (Schritt 3);
4) Umwandeln der Hydroxygruppe (-OH) der Verbindung von Formel 11 in eine geeignete Abgangsgruppe L, was zur Verbindung von Formel 12 führt (Schritt 4);
5) Umsetzen der Abgangsgruppe L der Verbindung von Formel 12 mit Natriumacid, was zu der Azidomethylpyrrolidin-Verbindung von Formel 13 führt (Schritt 5);
6) Reduzieren der Verbindung von Formel 13, was zur Verbindung von Formel 14 führt (Schritt 6);
7) Umsetzen der Verbindung von Formel 14 mit dem Pyrrolin-Derivat von Formel 15, was zu der Diastereomer-Mischung von Formel 16 führt (Schritt 7);
8) Abtrennen der Diastereomer-Mischung von Formel 16 in jedes Diastereomer von Formel 17 bzw. 18 (Schritt 8);
9) Entfernen der Prolylgruppe des gewünschten Diastereomers von Formel 17, was zur optisch reinen Verbindung von Formel 19 (Schritt 9) führt; und
10) Entfernen der Amino-Schutzgruppe P' von der Verbindung von Formel 19, was zur gewünschten Verbindung von Formel 2a führt, oder Einbringen einer Amino-Schutzgruppe P'' in die Verbindung von Formel 19, was zur Verbindung von Formel 20 führt, worauf das Entfernen der Amino-Schutzgruppe P' führt, um die gewünschte Verbindung von Formel 2b zu erhalten (Schritt 10).

In dem Schritt 1 wird die Beta-Keto-Ester-Verbindung von Formel 7 umgesetzt mit Iodmethan (CH₃I) bei 30–70 °C in der Gegenwart einer geeigneten Base, um eine Methylgruppe in den Pyrrolidinring einzubringen, wie dies in Formel 8 illustriert wird. Geeignet für die Verwendung als Base ist Natriumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat.
In dem Schritt 2 wird die Verbindung von Formel 8 umgesetzt mit der Glykol-Verbindung von Formel 9 in der Gegenwart eines sauren Katalysators, wie z.B. Paratoluensulfonsäure, was zur Ketal-Verbindung von Formel 10 führt.
In dem Schritt 3 wird unter Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid die Estergruppe der Ketal-Verbindung von Formel 10 reduziert, was zur Hydroxymethyl-Verbindung von Formel 11 führt. In Kooperation mit einem Lithiumsalz, wie z.B. Lithiumchlorid oder Lithiumbromid kann Natriumborhydrid weiter die Reaktionsrate verstärken.
In dem Schritt 4 wird die Hydroxygruppe (-OH) der Verbindung von Formel 11 in eine geeignete Abgangsgruppe L transformiert, wie z.B. Methansulfonyloxy (-OMs) oder Paratoluensulfonyloxy (-OTs). In dieser Hinsicht wird die Verbindung von Formel 11 umgesetzt mit Methansulfonyichlorid oder Paratoluensulfonylchlorid bei 0–50 °C in der Gegenwart einer organischen Base, wie z.B. Triethylamin oder Pyridin.
In dem Schritt 5 lässt man die Abgangsgruppe der Verbindung von Formel 12 mit Natriumazid umsetzen, was zu einer Azidomethyl-Pyrrolidin-Verbindung von Formel 13 führt. Geeignet für die Anwendung als ein Lösungsmittel für diese Reaktion ist N,N-dimethylformamid (DMF) oder Dimethylsulfoxid (DMSO).
In dem Schritt 6 wird ein Metallkatalysator, wie z.B. Platin oder Palladium auf Kohle (Pd/C) oder Raney-Nickel verwendet, um die Azidogruppe der Verbindung von Formel 13 zu reduzieren. Alternativ für die Reduktion der Azidogruppe durchgeführt in der Gegenwart von Triphenylphosphin oder Triphenylphosphit in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Tetra hydrofuran. Als Ergebnis wird die Aminomethyl-Pyrrolidin-Verbindung von Formel 14 in guter Ausbeute erhalten.
In dem Schritt 7 wird die Kondensation induziert, um eine Amidbindung zwischen der Verbindung von Formel 14 und dem optisch reinen Prolin-Derivat von Formel 15 auszubilden. Das Prolin-Derivat kann in einer Form verwendet werden von N-tosyl-L-prolylchlorid oder N-tosyl-L-Prolin. Wo die Verbindung der Formel 14 umgesetzt wird mit N-tosyl-L-prolylchlorid wird die Kondensation durchgeführt in der Gegenwart einer Base. Für die Verwendung in dieser Kondensation wird eine organische Base, wie z.B. Triethylamin, 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]-undec-7-en (DBU) oder 1,5-Diazabicyclo[4,3,0]non-5-en (DBN) verwendet, oder eine anorganische Base, wie z.B. Natriumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat. Dichlormethan, Chloroform, Acetonitril oder Dimethylformamid können als ein Lösungsmittel eingesetzt werden. Diese Reaktion wird vorzugsweise bei –25–30 °C durchgeführt. In dem Fall der Kondensation der Verbindung von Formel 14 mit N-tosyl-L-Prolin, wird N-tosyl-L-Prolin aktiviert in ein gemischtes Anhydrid durch die Verwendung von Alkylchloroformat wie z.B. Ethylchloroformat und anschließend umgesetzt mit der Verbindung von Formel 14. Die Reaktionsbedingungen sind dann die gleichen wie im Fall von N-tosyl-L-prolylchlorid dargestellt.
In dem Schritt 8 wird die Verbindung von Formel 16, welches eine Diastereomer-Mischung ist, abgetrennt durch Säulenchromatografie in jedes Diastereomer, welche durch die Strukturformel 17 und 18 repräsentiert werden.
In dem Schritt 9 wird das gewünschte Diastereomer von Formel 17 hydrolysiert unter Verwendung einer Base wie z.B. Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, um die optisch reine Verbindung der Formel 19 zu erhalten, welche von der Prolylgruppe befreit ist.
In dem Schritt 10 wird die Verbindung von Formel 2a erhalten durch Entschützen der Amino-Schutzgruppe P' von der Verbindung von Formel 19. In dem Fall der Verbindung von Formel 2b wird das Entschützen nach dem Einbringen der Amino-Schutzgruppe P'' in die Verbindung der Formel 19 durchgeführt. Das heißt, die Verbindung von Formel 19 wird mit der Amino-Schutzgruppe P'' eingebracht, was zur Verbindung der Formel 20 führt, von welcher die Amino-Schutzgruppe P' entfernt wird. Der Entschützungsprozess wird durchgeführt unter den gleichen Bedingungen wie bei dem Entschützen der Amino-Schutzgruppe P'' von der Verbindung von Formel 6, was zur Verbindung der Formel 4 in dem Reaktionsschema 2 führt.
Beste Art zum Durchführen der Erfindung
Praktische und derzeit bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind illustrativ, wie in den folgenden Beispielen dargestellt wird.
Es wird jedoch eingesehen werden, dass die Fachleute auf dem Gebiet beim Betrachten dieser Offenbarung Modifikationen und Verbesserungen innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung, so wie sie beansprucht wird, machen können.
<Synthesebeispiel 1> Herstellung von 1-Benzyloxycarbonyl-4-ethoxycarbonyl-4-methylpyrrolidin-3-on
Zu der Lösung von N-Benzyloxycarbonyl-4-ethoxycarbonylpyrrolidin-3-on (291 g) in Aceton (1,5 l) wurde Kaliumcarbonat (200 g) zugegeben, gefolgt von Iodmethan (300 ml) und anschließend wurde die Lösung zum Rückfluss für 3 Stunden gekocht. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde aufgereinigt durch Silicagel-Säulenchromatografie (Ethylazetat: n-Hexan = 1:6), um die gewünschte Verbindung zu erhalten (237,7 g, 80,7 %).
¹H-NMR (CDCl₃, ppm) 1,16 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,36 (3H, s), 3,49 (1H, d, J = 12,0 Hz), 3,83 (1H, d, J = 19,3 Hz), 4,00–4,17 (3H, m), 4,35 (1H, d, J = 11,7 Hz), 5,16 (2H, s), 7,19–7,33 (5H, m).
<Synthesebeispiel 2> Herstellung von 2-Benzyl-4-ethyl-4,8,8-trimethyl-6,10-dioxa-2-azaspiro[4,5]decan-2,4-dicarboxylat
Zur Lösung der Verbindung (214 g), die aus dem oben genannten Synthesebeispiel 1 in n-Heptane (1 l) erhalten wurde, wurde Neopentylglycol (219 g) hinzugegeben, gefolgt von Paratoluensulfonsäure (35 g); diese Lösung wurde anschließend zum Rückfluss für 6 Stunden gekocht. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde verdünnt in CH₂Cl₂ (1 l) und gewaschen mit gesättigter NaHCO₃-Lösung und Wasser. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, konzentriert unter vermindertem Druck und der Rückstand wurde aufgereinigt durch Silicagel-Säulenchromatografie (Ethylazetat: n-Hexan = 1:6), um die gewünschte Verbindung zu erhalten. (235 g, 85,7 %)
¹H-NMR (CDCl₃, ppm) 0,72 (3H, s), 1,19 (3H, s), 1,251,28 (3H, m), 1,34 (3H, s), 3,34–3,60 (6H, m), 3,96 (1H, d, J = 10,8 Hz), 4,08 (1H, d, J = 11,4 Hz), 4,11–4,16 (1H, m), 4,23–4.25 (1H, m), 5,14 (2H, d, J = 4,6 Hz), 7,30–7,38 (5H, m)
<Synthesebeispiel 3> Herstellung von Ethyl-4,8,8-trimethyl-6,10-dioxa-2-azaspiro[4,5]decan-4-carboxylat
Zu der Lösung der Verbindung (230 g), die aus dem Synthesebeispiel 2 in Methanol (2 l) erhalten wurde, wurden 10 % Pd-C 11,5 g hinzugegeben und die Lösung wurde für 1,5 Stunden unter Wasserstoffatmosphäre gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und konzentriert unter vermindertem Druck, um die Verbindung zu erhalten (131 g, 86,8 %).
¹H-NMR (CDCl₃, ppm) 0,30 (3H, s), 0,75 (3H, s), 0,82–0,86 (6H, m), 2,10 (1H, s), 2,26 (1H, d, J = 12,0 Hz), 2,44 (1H, d, J = 12,2 Hz), 2,97–3,11 (4H, m), 3,26 (1H, d, J = 7 Hz), 3,70–3,79 (2H, m)
<Synthesebeispiel 4> Herstellung von Ethyl-2-benzyl-4,8,8-trimethyl-6,10-dioxa-2-azaspiro[4.5]decan-4-carboxylat
Zu der Lösung der Verbindung (128,3 g), die durch das Synthesebeispiel 3 in Acetonitril (1 l) erhalten wurde, wurde Kaliumcarbonat (103 g) hinzugegeben, gefolgt von Benzylchlorid (69 ml) und die Lösung wurde für 16 Stunden zum Rückfluss gekocht. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur abgekühlt, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde aufgereinigt durch Silicagel-Säulenchromatografie (CH₂Cl₂ 100 %), um die gewünschte Verbindung zu erhalten (204,2 g, 93,1 %).
¹H-NMR (CDCl₃, ppm) 0,66 (3H, s), 1,16 (3H, s), 1,22~1,28 (3H, m), 1,39 (3H, s), 2,65 (1H, d, J = 9,0 Hz), 2,83 (1H, d, J = 10,0 Hz), 3,10 (1H, d, J = 9,8 Hz), 3,19 (1H, d, J = 9,3 Hz), 3,34–3,39 (2H, m), 3,45–3,51 (2H, m), 3,61 (1H, d, J = 13,4 Hz), 3,74 (1H, d, J = 13,2 Hz), 4,12–4,20 (2H, m), 7,21–7,35 (5H, m)
<Synthesebeispiel 5> Herstellung von 2-Benzyl-4-hydroxymethyl-4,8,8-trimethyl-6,10-dioxa-2-azaspiro[4,5]decan
Zu der Lösung der Verbindung (188 g), die durch das Synthesebeispiel 4 in THF (2 l) erhalten wurde, wurde LiAlH₄, (30,8 g) bei 0–5 °C für 30 Minuten hinzugegeben, und die Reaktionsmischung wurde für 30 Minuten gerührt. Wasser (400 ml) und 10 % NaOH Lösung (200 ml) wurden zur Reaktionsmischung langsam hinzugegeben, wobei sie zwischen 0–5 °C gehalten wurde und der erzeugte Feststoff wurde abfiltriert. Anschließend wurde das Filtrat eingedampft. Die verbleibende Lösung wurde extrahiert mit Diethylether und die Etherschicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und kondensiert unter vermindertem Druck, um die gewünschte Verbindung zu erhalten (152,9 g, 92,5 %).
¹H-NMR (CDCl₃, ppm) 0,18 (3H, s), 0,52 (3H, s), 0,66 (3H, s), 1,97 (1H, d, J = 9,0 Hz), 2,30 (2H, d, J = 9,8 Hz), 2,60 (1H, d, J = 10,0 Hz), 2,90–2,97 (4H, m), 3,11–3,16 (4H, m), 6,71–6,80 (5H, m)
<Synthesebeispiel 6> Herstellung von 2-Benzyl-4-methanesulfonyloxymethyl-4,8,8-trimethyl-6,10-dioxa-2-azaspiro[4,5]decan
Zu der Lösung der Verbindung (145,1 g), die durch das Synthesebeispiel 5 in CH₂Cl₂ (1,5 l) erhalten wurde, wurde Triethylamin (79,5 ml) hinzugeben, gefolgt von Methanesulfonylchlorid (36,8 ml) bei 0–5 °C. Die Reaktionstemperatur wurde aufgewärmt auf Raumtemperatur in einer langsamen Art und Weise und anschließend wurde die Lösung für 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser gewaschen und mit gesättigter Natriumchloridlösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert unter vermindertem Druck, um die gewünschte Verbindung (177,1 g, 97,2 %) zu erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃, ppm) 0,62 (3H, s), 1,08 (3H, s), 1,09 (3H, s), 2,33 (1H, d, J = 9,0 Hz), 2,70–2,77 (2H, m), 2,84 (3H, s), 3,07 (1H, d, J = 10,2 Hz), 3,27 (2H, s), 3,32 (2H, s), 4,10 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,35 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,17–7,26 (5H, m)
<Synthesebeispiel 7> Herstellung von 2-Benzyl-4-azidomethyl-4,8,8-trimethyl-6,10-dioxa-2-azaspiro[4,5]decan
Zu der Lösung der Verbindung (160 g), die durch das Synthesebeispiel 6 in DMF (1 l) erhalten wurde, wurde NaN₃ (68 g) hinzugegeben und die Lösung wurde bei (110–120 °C für 6 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert unter vermindertem Druck, verdünnt mit Diethylether (1 l) und mit Wasser gewaschen. Die Etherschicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert unter vermindertem Druck. Die verbleibende Lösung wurde auch gereinigt durch Silicagel-Säulenchromotografie (Ethylacetat: n-Hexan = 1:20), um die gewünschte Verbindung (127 g, 83,1 %) zu erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃, ppm) 0,17 (3H, s), 0,60 (3H, s), 0,65 (3H, s), 1,92 (1H, d, J = 9,0 Hz), 2,24 (1H, d, J = 9,0 Hz), 2,34 (1H, d, J = 10,0 Hz), 2,53 (1H, d, J = 10,2 Hz), 2,87–2,95 (5H, m), 3,03 (1H, d, J = 12,0 Hz), 3,10–3,19 (2H, m), 6,72–6,82 (5H, m)
<Synthesebeispiel 8> Herstellung von (–)-2-Benzyl-4-(N-tosyl-L-prolyl)aminomethyl-4,8,8-trimethyl-6,10-dioxa-2azaspiro[4.5]decan
Zu der Lösung der Verbindung (125 g), erhalten durch das Synthesebeispiel 7 in Ethylacetat (1 l) wurde 50 % Raney-Nickel-Brei (72 ml) hinzugegeben und die Lösung wurde für 3 Stunden oder Wasserstoffatmosphäre gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und aufkonzentriert unter vermindertem Druck, um 2-Benzyl-4-aminomethyl-4,8,8-trimethyl-6,10-dioxa-2-azaspiro[4.5]decan (107.5 g) zu erhalten. Die Verbindung wurde für die weitere Reaktion ohne Aufreinigung eingesetzt.
Zu der Lösung von N-tosyl-L-prolin (104,6 g) in CH₂Cl₂ (1,5 l) wurde Triethylamin (123 ml) hinzugegeben, gefolgt von Ethylchloroformat (38 ml) in langsamer Art und Weise bei 0–5 °C für 30 Minuten. Bei der gleichen Temperatur wurde 2-Benzyl-4-aminomethyl-4,8,8-trimethyl-6,10-dioxa-2-azaspiro[4.5]decan (107.5 g), wie zuvor erhalten, zur Reaktionsmischung hinzugegeben. Die Mischung wurde aufgewärmt in einer langsamen Art und Weise und bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (1 l) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde aufkonzentriert durch Silicagel-Säulenchromotagrafie (Ethylacetat : n-Hexan = 2:3), was zur gewünschten Verbindung (68,7 g, 32,7 %) führte.
1H-NMR (CDCl₃, ppm) 0,72 (3H, s), 1,05 (3H, s), 1,26 (3H, s), 1,45~1,55 (1H, m), 1,60~1,65 (1H, m), 1,70~1,75 (1H, m), 2,20~2,25 (1H, m), 2,44 (3H, s), 2,52 (1H, d, J = 8,8 Hz), 2,67 (1H, d, J = 8,8 Hz), 2,89 (1H, d, J = 10,2 Hz), 3,11~3,15 (2H, m), 3,43~3,60 (6H, m), 3,65~3,67 (3H, m), 4,08~4,11 (1H, m), 7,23~7,35 (6H, m), 7.71 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,87~7,90 (1H, m)
[α]_D = –167,86 (c = 0,32, CHCl₃, 25,0 °C)
<Synthesebeispiel 9> Herstellung von (+)-2-Benzyl-4-(N-t-butoxycarbonyl)aminomethyl-4,8,8-trimethyl-6,10-dioxa-2-azaspiro[4.5]decan
Die Verbindung, die aus dem Synthesebeispiel 8 (17,5 g) erhalten wurde, und KOH (30 g) wurden aufgelöst in Isopropylalkohol (250 ml) und die Lösung wurde gerührt und für 7 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nachdem die Reaktion abgelaufen war, wurde das Lösungsmittel eingedampft. Die verbleibende Lösung wurde mit Wasser (250 ml) verdünnt und mit Diethylether zweimal extrahiert. Der kombinierte Ether wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert, um (+)-2-Benzyl-4-aminomethyl-4,8,8-trimethyl-6,10-dioxa-2-azaspiro[4.5]decan (9,5 g) zu erhalten. Die Verbindung wurde für die weitere Reaktion ohne Aufreinigung verwendet.
(+)-2-Benzyl-4-aminomethyl-4,8,8-trimethyl-6,10-dioxa-2-azaspiro[4.5]decan (9,5 g), wie zuvor erhalten, und di-t-Butyldicarbonat (8,2 g) wurden in CH₂Cl₂ (150 ml) aufgelöst und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert unter vermindertem Druck und der Rückstand wurde aufkonzentriert durch Silicagel-Säulenchromatografie (Ethylacetat : n-Hexan = 1:3), um die gewünschte Verbindung zu erhalten. (12,4 g, 97,2 %).
¹H-NMR (CDCl₃, ppm) 0,60 (3H, s), 0,93 (3H, s), 1,09 (3H, s), 1,36 (9H, s), 2,36 (1H, d, J = 9,0 Hz), 2,58 (1H, d, J = 9,0 Hz), 2,71 (1H, d, J = 10,3 Hz), 2,94 (1H, d, J = 10,3 Hz), 3,17 (2H, d, J = 7,6 Hz), 3,33 (2H, s), 3,40 (2H, s), 3,54 (2H, s), 5,33 (1H, bs), 7,147,24 (5H, m)
[α]_D = +0,65 (c = 5,07, CHCl₃, 25,0 °C)
<Synthesebeispiel 10> Herstellung von (+)-4-(N-t-Butoxycarbonyl)aminomethyl-4,8,8-trimethyl-6,10-dioxa-2-azaspiro[4.5]decan
Zu der Lösung der Verbindung, die durch das Synthesebeispiel 9 erhalten wurde (12,4 g) in MICH (150 ml), wurden 10 % Pd-C (7,0 g) hinzugegeben und die Lösung wurde für 2 Stunden unter Wasserstoffatmosphäre gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und konzentriert unter vermindertem Druck, um die gewünschte Verbindung (8,1 g, 84,0 %) zu erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃, ppm) 0,70 (3H, s), 1,00 (3H, s), 1,15 (3H, s), 1,40 (9H, s), 2,46 (1H, bs), 2,67 (1H, d, J = 11,0 Hz), 2,89 (1H, d, J = 12,0 Hz), 3,04 (1H, d, J = 12,0 Hz) 3,15~3,28 (3H, m), 3,43~3,52 (3H, m), 5,12 (1H, bs)
[α]_D = +129,54 (c = 0,48, CHCl₃, 25,0 °C)
<Beispiel 1> Herstellung von (+)-7-(4-{[(N-t-Butoxycarbonyl)amino]methyl}-4,8,8-trimethyl-6,10-dioxa-2-azaspiro[4.5]dec-2-yl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-3-carbonsäure
Die Verbindung, die aus dem Synthesebeispiel 10 erhalten wurde (4,44 g), 1-Cyclopropyl-6-fluoro-7-chloro-4-oxo-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-3-carbonsäure (3.45 g) und Triethylamin (2,6 ml) wurden zu Acetonitril (50 ml) in Reihenfolge zugegeben und die Reaktionsmischung wurde bei 45–50 °C für 4 Stunden gerührt. Der Niederschlag wurde filtriert und getrocknet, um die gewünschte Verbindung (5,31 g, 77,6 %) zu erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃, ppm) 0,80 (3H, s), 1,07 (2H, bs), 1,17 (3H, s), 1,24 (5H, bs), 1,26 (2H, bs), 1,41 (9H, s), 3,40 (2H, bs), 3,55~3,60 (5H, m), 4,05~4,32 (4H, m), 5,07 (1H, bs), 8,03 (1H, d, J = 12,4 Hz), 8,71 (1H, s)
[α]_D = +9,77 (c = 1,19, CHCl₃, 25,0 °C)
<Beispiel 2> Herstellung von (+)-5-Amino-7-(4-{[(N-t-Butoxycarbonyl)amino]methyl}-4,8,8-tri methyl-6,10-dioxa-2-azaspiro[4.5]dec-2-yl)-1-cyclopropyl-6,8-difluoro-4-oxo-1,4-dihydro-3-quinolincarbonsäure
Die Verbindung (5,5 g) erhalten aus dem Synthesebeispiel 10 und 5-Amino-1-cyclopropyl-6,7,8-trifluoro-4-oxo-1,4-dihydro-3-quinolincarbonsäure (2,48 g) wurden aufgelöst in Acetonitril (24 ml) und zum Rückfluss für 6 Stunden gekocht. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert unter vermindertem Druck und der Rückstand wurde aufgereinigt durch Silicagel-Säulenchromatografie (CHCl₃: MeOH = 9:1), um die gewünschte Verbindung (3,5 g, 70 %) zu erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃, ppm) 0,74 (3H, s), 1,03 (2H, bs), 1,15 (5H, bs), 1,25 (3H, s), 1,41 (9H, s), 3,30~3,37 (2H, m), 3,39~3,57 (5H, m), 3,74 (1H, d, J = 9,5 Hz), 3,84 (1H, m), 3,95 (1H, d, J = 11,0 Hz), 4,03 (1H, d, J = 10,7 Hz), 5,14 (1H, bs), 6,36 (1H, bs), 8,51 (1H, s)
[α]_D = +175,42 (c = 0,52, CHCl₃, 25,0 °C)
<Beispiel 3> Herstellung von (–)-7-(4-{[(N-t-Butoxycarbonyl)amino]methyl}-4,8,8-trimethyl-6,10-dioxa-2-azaspiro[4.5]dec-2-yl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-3-quinolincarbonsäure
Die Verbindung (4,0 g) erhalten aus dem Synthesebeispiel 10 1-Cyclopropyl-6,7-difluoro-4-oxo-1,4-dihydro-3-quinolincarbonsäure (2.9 g) und Triethylamin (4,61 ml) wurden in Acetonitril (50 ml) hinzugegeben in Reihenfolge und für 6 Stunden zum Rückfluss gekocht. Anschließend wurde der Niederschlag abfiltriert und getrocknet, um die gewünschte Verbindung zu erhalten (5,6 g, 92,9 %).
¹H-NMR (CDCl₃, ppm) 0,80 (3H, s), 1,15–1,18 (2H, m), 1,20 (3H, s), 1,23 (3H, s), 1,33 (2H, d, J = 6,3 Hz) 1,43 (9H, s), 3,24 (1H, d, J = 9,5 Hz), 3,42 (2H, d, J = 6,1 Hz), 3,49–3,63 (6H, m), 3,97–4,01 (1H, m), 4,10–4,15 (1H, m), 5,17 (1H, bs), 6,84 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,90 (1H, d, J = 14,2 Hz), 8,63 (1H, s)
[α]_D = –0,53 (c = 1, CHCl₃, 27,2 °C)
<Beispiel 4> Herstellung von (+)-7-(4-{[(N-t-Butoxycarbonyl)amino]methyl}-4,8,8-trimethyl-6,10-dioxa-2-azaspiro[4.5]dec-2-yl)-1-cyclopropyl-6,8-difluoro-4-oxo-1,4-dihydro-3-quinolincarbonsäure
Die Verbindung (1,5 g), die aus dem Synthesebeispiel 10 erhalten wurde, 1-Cyclopropyl-6,7,8-trifluoro-4-oxo-1,4-dihydro-3-quinolincarbonsäure (1,2 g) und Triethylamin (0.9 ml) wurden in Acetonitril (24 ml) in Reihenfolge zugegeben und zum Rückfluss für 6 Stunden gekocht. Der Niederschlag wurde anschließend filtriert und getrocknet, um die gewünschte Verbindung zu erhalten (2,1 g, 87,6 %).
¹H-NMR (CDCl₃, ppm) 0,78 (3H, s), 1,17 (5H, s), 1,23 (3H, s), 1,26 (2H, d, J = 7,1 Hz), 1,44 (9H, s), 3,39 (2H, d, J = 5,6 Hz), 3,51~3,61 (5H, m), 3,82 (1H, bs), 3,96 (1H, bs), 4,01 (1H, d, J = 11,2 Hz), 4,08 (1H, d, J = 11,2 Hz), 5,13 (1H, bs), 7,78–7,85 (1H, m), 8,70 (1H, bs)
[α]_D = +35,6 (c = 1, CHCl₃, 25,0 °C)
<Beispiel 5> Herstellung von (+)-7-(4-Aminomethyl-4-methyl-3-oxopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-3-carbonsäurehydrochlorid
Die Verbindung (5,31 g) erhalten aus dem Beispiel 1 wurde aufgelöst in konzentrierter HCl (25 ml) und bei Raumtemperatur für 7 Stunden gerührt. Isopropanol (125 ml) wurde zur Reaktionsmischung zugegeben und für 1 Stunde gerührt. Der resultierende Feststoff wurde filtriert und mit Isopropanol gewaschen und getrocknet, um die gewünschte Verbindung zu ergeben (3,78 g, 97,3 %).
¹H-NMR (DMSO-d₆+CF₃COOD, ppm) 0,99 (2H, bs), 1,18 (2H, d, J = 8,0 Hz), 1,23 (3H, s), 3,05 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,11 (1H, d, J = 13,4 Hz), 3,62 (1H, m), 4,11 (2H, bs), 4,26 (1H, d, J = 19,0 Hz), 4,46 (1H, d, J = 22,5 Hz), 7,96 (1H, d, J = 12,4 Hz), 8,55 (1H, s)
[α]_D = +12,93 (c = 1,13, H₂O, 25,0 °C)
<Beispiel 6> Herstellung von (–)-5-Amino-7-(4-aminomethyl-4-methyl-3-oxopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6,8-difluoro-4-oxo-1,4-dihydro-3-quinolincarbonsäurehydrochlorid
Die Verbindung (3,05 g), die aus dem Beispiel 2 erhalten wurde, wurde aufgelöst in konzentrierter HCl (15 ml) und bei Raumtemperatur für 7 Stunden gerührt. Isopropanol (125 ml) wurde zur Reaktionsmischung hinzugegeben und für 1 Stunde gerührt. Der resultierende Feststoff wurde filtriert, mit Isopropanol gewaschen und getrocknet, um die gewünschte Verbindung zu ergeben (2,13 g, 81,1 %).
¹H-NMR (DMSO-d₆+CF₃COOD, ppm) 1,04~1,11 (4H, m), 1,24 (3H, s), 3,02 (1H, d, J = 13,4 Hz), 3,09 (1H, d, J = 13,4 Hz) 3,84 (1H, d, J = 10,7 Hz), 3,91 (1H, bs), 4,02 (1H, d, J = 11,0 Hz), 4,10 (1H, d, J = 18,5 Hz), 4,17 (1H, d, J = 18,3 Hz), 8,42 (1H, s)
[α]_D = –23,64 (c = 1,41, DMSO, 25,0 °C)
<Beispiel 7> Herstellung von (–)-7-(4-Aminomethyl-4-methyl-3-oxopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-3-quinolincarbonsäurehydrochlorid
Die Verbindung (5,4 g), die aus dem Beispiel 3 erhalten wurde, wurde in konzentrierter HCl (25 ml) aufgelöst und bei Raumtemperatur für 7 Stunden gerührt. Isopropanol (125 ml) wurde zur Reaktionsmischung hinzugegeben und für 1 Stunden gerührt. Der resultierende Feststoff wurde filtriert, gewaschen mit Isopropanol und getrocknet, um die gewünschte Verbindung zu ergeben (3,7 g, 89,8 %).
¹H-NMR (DMSO-d₆+CF₃COOD, ppm) 1,08 (2H, s), 125 (3H, s), 128 (2H, s), 3,03~3,12 (2H, m), 3,63 (1H, bs), 3,75~3,92 (2H, m), 4.07 (1H, d, J = 19,8 Hz), 4,27 (1H, d, J = 19,8 Hz), 7,21 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,84 (1H, d, J = 14,2 Hz), 8,59 (1H, s)
[α]_D = –23,64 (c = 1,41, DMSO, 25,0 °C)
<Beispiel 8> Herstellung von (+)-7-(4-Aminomethyl-4-methyl-3-oxopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6,8-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-3-quinolincarbonsäurehydrochlorid
Die Verbindung (1,9 g), die aus Beispiel 4 erhalten wurde, wurde aufgelöst in konzentrierter HCl (10 ml) und bei Raumtemperatur für 7 Stunden gerührt. Isopropanol (50 ml) wurde zur Reaktionsmischung hinzugegeben und für 1 Stunde gerührt. Der resultierende Feststoff wurde filtriert, mit Isopropanol gewaschen und getrocknet, um die gewünschte Verbindung (1,4 g, 93,7 %) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d₆+CF₃COOD, ppm) 1,15 (4H, d, J = 5,6 Hz), 1,24 (3H, s), 3,02 (1H, d, J = 13,4 Hz), 3,10 (1H, d, J = 13,4 Hz), 3,83 (1H, d, J = 10,7 Hz), 4,12 (1H, d, J = 18,3 Hz), 4,20 (1H, d, J = 18,3 Hz), 7,78 (1H, d, J = 13,2 Hz), 8,64 (1H, s)
[α]_D = +13,85 (c = 1, CH₃OH, 25,5 °C)
<Beispiel 9> Herstellung von (–)-7-(4-Aminomethyl-4-methyl-3-(Z)-methyloxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-3-carbonsäurehydrochlorid
Die Verbindung (3,78 g), die aus dem Beispiel 5 erhalten wurde, und Methoxylaminhydrochlorid (1,62 g) wurden in Pyridin (40 ml) zusammengegeben und für 4 Stunden gerührt. Nachdem die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck konzentriert worden war, wurde Ethylalkohol (40 ml) hinzugegeben zu dem Rückstand, und das ganze wurde für 1 Stunde gerührt. Der resultierende Feststoff wurde filtriert, mit Acetonitril gewaschen und mit Diethylether, in dieser Reihenfolge, getrocknet, um die gewünschte Verbindung (3,62 g, 97,5 %) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d₆+CF₃COOD, ppm) 1,05 (2H, bs), 1,20 (2H, d, J = 7,3 Hz), 1,34 (3H, s), 3,08 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,14 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,15 (2H, m), 3,66 (1H, bs), 3,86 (4H, bs), 4,08 (1H, d, J = 12,7 Hz), 4,61 (2H, s), 8,99 (1H, d, J = 12,4 Hz), 8,56 (1H, s)
[α]_D = –1,5 (c = 1,2, CH₃OH, 27,6 °C)
<Beispiel 10> Herstellung von (+)-7-(4-Aminomethyl-4-methyl-3-(Z)-ethyloxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-3-carbonsäurehydrochlorid
Die Verbindung (300 mg), die aus Beispiel 5 erhalten wurde, und Ethylhydroxylaminhydrochlorid (142 mg) wurden in Pyridin (10 ml) hinzugegeben und bei 60 °C für 7 Stunden gerührt. Nachdem die Reaktionsmischung aufkonzentriert worden war unter vermindertem Druck, wurde Diethylether (10 ml) hinzugegeben, der für 1 Stunde gerührt wurde. Der resultierende Feststoff wurde filtriert, mit Acetonitril gewaschen und mit Diethylether, und zwar in dieser Reihenfolge, und getrocknet, was zur gewünschten Verbindung führte (258 mg, 50,3 %).
¹H-NMR (DMSO-d₆+CF₃COOD, ppm) 1,07 (2H, bs), 1,20–1,23 (5H, m), 1,35 (3H, s), 3,10–3,13 (2H, m), 3,69 (1H, bs), 3,88 (1H, bs), 4,10–4,14 (3H, m), 4,62 (2H, bs), 8,01 (1H, d, J = 12,7 Hz), 8,57 (1H, s)
[α]_D = +3,98 (c = 1, CH₃OH, 23,2 °C)
<Beispiel 11> Herstellung von (+)-7-(4-Aminomethyl-4-methyl-3-(Z)-t-buthyloxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-3-carbonsäurehydrochlorid
Die Verbindung (300 mg), erhalten von Beispiel 5, und t-Buthylhydroxylaminhydrochlorid (183 mg) wurde in Pyridin (10 ml) hinzugegeben. Nachdem die Reaktionsmischung bei 60 °C für 7 Stunden gerührt worden war, wurde sie unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Diethylether (10 ml) wurde zur Reaktionsmischung hinzugegeben und die erhaltene Mischung wurde für 1 Stunde gerührt. Der resultierende Feststoff wurde filtriert, mit Acetonitril gewaschen und anschließend mit Diethylether und getrocknet, was zur gewünschten Verbindung führte (200 mg, 52,9 %).
¹H-NMR (DMSO-d₆+CF₃COOD, ppm) 1,07–1,12 (2H, m), 1,21–1,22 (2H, m), 1,26 (9H, s), 1,35 (3H, s), 3,06 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,15 (1H, d, J = 13,2 Hz). 3,68 (1H, bs), 3,89 (1H, d, J = 13,2 Hz), 4,07 (1H, d, J = 11,9 Hz), 4,59 (2H, s), 8,03 (1H, d, J = 9,8 Hz), 8,56 (1H, s)
[α]_D = +9,71 (c = 1, CH₃OH, 20,7 °C)
<Beispiel 12> Herstellung von (+)-7-(4-Aminomethyl-4-methyl-3-(Z)-t-benzyloxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-3-carbonsäurehydrochlorid
Die Verbindung (300 mg), die aus dem Beispiel 5 erhalten wurde, und Benzylhydroxylaminhydrochlorid (198 mg) wurden in Pyridin (10 ml) zusammengefügt. Nachdem die Reaktionsmischung bei 60 °C für 7 Stunden gerührt worden war, wurde sie unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Diethylether (10 ml) wurde zur Reaktionsmischung hinzugegeben, und selbige wurde für 1 Stunde gerührt. Der resultierende Feststoff wurde filtriert, mit Acetonitril gewaschen und anschließend mit Diethylether und anschließend getrocknet, was zu der gewünschten Verbindung führte (150 mg, 40,0 %).
¹H-NMR (DMSO-d₆+CF₃COOD, ppm) 1,05–1,10 (2H, m), 1,19 (2H, d, J = 7,1 Hz), 1,34 (3H, s), 3,08 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,14 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,68 (1H, bs), 3,89 (1H, d, J = 12,43 Hz), 4,09 (1H, d, J = 11,47 Hz), 4,68 (2H, s), 5,16 (2H, s), 7,27–7,38 (5H, m), 8,02 (1H, d, J = 12,4 Hz), 8,57 (1H, s)
[α]_D = +14,75 (c = 1, CH₃OH, 23,8 °C)
<Beispiel 13> Herstellung von (+)-7-(4-Aminomethyl-4-methyl-3-(Z)-allyloxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-3-carbonsäurehydrochlorid
Die Verbindung (300 mg), die aus dem Beispiel 5 erhalten worden war, und Allylhydroxylaminhydrochlorid (134 mg) wurden in Pyridin (10 ml) zusammengefügt. Nachdem die Reaktionsmischung bei 60 °C für 7 Stunden gerührt worden war, wurde sie unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Acetonitril (10 ml) wurde zu dem Rückstand hinzugegeben und die Mischung wurde für 1 Stunde gerührt. Der resultierende Feststoff wurde filtriert, mit Acetonitril gewaschen und mit Diethylether, und zwar in dieser Reihenfolge, und getrocknet, um zur gewünschten Verbindung (290 mg, 79,4 %) zu gelangen.
¹H-NMR (DMSO-d₆+CF₃COOD, ppm) 1,05 (2H, bs), 1,20 (2H, d, J = 7,1 Hz), 1,35 (3H, s), 3,07 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,14 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,67 (1H, bs), 3,88 (1H, d, J = 12,0 Hz), 4,08 (1H, bs), 4,60–4,64 (4H, m), 5,17 (1H, d, J = 10,5 Hz), 5,28 (1H, d, J = 17,3 Hz), 5,92–6,01 (1H, m), 7,97 (1H, d, J = 12,5 Hz), 8,54 (1H, s)
[α]_D = +7,98 (c = 1, CH₃OH, 25,6 °C)
<Beispiel 14> Herstellung von (–)-5-Amino-7-(4-aminomethyl-4-methyl-3-(Z)-methyloxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6,8-difluoro-4-oxo-1,4-dihydro-3-quinolincarbonsäurehydrochlorid
Die Verbindung (2,13 g), die aus dem Beispiel 6 erhalten wurde, und Methoxylaminhydrochlorid (1,20 g) wurden in Pyridin (20 ml) zusammengefügt. Nachdem die Reaktionsmischung bei 70 °C für 4 Stunden gerührt worden war, wurde sie auf Raumtemperatur abgekühlt. Isopropylalkohol (20 ml) wurde zu der Reaktionsmischung hinzugegeben und diese wurde für 1 Stunde gerührt. Der resultierende Feststoff wurde filtriert, mit Acetonitril gewaschen und anschließend mit Diethylether und getrocknet, was zur gewünschten Verbindung führte (1,98 g, 94,5 %)
¹H-NMR (DMSO-d₆+CF₃COOD, ppm) 0,98 (2H, bs), 1,03 (2H, d, J = 6,8 Hz), 1,28 (3H, s), 3,00 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,05 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,59 (1H, d, J = 10,8 Hz), 3,79 (4H, bs), 3,91 (1H, bs), 4,25 (1H, d, J = 17,3 Hz), 4,41 (1H, d, J = 17,3 Hz), 8,45 (1H, s)
[α]_D = –1,2 (c = 1,0, CH₃OH, 27,7 °C)
<Beispiel 15> Herstellung von (–)-5-Amino-7-(4-aminomethyl-4-methyl-3-(Z)-ethyloxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6,8-difluoro-4-oxo-1,4-dihydro-3-quinolincarbonsäurehydrochlorid
Die Verbindung (200 mg), die aus dem Beispiel 6 erhalten wurde, und Ethylhydroxylaminhydrochlorid (66 mg) wurden zusammengefügt in Pyridin (10 ml). Nachdem die Reaktionsmischung bei 60 °C für 7 Stunden gerührt worden war, wurde sie unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Acetonitril (10 ml) wurde zu dem Rückstand hinzugegeben, der für 1 Stunde zusätzlich gerührt wurde. Der resultierende Feststoff wurde filtriert, mit Acetonitril gewaschen und mit Diethylether, und zwar in dieser Reihenfolge, und getrocknet, was zur gewünschten Verbindung führte (165 mg, 75,2 %)
¹H-NMR (CD₃OD, ppm) 1,12–1,20 (4H, m), 1,28 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,30 (3H, s), 3,02 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,08 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,64 (1H, d, J = 10,7 Hz), 3,84 (1H, d, J = 10,5 Hz), 3,96 (1H, bs), 4,03–4,09 (2H, m), 4,30 (1H, d, J = 17,3 Hz), 4,43 (1H, d, J = 17,3 Hz), 8,48 (1H, s)
[α]_D = –24,69 (c = 1, CH₃OH, 23,1 °C)
<Beispiel 16> Herstellung von (–)-5-Amino-7-(4-aminomethyl-4-methyl-3-(Z)-t-butyloxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6,8-difluoro-4-oxo-1,4-dihydro-3-quinolincarbonsäurehydrochlorid
Die Verbindung (300 mg), erhalten aus dem Beispiel 6, und t-Butylhydroxylaminhydrochlorid (170 mg) wurden in Pyridin (10 ml) zusammengefügt. Nachdem die Reaktionsmischung gerührt worden war fbei 70 °C für 7 Stunden, wurde sie auf Raumtemperatur abgekühlt. Diethylether (10 ml) wurde zur Reaktionsmischung hinzugegeben, welche für 1 weitere Stunde gerührt wurde. Der resultierende Feststoff wurde abfiltriert, gewaschen und mit Acetonitril und anschließend mit Diethylether und getrocknet, was zur gewünschten Verbindung führte (181 mg, 49,5 %).
¹H-NMR (DMSO-d₆+CF₃COOD, ppm) 1,05–1,09 (4H, m), 1,23 (9H, s), 1,31 (3H, s), 3,00 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,08 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,64 (1H, d, J = 10,5 Hz), 3,84 (1H, d, J = 10,5 Hz), 3,96 (1H, bs), 4,26 (1H, d, J = 17,3 Hz), 4,39 (1H, d, J = 17,3 Hz), 8,46 (1H, s)
[α]_D = –22,23 (c = 1, CH₃OH, 20,4 °C)
<Beispiel 17> Herstellung von (–)-5-Amino-7-(4-aminomethyl-4-methyl-3-(Z)-benzyloxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6,8-difluoro-4-oxo-1,4-dihydro-3-quinolincarbonsäurehydrochlorid
Die Verbindung (300 mg), die aus dem Beispiel 6 erhalten wurde, und Benzylhydroxylaminhydrochlorid (162 mg) wurden zusammengefügt in Pyridin (10 ml). Nachdem die Reaktionsmischung bei 70 °C für 7 Stunden gerührt worden war, wurde sie auf Raumtemperatur abgekühlt. Acetonitril (10 ml) wurde hinzugegeben zu der Reaktionsmischung, welche für 1 weitere Stunde gerührt wurde. Der resultierende Feststoff wurde filtriert, mit Acetonitril gewaschen und anschließend mit Diethylether und getrocknet und ergab so die gewünschte Verbindung (280 mg, 75,4 %).
¹H-NMR (DMSO-d₆+CF₃COOD, ppm) 1,04–1,07 (4H, m), 1,30 (3H, s), 3,01 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,09 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,65 (1H, d, J = 10,5 Hz), 3,85 (1H, d, J = 10,5 Hz), 3,93 (1H, bs), 4,34 (1H, d, J = 17,32 Hz), 4,47 (1H, d, J = 17,3 Hz), 5,12 (2H, s), 7,28–7,36 (5H, m), 8,47 (1H, s)
[α]_D = –4,25 (c = 1, CH₃OH, 28,2 °C)
<Beispiel 18> Herstellung von (–)-5-Amino-7-(4-aminomethyl-4-methyl-3-(Z)-allyloxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6,8-difluoro-4-oxo-1,4-dihydro-3-quinolincarbonsäurehydrochlorid
Die Verbindung (500 mg), die aus dem Beispiel 6 erhalten wurde, und Allylhydroxylaminhydrochlorid (186 mg) wurden zusammengefügt in Pyridin (10 ml). Nachdem die Reaktionsmischung bei 70 °C für 4 Stunden gerührt worden war, wurde sie auf Raumtemperatur abgekühlt. Acetonitril (10 ml) wurde hinzugegeben zu der Reaktionsmischung, welche für 1 weitere Stunde gerührt wurde. Der resultierende Feststoff wurde filtriert, mit Acetonitril gewaschen und mit Diethylether und zwar in dieser Reihenfolge, und getrocknet, und ergab so die gewünschte Verbindung (445 mg, 79,2 %).
¹H-NMR (DMSO-d₆+CF₃COOD, ppm) 1,02–1,09 (4H, m), 1,30 (3H, s), 3,01 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,09 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,64 (1H, d, J = 10,5 Hz), 3,84 (1H, d, J = 10,5 Hz), 3,95 (1H, bs), 4,33 (1H, d, J = 17,3 Hz), 4,46 (1H, d, J = 17,3 Hz), 4, 57 (2H, d, J = 5,40 Hz), 5,16 (1H, d, J = 10,5 Hz), 5,25 (1H, d, J = 19,04 Hz,), 5,91–6,00 (1H, m), 8,47 (1H, s)
[α]_D = –24,54 (c = 1, CH₃OH, 22,1 °C)
<Beispiel 19> Herstellung von (–)-7-(4-Aminomethyl-4-methyl-3-(Z)-methyl-oxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-3-quinolincarbonsäurehydrochlorid
Die Verbindung (300 mg), die aus Beispiel 7 erhalten wurde, und Methoxylaminhydrochlorid (92 mg) wurden in Pyridin (10 ml) zusammengefügt. Nachdem die Reaktionsmischung bei 50 °C für 7 Stunden gerührt worden war, wurde sie unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Acetonitril (10 ml) wurde zur Reaktionsmischung hinzugegeben, welche für 1 weitere Stunde gerührt wurde. Der resultierende Feststoff wurde abfltriert, mit Acetonitril gewaschen und anschließend mit Diethylether und getrocknet und ergab so die gewünschte Verbindung (265 mg, 80,4 %).
¹H-NMR (DMSO-d₆+CF₃COOD, ppm) 1,14 (2H, bs), 1,31 (2H, bs), 1,36 (3H, s), 3,09–3,15 (2H, m), 3,61 (1H, bs), 3,74 (1H, bs), 3,86 (4H, s), 4,44 (2H, s), 7,21 (1H, s), 7,84 (1H, d, J = 14,15 Hz), 8,59 (1H, s)
[α]_D= –16,5 (c = 1, CH₃OH, 22,8 °C)
<Beispiel 20> Herstellung von (+)-7-(4-Aminomethyl-4-methyl-3-(Z)-ethyloxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-3-quinolincarbonsäurehydrochlorid
Die Verbindung (300 mg), die aus dem Beispiel 7 erhalten wurde, und Ethylhydroxylaminhydrochlorid (107 mg) wurden in Pyridin (10 ml) zusammengefügt. Nachdem die Reaktionsmischung bei 50 °C für 4 Stunden gerührt worden war, wurde sie unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Acetonitril (10 ml) wurde hinzugefügt zu der Reaktionsmischung, welche für 1 weitere Stunde gerührt wurde. Der resultierende Feststoff wurde abfiltriert, mit Acetonitril gewaschen und anschließend mit Diethylether und getrocknet, um die gewünschte Verbindung zu ergeben (235 mg, 71,3 %).
¹H-NMR (DMSO-d₆+CF₃COOD, ppm) 1,13–1,15 (2H, m), 1,21 (3H, t, J = 6,95 Hz), 1,28–1,39 (5H, m), 3,07 (1H, d, J = 13,0 Hz), 3,14 (1H, d, J = 13,0 Hz), 3,58 (1H, d, J = 10,5 Hz), 3,72 (1H, bs), 3,86 (1H, d, J = 10,6 Hz), 4,12 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,44 (2H, s), 7,19 (1H, d, J = 7,55 Hz), 7,79 (1H, d, J = 13,9 Hz), 8,53 (1H, s)
[α]_D = +23,68 (c = 1, CH₃OH, 23,3 °C)
<Beispiel 21> Herstellung von (–)-7-(4-Aminomethyl-4-methyl-3-(Z)-t-butyloxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-3-quinolincarbonsäurehydrochlorid
Die Verbindung (300 mg), die aus dem Beispiel 7 erhalten wurde, und t-Butylhydroxylaminhydrochlorid (183 mg) wurden in Pyridin (10 ml) zusammengefügt. Nachdem die Reaktionsmischung bei 60 °C für 7 Stunden gerührt worden war, wurde sie auf Raumtemperatur abgekühlt. Diethylether (10 ml) wurde zur Reaktionsmischung hinzugegeben und diese wurde für 1 weitere Stunde gerührt. Der resultierende Feststoff wurde abfiltriert, mit Acetonitril gewaschen und anschließend mit Diethylether und getrocknet, um die gewünschte Verbindung (245 mg, 69,7 %) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d₆+CF₃COOD, ppm) 1,08–1,14 (2H, m), 1,24 (9H, s), 1,28–1,34 (2H, m), 1,36 (3H, s), 3,05 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,14 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,56 (1H, d, J = 10,8 Hz), 3,69 (1H, bs), 3,84 (1H, d, J = 13,2 Hz), 4,35–4,45 (2H, m), 7,17 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,80 (1H, d, J = 10,0 Hz), 8,52 (1H, s)
[α]_D = –7,05 (c = 1, CH₃OH, 21,6 °C)
<Beispiel 22> Herstellung von (+)-7-(4-Aminomethyl-4-methyl-3-(Z)-benzyloxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-3-quinolincarbonsäurehydrochlorid
Die Verbindung (300 mg), erhalten aus dem Beispiel 7, und Benzylhydroxylaminhydrochlorid (197 mg) wurden zusammengefügt in Pyridin (10 ml). Nachdem die Reaktionsmischung bei 50 °C für 7 Stunden gerührt worden war, wurde sie aufkonzentriert unter vermindertem Druck. Acetonitril (10 ml) wurde zum Rückstand hinzugegeben und die Mischung wurde für 1 weitere Stunde gerührt. Der resultierende Feststoff wurde filtriert, mit Acetonitril gewaschen und anschließend mit Diethylether und getrocknet, um zur gewünschten Verbindung zu führen (237 mg, 64,7 &)
¹H-NMR (DMSO-d₆+CF₃COOD, ppm) 1,12 (2H, bs), 1,33 (2H, bs), 1,36 (3H, s), 3,07 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,15 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,58 (1H, d, J = 10,5 Hz), 3,70 (1H, bs), 3,87 (1H, d, J = 10,8 Hz), 4,50 (2H, bs), 5,15 (2H, s), 7,19 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,26–7,38 (5H, m), 7,78 (1H, d, J = 13,9 Hz), 8,52 (1H, s)
[α]_D = +7,47 (c = 1, CH₃OH, 23,7 °C)
<Beispiel 23> Herstellung von (–)-7-(4-Aminomethyl-4-methyl-3-(Z)-methyloxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6,8-difluoro-4-oxo-1,4-dihydro-3-quinolincarbonsäurehydrochlorid
Die Verbindung (300 mg), die aus dem Beispiel 8 erhalten wurde, und Methoxylaminhydrochlorid (117 mg) wurden in (Pyridin (10 ml) zusammengefügt. Nachdem die Reaktionsmischung bei 60 °c für 8 Stunden gerührt worden war, wurde sie unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Acetonitril (10 ml) wurde zu dem Rückstand hinzugegeben, welcher für 1 weitere Stunde gerührt wurde. Der resultierende Feststoff wurde filtriert, mit Acetonitril gewaschen und anschließend mit Diethylether und getrocknet, um zur gewünschten Verbindung zu führen (210 mg, 65,1 %).
¹H-NMR (DMSO-d₆+CF₃COOD, ppm) 1,23 (4H, bs), 1,30 (3H, s), 3,02 (1H, d, J = 13,1 Hz), 3,07 (1H, d, J = 13,1 Hz), 3,64 (1H, d, J = 10,5 Hz), 3,80–3,86 (4H, m), 4,00 (1H, bs), 4,30 (1H, d, J = 17,3 Hz), 4,64 (1H, d, J = 17,3 Hz), 7,70 (1H, d, J = 13,2 Hz), 8,59 (1H, s)
[α]_D = –20.98 (c = 1, CH₃OH, 21,7 °C)
<Experimentelles Beispiel 1> Antibakterielle Aktivität in vitro

Die optischen aktiven Quinolin-Carbonsäure-Derivate der vorliegenden Erfindung wurden daraufhin getestet, in wie fern sie bedeutsam als antibakterielle Verbindungen sein könnten. In dieser Hinsicht wurden die Verbindungen auf minimale inhibitorische Konzentration hin gemessen (MIC: Einheit μg/ml) entsprechend einem Agar-Verdünnungsprozess (Hoechst 345), in welchem Muller-Hinton Agars zweifach verdünnt wurden. Für Vergleichszwecke wurden Ciprofloxacin und Sparfloxacin als Kontrollen verwendet. Entsprechende Enantiomere und Racemate der Verbindungen von Interesse wurden auch als komparative Verbindungen verwendet. Bakterien wurden verimpft in einer Menge von ungefähr 10⁷ cfu/ml auf jedem Agar. 18 Stunden nach der Verimpfung bei 37 °C wurde das Wachstum der Bakterien beobachtet. Was Methicillin-resistente Stämme anbelangt, wurde ihr Wachstum 48 Stunden nach der Verimpfung bei 30 °C beobachtet. Hoechst-Standard-Stämme wurden verwendet als Testbakterien. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 und Tabelle 2 dargestellt. <Tabelle 1> Antibakterielle Aktivität in vitro (μg/ml)

	Stamm	Beispiel 9	Beispiel 14	Beispiel 19	Ciprofloxacin	Sparfloxacin
Standard-Stamm	Streptococus pyogenes 308A	0,025	0,004	0,049	3,125	0,391
	Streptococus pyogenes 77A	0,013	<0,002	0,013	0,391	0,391
	Streptococus faecium MD 8b	0,049	0,013	0,049	0,391	0,391
	Staphylococcus aureus SG511	0,004	<0,002	0,004	0,195	0,098
	Staphylococcus aureus 285	0,007	<0,002	0,007	0,781	0,049
	Staphylococcus aureus 503	0,004	<0,002	0,007	0,391	0,049
	Escherichia coli DC 0	0,004	0,004	0,007	0,195	0,195
	Escherichia coli DC 2	0,195	<0,002	0,195	0,098	0,025
	Pseudomonas aeruginosa 1771 M	0,391	0,195	0,195	0,098	0,098
	Enterobacter cloacae P99	0,025	<0,002	0,025	0,013	0.007

	Stamm	Beispiel 9	Beispiel 14	Beispiel 19	Ciprofloxacin	Sparfloxacin
Resistenz-Stamm	Staphylococcus aureus 88E	<0,002	<0,002	0,007	0,781	0,098
	Staphylococcus aureus 121E	<0,002	<0,002	0,007	0,781	0,098
	Staphylococcus aureus 208E	<0,002	<0,002	0,007	0,781	0,098
	Staphylococcus aureus 256E	<0,002	<0,002	0,007	0,781	0,098
	Staphylococcus aureus 690E	<0,002	<0,002	0,004	0,391	0,049
	Staphylococcus aureus 692E	<0,002	<0,002	0,004	0,391	0,049
	Staphylococcus aureus 693E	<0,002	<0,002	0,007	0,391	0,049
	Staphylococcus aureus 179	0,098	0,013	0,195	12,500	6,250
	Staphylococcus aureus 241	0,098	0,013	0,195	12,500	6,250
	Staphylococcus aureus 293	0,098	0,013	0,195	12,500	6,250
	Staphylococcus aureus 303	0,098	0,013	0,915	12,500	3,125
	Staphylococcus epidermidis 319	0,195	0,025	0,391	100,00	12,500
	Staphylococcus epidermidis 329	0,195	0,025	0,391	50,000	12,500

Wie aus den Daten von Tabelle 1 zu sehen ist, sind die Verbindungen, die in den Beispielen 9, 14 und 19 hergestellt wurden, weit in ihrer antibakteriellen Aktivität gegenüber Ciprofloxacin und Sparfloxacin überlegen, welche repräsentativ für konventionelle antibakterielle Quinolon-Wirkstoffe sind.
In quantitativer Analyse zeigte die Verbindung von Beispiel 9 4–112-fach höhere antibakterielle Aktivität gegen Gram-positive Bakterien als Ciprofloxacin und 4–30-fach höhere als Sparfloxacin. Escherichia coli, ein repräsentativer Gram-negativer Stamm durchlief nahezu gleiche antibakterielle Potenz ausgelöst von der Verbindung von Beispiel 9 wie auch von Ciprofloxacin und Sparfloxacin. Genauer gesagt waren sowohl Staphylococcus aureus als auch Staphylococcus epidermis beide resistent gegen antibakterielle Quinolon-Wirksubstanzen, wohingegen die Verbindung von Beispiel 9 128–390-fach in ihrer antibakteriellen Aktivität potent war als Ciprofloxacin und 24–65-fach potent als Sparfloxacin.
Auch die Verbindung von Beispiel 14 zeigte eine 30–781-fach höhere antibakterielle Aktivität gegen Gram-positive Bakterien im Vergleich zu Ciprofloxacin und eine 24–195-fach höhere im Vergleich zu Sparfloxacin. Gegen Escherichia coli, ein repräsentativer Gram-negativer Stamm, zeigte die Verbindung von Beispiel 14 eine 49-fach höhere potente antibakterielle Wirkung im Vergleich zu Ciprofloxacin, und eine 12–49-fach höhere als Sparfloxacin. Speziell gegen die resistenten Stämme von Staphylococcus aureus und Staphylococcus epidermis war die Verbindung von Beispiel 14 129–962-fach potenter in ihrer antibakteriellen Aktivität als Ciprofloxacin und 24–481-fach potenter als Sparfloxacin.

Mit der deutlichen Überlegenheit hinsichtlich der antibakteriellen Aktivität gegen die Grampositiven Bakterien und die resistenten Stämme im Vergleich zu Ciprofloxacin und Sparfloxacin, zeigte die Verbindung von Beispiel 19 ähnliche antibakteriellen Wirkweisen gegen alle der Gram-positiven Bakterien, der Gram-negativen Bakterien und der resistenten Stämme von Staphylococcus aureus und Staphylococcus epidermis im Vergleich zu denjenigen der Verbindungen von Beispiel 9 und 14. Die Verbindung von Beispiel 19 zeigte auch verbesserte antibakterielle Aktivität gegen die Gram-negativen Bakterien im Vergleich zu Ciprofloxacin und Sparfloxacin. <Tabelle 2> Antibakterielle Aktivität in vitro (μg/ml)

Resistenter Stamm	Verbindung von Beispiel 9	Racemat von Beispiel 9 Verbindung	Enantiomer von Beispiel 9 Verbindung	Verbindung von Beispiel 14	Racemat von Beispiel 14 Verbindung	Enantiomer von Beispiel 14 Verbindung
Staphylococcus Aureus 88E	<0,002	0,007	0,025	<0,002	<0,002	0,013
Staphylococcus Aureus 121E	<0,002	0,007	0,049	<0,002	<0,002	0,013
Staphylococcus Aureus 208E	<0,002	0,007	0,049	<0,002	<0,002	0,013
Staphylococcus Aureus 256E	<0,002	0,007	0,025	<0,002	<0,002	0,013
Staphylococcus Aureus 690E	<0,002	0,004	0,025	<0,002	<0,002	0,004
Staphylococcus Aureus 692E	<0,002	<0,002	0,025	<0,002	<0,002	0,004
Staphylococcus Aureus 693E	<0,002	0,007	0,025	<0,002	<0,002	0,004
Staphylococcus Aureus 179	0,098	0,195	1,563	0,013	0,025	0,195
Staphylococcus Aureus 241	0,098	0,195	1,563	0,013	0,025	0,195
Staphylococcus Aureus 293	0,098	0,195	1,563	0,013	0,025	0,195
Staphylococcus Aureus 303	0,098	0,195	0,781	0,013	0,025	0,195
Staphylococcus Epidermidis 319	0,391	0,391	6,250	0,025	0,049	0,781
Staphylococcus Epidermidis 329	0,391	0,781	12,500	0,025	0,098	1,563

Resistenter Stamm	Verbindung von Beispiel 19	Racemat von Beispiel 19 Verbindung	Enantiomer von Beispiel 19 Verbindung
Staphylococcus aureus 88E	0,007	0,013	0,098
Staphylococcus aureus 121 E	0,007	0,013	0,098
Staphylococcus aureus 208E	0,007	0,013	0,098
Staphylococcus aureus 256E	0,007	0,013	0,098
Staphylococcus aureus 690E	0,004	0,007	0,049
Staphylococcus aureus 692E	0,004	0,013	0,049
Staphylococcus aureus 693E	0,007	0,013	0,098
Staphylococcus aureus 179	0,195	0,391	3,125
Staphylococcus aureus 241	0,195	0,391	3,125
Staphylococcus aureus 293	0,195	0,391	3,125
Staphylococcus aureus 303	0,195	0,391	3,125
Staphylococcus epidermidis 319	0,391	0,781	6,250
Staphylococcus epidermidis 329	0,391	0,781	12,500

Tabelle 2 zeigt, dass die Verbindungen von Beispielen 9, 14 und 19 eine weit stärkere antibakterielle Aktivität gegen die resistenten Stämme Staphylococcus aureus und Staphylococcus epidermis zeigen im Vergleich zu denjenigen der korrespondierenden Racemate und Enantiomere.
Quantitativ weist die Verbindung von Beispiel 9 eine 4-fach höhere potente antibakterielle Aktivität auf im Vergleich zu seinem Racemat und eine 8–32-fach höhere im Vergleich zu seinem Enantiomer gegen Staphylococcus aureus und Staphylococcus epidermis.
Die Verbindung von Beispiel 14 war bis zu 4-fach potenter als sein Racemat und 2–63-fach besser als sein Enantiomer. Eine 2-fach höhere Potenz um 12–32 fach höhere Potenz in der antibakteriellen Aktivität wurde gemessen für die Verbindung von Beispiel 19 im Vergleich zu seinem Racemat bzw. Enantiomer.
Insgesamt zeigen die Daten erhalten in den oben dargelegten Beispielen, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine bessere antibakterielle Aktivität zeigen, nicht nur im Vergleich zu konventionellen antibakteriellen Quinolon-Wirksubstanzen, sondern auch gegenüber ihren entsprechenden Racematen und Enantiomeren.
<Experimentelles Beispiel 2> Pharmakokinetischer Test
Die pharmakokinetischen Profile der optisch aktiven Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden untersucht daraufhin, ob sie angewandt werden können als bedeutsame Wirksubstanzen im Körper. Ciprofloxacin wurde als Kontrolle verwendet.

Nachdem sie für 16 Stunden lang hatte hungern lassen, wurden Raten eine Dosis von 40 mg/5 ml/kg oral verabreicht mit den Verbindungen von Interesse und eine Dosis von 50 mg/5 ml/kg mit der Kontrolle. Unmittelbar nachdem sie in vorher bestimmten Zeitabschnitten aus den Augäpfeln bezogen wurden, wurden Blutproben in Plasma und andere Ingredienzien aufgetrennt und quantitativ analysiert auf pharmakokinetische Parameter unter der Verwendung von high performance liquid chromatography (HPLC). <Tabelle 3> Pharmakokinetischer Test

	Verbindung von Beispiel 9	Verbindung von Beispiel 14	Ciprofloxacin
Maximale Konzentration in Blut C_max(μg/ml)	9,06 ± 2,040	6,67 ± 3,327	4,39 ± 1,220
Zeit der maximalen Konzentration	2,00	1,00	0,50
Halbwertszeit [t_1/2(h)]	4,50	6,94	2,07
Fläche unter der Kurve (μg·h/ml)	90,82	68,77	12,72

Wie in Tabelle 3 angezeigt, haben sowohl die Verbindungen der Beispiele 9 als auch 14 exzellente Vorteile hinsichtlich ihrer maximalen Konzentration in Blut [(C_max(μg/ml)], Halb wertszeit [t_1/2(h)], Fläche unter der Kurve [AUC(μg·h/ml)], gegenüber Ciprofloxacin, einem repräsentativen antibakteriellen Quinolon-Wirkstoff.
Daher zeigen die Daten der Tabelle 3, dass die pharmakokinetischen in vivo-Eigenschaften der optisch aktiven Quinolin-Carbonsäure-Derivate, die durch die Formel 1 repräsentiert werden, stark verbessert sind im Vergleich zu denjenigen von konventionellen antibakteriellen Quinolon-Wirksubstanzen.
<EXPERIMENTELLES BEISPIEL 3> Fototoxizitäts-Test
Es ist bekannt, dass das Vorliegen eines Halogenatoms an der 8-Position des Quinolon-Kerns Fototoxizität auslöst. Daher wurde die Verbindung, hergestellt in Beispiel 14, darauf untersucht, ob sie eine solche Fototoxizität zeigen würde. Aus Vergleichsgründen wurde Sparfloxacin in (+)-Form enantiomerer Verbindung von Beispiel 14 zu dessen Racemat als Kontrollen verwendet. Als eine Negativ-Kontrolle wurden Mäuse verwendet, welche nicht mit Wirkstoffen versorgt worden waren.

Nach 16 Stunden Hungern wurden weibliche CD-1-Mäuse oral mit einer Dosis von 50 mg/kg der Verbindungen versorgt und man ließ sie unter 4,5 Stunden UV-Lichtexposition. Die Mäuse wurden 15 cm entfernt von der Lichtquelle lokalisiert. Ob die Mäuse in ihren Ohren geschädigt wurden oder nicht, wurde als ein hauptsächlicher Faktor der Fototoxizität bewertet und nach 24 Stunden bzw. 48 Stunden UV-Exposition bestimmt. Die Ödeme, unter welchen die Mäuse litten, wurden untersucht durch Messen der Dicken-Veränderungen ihrer Ohren unter Zuhilfenahme von elektronischen Schublehren und Berechnen der Durchschnittswerte. Des Weiteren wurde die Beobachtung erstellt, in wie fern die Mäuse unter Erythema litten. <Tabelle 4> Dickenveränderungen der Mäuseohren nach UV-Exposition

	Dosis (mg/kg)	Dicke von Maus-Ohren nach UV-Exposition
		Vor UV-Exposition	Nach 24 h	Nach 48 h
Negativkontroll-Gruppe	0	18,1 ± 1,13	20,0 ± 0,76	20,5 ± 0,76
Verbindung von Beispiel 14	50	18,5 ± 0,76	21,6 ± 0,52	21,6 ± 0,52
Racemat-Mischung der Beispiel 14-Verbindung	50	17,6 ± 0,52	23,5 ± 1,31	24,4 ± 2,33
Enantiomer der Beispiel 14-Verbindung	50	17,8 ± 0,89	36,3 ± 3,01	44,5 ± 4,0
Ciprofloxacin (Positivkontroll-Gruppe)	50	18,1 ± 0,64	38,0 ± 2,73	46,0 ± 4,31

Nach 48 Stunden der UV-Exposition litten die Mäuse, welche mit dem Racemat der Verbindung von Beispiel 14 versehen wurden unter moderaten Ödemen und Erythema mit einer Zunahme der Ohr-Dicke um 39 % im Vergleich zu vor der UV-Exposition. Wenn sie dem UV-Licht ausgesetzt wurden werden desselben Zeitraumes, litten die Mäuse, welche man das Enantiomer der Verbindung 14 oder Sparfloxacin verabreicht hatte, unter ernsthafter Ödembildung und Erythema mit einer Zunahme der Ohr-Dicke um nicht weniger als 150 % im Vergleich zu vor der UV-Exposition. Im Gegensatz dazu wurde kein Erythema beobachtet in den Mäusen, welchen man die Verbindung von Beispiel 14 verabreicht hatte. Ihre Ohren wurden gemessen und zeigten eine Zunahme von 16,8 % im Vergleich zu vor der Exposition. Wenn man aber die Standardabweichung in Erwägung zieht, war das Ausmaß der Zunahme nicht unterschiedlich gegenüber 13,2 %, welche die Negativ-Kontrolle zeigte.
Folglich verursacht das optisch aktive Quinolin-Carboxylsäure-Derivat von Beispiel 14, obwohl es ein Halogenatom der 8-Position des Quinolin-Kerns trägt, kaum Fototoxizität im Vergleich zu konventionellen Verbindungen.
Gewerbliche Anwendbarkeit
Die optisch aktiven Quinolin-Carbonsäure-Derivate, wie sie zu Formel 1 repräsentiert werden, genauer gesagt die optisch aktiven Quinolin-Carbonsäure-Derivate, welche Substituenten besitzen, die optische Aktivität auslösen der Art 4-Aminomethyl-4-methyl-3-(Z)-akoxyiminopyrrolidin an der 7-Position des Quinolon-Kerns, zeigen überraschenderweise verbesserte antibakterielle Aktivität gegen Gram-positive Bakterien, was schwierig zu realisieren war für konventionelle Wirkstoffe, zusätzlich zu den noch immer vorhandenen exzellenten antibakteriellen Aktivitäten gegen Gram-negative Bakterien. Insbesondere verleihen die optisch aktiven Quinolin-Carbonsäure-Derivate, die in der vorliegenden Erfindung illustriert sind, überlegene Eindämmungs-Effekte gegenüber den Stämmen, die resistent sind gegen Methillicin und konventionelle Quinolon-Wirksubstanzen. Darüber hinaus können, da die Verbindungen der Formel 1 weit potenter hinsichtlich ihrer antibakteriellen Aktivität sind als korrespondierende Racemate und Enantiomere, identische oder größere in vivo Wirkungen erhalten werden von den Verbindungen der Formel 1, selbst wenn ihre Dosis geringer ausfällt. Daher legen die Verbindungen, die in der vorliegenden Erfindung illustriert werden, kleinere Belastungen dem Körper auf.
Wie oben demonstriert wurde sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung gegenüber konventionellen antibakteriellen Quinolon-Wirksubstanzen hinsichtlich ihrer pharmakokinetischen Eigenschaften überlegen, einschließend die maximale Konzentration in Blut, die Halbwertsdauer sowie die Fläche unter der Kurve. Mit solchen exzellenten antibakteriellen Aktivitäten und pharmakokinetischen Profilen genießen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung den Vorteil, dass man sie bei einer Dosis verabreichen kann, die 2–4-fach geringer ist als bei konventionellen antibakteriellen Quinolon-Wirksubstanzen, korrespondierenden Racematen oder anderen Enantiomeren.
Des Weiteren zeigen die optisch aktiven Quinolin-Carbonsäure-Derivate, die in der vorliegenden Erfindung illustriert werden, selbst wenn sie ein Halogen-Atom besitzen (beispielsweise ein Fluor-Atom) an der 8-Position des Quinolon-Kerns, nahezu keine Fototoxizität.
Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass die optisch aktiven Quinolin-Carbonsäure-Derivate, die durch Formel 1 repräsentiert werden, eine hoch potente antibakterielle Aktivität mit merklich niedriger Toxizität zeigen und sehr stark geeignet sind für die Anwendung in der Profilaxe oder Behandlung von Bakterien-verursachten Erkrankungen bei Menschen und Tieren, und sie ihre Racemate und andere Enantiomere ersetzen können.

Claims

Ein optisch aktives Chinolincarbonsäurederivat ausgewählt aus der Gruppe wie folgt, pharmazeutisch verträglichen Salzen davon oder Solvaten davon: 1) (–)-7-(4-Aminomethyl-4-methyl-3-(Z)-methyloxyiminopyrro-lidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-3-carbonsäure; 2) (+)-7-(4-Aminomethyl-4-methyl-3-(Z)-ethyloxyiminopyrro-lidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-3-carbonsäure; 3) (+)-7-(4-Aminomethyl-4-methyl-3-(Z)-t-butyloxyiminopyrro-lidinyl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-3-carbonsäure; 4) (+)-7-(4-Aminomethyl-4-methyl-3-(Z)-benzyloxyiminopyrro-lidin-yl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-3-carbonsäure; 5) (+)-7-(4-Aminomethyl-4-methyl-3-(Z)-allyloxyiminopyrro-lidin-yl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-3-carbonsäure; 6) (–)-5-Amino-7-(4-aminomethyl-4-methyl-3-(Z)-methoxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6,8-difluoro-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarbonsäure; 7) (–)-5-Amino-7-(4-aminomethyl-4-methyl-3-(Z)-ethoxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6,8-difluoro-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarbonsäure; 8) (–)-5-Amino-7-(4-aminomethyl-4-methyl-3-(Z)-t-butyloxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6,8-difluoro-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarbonsäure; 9) (–)-5-Amino-7-(4-aminomethyl-4-methyl-3-(Z)-benzyloxyiminopyrro-lidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6,8-difluoro-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarbonsäure; 10) (–)-5-Amino-7-(4-aminomethyl-4-methyl-3-(Z)-allyloxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6,8-difluoro-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarbonsäure; 11) (–)-7-(4-Aminomethyl-4-methyl-3-(Z)-methoxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarbonsäure; 12) (+)-7-(4-Aminomethyl-4-methyl-3-(Z)-ethoxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarbonsäure; 12) (–)-7-(4-Aminomethyl-4-methyl-3-(Z)-t-butyloxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarbonsäure; 13) (+)-7-(4-Aminomethyl-4-methyl-3-(Z)-benzyloxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarbonsäure; und 14) (–)-7-(4-Aminomethyl-4-methyl-3-(Z)-methoxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6,8-difluoro-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarbonsäure.
Das optisch aktive Chinolincarbonsäurederivat, ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder ein Solvat davon entsprechend Anspruch 1, wobei das Carbonsäurederivat ausgewählt ist aus der folgenden Gruppe: 1) (–)-7-(4-Aminomethyl-4-methyl-3-(Z)-methoxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro[1,8]naphthylidin-3-carbonsäure; 2) (–)-5-Amino-7-(4-aminomethyl-4-methyl-3-(Z)-methoxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6,8-difluoro-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarbonsäure; und 3) (–)-7-(4-Aminomethyl-4-methyl-3-(Z)-methoxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-3-carbonsäure.
Das optisch aktive Chinolincarbonsäurederivat, pharmazeutisch verträgliche Salze davon oder Solvate davon gemäß Anspruch 1 oder 2 zur medizinischen Verwendung.
Ein Prozess zum Herstellen eines optisch aktiven Chinolincarbonsäurederivates von Anspruch 1, umfassend die folgenden Schritte: 1) Kondensieren der den Chinolin- Kern enthaltenden Verbindung von Formel 3 mit der Ketalverbindung von Formel 2a in der Gegenwart eines sauren Akzeptors, um zum optisch aktiven Chinolincarbonsäurederivat von Formel 4 zu gelangen; 2) Deketalisieren des optisch aktiven Chinolincarbonsäurederivats von Formel 4, um zur Pyrrolidinonverbindung von Formel 5 zu gelangen; und 3) Umsetzen der Pyrrolidinonverbindung von Formel 5 mit einem Alkoxylamin in der Gegenwart einer Base, um die gewünschte Verbindung gemäß Formel I zu erhalten. Schema 1
wobei Q, Y und R jeweils entsprechend den chemischen Namen wie in Anspruch 1 definiert sind; * optisch reine chirale C-Atome repräsentiert; X ein Halogenatom ist, vorzugsweise ein Fluor- oder Chloratom; R₁ und R₂ H oder Methyl sind, R₁ und R₂ gleich sind; und m gleich 0 oder 1 ist.
Ein Prozess zum Herstellen eines optisch aktiven Chinolincarbonsäurederivats von Anspruch 1, umfassend die Schritte von: 1) Kondensieren der Chinolin-Kern enthaltenden Verbindung von Formel 3 mit der Ketalverbindung mit einer geschützten Amingruppe von Formel 2b in der Gegenwart eines sauren Akzeptors, um zum Intermediat von Formel 6 zu gelangen. 2) Entschützen der Aminoschutzgruppe (P'') vom Intermediat von Formel 6 in der Gegenwart einer Säure, um zur Verbindung von Formel 4 zu gelangen; 3) Deketalisieren der Verbindung von Formel 4, um zur Pyrrolidinonverbindung von Formel 5 zu gelangen; und 4) Umsetzen der Pyrrolidinonverbindung von Formel 5 mit einem Alkoxylamin, um die gewünschte Verbindung von Formel 1 zu erhalten. Schema 2
wobei Q, X, Y, R, R1, R2, m und * jeweils wie in Anspruch 4 definiert sind; und P'' eine Amino-Schutzgruppe ist.
Der Prozess zum Herstellen eines optisch aktiven Chinolincarbonsäurederivates von Anspruch 1, entsprechend Anspruch 5, wobei die Säure ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Salzsäure, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Trifluoressigsäure und Methansulfonsäure, nicht nur zum Entschützen der Aminoschutzgruppe P'', sondern auch zum Deketalisieren der Ketalgruppe.