DE69624500T2 - Barbitursäure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel die diese enthalten - Google Patents

Barbitursäure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel die diese enthalten

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Description

  • In normalem Gewebe liegt ein Gleichgewicht zwischen Synthese und Aufbau vor. Die extrazelluläre Matrix wird durch Proteasen, welche zu wenigstens drei Gruppen von Matrixmetalloproteasen gehören, abgebaut. Diese drei Gruppen von Matrixmetalloproteasen sind die Collagenasen, die Gelatinasen und die Stromelysine. Normalerweise liegen spezifische Inhibitoren für diese katabolischen Enzyme vor, wie beispielsweise α&sub2;- Makroglobuline und MMP (= Gewebeinhibitor der Metalloproteasen (MMP)), sodass ein übermäßiger Abbau der extrazellulären Matrix nicht auftritt. Eine verwandte Gruppe von Proteasen stellen die Adamalysine dar. Ein bekanntes Mitglied der Adamalysine ist TACE (TNF-α-konvertierendes Enzym, TNF-α-converting enzyme).
  • Bislang wurden mindestens elf unterschiedliche und stark homologe MMP- Spezies charakterisiert, umfassend die interstitielle Fibroblastencollagenase (MMP-1, HFC), die neutrophile Collagenase (MMP-8, HNC), zwei Gelatinasen, Stromelysine (wie HSL-1) und HPUMP (für eine aktuelle Übersicht, siehe Birkedal-Hansen, H., Moore, W. G. I., Bodden, M. K., Windsor, L. J., Birkedal-Hansen, B., DeCarlo, A., Engler, J. A., Critical Rev. Oral Biol. Med. (1993) 4, 197-250). Diese Proteasen teilen mehrere strukturelle und funktionelle Merkmale, unterscheiden sich jedoch ein wenig bezüglich ihrer Substratspezifität. Nur HNC und HFC sind in der Lage, natives tripelhelikales Collagen vom Typ I, II und III an einer einzigen Bindung zu spalten, wobei Fragmente mit einer Länge von 3/4 und 1/4 der Länge der nativen Kettenlänge erzeugt werden. Dies verringert den Schmelzpunkt des Collagens und macht dieses anfällig für einen weiteren Angriff durch andere Matrix-abbauende Enzyme.
  • Der unkontrollierte übermäßige Abbau dieser Matrix ist jedoch ein Kennzeichen für viele pathologische Zustände, wie beispielsweise das klinische Erscheinungsbild von rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, multipler Sklerose, bei der Bildung von Tumormetastasen, Hornhautgeschwürbildung, entzündlichen Erkrankungen und Invasionen und bei Erkrankungen der Knochen und Zähne.
  • Es kann davon ausgegangen werden, dass die Pathogenese dieser klinischen Erscheinungsbilder durch Verabreichung von Matrixmetalloproteaseinhibitoren günstig beeinflusst werden kann. Mittlerweile sind zahlreiche Verbindungen in der Literatur bekannt (siehe z. B. den Übersichtsartikel von Nigel R. A. Beeley et al., Curr. Opin. ther. Patents 4 (1), 7 (1994)) oder werden in der Patentliteratur beschrieben, wobei dies hauptsächlich Peptide mit einem Hydroxamsäurerest, einer Thiol- oder Phosphingruppe als Zinkbindungsgruppe sind (siehe beispielsweise unter anderem WO-A- 9209563 von Glycomed, EP-A-497192 von Hoffmann-La Roche, WO-A- 9005719 von British Biotechnology, EP-A-489577 von Celltech, EP-A- 320118 von Beecham, US-A-4595700 von Searle).
  • Einige dieser Verbindungen zeigen eine hohe Aktivität als Inhibitoren der Matrixmetalloproteasen, zeigen jedoch nur eine sehr geringe orale Aufnehmbarkeit.
  • Es konnte nun gezeigt werden, dass die hierin beanspruchten Barbitursäurederivate sehr wirksame Matrixmetalloproteaseinhibitoren sind und eine gute orale Aufnehmbarkeit zeigen.
  • Barbitursäurederivate mit narkotischen/hypnotischen und konvulsiven Aktivität sind in den Dokumenten DE-B-124673; DE-C-763145; C. A. Vol. 98, Nr. 1 (1983), 375; Arzneimittel Drug Research, Vol. 39 (1989), Seiten 1379-1384 und DIE PHARMAZIE, Vol. 12, Nr. 9 (1957), Seiten 549-555 offenbart.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft daher Substrate der allgemeinen Formel I
  • wobei
  • R&sub1; eine Gruppe W-V ist, wobei
  • W ein Valenzstrich oder eine unverzweigte oder verzweigte C&sub1;-C&sub8;-Alkylgruppe oder eine C&sub2;-C&sub8;-Alkenylgruppe ist, die gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiert ist,
  • V eine gegebenenfalls substituierte monozyklische oder bizyklische Verbindung ist, die ein oder mehrere Heteroatome enthalten kann, oder
  • W-V eine C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkylgruppe ist, die durch Heteroatome unterbrochen sein kann und bei der ein oder mehrere Kohlenstoffatome substituiert sein können,
  • R&sub4; und R&sub5; unabhängig voneinander A-D darstellen, wobei
  • A ein Valenzstrich, ein C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, ein Alkenyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, ein C&sub1;-C&sub8;-Acyl, ein C&sub1;-C&sub8;- Alkylsulfonyl, ein Sulfonyl, ein C&sub1;-C&sub8;-Aikylaminocarbonyl, ein Aminocarbonyl, ein C&sub1;-C&sub8;-Alkoxycarbonyl, ein Oxycarbonyl, ein C&sub1;-C&sub8;-Alkylaminothiocarbonyl, ein Aminothiocarbonyl ist, das gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiert ist,
  • D Wasserstoff, eine monozyklische oder bizyklische Verbindung ist, wobei die monozyklische oder bizyklische Verbindung gegebenenfalls einfach oder mehrfach mit Heteroatomen unterbrochen ist und wobei die monozyklische oder bizyklische Verbindung gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiert ist,
  • oder
  • R&sub4; und R&sub5; zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen Ring darstellen, der gegebenenfalls durch ein weiteres Stickstoffatom unterbrochen sein kann,
  • wobei dieser Ring eine monozyklische oder bizyklische Verbindung sein kann, wobei dieser Ring gegebenenfalls einfach oder mehrfach unabhängig voneinander durch die Reste Hydroxy, C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy, Amino, C&sub1;-C&sub8;-Alkylamino, Di-C&sub1;-C&sub8;- Alkylamino, Nitril oder E-G substituiert sein kann, wobei
  • E ein Valenzstrich, ein C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, ein Alkenyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, ein C&sub1;-C&sub8;-Acyl, ein C&sub1;-C&sub8;- Alkylsulfonyl, ein Sulfonyl, ein C&sub1;-C&sub8;- Alkylaminocarbonyl, ein Aminocarbonyl, ein C&sub1;-C&sub8;- Alkoxycarbonyl, ein Oxycarbonyl, ein C&sub1;-C&sub8;- Alkylaminothiocarbonyl, ein Aminothiocarbonyl ist, das gegebenenfalls substituiert ist,
  • G Wasserstoff, eine monozyklische oder bizyklische Verbindung ist, wobei die monozyklische oder bizyklische Verbindung gegebenenfalls einfach oder mehrfach mit Heteroatomen unterbrochen ist und wobei die monozyklische oder bizyklische Verbindung gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiert ist,
  • wobei die unter R&sub1; und R&sub4; und R&sub5; genannte monozyklische Verbindung ein gesättigtes oder ungesättigtes Ringsystem mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen ist, das gegebenenfalls einfach oder mehrfach mit Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel substituiert ist,
  • wobei die unter R&sub1; und R&sub4; und R&sub5; genannte bizyklische Verbindung eine kondensierte bizyklische Verbindung oder eine bizyklische Verbindung vom Typ monozyklische Verbindung&sub1;-L-monozyklische Verbindung&sub2; ist, wobei L ein Valenzstich, eine C&sub1;-C&sub4; Alkylgruppe, eine C&sub2;-C&sub4;-Alkenylgruppe, Sauerstoff oder eine -C(O)-Gruppe ist,
  • wobei die unter R&sub1; und R&sub4; und R&sub5; genannten Reste gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiert sein können mit Halogen, Hydroxy, Thio, einem C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, einem Hydroxy-C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, einem C&sub1;-C&sub8;- Alkoxy, einem C&sub1;-C&sub8;-Alkylthio, einem C&sub1;-C&sub8;-Alkylsulfinyl, einem C&sub1;-C&sub8;- Alkylsulfonyl, Amino, einem C&sub1;-C&sub8;-Alkylamino, einem Di-C&sub1;-C&sub8;- Alkylamino, Nitro, Carboxyl, Carboxamido, einem C&sub1;-C&sub8;- Alkoxycarbonyl, Amino oder Aminocarbonyl gegebenenfalls einfach oder zweifach substituiert mit einem C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, Nitril, Oxo, Thiocarboxamido, einem C&sub1;-C&sub8;-Alkoxythiocarbonyl, einem C&sub1;-C&sub8;- Alkylmercaptocarbonyl, Phosphono, einem C&sub1;-C&sub8;-Alkylphosphono, einem Di-C&sub1;-C&sub8;-Alkylphosphono, einem C&sub1;-C&sub8;-Alkylsulfonylamido, Arylamino, Aryl, Hetaryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl oder einem C&sub1;-C&sub8;-Acyl, wobei Aryl einen Phenyl- oder Naphthylrest darstellt, der gegebenenfalls mit Halogen, einem C&sub1;-C&sub8;-Alkyl oder einem C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy substituiert sein kann,
  • pharmazeutische verträgliche Salze oder optisch aktive Formen davon, mit der Maßgabe, dass
  • R&sub1; nicht Phenyl, Methyl, Ethyl, Propyl, Allyl oder Crotonyl ist, wenn -NR&sub4;R&sub5; ein unsubstituierter Piperidinring ist und R&sub1; nicht Methyl, Ethyl oder Crotonyl ist, wenn -NR&sub4;R&sub5; eine N,N-Diethylaminogruppe ist.
  • Die unter R&sub1;, R&sub4; und R&sub5; genannte monozyklische Gruppe stellt ein gesättigtes oder ungesättigtes Ringsystem mit 3 bis 8, vorzugsweise 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, dar, das gegebenenfalls einfach oder mehrfach mit Heteroatomen ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel substituiert ist und ist insbesondere ein Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Morpholinyl-, Thiamorpholinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl-, Tetrahydrofuranyl-, Tetrahydropyranyl, Phenyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinyl-, Pyrazinyl-, Furyl-, Thiophenyl-, Imidazolyl-, Thiazolyl-, Oxazolyl-, Isothiazolyl-, Isoxazolyl-, 1,2,3-Triazolyl- oder 1,2,4-Triazolylrest. Niederes Alkyl, Alkoxy und Halogen kommen insbesondere als Substituenten in Frage.
  • Die unter R&sub1;, R&sub4; und R&sub5; genannte bizyklische Gruppe stellt eine kondensierte bizyklische Gruppe oder eine bizyklische Gruppe vom Typ monozyklische Gruppe&sub1;-L-monozyklische Gruppe&sub2; dar, wobei L ein Valenzstrich, eine C&sub1;-C&sub4;- Alkylgruppe, eine C&sub2;-C&sub4; Alkylengruppe, Sauerstoff oder eine -C(O)-Gruppe ist.
  • Vorzugsweise ist die bizyklische Gruppe ein Rest, wie ein Naphthyl-, Tetrahydronaphthyl-, Dekalinyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Tetrahydrochinolinyl-, Tetrahydroisochinolinyl-, Indolyl-, Benzimidazolyl-, Indazolyl-, Oxindolyl-, Benzofuranyl-, Benzothiophenyl-, Benzothiazolyl-, Benzoxazolyl-, Purinyl-, Biphenyl- oder (4-Phenoxy)phenylrest und insbesondere ein Naphthyl-, Biphenyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Tetrahydrochinolinyl-, Indolyl- oder Benzimidazolylrest.
  • Die unter R&sub1;, R&sub4; und R&sub5; genannten Reste sind gegebenenfalls einfach oder mehrfach mit Halogen, Hydroxy, Thio, Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Nitro, Carboxyl, Carboxamido, Alkoxycarbonyl, Amino oder Aminocarbonyl, gegebenenfalls einfach oder zweifach substituiert mit Alkyl, Nitril, Oxo, Thiocarboxamido, Alkoxythiocarbonyl, Alkylmercaptocarbonyl, Phosphono, Alkylphosphono, Dialkylphosphono, Alkylsulfonylamido, Arylamino, Aryl, Heteroaryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl oder Acyl.
  • In diesem Fall sind insbesondere Halogen-, Hydroxy-, Uxo-, Thio-, Alkoxy-, Alkylthio-, Amino-, Aminocarbonyl-, Carboxyl- und Acylgruppen bevorzugt.
  • Niederes Alkyl bezeichnet ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl oder tert-Butyl.
  • Niederes Acyl bezogen auf die obigen Reste R&sub2; und R&sub3; steht für -C(O)-C&sub1;-C&sub6;- Alkyl oder -C(O)H, wobei eine Acetylgruppe bevorzugt ist.
  • Gegebenenfalls können die Alkylreste in R&sub1;, R&sub4; und R&sub5; einfach oder mehrfach durch Heteroatome (O, S, NH) unterbrochen sein.
  • Alkyl, bezogen auf die Reste R&sub4; und R&sub5;, stellt alleine oder in Kombination mit Alkoxy, Alkylthio, Arylsulfonyl, Alkylsulfonyl, Alkylaminocarbonyl, Arylaminocarbonyl, Alkylamino, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Alkylaminothiocarbonyl, Arylaminothiocarbonyl einen geradkettigen, verzweigtkettigen, gesättigten oder ungesättigten Rest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Pentyl, Octyl, Allyl, Propargyl, 2,4-Pentadienyl, Isopropyl, sec-Butyl, 3-Methylbutyl, 2- Hydroxyhexyl, dar und ist insbesondere ein Methyl-, Propyl-, Isopropyl-, Pentyl-, Octyl-, Allyl-, 3-Methylbutyl-, 2-Hydroxyhexyl- und Propargylrest.
  • Aryl stellt sowohl allein als auch in Kombination mit Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Arylaminocarbonyl, Aryloxycarbonyl, Arylaminothiocarbonyl einen Phenyl- oder Naphthylrest dar, der gegebenenfalls insbesondere durch Halogen, niedriges Alkyl oder Alkoxy substituiert sein kann.
  • Die in R&sub1; genannte C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkylgruppe ist ein geradkettiger oder verzweigtkettiger Rest, wie beispielsweise eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Octyl-, Decyl-, Undecyl-, Isobutyl-, 3-Methylbutyl- oder 7- Methyloctylgruppe. Als Substituenten kommen insbesondere Hydroxy- und Aminoreste in Frage. Die Alkylketten können einfach oder mehrfach mit Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel unterbrochen sein. Vorzugsweise sind die Alkyl ketten durch Sauerstoff (Etherbindung) oder -C(O)NH- (Amidbindung) unterbrochen. Am meisten bevorzugt Heteroatomunterbrochenen Reste sind -(CH&sub2;CH&sub2;O)n-(CH&sub2;)mH, wobei n = 2 oder 3 und m = 1 oder 2 ist.
  • Das in R&sub1; genannte W ist vorzugsweise ein Methyl-, Ethyl-, Butyl- oder Hexylrest; V ist insbesondere ein Phenyl-, Pyridyl-, Imidazolylrest, der gegebenenfalls insbesondere durch niedriges Alkyl, Hydroxy, Alkoxyamid, Sulfonamid oder Halogen substituiert sein kann. Die am meisten bevorzugten R&sub1;-Reste sind ein C&sub6;-C&sub1;&sub2;-Alkylrest oder ein -(CH&sub2;)n-C&sub6;H&sub4;- (CH&sub2;)mH-Rest, wobei m und n gleich oder weniger als 8 sind, wobei die (CH&sub2;)-Gruppe gegebenenfalls durch Sauerstoff, Schwefel oder NH unterbrochen ist und ein oder zwei Kohlenstoffatome des Phenylrings durch N-Heteroatome substituiert sind. Die Alkyl-, Aryl-, Hetarygruppen sind gegebenenfalls mit kleinen polaren Substituenten substituiert.
  • Die am meisten bevorzugten R&sub1;-Reste sind n-Octyl-, n-Decyl-, Biphenyl- oder Octyl- oder Decyl-artige Reste mit zwei oder drei Sauerstoffheteroatomen, wie 2-(2-(2-Methoxyethoxy)ethoxy)ethyl, 2-(2-Ethoxyethoxy)ethyl, oder Biphenyl-artige Reste mit ein oder zwei Stickstoffheteroatomen. Die verbrückende monozyklische Verbindung ist gegebenenfalls an ortho- Stellung und die terminale monozyklische Verbindung des Biphenyl- oder Biphenyl-artigen Restes ist gegebenenfalls an ortho- oder para-Stellung substituiert durch einen kleinen polaren Substituenten, wie eine NH&sub2;-, -NO&sub2;-, -SO&sub2;NH&sub2;-, SO&sub2;CH&sub3;-, Acetyl-, Hydroxy-, Methoxy-, Ethoxy- oder Nitrilgruppe. Besonders bevorzugt ist die para-Substitution der terminalen monozyklischen Verbindung.
  • Halogen stellt Chlor, Brom, Jod dar und ist vorzugsweise Chlor.
  • Die unter R&sub4; und R&sub5; genannten Hetarylreste stellen vorzugsweise einen Pyridin-, Pyrazin-, Piperazin-, Imidazol-, Thiazol-, Thiophen- oder Indolring und besonders bevorzugt einen Pyridin-, Imidazol- und Thiophenring dar.
  • Der unter R&sub4; und R&sub5; genannte Acylrest stellt einen Rest mit 1 bis 8, vorzugsweise 6 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise einen Hexanoyl- oder Octanoylrest, dar. Die Alkylgruppe kann ein oder mehrfach durch Heteroatome oder Heteroatomgruppen, wie S, O, NH, SO&sub2;, Amido oder Carbonyl unterbrochen sein. Diese Reste können mit Aminogruppen, Alkylgruppen, Arylgruppen, Arylalkylgruppen, Alkylaminogruppen, Dialkylaminogruppen, Alkoxygruppen und aromatischen Verbindungen substituiert sein. Diese stellen dann Aminosäurereste, im vorliegenden Fall vorzugsweise einen Phenylalanin- und Tryptophanrest, dar.
  • Bilden die Reste R&sub4; und R&sub5; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Ring, bilden sie vorzugsweise 5- bis 7-gliedrige Ringe, insbesondere einen 6-gliedrigen Ring. Die Piperidin-, Piperazin-, Tetrahydrochinolin- und Tetrahydroisochinolin-, Bicyclo(9.4.0)pentadecyl- und 1,2,3,4-Tetrahydrobenzo(g)isochinolinringe sind besonders bevorzugt.
  • Enthalten die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome, stellen die optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel I auch einen Gegenstand der vorliegenden Erfindung dar.
  • Weiterhin ist auch bevorzugt, dass R&sub4; und R&sub5; nicht beide Wasserstoff darstellen.
  • Die Bezeichnung "mehrere" bedeutet in Verbindung mit Heteroatomen in monozyklischen oder bizyklischen Verbindungen vorzugsweise eins, zwei oder drei, mehr bevorzugt eins oder zwei, wobei das am meisten bevorzugte Heteroatom Stickstoff ist.
  • Die Bezeichnung "mehrere" bedeutet in Verbindung mit Substituenten oder einer Substitution vorzugsweise eins bis fünf, mehr bevorzugt eins, zwei oder drei und am meisten bevorzugt eins oder zwei.
  • Die Bezeichnung "Heteroatom" bedeutet in Verbindung mit Alkyl- oder Acylgruppen vorzugsweise Sauerstoff oder NH, wobei Sauerstoff am meisten bevorzugt ist.
  • Die Substituenten der unter R&sub1;, R&sub4; und R&sub5; genannten monozyklischen oder bizyklischen Verbindungen sind Halogen, Nitro, Hydroxy, Alkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Halogenmethyl, Dihalogenmethyl, Trihalogenmethyl, Phosphono, Alkylphosphono, Dialkylphosphono, SO&sub2;NH&sub2;, SO&sub2;NH(Alkyl), SO&sub2;N(Alkyl)&sub2;, SO&sub2;(Alkyl), Acetyl, Formyl, Nitril, COOH, COO- Alkyl, -OC(O)-Alkyl, -NHC(O)O-Alkyl, OC(O)O-Aryl, -NHC(S)NH&sub2;, - NHC(S)NH-Alkyl, -NHC(O)-Aryl.
  • Die bevorzugte aus Stickstoff, R&sub4; und R&sub5; gebildete Ringstruktur ist Piperazin oder Piperidin, wobei beide vorzugsweise an Position 4 substituiert sind. Im Falle von Piperidin ist die Position 4 gegebenenfalls substituiert durch einen zweiten Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino oder Alkoxy. Die Position 4 des Piperidins kann auch eine Doppelbindung mit dem Substituenten der Position 4 eingehen.
  • Bevorzugte Substituenten an der Position 4 von Piperidin oder Piperazin sind 6-gliedrige aromatische monozyklische Verbindungen, die vorzugsweise in para-Position mit kleinen polaren Substituenten, wie Hydroxy, niederem Alkoxy, Amino, niederem Alkylamino, niederem Dialkylamino, Nitro, Nitrilo, SO&sub2;NH&sub2;, SO&sub2;NH-niederem Alkyl, SO&sub2;-niederem Alkyl substituiert sind. Die 6- gliedrige aromatische monozyklische Verbindung ist vorzugsweise über eine Valenzbindung oder über einen niedrigen Alkyl-Spacer an die Position 4 gebunden.
  • In dem Fall, in dem R&sub4; Wasserstoff, ein niedriges Alkyl, ein niedriges Alkylaryl darstellt, ist R&sub5; vorzugsweise an Acylderivat, das vorzugsweise mit einer monozyklischen Verbindung oder einem niedrigen Alkylaryl substituiert ist, oder -CHR&sub5;&sub0;-CHR&sub5;&sub1;-NR&sub5;&sub2;-R&sub5;&sub3;, wobei R&sub5;&sub0; und R&sub5;&sub1; unabhängig voneinander Wasserstoff, niedriges Alkyl, niedriges Alkoxy sind. R&sub5;&sub2; ist Wasserstoff oder niedriges Alkyl, R&sub5;&sub3; ist eine 6-gliedrige aromatische monozyklische Verbindung, die gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiert ist und vorzugsweise über eine Valenzbindung oder einen niedrigen Alkyl-Spacer an das Stickstoffatom gebunden ist.
  • Die am meisten bevorzugten Bedeutungen in der allgemeinen Formel I sind:
  • R&sub1; stellt n-Octyo-, n-Decyl-, Biphenyl- oder Octyl- oder Decyl-artige Reste mit zwei oder drei Sauerstoffheteroatomen, wie 2-(2-(2-Methoxyethoxy)- ethoxy)ethyl, 2-(2-Ethoxyethoxy)ethyl, oder Biphenyl-artige Reste mit einem oder zwei Stickstoffheteroatomen dar, wobei die verbrückende monozyklische Verbindung gegebenenfalls an ortho-Position substituiert ist und wobei die terminale monozyklische Verbindung des Biphenyl- oder Biphenyl-artigen Restes gegebenenfalls an ortho- oder bevorzugt an para- Position substituiert ist durch einen kleinen polaren Substituenten, wie NH&sub2;, -NO&sub2;, -SO&sub2;NH&sub2;, SO&sub2;CH&sub3;, eine Acetyl-, Hydroxy-, Methoxy-, Ethoxy- oder Nitrilgruppe, und
  • R&sub4; und R&sub5; bilden gemeinsam mit dem Stickstoff, an das sie gebunden sind, Piperazin oder Piperidin, wobei beide an der Position 4 mit einem Phenyl-, Pyridyl-, oder Pyrazidylring, der vorzugsweise an para-Position mit einem kleinen polaren Substituenten substituiert ist, substituiert sind; im Falle von Piperidin kann die Position 4 zusätzlich durch Hydroxy, niedriges Alkoxy, Nitril oder Amin, das mit einem niedrigen Alkyl mono- oder disubstituiert sein kann, substituiert sein.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch gut bekannte Verfahren synthetisiert werden, vorzugsweise, in dem
  • a) Verbindungen der allgemeinen Formei II
  • wobei R&sub1; die oben genannten Bedeutungen hat und T eine Abgangsgruppe, wie Hal oder OSO&sub2;R&sub6; ist, wobei Hal Chlor, Brom oder Jod ist und R&sub6; eine Aryl- oder Methylgruppe ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
  • wobei R&sub4; und R&sub5; die oben genannten Bedeutungen haben, umgesetzt werden und gegebenenfalls in pharmakologisch verträgliche Salze überführt werden, oder
  • b) Verbindungen der allgemeinen Formel IV
  • wobei R&sub1;, R&sub4; und R&sub5; die oben genannten Bedeutungen haben und R&sub7; Methyl, Ethyl oder Phenyl ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V
  • umgesetzt werden, und gegebenenfalls in pharmakologisch verträgliche Salze überführt werden,
  • oder
  • für den Fall, dass R&sub4; und/oder R&sub5; eine Acyl-, Alkylsulfonyl-, Arylsulfonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Arylaminocarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl-, Alkylaminothiocarbonyl- oder Arylaminothiocarbonylgruppe ist,
  • c) eine Verbindung der allgemeinen Formel VI
  • wobei R&sub1; die oben genannten Bedeutungen hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII oder VIII
  • R&sub8;-D-Hal (VII) R&sub8;N===C===A (VIII)
  • wobei R&sub8; ein gegebenenfalls substituierter Alkyl- oder Arylrest ist, D = C(O), O-C(O), SO&sub2; oder ein Valenzstrich, Hal Chlor, Brom oder Jod ist und A Sauerstoff oder Schwefel ist, umgesetzt wird, und gegebenenfalls in pharmakologisch verträgliche Salze überführt wird.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel II sind in der Literatur beschrieben. So können beispielsweise 2,4,6-Pyrimidintrione, welche an der Position 5 bromiert sind, hergestellt werden durch Umsetzen von geeigneten Brommaleinsäuredialkylester mit Harnstoff (z. B. Acta Chim. Acad. Sci. Hung. 107(2), 139 (1981)). Die entsprechenden bromierten oder chlorierten Verbindungen der allgemeinen Formel II können durch Umsetzen von 2,4,6- Pyrimidintrionen, welche an der Position 5 mit R&sub1; substituiert sind, mit Brom (analog zu J. pr. Chemie 136, 329 (1933) oder J. Chem. Soc. 1931, 1870) oder Sulfurylchlorid (J. Chem. Soc. 1938, 1622) hergestellt werden.
  • Amine der allgemeinen Formel III sind kommerziell erhältlich oder sind in der Literatur gut bekannt.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel IV werden nach bekannten Verfahren mit Harnstoffen umgesetzt (siehe z. B. J. Med. Chem. 10, 1078 (1967) oder Helvetica Chim. Acta 34, 459 (1959) oder Pharmazie 38 (1), 65 (1983)).
  • Die Reaktionen werden im Allgemeinen in einem Alkohol, wie Methanol, Ethanol oder Butanol, in Gegenwart eines geeigneten Natriumalkoholats bei Temperaturen zwischen 40ºC und 100ºC und im Falle der Guanidine auch bei Temperaturen bis zu 200ºC (unter Druck) durchgeführt. Im Falle der Thioharnstoffe wird das Verfahren häufig in Gegenwart von Acetylchlorid (auch als Lösungsmittel) durchgeführt.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel IV sind aus der Literatur bekannt oder können durch in der Literatur bekannte Verfahren hergestellt werden. Sie können beispielsweise durch eine schwache Säurehydrolyse der entsprechenden Bislactimether hergestellt werden (siehe J. Chem. Soc. Chem. Comm. 5, 400 (1990)). Andere Syntheseverfahren sind beispielsweise in Farmaco Ed. Sci. 31 (7), 478 (1976) oder Aust. J. Chem. 23(6), 1229 (1970) beschrieben.
  • Harnstoffe der allgemeinen Formel V sind kommerziell erhältlich.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel VI können einfach durch Reaktion eines geeignet substituierten Acetamidomalonsäureesters nach dem Verfahren b) und anschließende hydrolytische Spaltung der Acetylgruppe hergestellt werden (siehe Can. J. Chem. 42 (3), 605 (1964)).
  • Carbonsäurechloride der allgemeinen Formel VII sind gut bekannt oder können durch allgemein bekannte Verfahren aus den entsprechenden Carbonsäuren synthetisiert werden. Die Reaktion wird üblicherweise mit Thionylchlorid oder Phosphortribromid oder Phosphorpentabromid oder - pentachlorid in inerten Lösungsmitteln, wie Dichlormethan, Diethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, bei Temperaturen zwischen 0ºC und 50ºC, vorzugsweise zwischen 20ºC und 40ºC durchgeführt.
  • Chlorkohlensäureester der allgemeinen Formel VII sind in der Literatur bekannt oder können durch allgemein bekannte Verfahren aus den entsprechenden Alkoholen durch Umsetzen mit Phosgen oder Diphosgen hergestellt werden. Die Reaktion erfolgt in inerten Lösungsmitteln, wie z. B. Diethylether, Dichlormethan, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Toluol, bei Temperaturen zwischen -20ºC und 20ºC. Im Falle von Phosgen wird die Reaktion in Gegenwart von Basen, üblicherweise tertiären Aminen, wie z. B. Triethylamin oder Pyridin, durchgeführt.
  • Sulfonsäurechloride der allgemeinen Formel VII sind gut bekannt oder können analog zu bereits beschriebenen Verfahren aus den entsprechenden Sulfonsäuren durch Reaktion mit Phosphorpentachlorid oder Thionylchlorid hergestellt werden. Die Reaktion wird üblicherweise in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Dimethylformamid, oder auch ohne Lösungsmittel bei Temperaturen von 20ºC bis 180ºC, vorzugsweise bei 50ºC bis 100 ºC, durchgeführt.
  • Isocyanate der allgemeinen Formel VIII sind gut bekannt oder können durch in der Literatur bekannte Verfahren synthetisiert werden. So können beispielsweise geeignete Alkylhalogenide der allgemeinen Formel R&sub8;-Hal mit Kaliumcyanat entsprechend Synthesis 1978, 760 umgesetzt werden. Weitere Verfahren sind die Umsetzung eines Säureamids der allgemeinen Formel R&sub8;-CONH&sub2; mit Oxalylchlorid, die thermische Zersetzung eines Säureazids der allgemeinen Formel R&sub8;-CON&sub3; oder die Umsetzung eines Amins der allgemeinen Formel R&sub8;-NH&sub2; mit Phosgen (analog zu Ann. Chem. 562, 110).
  • Isothiocyanate der allgemeinen Formel VIII sind in der Literatur gut bekannt oder können analog zu bekannten Verfahren hergestellt werden. Ein Amin der allgemeinen Formel R&sub8;-NH&sub2; wird vorzugsweise mit Kohlenstoffdisulfid unter alkalischen Bedingungen analog zu Chem. Ber. 74, 1375 umgesetzt.
  • Die Reaktion von Carbonsäurehalogeniden, Sulfonsäurehalogeniden oder Chlorkohlensäureestern der allgemeinen Formel VII mit Aminen der allgemeinen Formel VI wird üblicherweise in einem Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Dimethylformamid oder Pyridin unter Zugabe einer zusätzlichen Base, wie Triethylamin oder 4-Dimethylaminopyridin, bei einer Temperatur zwischen -10ºC und 50ºC, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel I können ein oder mehrere chirale Zentren enthalten und können dann in einer racemischen oder optisch aktiven Form vorliegen. Die Racemate können nach bekannten Verfahren in die Enantiomere aufgetrennt werden. Vorzugsweise werden diastereomere Salze, welche durch Kristallisation aufgetrennt werden können, aus den racemischen Mischungen durch Umsetzen mit einer optisch aktiven Säure, wie z. B. D- oder L-Weinsäure, Mandelsäure, Äpfelsäure, Milchsäure oder Campfersulfonsäure, oder mit einem optisch aktiven Amin, wie z. B. D- oder L-α-Phenylethylamin, Ephedrin, Quinidin oder Cinchonidin, gebildet.
  • Alkalisalze, Erdalkalisalze, wie Calcium- oder Magnesiumsalze, Ammoniumsalze, Acetate oder Hydrochloride werden hauptsächlich als pharmazeutisch verträgliche Salze, welche auf herkömmliche Art und Weise, wie beispielsweise durch Titrieren der Verbindungen mit anorganischen oder organischen Basen oder anorganischen Säuren, wie z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, wässriger Ammoniak, C&sub1;-C&sub4;-Alkylamine, wie z. B. Triethylamin, oder Salzsäure, erhalten werden, verwendet. Die Salze werden üblicherweise durch Repräzipitation aus Wasser/Aceton aufgereinigt.
  • Die erfindungsgemäßen Substanzen der Formel I und die Salze davon können enteral oder parenteral in flüssiger oder fester Form verabreicht werden. In diesem Zusammenhang kommen alle herkömmlichen Verabreichungsformen in Betracht, wie beispielsweise Tabletten, Kapseln, beschichtete Tabletten, Sirups, Lösungen, Suspensionen etc. Wasser, welches Zusätze enthält, wie beispielsweise Stabilisatoren, Aufschlussmittel und Puffer, welche üblicherweise in Injektionslösungen verwendet werden, wird vorzugsweise als Injektionsmedium verwendet.
  • Solche Additive sind z. B. Tartrat- und Citratpuffer, Ethanol, Komplexbildner (wie Ethylendiamintetraessigsäure und nicht toxische Salze davon), hochmolekulare Polymere zur Regulation der Viskosität (wie flüssiges Polyethylenoxid). Flüssige Trägersubstanzen für Injektionslösungen müssen steril sein und werden vorzugsweise in Ampullen zubereitet und ausgegeben. Feste Trägersubstanzen sind beispielsweise Stärke, Laktose, Mannitol, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Silikagele, hochmolekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette, lösliche hochmolekulare Polymere (wie Polyethylenglykole). Geeignete Präparationen für eine orale Verabreichung können auch gegebenenfalls Geschmacksstoffe und Süßmittel enthalten.
  • Die Dosierung hängt von verschiedenen Faktoren wie beispielsweise die Art und Weise der Verabreichung, der Spezies, dem Alter und/oder dem individuellen Gesundheitszustand ab. Die täglich zu verabreichende Dosierung beträgt etwa 10 bis 1000 mg/Mensch, vorzugsweise 100 bis 500 mg/Mensch und kann als Einzeldosis oder über mehrere Verabreichungen verteilt eingenommen werden.
  • Im Sinne der vorliegenden Erfindung sind die folgenden Barbitursäurederivate zusätzlich zu den in den Beispielen genannten Verbindungen und den Verbindungen, welche durch Kombination aller möglichen in den Ansprüchen erwähnten Substituenten abgeleitet werden können, bevorzugt:
  • 1. 5-(N-Benzyl-N-octyl)-5-phenylbarbitursäure
  • 2. 5-(N-Benzyl-N-phenethyl)-5-phenylbarbitursäure
  • 3. 5-(N-Benzyl-N-[2-(4-pyridyl)ethyl])-5-phenylbarbitursäure
  • 4. 5-(N-Benzyl-N-[2-(3-pyridyl)ethyl])-5-phenylbarbitursäure
  • 5. 5-(N-Benzyl-N-[2-(2-pyridyl)ethyl])-5-phenylbarbitursäure
  • 6. 5-(N-Benzyl-N-[2-(2-thiophenyl)ethyl])-5-phenylbarbitursäure
  • 7. 5-[N-(3-Methylbutyl)-N-(3-phenylpropyl)]-5-phenylbarbitursäure
  • 8. 5-(N-Benyzl-N-[3-(4-pyridyl)propyl])-5-phenylbarbitursäure
  • 9. 5-(N-Benzyl-N-[2-(2-imidazol)ethyl])-5-phenylbarbitursäure
  • 10. 5-(N-Benzyl-N-[2-(1-imidazolyl)ethyl])-5-phenylbarbitursäure
  • 11. 5-(N-Butyl-N-phenylalaninyl)-5-phenylbarbitursäure
  • 12. 5-(N-Butyl-N-tryptophanyl)-5-phenylbarbitursäure
  • 13. 5-(N-Benzyl-N-cyclohexyl)-5-phenylbarbitursäure
  • 14. 5-[N-Benzyl-N-(2-pyridyl)]-5-phenylbarbitursäure
  • 15. 5-[N-Butyl-N-(4-piperidinyl)]-5-phenylbarbitursäure
  • 16. 5-[N-Benzyl-N-(2-imidazolyl)]-5-phenylbarbitursäure
  • 17. 5-(N-Octyl-N-phenyl)-5-phenylbarbitursäure
  • 18. 5-[N-(2-Naphthyl)-N-propyl]-5-phenylbarbitursäure
  • 19. 5-[N-(4-Tetrahydrochinolinyl)-N-propyl]-5-phenylbarbitursäure
  • 20. 5-[N-Benzyl-N-(2-thiophenyl)]-5-phenylbarbitursäure
  • 21. 5-[N-(3-Methylbutyl)-N-[3-(4-pyridyl)propyl]]-5-phenylbarbitursäure
  • 22. 5-[N-(7-Methyloctyl)-N-[3-(2-pyridyl)propyl]]-5-phenylbarbitursäure
  • 23. 5-(N-(2-Hydroxyhexyl)-N-[3-(3-pyridyl)propyl])-5-phenylbarbitursäure
  • 24. 5-(N-Benzyl-N-hexanoyl)-5-phenylbarbitursäure
  • 25. 5-(N-Benzyl-N-octanoyl)-5-phenylbarbitursäure
  • 26. 5-(N-Benzyl-N-octansulfonyl)-5-phenylbarbitursäure
  • 27. 5-[N-Butyl-N-(2-naphthylsulfonyl)]-5-phenylbarbitursäure
  • 28. 5-(N-Hexyloxycarbonyl-N-propyl)-5-phenylbarbitursäure
  • 29. 5-[N-(4-Methoxyphenylsulfonyl)-N-hexyl]-5-phenylbarbitursäure
  • 30. 5-[N-(4-Butoxyphenylsulfonyl)-N-hexyl]-5-phenylbarbitursäure
  • 31. 5-[N-Benzyl-N-(2-phenethyl)]-5-(4-pyridyl)barbitursäure
  • 32. 5-[N-Benzyl-N-(2-phenethyl)]-5-(2-pyridyl)barbitursäure
  • 33. 5-(N,N-Dipentyl)-5-(4-piperidinyl)barbitursäure
  • 34. 5-(N,N-Dioctyl)-5-(2-thiophenyl)barbitursäure
  • 35. 5-(N-Benzyl-N-[2-(2-pyridyl)ethyl]-5-(3-imidazolyl)barbitursäure
  • 36. 5-[1-(4-Hydroxy)piperidinyl]-5-(4-pyridyl)barbitursäure
  • 37. 5-[1-(4-Hydroxy)piperidinyl]-5-(3-pyridyl)barbitursäure
  • 38. 5-[1-(4-Hydroxy)piperidinyl]-5-(2-pyridyl)barbitursäure
  • 39. 5-[1-(4-Hydroxy)piperidinyl]-5-(4-piperidinyl)barbitursäure
  • 40. 5-[1-(4-Hydroxy)piperidinyl]-5-(2-thiophenyl)barbitursäure
  • 41. 5-[1-(4-Hydroxy)piperidinyl]-5-(4-imidazolyl)barbitursäure
  • 42. 5-Benzyl-5-[1-(4-hydroxy)piperidinyl]barbitursäure
  • 43. 5-[1-(4-Hydroxy)piperidinyl]-5-(2-phenethyl)barbitursäure
  • 44. 5-[1-(4-Hydroxy)piperidinyl]-5-(1-naphthyl)barbitursäure
  • 45. 5-[1-(4-Hydroxy)piperidinyl]-5-(2-naphthyl)barbitursäure
  • 46. 5-(2-Chinolinyl)-5-[1-(4-hydroxy)piperidinyl]barbitursäure
  • 47. 5-[1-(4-Hydroxy)piperidinyl]-5-(1-isochinolinyl]barbitursäure
  • 48. 5-[1-(4-Hydroxy)piperidinyl]-5-(2-tetrahydrochinlinyl)barbitursäure
  • 49. 5-(2-Indolyl)-5-[1-(4-hydroxy)piperidinyl]barbitursäure
  • 50. 5-(2-Benzimidazolyl)-5-[1-(4-hydroxy)piperidinyl]barbitursäure
  • 51. 5-(1-[4-(2-Hydroxyethyl)piperazinyl)-5-octylbarbitursäure
  • 52. 5-Decyl-5-(1-[4-(2-hydroxyethyl)piperazinyl])barbitursäure
  • 53. 5-(1-[4-(2-Hydroxyethyl)piperazinyl])-5-undecylbarbitursäure
  • 54. 5-(1-[4-(2-Hydroxyethyl)piperazinyl])-5-(7-methyloctyl)barbitursäure
  • 55. 5-(1-[4-(2-Hydroxyethyl)piperazinyl])-5-(8-hydroxyoctyl)barbitursäure
  • 56. 5-(8-Aminooctyl)-5-(1-[4-(2-hydroxyethyl)piperazinyl])barbitursäure
  • 57. 5-(1-[4-(2-Hydroxyethyl)piperazinyl])-5-(2-phenethyl)barbitursäure
  • 58. 5-(1-[4-(2-Hydroxyethyl)piperazinyl])-5-(4-phenylbutyl)barbitursäure
  • 59. 5-(1-[4-(2-Hydroxyethyl)piperazinyl])-5-(6-phenylhexyl)barbitursäure
  • 60. 5-(1-[4-(2-Hydroxyethyl)piperazinyl])-5-[6-(4-methylphenyl)hexyl]barbitursäure
  • 61. 5-(1-[4-(2-Hydroxyethyl)piperazinyl])-5-(2-pyridylmethyl)barbitursäure
  • 62. 5-(1-[4-(2-Hydroxyethyl)piperazinyl])-5-(4-imidazolylmethyl)- barbitursäure
  • 63. 5-(1-[4-(2-Hydroxyethyl)piperazinyl])-5-(1-imidazolylmethyl)- barbitursäure
  • 64. 5-Phenyl-5-(1-(4-propyl)piperazinyl)barbitursäure
  • 65. 5-Phenyl-5-(1-tetrahydrochinolinyl)barbitursäure
  • 66. 5-Phenyl-5-(1-tetrahydroisochinolinyl)barbitursäure
  • 67. 5-Phenyl-5-[2-(1,2,3,4-tetrahydrobenzo(g)isochinolinyl]barbitursäure
  • 68. 5-[2-(2-Aza-bicyclo[9.4.0]pentadecyl)]-5-phenylbarbitursäure
  • 69. 5-[2-(2,11-Diaza-12-oxo-bicyclo[9.4.0]pentadecyl)]-5-phenylbarbitursäure
  • 70. 5-(1-[4-(1-Oxopropyl)]piperidinyl)-5-phenylbarbitursäure
  • 71. 5-[1-(3-Oxo-4-propyl)]piperidinyl]-5-phenylbarbitursäure
  • 72. 5-Phenyl-5-[1-(4-propyl)piperazinyl]barbitursäure
  • 73. 5-[1-(3,5-Dihydroxy-4-propyl)piperidinyl]-5-phenylbarbitursäure
  • 74. 5-(4-Chlorphenyl)-5-[1-(4-hydroxy)piperidinyl]barbitursäure
  • 75. 5-(4-Chlorbenzyl)-5-[1-(4-hydroxy)piperidinyl]barbitursäure
  • 76. 5-[1-(4-Hydroxy)piperidinyl]-5-(4-methoxybenzyl)barbitursäure
  • 77. 5-(6-Aminohexyl)-5-[N-(2-hydroxyethyl)piperazinyl]barbitursäure
  • 78. 5-(6-Formylaminohexyl)-5-[N-(2-hydroxyethyl)piperazinyl]barbitursäure
  • 79. 5-(6-Acetylaminohexyl)-5-[N-(2-hydroxyethyl)piperazinyl]barbitursäure
  • 80. 5-[7-(Ethoxycarbonyl)heptyl]-5-[N-(2-hydroxyethyl)piperazinyl]barbitursäure
  • 81. 5-(8-Hydroxyoctyl)-5-[N-(2-hydroxyethyl)piperazinyl]barbitursäure
  • 82. 5-(7-Carboxyheptyl)-5-[N-(2-hydroxyethyl)piperazinyl]barbitursäure
  • 83. 5-[7-(Aminocarbonyl)heptyl]-5-[N-(2-hydroxyethyl)piperazinyl]barbitursäure
  • 84. 5-[3-((Aminocarbonylmethyl)aminocarbonyl)propyl]-5-[N-(2- hydroxyethyl)piperazinyl]barbitursäure
  • 85. 5-[6-(Methylamino)hexyl]-5-[N-(4-nitrophenyl)piperazinyl]barbitursäure
  • 86. 5-[4-(n-Propyloxy)butyl]-5-[N-(4-nitrophenyl)piperazinyl]barbitursäure
  • 87. 5-[2-(2-(2-Methoxyethoxy)ethoxy)ethyl]-5-[N-(4-nitrophenyl)piperazinyl]barbitursäure
  • 88. 5-[2-(2-(Ethoxy)ethoxy)ethyl]-5-[N-(4-nitrophenyl)piperazinyl]barbitursäure
  • 89. 5-Decyl-5-[N-(4-nitrophenyl)piperazinyl]barbitursäure
  • 90. 5-Octyl-5-[N-(4-(hydroxysulfonyl)phenyl)piperazinyl]barbitursäure
  • 91. 5-Octyl-5-[N-(4-(aminosulfonyl)phenyl)piperazinyl]barbitursäure
  • 92. 5-Octyl-5-[N-(4-cyanophenyl)piperazinyl]barbitursäure
  • 93. 5-Octyl-5-[N-(4-carboxyphenyl)piperazinyl]barbitursäure
  • 94. 5-Octyl-5-[N-(4-butoxycarbonyl)phenyl)piperazinyl]barbitursäure
  • 95. 5-Octyl-5-[N-(4-(amidino)phenyl)piperazinyl]barbitursäure
  • 96. 5-Octyl-5-[N-(4-(aminothiocarbonyl)phenyl)piperazinyl]barbitursäure
  • 97. 5-Octyl-5-[N-(4-(methylsulfonyl)phenyl)piperazinyl]barbitursäure
  • 98. 5-Octyl-5-[N-(4-(aminocarbonyl)phenyl)piperazinyl]barbitursäure
  • 99. 5-Octyl-5-[N-(4-(methylcarbonyl)phenyl)piperazinyl]barbitursäure
  • 100. 5-Octyl-5-[N-(4-(dimethylphosphonyl)phenyl)piperazinyl]barbitursäure
  • 101. 5-Octyl-5-[N-(4-(amino)phenyl)piperazinyl]barbitursäure
  • 102. 5-Octyl-5-[N-(4-(acetylamino)phenyl)piperazinyl]barbitursäure
  • 103. 5-Octyl-5-[N-(4-(trifluoracetylamino)phenyl)piperazinyl]barbitursäure
  • 104. 5-Octyl-5-[N-(4-(methylsulfonylamino)phenyl)piperazinyl]barbitursäure
  • 105. 5-Octyl-5-[N-(5-nitropyrid-2-yl)piperazinyl]barbitursäure
  • 106. 5-Octyl-5-[N-(N-oxypyrid-4-yl)piperazinyl]barbitursäure
  • 107. 5-Octyl-5-(N-(4-(5-triazolyl)phenyl)piperazinyl]barbitursäure
  • 108. 5-Octyl-5-[(N-benzoyl-N-benzyl)amino]barbitursäure
  • 109. 5-[4-(Phenyl)phenyl]-5-[(N-benzoyl-N-benzyl)amino]barbitursäure
  • 110. 5-(4-[4-Nitrophenyl)piperazinyl])-5-octylbarbitursäure
  • 111. N-Benzyl-3-(4-nitrophenyl)-N-(2,4,6-trioxo-5-phenylhexahydropyrimidin-5-yl)-acrylamid
  • 112. 5-[4-(Phenyl)phenyl]-5-[(N-benzoyl-N-benzyl)amino]barbitursäure
  • 113. N-Benzyl-2-(3-bromphenyl)-N-(2,4,6-trioxo-5-phenylhexahydropyrimidin-5-yl)-acetamid
    • Beispiel 1 5-(1-[4-(2-Hydroxyethyl)piperazinyl])-5-phenylbarbitursäure
  • 5-Brom-5-phenylbarbitursäure (Acta Chim. Acad. Sci. Hung. 107, 139-145 (1981)) (7 mmol) und N-(2-Hydroxyethyl)piperazin (8 mmol) wurden in 40 ml absolutem Ethanol suspendiert. Nach drei Stunden unter Rückflussbedingungen wurde die Mischung im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie mit Hilfe von Silikagel (Ethylacetat/Methanol 3 : 1) aufgereinigt. Farblose Kristalle wurden durch Rekristallisation aus Isopropanol erhalten. Ausbeute: 56%; Fp.: 238-240ºC (Zersetzung).
    • Beispiel 2 5-[1-[4-(4-Methylphenyl)methyl]piperazinyl]-5-phenylbarbitursäure
  • 5-Brom-5-phenylbarbitursäure (7 mmol) und N-(Methyl-p-tolyl)piperazin (8 mmol) wurden in 40 ml absolutem Ethanol suspendiert. Nach 2 Stunden unter Rückflussbedingungen wurde die Mischung im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Diethylether zermahlen, abgenutscht, mit 20 ml Diethylether gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie mit Hilfe von Silikagel (Aceton) aufgereinigt. Es wurden farblose Kristalle erhalten. Ausbeute: 72%; Fp.: 247-248ºC.
    • Beispiel 3 5-[1-[4-(4-(4-Methylphenyl))butyl]piperazinyl]-5-phenylbarbitursäure 4-(p-Tolyl)-butylbromid
  • Die Verbindung wurde analog zu der Literaturstelle Synth. Commun. 22(20), 2945-2948 (1992) hergestellt. Ausbeute: 91% eines farblosen Öls.
    • Phenyl-(4-p-tolyl)-butyl)-malonsäurediethylester
  • Phenylmalonsäurediethylester (8,8 mmol) wurde in 5 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und tropfenweise zu 20 ml absolutem Tetrahydrofuran und Natriumhydrid (9,7 mmol) zugegeben. Dann wurde 4- p-Tolylbutylbromid (8,8 mmol), welches in 10 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst war, über einen Zeitraum von 15 Minuten zugegeben. Es wurde für 3 Tage unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in 50 ml Ethylacetat aufgenommen und mit 2 · 50 ml Wasser extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und durch Verdampfung aufkonzentriert. Sie wurde durch Chromatographie mit Hilfe von Silikagel (Heptan/Ethylacetat 9 : 1) aufgereinigt. Ausbeute: 55% eines farblosen Öls.
    • 5-(1-[4-(4-(4-Methylphenyl))butyl]piperazinyl)-5-phenylbarbitursäure
  • Harnstoff (4,6 mmol) und Phenyl-(4-(p-tolyl)-butyl)-malonsäurediethylester (3,1 mmol) wurden zu einer Lösung aus Natriumethylat (6,2 mmol) in absolutem Ethanol gegeben. Es wurde für 12 Stunden unter Rückfluss erhitzt, dann wurde im Vakuum aufkonzentriert und der Rückstand wurde in 15 ml Wasser aufgenommen. Die Mischung wurde auf einen pH von 1 bis 2 mit 6 N Salzsäure eingestellt und mit 2 · 30 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und durch Verdampfung aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie mit Hilfe von Silikagel (Heptan/Ethylacetat 3 : 1) aufgereinigt. Ausbeute: 46% farblose Kristalle; Fp.: 1 63-165ºC.
    • Beispiel 4 5-(1-[4-(2-Hydroxyethyl)piperidinyl])-5-phenylbarbitursäure
  • 14,6 g (50 mmol) Phenylmalonsäurediethylester und anschließend 10 g (166 mmol) Harnstoff wurden langsam zu 1,3 g Natrium in 40 ml Methanol unter Rühren gegeben. Es wurde für 2 Stunden erhitzt, während die Mischung schwach siedete. Dabei bildete sich ein Präzipitat. Die Mischung wurde auf 10 bis 15ºC abgekühlt und nachfolgend wurden langsam 12,9 g (100 mmol) 4-(2-Hydroxyethyl)piperidin, 13,8 g (100 mmol) Kaliumcarbonat und 2,87 ml (112,3 mmol) Brom zugegeben. Die Mischung wurde für 2 Stunden bei 10 bis 15ºC gerührt, dann langsam zum Sieden erhitzt und für 1 Stunden unter Rückfluss unter Siedebedingungen gehalten. Nach Abkühlung wurde die Mischung in 240 ml 1 N Salpetersäure geschüttet, die Lösung wurde einmal mit Toluol gewaschen und mit gesättigter Natriumacetatlösung neutralisiert. Eine fettartige Masse präzipitierte und wurde in heißem Ethanol aufgenommen. Die heiße Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt und solange mit warmen Wasser gemischt, bis sich eine Trübung einstellte. Nach Abkühlen der Kristalle wurden diese abgenutscht. Ausbeute: 7,3 g 44%; Fp.: 222-223ºC.
    • Beispiel 5 5-Phenyl-5-(1-piperidinyl)barbitursäure
  • 5-Phenyl-5-(1-piperidinyl)barbitursäure mit einer Ausbeute von 92% und einem Flammpunkt von 244 bis 246ºC wurden analog zu Beispiel 4 unter Verwendung von Piperidin anstelle von 4-(2-Hydroxyethyl)piperidin erhalten.
    • Beispiel 6 5-[1-(4-Hydroxy)piperidinyl]-5-phenylbarbitursäure
  • 5-[1-(4-Hydroxy)piperidinyl]-5-phenylbarbitursäure wurde mit einer Ausbeute von 39% und einem Flammpunkt von 241 bis 242ºC (aus Ethanol) analog zu Beispiel 4 unter Verwendung von 4-Hydroxypiperidin anstelle von 4-(2- Hydroxyethyl)piperidin erhalten.
    • Beispiel 7 5-[1-(4,4-Dimethyl)piperidinyl]-5-phenylbarbitursäure
  • 5-[1-(4,4-Dimethyl)piperidinyl]-5-phenylbarbitursäure Wurde mit einer Ausbeute von 69% und einem Flammpunkt von 238 bis 240ºC (aus Ethanol/Wasser) analog zu Beispiel 4 unter Verwendung von 4,4-Dimethylpiperidin anstelle von 4-(2-Hydroxyethyl)piperidin erhalten.
    • Beispiel 8 5-[1-(4-Methyl)piperidinyl]-5-phenylbarbitursäure
  • 5-[1-(4-Methyl)-piperidinyl]-5-phenylbarbitursäure wurde mit einer Ausbeute von 87% und einem Flammpunkt von 208 bis 209ºC (aus Methanol/Wasser) analog zu Beispiel 4 unter Verwendung von 4-Methylpiperidin anstelle von 4-(2-Hydroxyethyl)piperidin erhalten.
    • Beispiel 9 5-[1-(4-Methoxy)piperidinyl]-5-phenylbarbitursäure
  • 5-[1-(4-Methoxy)piperidinyl]-5-phenylbarbitursäure wurde mit einer Ausbeute von 67% und einem Flammpunkt von 1 84 bis 185ºC (aus Ethanol/Wasser) analog zu Beispiel 4 unter Verwendung von 4-Methoxypiperidin anstelle von 4-(2-Hydroxyethyl)piperidin erhalten.
    • Beispiel 10 5-Ethyl-5-[1-(4-methyl)piperidinyl]barbitursäure
  • 14,1 g (75 mmol) Ethylmalonsäurediethylester und nachfolgend 15 g (264 mmol) Harnstoff wurden langsam zu 1,95 g Natrium in 60 ml Methanol unter Rühren zugegeben. Nach 2-stündigem Sieden bildete sich ein Präzipitat. Die Mischung wurde auf 10 bis 15ºC abgekühlt und anschließend wurden 15 g (15 mmol) 4-Methylpiperidin, 21 g (150 mmol) Kaliumcarbonat und 4,3 ml (168 mmol) Brom nachfolgend langsam zugegeben. Die Mischung wurde für 2 Stunden bei dieser Temperatur gerührt, langsam zum Sieden erhitzt und für 1 Stunde unter Rückflussbedingungen erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung in 360 ml 1 N Salpetersäure geschüttet, die Lösung wurde einmal mit Toluol gewaschen und ein Überschuss an gesättigter Natriumacetatlösung wurde zugegeben. Das präzipitierte Präzipitat wurde aus Ethanol unter Zugabe von Aktivkohle auskristallisiert. Ausbeute: 4,4 g = 23%; Fp.: 194 bis 195ºC.
    • Beispiel 11 5-Ethyl-5-[1-(4-methoxy)piperidinyl]barbitursäure
  • 5-Ethyl-5-[1-(4-methoxy)piperidinyl]barbitursäure wurde mit einer Ausbeute von 15% und einem Flammpunkt von 201 bis 202ºC (aus Ethanol) analog zu Beispiel 10 unter Verwendung von 4-Methoxypiperidin anstelle von 4- Methylpiperidin erhalten.
    • Beispiel 12 5-Ethyl-5-[1-(4-hydroxy)piperidinyl]barbitursäure
  • 5-Ethyl-5-[1-(4-hydroxy)piperidinyl]barbitursäure wurde mit einer Ausbeute von 5% und einem Flammpunkt von 110 bis 112ºC (aus Ethanol) analog zu Beispiel 10 unter Verwendung von 4-Hydroxypiperidin anstelle von 4- Methoxypiperidin erhalten.
    • Beispiel 13 5-Ethyl-5-[1-(4-(2-hydroxyethyl)piperidinyl)]barbitursäure
  • 5-Ethyl-5-[1-(4-(2-hydroxyethyl)piperidinyl)]barbitursäure wurde mit einer Ausbeute von 17% und einem Flammpunkt von 238 bis 240ºC (aus Methanol) analog zu Beispiel 10 unter Verwendung von 4-(2- Hydroxyethyl)piperidin anstelle von 4-Methylpiperidin erhalten.
    • Beispiel 14 5-(4-Methoxyphenyl)-5-[N-(2-hydroxyethyl)piperazinyl]barbitursäure a) Herstellung von Ethyl-4-methoxyphenylacetat
  • Eine Lösung aus 4-Methoxyphenylessigsäure (2 g) und p-Toluolsulfonsäure (230 mg) in 30 ml Ethanol wurde für 2 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuumbedingungen verdampft und der Rückstand wurde in gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung suspendiert und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden gesammelt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, wobei nach Verdampfung des Lösungsmittels unter Vakuumbedingungen 2,14 g des Produkts erhalten wurden.
    • b) Herstellung von Ethyl-4-methoxyphenylmalonat
  • Eine Mischung aus Ethyl-4-methoxyphenylacetat (27,8 g) und Natrium (3,68 g) in 90 ml Diethylcarbonat wurde für 3 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt, dann wurde das Lösungsmittel unter Vakuumbedingungen verdampft und der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Essigsäure neutralisiert. Die wässrige Phase wurde zweimal mit Diethylether extrahiert. Die organischen Extrakte wurden gesammelt und zweimal mit 1 N Natriumhydroxid und einmal mit Wasser gewaschen. Dann wurde die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockene aufkonzentriert. 34,2 g des Produkts wurden so erhalten.
    • c) Herstellung von 5-(4-Methoxyphenyl)barbitursäure
  • Zu einer Lösung aus 660 mg Natrium in 50 ml Ethanol wurden 3,86 g Ethyl- 4-methoxyphenylmalonat und 1,28 g Harnstoff gegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 3 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Ein weißer Feststoff trennte sich ab, der durch Filtration gesammelt wurde und in 15 ml Wasser aufgelöst wurde. Die Lösung wurde auf einen pH von 1 bis 2 durch Zugabe von 6 N Salzsäure eingestellt. Ein weißer Feststoff trennte sich ab, der abfiltriert und mit Wasser gewaschen wurde. Nach dem Trocknen im Vakuum bei 50ºC für mehrere Stunden wurden 2,28 g des Produkts erhalten.
    • d) Herstellung von 5-Brom-5-(4-methoxyphenyl)barbitursäure
  • Zu einer Lösung aus 5-(4-Methoxyphenyl)barbitursäure (222 mg) in 3 ml Wasser, die bei 0 bis 5ºC in einem Eisbad gekühlt wurde, wurden 136 ul 48%ige Bromwasserstoffsäure und 56 ul Brom tropfenweise zugegeben. Nach 1 Stunde bei einer Temperatur unterhalb 10ºC wurde der sich bildende Feststoff durch Filtration abgetrennt und auf dem Filter mit Wasser gewaschen. Der Feststoff wurde für mehrere Stunden unter Vakuum bei 50 ºC getrocknet, wobei 283 mg des Produkts erhalten wurden.
    • e) Herstellung der im Titel genannten Verbindung
  • Eine Lösung aus 5-Brom-5-(4-methoxyphenyl)barbitursäure (11,5 g) und N- (2-Hydroxyethyl)piperazin (15,755 g) in 260 ml Methanol wurde für etwa 2 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt, dann wurde der sich bildende Feststoff durch Filtration gesammelt, in 100 ml Methanol aufgelöst und für 1 Stunde unter Rückflussbedingungen erhitzt. Der Feststoff wurde wiederum abfiltriert und bei 80ºC unter Vakuum getrocknet, wodurch 9 g des Produktes, welches 8 bis 9% Methanol enthielt, erhalten wurden. Der Feststoff wurde in 40 ml 1 N Salzsäure gelöst, dann wurde die Lösung mit 3,42 g Natriumhydrogencarbonat basisch gemacht und für 4 Stunden auf eine Temperatur von 0 bis 5ºC abgekühlt. Das Produkt wurde durch Filtration gewonnen und im Vakuum bei 80ºC für mehrere Stunden getrocknet, wobei 8,55 g reines Produkt mit einem Schmelzpunkt von 247 bis 248ºC erhalten wurden.
  • ¹H-NMR in d6-DMSO: 2,36 ppm (m, 6H); 2,55 ppm (m, 4H); 3,44 ppm (q, 2H); 3,74 ppm (s, 3H); 4,33 ppm (t, 1H); 6,95 ppm (d, 2H); 7,3 ppm (d, 2H); 11,54 ppm (br, s, 2H).
    • Beispiel 15 5-[3-(4-Methoxyphenyl)propyl]-5-[4-(2-hydroxyethyl)piperazinyl]barbitursäure a) Herstellung von 3-(4-Methoxyphenyl)propionylchlorid
  • Zu einer Suspension aus 3-(4-Methoxyphenyl)propionsäure (10 g) in 150 ml Toluol wurden 8 ml Thionylchlorid gegeben und die Mischung wurde für 4 Stunden auf 65ºC erhitzt. Das Lösungsmittel wurde um Vakuum verdampft und der Rückstand wurde in Toluol gelöst und zur Trockene aufkonzentriert. Diese Schritte wurden zweimal wiederholt. 11 g des Produkts wurden in Form eines gelben Öls erhalten.
    • b) Herstellung von 5-[3-(4-Methoxyphenyl)propionyl)barbitursäure
  • Zu einer Suspension aus Barbitursäure (6,4 g) in 48 ml Pyridin wurden 11 g 3-(4-Methoxyphenyl)propionylchlorid tropfenweise zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann in Eis geschüttelt und durch Zugabe von 6 N Salzsäure auf einen pH von 1 eingestellt. Ein Feststoff präzipitierte, der abfiltriert und in Methanol resuspendiert wurde. Diese Suspension wurde für 15 Minuten gerührt, dann wurde der Feststoff abfiltriert, wobei 12,2 g des Produkts mit einem Schmelzpunkt von 248 bis 250ºC erhalten wurden.
    • c) Herstellung von 5-[3-(4-Methoxyphenyl)propyl]barbitursäure
  • Zu einer Suspension aus 10 g 5-[3-(4-Methoxyphenyl)propionyl]- barbitursäure in 100 ml Essigsäure wurden 4,5 g Natriumcyanoborhydrid tropfenweise zugegeben, dann wurde die Mischung auf 60ºC erhitzt. Nach 1 Stunde wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt und in Eis geschüttet. Nach 30 Minuten wurde ein Feststoff abfiltriert, der unter Vakuumbedingungen bei 50ºC getrocknet wurde, wodurch 8,74 g des Produkts mit einem Schmelzpunkt von 195 bis 197ºC erhalten wurden.
    • d) Herstellung von 5-Brom-5-[3-(4-methoxyphenyl)propyl]barbitursäure
  • Eine Mischung aus 5-[3-(4-Methoxyphenyl)propyl]barbitursäure (2,5 g), N- Bromsuccinimid (2 g) und Dibenzoylperoxid (katalytische Menge) in 110 ml Tetrachlorkohlenstoff wurde für 1 Stunde unter Rückflussbedingungen erhitzt, dann wurde der sich bildende Feststoff abfiltriert. Der Feststoff wurde in Ethylacetat aufgelöst und durch einen Silikageleinsatz abfiltriert, um den Succinimidrückstand zu entfernen. Die organische Phase wurde dann bis zur Trockene aufkonzentriert und der Rückstand aus einer Diethylether/Tetrachlorkohlenstoff-Mischung auskristallisiert. Ein blassgelber Feststoff trennte sich ab, der abfiltriert und unter Vakuum bei 60ºC getrocknet wurde, wodurch 2,8 g des Produkts mit einem Schmelzpunkt von 113 bis 114ºC erhalten wurden.
    • e) Herstellung der im Titel genannten Verbindungen
  • Eine Mischung aus 5-Brom-5-[3-(4-methoxyphenyl)propyl]barbitursäure (710 mg) und N-(2-Hydroxyethyl)piperazin (281 mg) in 25 ml Ethanol wurde für 4 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum verdampft und der Rückstand wurde zwischen 1 N Salzsäure und Ethylacetat aufgetrennt. Die wässrige Phase wurde auf einen pH von 6 bis 7 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde zur Trockene aufkonzentriert und der Rückstand wurde aus Ethylacetat auskristallisiert, wodurch 30 mg des Produkts erhalten wurden.
  • ¹H-NMR in d6-DMSO: 1,32 ppm (m, 2H); 1,86 ppm (m, 2H); 2,33 ppm (m, 6H); 2,45 ppm (m, 2H); 2,53 ppm (m, 4H); 3,43 ppm (q, 2H); 3,7 ppm (s, 3H); 4,35 ppm (t, 1H); 6,8 ppm (d, 2H); 7,04 ppm (d, 2H); 11,53 ppm (br s, 2H).
    • Beispiel 16 5-Phenyl-5-[4-(2-hydroxyethyliden)piperidinyl]barbitursäure a) Herstellung von 4-(Ethoxycarbonylmethyliden)piperidin
  • Zu einer Mischung aus Natriumhydrid (2,6 g) in 30 ml Tetrahydrofuran, welche auf 0ºC abgekühlt wurde und unter einer Stickstoffatmosphäre gehalten wurde, wurde 14 ml Triethylphosphonoacetat, das in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst war, tropfenweise zugegeben. Die Temperatur wurde dann auf Raumtemperatur gebracht und der Rührvorgang wurde für 30 Minuten fortgesetzt. Die Mischung wurde wieder auf 0ºC abgekühlt und dann wurde eine Lösung, die schrittweise durch Zugabe von 2,6 g Natriumhydrid zu einer Lösung aus 4-Piperidonmonohydrathydrochlorid (10 g) in THF erhalten wurde, tropfenweise zugegeben, und das sich bildende Natriumchlorid wurde abfiltriert. Am Ende der Zugabe wurde die Temperatur auf Raumtemperatur gebracht und der Rührvorgang wurde für 20 Stunden fortgesetzt. Das Lösungsmittel wurde dann unter Vakuum verdampft und der Rückstand wieder in Ethylacetat aufgelöst und mit 1 N Salzsäure gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat und Chloroform extrahiert, dann auf einen pH von 9 bis 10 durch Zugabe von 20%igem Natriumhydroxid eingestellt und mit Chloroform extrahiert. Die wässrige Phase wurde dann mit Salz versetzt und wiederum dreimal mit Chloroform extrahiert. Die gesammelten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und verdampft, wodurch 7,1 g des Produktes in Farm eines gelben Öls erhalten wurden.
    • b) Herstellung von 4-(Hydroxyethyliden)piperidin
  • Eine Lösung aus 15 ml DIBAL (1,5 M Lösung in Toluol) in 20 ml Toluol wurde tropfenweise mit 0,976 g 4-(Ethoxycarbonylmethyliden)piperidin, welches in ein paar Millilitern Toluol gelöst war, versetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt, dann wurde sie auf 0 bis 5ºC abgekühlt und tropfenweise mit Methanol versetzt, bis eine Gasentwicklung beobachtet werden konnte. Die Mischung wurde auf ein geringes Volumen aufkonzentriert und mit Diethylether versetzt, wobei sich ein weißer Feststoff abtrennte, der abfiltriert wurde. Die organische Phase wurde zur Trockene aufkonzentriert, in Diethylether gelöst und wiederum filtriert. Die klare Lösung wurde bis zur Trockene aufkonzentriert, wodurch 500 mg des Produkts erhalten wurden.
    • c) Herstellung der im Titel genannten Verbindung
  • Eine Mischung aus 5-Brom-5-phenylbarbitursäure (2,45 g), 4- (Hydroxyethyliden)piperidin (1,053 g) und Triethylamin (1,15 ml) in 50 ml Ethanol wurde unter Rückflussbedingungen für 2 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum verdampft und der Rückstand wurde durch Silikagelchromatographie (40 g; Elutionsmittel: Ethylacetat/Petrolether 8 : 2) aufgereinigt, wodurch 450 mg des Produkts erhalten wurden.
  • ¹H-NMR in d6-DMSO: 2,13 ppm (m, 4H); 2,55 ppm (m, 4H); 3,89 ppm (d, 2H); 4,46 ppm (br s, 1H); 5,24 ppm (t, 1H); 7,42 ppm (m, 5H); 11,6 ppm (br s, 2H).
  • 50 mg 5-Phenyl-5-[4-(2-hydroxyethyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridinyl]barbitursäure wurden als Nebenprodukt auch gewonnen.
  • ¹H-NMR in d6-DMSO: 1,96 ppm (m, 2H); 2,09 ppm (t, 2H); 2,64 ppm (t, 2H); 3,00 ppm (m, 2H); 3,47 ppm (q, 2H); 4,43 ppm (t, 1H); 5,3 ppm (m, 1H); 7,4 ppm (s, 5H); 11,63 ppm (br s, 2H).
    • Beispiel 17 5-Benzyl-5-[N-2-hydroxyethyl)piperazinyl]barbitursäure a) Herstellung von 5-Benzylidenbarbitursäure
  • Eine Suspension aus 5 g Barbitursäure in 50 ml Wasser wurde bis zur vollständigen Auflösung erhitzt, dann wurden 4,3 ml Benzaldehyd zugegeben. Die Mischung wurde für eine Stunde unter Rückflussbedingungen erhitzt, dann wurde der sich bildende Feststoff abfiltriert, mehrere Male mit Wasser gewaschen und unter Vakuum bei 100 ºC getrocknet, wodurch 8,17 g des Produkts mit einem Schmelzpunkt > 258ºC erhalten wurden.
    • b) Herstellung von 5-Benzylbarbitursäure
  • Zu einer Suspension aus 5-Benzylidenbarbitursäure (4 g) in 200 ml Methanol wurden 1,4 g Natriumborhydrid portionsweise zugegeben. 10 Minuten nach Beendigung der Zugabe wurden 100 ml Wasser zugegeben und die Mischung wurde mit 1 N Salzsäure auf einen pH von 2 eingestellt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und die wässrige Phase wurde mit Methylacetat extrahiert. Die gesammelten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockene aufkonzentriert. 3,6 g des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 207 bis 209ºC: kristallisierten aus.
    • c) Herstellung von 5-Brom-5-benzylbarbitursäure
  • Zu einer Suspension aus 5-Benzylbarbitursäure (1,7 g) in 15 ml Wasser, welche auf 0 bis 5ºC abgekühlt wurde, wurden 1 ml 48%ige Bromwasserstoffsäure zugegeben, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe von 0,437 ml Brom zu der Reaktionsmischung. Nach 1 Stunde Rühren bei einer Temperatur unterhalb 10ºC wurde der sich bildende Feststoff durch Filtration abgetrennt und mit Wasser gewaschen. 2,17 g des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 164 bis 166ºC wurden erhalten.
    • d) Herstellung der im Titel genannten Verbindung
  • Eine Lösung aus 5-Brom-5-benzylbarbitursäure (2,15 g) und N-(2- Hydroxyetyhl)piperazin in 50 ml Ethanol wurde für 4 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 4 ml Triethylamin versetzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der weiße Rückstand wurde in einer Mischung aus 3 : 1 Ethylacetat/Methanol aufgelöst. Ein oranger Feststoff kristallisierte aus, der durch Filtration gewonnen wurde. Nach Rekristallisation aus Ethanol wurden 0,62 g des Produkts mit einem Schmelzpunkt von 243 bis 246ºC erhalten.
  • ¹H-NMR in d6-DMSO: 2,43 ppm (t, 2H); 2,58 ppm (m, 4H); 3,03 ppm (m, 4H); 3,34 ppm (s, 2H); 3,49 ppm (q, 2H); 4,5 ppm (t, 1H); 7,13 ppm (m, 5H); 8,8 ppm (br s, 2H).
    • Beispiel 18 5-[N-(2-Hydroxyethyl)piperazinyl]-5-(4-hydroxyphenyl)barbitursäure a) Herstellung von 5-(4-Hydroxyphenyl)barbitursäure
  • Zu einer Suspension aus 5-(4-Methoxyphenyl)barbitursäure (222 mg) in 5 ml Methylenchlorid, welche bei -5/-10ºC unter Stickstoffatmosphäre gehalten wurde, wurde eine Lösung aus Bortribromid (473 ul) in 2 ml Methylenchlorid tropfenweise zugegeben. Der Rührvorgang wurde für zusätzliche 2 Stunden bei -5ºC fortgesetzt, dann wurde die Reaktion auf Raumtemperatur gebracht und der Rührvorgang für weitere 20 Stunden fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde wiederum auf 0ºC mit Hilfe eines Eisbades abgekühlt und durch tropfenweise Zugabe von 5%igem Natriumhydroxid auf einen pH von 9 bis 10 eingestellt. Die wässrige Phase wurde abgetrennt, durch einen Kieselgureinsatz filtriert, im Eisbad abgekühlt und mit 37%iger Salzsäure auf einen pH von 1 eingestellt. Ein weißer Feststoff trennte sich ab, der nach 1 Stunde durch Filtration abgetrennt wurde und unter Vakuum bei 60ºC getrocknet wurde, wodurch 215 mg des Produkts erhalten wurden.
    • b) Herstellung von 5-[4-(Tertbutyldimethylsilyloxy)phenyl]barbitursäure
  • Zu einer Lösung aus 5-(4-Hydroxyphenyl)barbitursäure (1,9 g) und Tertbutyldimethylsilylchlorid (4,68 g) in 20 ml wässrigem Dimethylformamid wurden 4,4 g Imidazol zugegeben und die Mischung wurde für 5 Stunden auf 55ºC erhitzt. Die Temperatur wurde dann auf Raumtemperatur gebracht und die Reaktionsmischung in 1 N Salzsäure gegossen und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Aufkonzentrieren der Lösung bildete sich ein weißer Feststoff, der bei 0ºC über Nacht gehalten wurde und dann abfiltriert wurde, wodurch 2,185 g des Produkts erhalten wurden.
    • c) Herstellung von 5-Brom-5-[(4-tertbutyldimethylsilyloxy)phenyl]barbitursäure
  • Zu einer Suspension aus 5-[(4-Tertbutyldimethylsilyloxy)phenyl]barbitursäure (330 mg) und Dibenzoylperoxid (katalytische Menge) in 10 ml Tetrachlorkohlenstoff wurden 210 mg N-Bromsuccinimid gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt, dann wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand wurde durch Silikagelchromatographie (Elutionsmittel: Petrolether/Ethylacetat 8 : 2) aufgereinigt, wodurch 260 mg des Produkts erhalten wurden.
    • d) Herstellung von 5-[N-(2-Hydroxyethyl)piperazinyl]-5-[(4-tertbutyldimethylsilyloxy)phenyl]barbitursäure
  • Eine Lösung aus 5-Brom-5-[(4-tertbutyldimethylsilyloxy)phenyl]barbitursäure (260 mg) und N-(2-Hydroxyethyl)piperazin (98 mg) in 5 ml Ethanol wurde für 1 Stunde unter Rückflussbedingungen erhitzt, dann wurde sie auf Raumtemperatur gebracht und mit 0,3 ml Triethylamin versetzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand durch Silikagelchromatographie (25 g; Elutionsmittel: Ethylacetat/Methanol 3 : 1) aufgereinigt, wodurch nach Kristallisation aus Ethylacetat 170 mg des Produkts mit einem Schmelzpunkt von 220 bis 221ºC erhalten wurden.
    • e) Herstellung der im Titel genannten Verbindung
  • Eine Mischung aus 5-[N-(2-Hydroxyethyl)piperazinyl]-5-[(4-tertbutyldimethylsilyloxy)phenyl]barbitursäure (148 mg), Tetrabutylammoniumfluorid (1,1 M in THF; 0,6 ml) und Essigsäure (290 ul) in 10 ml Tetrahydrofuran, welche bei 0ºC gehalten wurde, wurde für 2 Stunden 30 Minuten gerührt, dann wurde das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand durch Silikagelchromatographie (12 g; Elutionsmittel: Ethylacetat/Methanol 3 : 1) aufgereinigt, wodurch nach Kristallisation aus Ethylacetat und Rekristallisation aus einer Mischung aus Ethylacetat und Methanol 40 mg des Produkts mit einem Schmelzpunkt > 25ºC erhalten wurden.
  • ¹H-NMR in d6-DMSO: 2,37 ppm (m, 6H); 2,55 ppm (m, 4H); 3,45 ppm (q, 2H); 4,35 ppm (t, 1H); 6,76 ppm (d, 2H); 7,17 ppm (d, 2H); 9,72 ppm (s, 1H); 11,47 ppm (br s, 2H).
    • Beispiel 19 5-[N-(2-Hydroxyethyl)piperazinyl]-5-(3-hydroxyphenyl)barbitursäure a) Herstellung von Ethyl-3-hydroxyphenylacetat
  • Eine Suspension aus 3-Hydroxyphenylessigsäure (5,4 g) und para- Toluolsulfonsäure (650 mg) in 80 ml Ethanol wurde unter Rückflussbedingungen für 4 Stunden erhitzt, dann wurde das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand in Ethylacetat gelöst und zweimal mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel verdampft, wodurch 6,08 g des Produkts in Form eines gelben Öls erhalten wurden.
    • b) Herstellung von Ethyl-3-(tertbutyldimethylsilyloxy)phenylacetat
  • Zu einer Lösung aus Ethyl-3-hydroxyphenylacetat (6 g) und Tertbutyldimethylsilylchlorid (6 g) in 80 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurden 5,66 g Imidazol zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde 30 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann in Wasser geschüttet und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockene aufkonzentriert, wodurch 10 g des Produkts in Form eines gelben Öls erhalten wurden.
    • c) Herstellung von Diethyl-3-(tertbutyldimethylsilyloxy)phenylmalonat
  • Zu einer Lösung aus Ethyl-3-(tertbutyldimethylsilyloxy)phenylacetat (10 g) in 25 ml Diethylcarbonat wurden 0,86 g Natrium portionsweise zugegeben und die Mischung wurde für 2 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde in Wasser (90 ml) geschüttet. Der pH wurde mit Essigsäure auf einen pH von 6 eingestellt und die Mischung wurde mit Diethylether extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene aufkonzentriert, wodurch 10 g eines orangen Öls erhalten wurden, welches durch Silikagelchromatographie (Elutionsmittel: Petrolether/Ethylacetat 95 : 5) aufgereinigt wurde, wodurch 2,45 g des Produkts erhalten wurden.
    • d) Herstellung von 5-[3-(Tertbutyldimethylsilyloxy)phenyl]barbitursäure
  • Zu einer Lösung aus Dietyhl-3-(tertbutyldimethylsilyloxy)phenylmalonat (1,5 g) in 15 ml Ethanol wurden 0,445 g Natriumethoxid und 0,295 g Harnstoff zugegeben und die Mischung wurde für 3 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und der gebildete Feststoff wurde abfiltriert. Der Feststoff wurde in Wasser aufgelöst, der pH-Wert wurde mit 6 N Salzsäure auf einen pH von 1 bis 2 eingestellt und der präzipitierte Feststoff wurde durch Filtration gewonnen. Das Filtrat wurde aufkonzentriert, um das Ethanol abzutrennen, dann wurde die Lösung basisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde zur Trockene aufkonzentriert, wodurch 250 mg eines Rückstandes erhalten wurden, der mit dem zuvor abfiltrierten Feststoff (350 mg) vereinigt wurde. Der so erhaltene Rückstand enthielt eine Mischung des Produkts zusammen mit einem desilylierten Derivat.
  • Dieser Rückstand (550 mg) wurde in 5 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst und 790 mg Tertbutyldimethylsilylchlorid und. 745 mg Imidazol wurden nacheinander zugegeben. Die Mischung wurde für 5 Stunden auf 55 ºC erhitzt. Weitere 75 mg Imidazol und 79 mg Tertbutyldimethylsilylchlorid wurden zugegeben und es wurde für eine weitere Stunde erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann in 1 N Salzsäure geschüttet und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde aufkonzentriert und ein weißes festes Präzipitat bildete sich. 710 mg des Produkts wurden durch Filtration erhalten.
    • e) Herstellung von 5-[3-(Tertbutyldimethylsilyloxy)phenyl]-5-brombarbitursäure
  • Eine Mischung aus 5-[3-(Tertbutyldimethylsilyloxy)phenyl]barbitursäure (680 mg), N-Bromsuccinimid (432 mg) und Dibenzoylperoxid (katalytische Menge) in 10 ml Tetrachlorkohlenstoff wurde bei Raumtemperatur für eine Stunde gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand durch Silikagelchromatographie (Elutionsmittel: Ethylacetat/Hexan 7 : 3) aufgereinigt, wodurch 550 mg des Produkts mit einem Schmelzpunkt von 170 bis 172ºC erhalten wurden.
    • f) Herstellung von 5-[N-(2-Hydroxyethyl)piperazinyl]-5-[3-(tertbutyldimethylsilyloxy)phenyl]barbitursäure
  • Eine Lösung aus 5-[3-(Tertbutyldimethylsilyloxy)phenyl]-5-brombarbitursäure (444 mg) und N-(2-Hydroxyethyl)piperazin (420 mg) in 10 ml Methanol wurde für 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand wurde durch Silikagelchromatographie (13 g; Elutionsmittel: Ethylacetat/Methanol 3 : 1) aufgereinigt, wodurch 70 mg des Produkts erhalten wurden.
    • g) Herstellung der im Titel genannten Verbindung
  • Zu einer Lösung aus 5-[N-(2-Hydroxyethyl)piperazinyl]-5-[3-(tertbutyldimethylsilyloxy)phenyl]barbitursäure (170 mg) in 12 ml Tetrahydrofuran, welche bei 0ºC unter einer Stickstoffatmosphäre gehalten wurde, wurden 333 ul Essigsäure und 0,69 ml Tetrabutylammoniumfluorid zugegeben. Die Mischung wurde für 3 Stunden gerührt, dann wurde das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand wurde durch Silikagelchromatographie (15 g; Elutionsmittel: Ethylacetat/Methanol 4 : 1) aufgereinigt, wodurch nach Kristallisation aus Methanol 35 mg des Produkts mit einem Schmelzpunkt von 219 bis 221ºC erhalten wurden.
  • ¹H-NMR in d6-DMSO: 2,37 ppm (m, 6H); 2,59 ppm (m, 4H), 3,45 ppm (q, 2H); 4,35 ppm (t, 1H); 6,74 ppm (m, 2H); 6,92 ppm (t, 1H); 7,18 ppm (t, 1H); 9,62 ppm (s, 1H); 11,54 ppm (br s, 2H).
    • Beispiel 20 5-[N-(2-Hydroxyethyl)piperazinyl]-5-(4-methylphenyl)barbitursäure a) Herstellung von 5-(4-Methylphenyl)barbitursäure
  • Zu einer Lösung aus Natrium (184 mg) in 12 ml Ethanol wurden 0,95 ml Diethyl-2-(4-methylphenyl)malonat und 360 mg Harnstoff gegeben, dann wurde die Mischung unter Rückfluss für 3 Stunden erhitzt. Ein weißer Feststoff trennte sich ab, der abfiltriert und in 4 ml Wasser aufgelöst wurde. Die Lösung wurde durch Zugabe von 6 N Salzsäure auf einen pH von 1 bis 2 eingestellt. Ein weißer Feststoff trennte sich ab, der durch Filtration gesammelt, mit 15 ml Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet wurde. 619 mg des Produkts mit einem Schmelzpunkt von 271ºC wurden erhalten.
    • b) Herstellung von 5-Brom-5-(4-methylphenyl)barbitursäure
  • Zu einer Lösung aus 5-(4-Methylphenyl)barbitursäure (218 mg) in 2 ml Wasser, welche unter Rühren bei 10ºC gehalten wurde, wurden 136 ul einer 48%igen Bromwasserstoffsäurelösung zugegeben, dann wurden 56 ul Brom zugetropft und der Rührvorgang wurde für 3 Stunden fortgesetzt. Das gebildete Präzipitat wurde durch Filtration gewonnen und mit Wasser gewaschen, dann wurde es unter Vakuum getrocknet, wodurch 270 mg des Produkts mit einem Schmelzpunkt von 210 bis 213ºC erhalten wurden.
    • c) Herstellung der im Titel genannten Verbindung
  • Eine Lösung aus 5-Brom-5-(4-methylphenyl)barbitursäure (3,1 g) und N-(2- Hydroxyethyl)piperazin (1,53 g) in 60 ml Ethanol wurde für 3 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde in 1 N Salzsäure gelöst und zweimal mit Ethylacetat gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit 1 N Natriumhydroxid basisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden zur Trockene aufkonzentriert und der Rückstand wurde durch Silikagelchromatographie (100 g; Elutionsmittel: Ethylacetat/Methanol 3 : 1) aufgereinigt, wodurch nach Verdampfung des Lösungsmittels 1,97 g des Produkts als Hydrobromid erhalten wurden.
  • Die freie Base wurde durch Behandeln einer Ethylacetatsuspension (200 ml) des Salzes mit 50 ml einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und Extraktion der wässrigen Phase mit Ethylacetat erhalten. Die vereinigten organischen Extrakte wurden bis zur Trockene aufkonzentriert, wodurch 1,18 g des Produkts erhalten wurden.
  • ¹H-NMR in d6-DMSO: 2,3 ppm (s, 3H); 2,35 ppm (m, 6H); 2,57 ppm (m, 4H); 3,45 ppm (q, 2H); 4,35 ppm (t, 1H); 7,19 ppm (d, 2H); 7,28 ppm (d, 2H); 11,55 ppm (br s, 2H).
    • Beispiel 21 5-Octyl-5-[N-(2-hydroxyethyl)piperazinyl]barbitursäure a) Herstellung von Diethyl-2-octylmalonat
  • Zu einer Lösung aus 2,63 g Natrium in 100 ml Ethanol wurde tropfenweise eine Lösung aus 19,1 ml Diethylmalonat und 10 ml Ethanol gegeben. Die Mischung wurde nachfolgend mit 20,4 ml 1-Bromoctan, welches in 10 ml Ethanol gelöst war, versetzt, dann wurde die Mischung für 6 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf ein kleines Volumen aufkonzentriert und der Rückstand wurde zwischen einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogenphosphatlösung (200 ml) und Ethylacetat (200 ml) aufgetrennt. Die organische Phase wurde mit 75 ml Wasser und 75 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene aufkonzentriert, wodurch 31,8 g des Produkts in Form eines Öls erhalten wurden.
  • ¹H-NMR in CDCl&sub3;: 0,80-0,95 ppm (m, 3H); 1,15-1,40 ppm (m, 18H); 1,88 ppm (q, 2H); 3,33 ppm (t, 1H); 4,19 ppm (q, 4H).
    • b) Herstellung von 5-Octylbarbitursäure
  • Zu einer Lösung aus Natrium (5,32 g) in 400 ml wasserfreiem Ethanol wurde nachfolgend eine Lösung aus Diethyl-2-octylmalonat (31,5 g) in 50 ml Ethanol und 10,27 g Harnstoff zugegeben, dann wurde die Mischung für 2 Stunden 30 Minuten unter Rückflussbedingungen erhitzt. Die Mischung wurde schnell auf Raumtemperatur abgekühlt und der gebildete Feststoff wurde durch Filtration gewonnen und mit Diethylether gewaschen. Der Feststoff wurde dann in 200 ml Wasser aufgelöst und mit 6 N Salzsäure auf einen pH von 1,5 bis 2 eingestellt. Ein Feststoff trennte sich ab. Die Mischung wurde mit 200 ml Ethylacetat versetzt und für 2 Stunden gerührt, dann wurde sie mit zusätzlichen 800 ml warmem Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase wurde mit 200 ml Ethylacetat gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 250 ml gesättiger wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann zur Trockene aufkonzentriert. 21,03 g des Produkts wurden erhalten.
  • ¹H-NMR in d6-DMSO: 0,77-0,80 ppm (m, 3H); 1,23 ppm (s, 12H); 1,80- 1,95 ppm (m, 2H); 3,52 ppm (t, 1H); 11,15 ppm (s, 2H).
    • c) Herstellung von 5-Brom-5-octylbarbitursäure
  • Zu einer Lösung aus 5-Octylbarbitursäure (20 g) in 120 ml Wasser, welche bei 0 bis 5ºC gekühlt wurde, wurden 12 ml 48%ige Bromwasserstoffsäure gegeben und nachfolgend 4,72 ml Brom zugetropft. Nach zweistündigem Rühren wurde der gebildete weiße Feststoff durch Filtration gewonnen, mit Wasser gewaschen und zwischen 200 ml Diethylether und 100 ml Wasser aufgetrennt. Die wässrige Phase wurde mit zusätzlichen 50 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 75 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene aufkonzentriert. 25,8 g des Produkts wurden in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
  • ¹H-NMR in d6-DMSO: 0,78-0,90 ppm (m, 3H); 1,10-1,38 ppm (m, 12H); 2,20-2,34 ppm (m, 2H); 11,80 ppm (s, 2H).
    • d) Herstellung der im Titel genannten Verbindung
  • Zu einer Lösung aus 5-Brom-5-octylbarbitursäure (23,52 g) in 70 ml Dimethylsulfoxid, welche unter einer Stickstoffatmosphäre und bei einer Temperatur von 5 bis 10ºC gehalten wurde, wurde N-(2- Hydroxyethyl)piperazin (36,2 ml) zugetropft, dann wurde die Lösung bei Raumtemperatur für 2 Stunden 30 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser (1 l) unter Rühren geschüttet und mit einem Eisbad gekühlt. Der gebildete weiße Feststoff wurde durch Filtration gewonnen, mit Wasser gewaschen und unter Vakuumbedingungen bei 40ºC getrocknet, wodurch nach Kristallisation aus Ethanol (140 ml) 10,91 g des Produkts in Form eines weißen Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von 183 bis 184ºC erhalten wurden.
  • ¹H-NMR in d6-DMSO: 0,75-0,88 ppm (m, 3H); 0,90-1,10 ppm (m, 2H); 1,12-1,30 ppm (m, 10H); 1,75-1,90 ppm (m, 2H); 2,23-2,40 ppm (m, 6H); 2,45-2,60 ppm (m, 4H); 3,45 ppm (br t, 2H); 4,35 ppm (br s, 1H); 11,55 ppm (s, 2H).
    • Beispiel 22 5-Naphthyl-5-[N-(2-hydroxyethyl)piperazinyl]barbitursäure a) Herstellung von Ethyl-2-naphthylacetat
  • Zu einer Lösung aus 2-Naphtylessigsäure (5 g) in 50 ml Ethanol wurden 0,5 g para-Toluolsulfonsäure gegeben, dann wurde die Reaktionsmischung für ca. 4 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde in Diethylether aufgelöst, zweimal mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen. Dann wurden die vereinigten organischen Extrakte über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene aufkonzentriert. 5,64 g des Produkts in Form eines gelben Öls wurden erhalten.
    • b) Herstellung von Diethyl-2-naphthylmalonat
  • Zu einer Lösung aus Ethyl-2-naphtylacetat (2 g) in 23,3 ml Diethylcarbonat, welche unter Rühren bei Raumtemperatur gehalten wurde, wurden 0,232 g Natrium portionsweise zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 2 Stunden 30 Minuten bei Rückflussbedingungen erhitzt, dann wurde sie aufkonzentriert, um das nicht umgesetzte Diethylcarbonat zu entfernen und sie wurde mit 20 ml kaltem Wasser versetzt. Die resultierende Mischung wurde mit Essigsäure sauer gemacht, bis eine schwache Azidität erreicht war, dann wurde sie dreimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft, wodurch nach Rekristallisation aus Diethylether (19 ml) 1,015 g des Produkts in Form eines weißen Feststoffs erhalten wurden.
    • c) Herstellung von 5-Naphthylbarbitursäure
  • Eine Lösung aus Natrium (0,32 g) in 30 ml wasserfreiem Ethanol wurde mit Diethyl-2-naphtylmalonat (2 g) versetzt und nachfolgend wurde Harnstoff (0,63 g) zugegeben. Die Mischung wurde für 2 Stunden bei Rückflussbedingungen erhitzt, dann wurde der gebildete Feststoff durch Filtration entfernt, in 7 ml Wasser gelöst und mit 6 N Salzsäure auf einen pH von 1 eingestellt. Ein weißer Feststoff präzipierte, der nach 30 Minuten unter Rühren abfiltriert und mit Wasser gewaschen wurde. Der Feststoff wurde über Nacht unter Vakuumbedingungen bei 40ºC getrocknet, wodurch 0,96 g des Produkts erhalten wurden.
    • d) Herstellung von 5-Brom-5-naphtylbarbitursäure
  • Eine Suspension aus 5-Naphtylbarbitursäure (0,2 g) in 1,5 ml 95%igem Ethanol, welche unter Rühren bei 0ºC gehalten wurde, wurde tropfenweise mit 48%iger Bromwasserstoffsäure (0,5 ml) und nachfolgend mit 4,4 ul Brom versetzt. Nach 4-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde der Feststoff abfiltriert mit Wasser gewaschen und unter Vakuumbedingungen bei 40ºC über Nacht getrocknet, wodurch 0,25 g des Produkts erhalten wurden.
    • e) Herstellung der im Titel genannten Verbindung
  • Zu einer Suspension aus 5-Brom-5-naphtylbarbitursäure (0,24 g) in 3,5 ml Ethanol wurde eine Lösung aus N-(2-Hydroxyethyl)piperazon (0,112 g) in 1,5 ml Ethanol gegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 5 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und der gebildete Feststoff wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde mit 100 ul Triethylamin versetzt, dann wurde das Lösungsmittel verdampft, wodurch 0,364 g eines Feststoffs, der aus einer Mischung aus Methanol (4,5 ml) und Ethylacetat (10 ml) rekristallisiert wurde, erhalten wurden. Der so erhaltene Feststoff (70 mg) wurde unter Rühren mit einer Mischung aus Ethylacetat und Wasser für 2 Stunden gerührt und unter Vakuumbedingungen bei 40ºC für 8 Stunden getrocknet, wodurch 60 mg des Produkts erhalten wurden.
  • ¹H-NMR in d6-DMSO: 2,3-2,5 ppm (m, 6H); 2,6 ppm (m, 4H); 3,45 ppm (m, 2H); 4,35 ppm (t, 1H); 7,4-8,1 ppm (m, 7H); 11,65 ppm (s, 2H).
    • Beispiel 23 5-(4'-Biphenyl)-5-[N-(2-hydroxyethyl)piperazinyl]barbitursäure a) Herstellung von Ethyl-(4'-biphenyl)acetat
  • Eine Lösung aus (4'-Biphenyl)essigsäure (6,4 g) in 60 ml Ethanol wurde mit 1,1 g para-Toluolsulfonsäure versetzt, dann wurde die Reaktionsmischung unter Rückflussbedingungen für 4 Stunden 30 Minuten erhitzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft, der Rückstand wurde in Diethylether gelöst und die resultierende organische Phase wurde dreimal mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde dann über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft, wodurch 7,1 g des Produkts in Form eines gelben Öls erhalten wurden.
    • b) Herstellung von Diethyl-(4'-biphenyl)malonat
  • Eine Lösung aus Ethyl-(4'-biphenyl)acetat (7,1 g) in 60 ml Diethylcarbonat, welche unter eine Stickstoffatmosphäre gehalten wurde, wurde portionsweise mit Natrium (0,734 g) versetzt, dann wurde die Mischung für 3 Stunden bei 120ºC erhitzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde in 65 ml kaltem Wasser aufgelöst und mit Essigsäure wurde ein pH von 5 bis 6 eingestellt. Die wässrige Phase wurde dann dreimal mit Diethylether extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Silikagelchromatographie (Elutionsmittel: Petrolether/Diethylether 9,4 : 0,6) aufgereinigt, wodurch 7,05 g des Produkts mit einem Schmelzpunkt von 51 bis 53ºC erhalten wurden.
    • c) Herstellung von 5-(4'-Biphenyl)barbitursäure
  • Eine Lösung aus Natrium (0,322 g) in 40 ml wasserfreiem Ethanol wurde mit Diethyl-(4'-biphenyl)malonat (2,2 g) und nachfolgend mit Harnstoff (0,63 g) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde für 3 Stunden 30 Minuten bei Rückfluss erhitzt, dann wurde sie auf Raumtemperatur abgekühlt und der Feststoff wurde durch Filtration gewonnen. Der erhaltene Feststoff wurde in 40 ml warmem Wasser aufgelöst und die resultierende wässrige Phase wurde mit 6 N Salzsäure auf einen pH von 1 eingestellt. Der gebildete Feststoff wurde 15 Minuten gerührt, dann abfiltriert und unter Vakuumbedingungen bei 60ºC getrocknet. 1,1 g des Produkts mit einem Schmelzpunkt von > 240ºC wurden erhalten.
    • d) Herstellung von 5-Brom-5-(4'-biphenyl)barbitursäure
  • Eine Lösung aus 5-(4'-Biphenyl)barbitursäure (0,28 g) in 1,4 ml Wasser, welche unter Rühren bei 0ºC gehalten wurde, wurde tropfenweise mit 0,14 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure und nachfolgend mit 55,5 ul Brom versetzt. Die Temperatur wurde dann auf Raumtemperatur gebracht und der Rührvorgang wurde für 1 Stunde fortgesetzt. Der suspendierte Feststoff wurde durch Filtration gewonnen, mit Wasser gewaschen und unter Vakuumbedingungen bei 60ºC für 2 Stunden getrocknet, wodurch 0,336 g des Produkts mit einem Schmelzpunkt von 203 bis 205ºC erhalten wurden.
    • e) Herstellung der im Titel genannten Verbindung
  • Zu einer Suspension aus 5-Brom-5-(4'-biphenyl)barbitursäure (0,323 g) in 4,4 ml Ethanol wurden 0,14 g N-(2-Hydroxyethyl)piperazin gegeben und die Mischung wurde für 2 Stunden bei Rückflussbedingungen erhitzt. Der suspendierte Feststoff wurde abfiltriert und die resultierende klare Lösung wurde mit 125 ul Triethylamin behandelt und das Lösungsmittel wurde dann verdampft. Der Rückstand wurde in 2 ml Ethanol aufgelöst, aus dem ein Feststoff, welcher für 30 Minuten gerührt wurde, auskristallisierte, dann wurde dieser abfiltriert. Der Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert, wodurch 100 g des reinen Produkts mit einem Schmelzpunkt von 225 bis 226ºC erhalten wurden.
  • ¹H-NMR in d6-DMSO: 2,3-2,5 ppm (m, 6H); 2,65 ppm (m, 4H); 3,45 ppm (m, 2H); 4,4 ppm (s, 1H); 7,3-7,8 ppm (m, 9H); 11,6 ppm (s, 2H).
    • Beispiel 24 5-(4'-Biphenyl)-5-[N-(4-nitrophenyl)piperazinyl]barbitursäure
  • Eine Lösung aus 5-Brom-5-(4'-biphenyl)barbitursäure (0,359 g; Beispiel 25, Schritt d) in 9 ml Methanol wurde mit 0,622 g N-(4-Nitrophenyl)piperazin versetzt und die Mischung wurde für 2 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde zwischen Wasser und Ethylacetat aufgetrennt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann unter Vakuumbedingungen verdampft, wodurch 0,74 g eines Rückstands erhalten wurden, der durch Silikagelchromatographie (Elutionsmittel: Methylenchlorid/Aceton 9 : 1) aufgereinigt wurde, wobei 400 mg des Produkts mit einem Schmelzpunkt von 181ºC erhalten wurden.
  • ¹H-NMR in d6-DMSO: 2,8 ppm (m, 4H); 3,5 ppm (m, 4H); 7,00 ppm (d, 2H); 7,3-7,85 ppm (m, 9H); 8,05 ppm (d, 2H); 11,7 ppm (s, 2H).
    • Beispiel 25 5-(4'-Phenoxyphenyl)-5-[N-(2-hydroxyethyl)piperazinyl]barbitursäure a) Herstellung von N-[(4'-Phenoxybenzyl)thiocarbonyl]morpholin
  • Eine Mischung aus (4'-Phenoxyphenyl)methylketon (19,1 g), Morpholin (20 ml) und Schwefel (4,32 g) wurde für 24 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt und dann mit Ethylether extrahiert. Die organische Phase wurde bis zur Trockene aufkonzentriert, wodurch nach der Auskristallisation aus einer Mischung aus Petrolether/Ethylacetat 8 : 2 (600 ml) 12,2 g des Produkts mit einem Schmelzpunkt von 75 bis 77ºC erhalten wurden.
    • b) Herstellung von (4'-Phenoxyphenyl)essigsäure
  • Eine Suspension aus N-[(4'-Phenoxybenzyl)thiocarbonyl]morpholin (1,725 g) in 87 ml 10%igem Kaliumhydroxid wurde für 8 Stunden 30 Minuten unter Rückflussbedingungen erhitzt, dann wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur gebracht und mit 1 N Salzsäure angesäuert. Ein weißer Feststoff trennte sich ab, der für 30 Minuten gerührt und filtriert wurde. Der Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und unter Vakuumbedingungen getrocknet, wodurch 1,095 g des Produkts mit einem Schmelzpunkt von 70 bis 72ºC erhalten wurden.
    • c) Herstellung von Ethyl-(4'-phenoxyphenyl)acetat
  • Zu einer Suspension aus (4'-Phenoxyphenyl)essigsäure (0,456 g) in 4 ml Ethanol wurde para-Toluolsulfonsäure (0,076 g) gegeben und die resultierende Mischung wurde für 2 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft, der Rückstand wurde in Diethylether gelöst und die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und dann mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene aufkonzentriert, wodurch 0,458 g des Produkts in Form eines braunen Öls erhalten wurden.
    • d) Herstellung von 5-(4'-Phenoxyphenyl)barbitursäure
  • Eine Lösung aus Natriumethoxid (0,27 g) in 3 ml wasserfreiem Ethanol wurde mit 0,657 g Ethyl-(4'-phenoxyphenyl)acetat, welches in 5 ml Ethanol gelöst war, und dann mit Harnstoff (0,18 g) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde für 2 Stunden 30 Minuten unter Rückflussbedingungen erhitzt, dann wurde sie auf Raumtemperatur abgekühlt und der suspendierte Feststoff wurde abfiltriert. Der Feststoff wurde in 8 ml Wasser gelöst und die Lösung wurde mit 1 N Salzsäure angesäuert. Der gebildete Feststoff wurde durch Filtration gewonnen, wodurch 0,165 g des Produkts mit einem Schmelzpunkt von > 240ºC erhalten wurden.
    • e) Herstellung von 5-Brom-4-(4'phenoxyphenyl)barbitursäure
  • Zu einer Suspension aus 5-(4'-Phenoxyphenyl)barbitursäure (48 mg) in 0,23 ml Wasser, welche unter Rühren bei 0ºC gehalten wurde, wurden 23 ul 48 %ige Bromwasserstoffsäure und nachfolgend 9 ul Brom zugegeben. Nach 2 Stunden bei Raumtemperatur wurden zusätzliche 9 ul Brom zugegeben und der Rührvorgang wurde für 2 Stunden fortgesetzt. Der suspendierte Feststoff wurde dann abfiltriert und mit Wasser gewaschen, wodurch nach Trocknen unter Vakuumbedingungen bei 60ºC 57 mg des Produkts mit einem Schmelzpunkt von 125 bis 127ºC erhalten wurden.
    • f) Herstellung der im Titel genannten Verbindung
  • Eine Lösung aus 5-Brom-5-(4'-phenoxyphenyl)barbitursäure (50 mg) in 0,2 ml Methanol wurde tropfenweise mit einer Lösung aus N-(2- Hydroxyethyl)piperazin (52 mg) in 0,6 ml Methanol versetzt und die Mischung wurde für 2 Stunden gerührt. Das weiße Präzipitat wurde durch Filtration gewonnen und unter Vakuumbedingungen bei 60ºC über Nacht getrocknet. 42,6 g des Produkts mit einem Schmelzpunkt von > 240ºC wurden erhalten.
  • ¹H-NMR in d6-DMSO: 2,2-2,45 ppm (m, 6H); 2,55 ppm (m, 4H); 3,45 ppm (m, 2H); 4,4 ppm (t, 1H); 6,9-7,7 ppm (m, 9H); 11,6 ppm (s, 2H).
    • Beispiel 26 5-Decyl-5-[N-(2-hydroxyethyl)piperazinyl]barbitursäure a) Herstellung von Diethyldecylmalonat
  • Eine Lösung aus Natrium (0,46 g) in 10 ml wasserfreiem Ethanol wurde mit 3,35 ml Diethylmalonat in 3 ml Ethanol und anschließend mit einer Lösung aus Decylbromid (4,15 ml) in 3 ml Ethanol versetzt. Die Reaktionsmischung wurde für 4 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt, dann wurde das Präzipitat abfiltriert und das Filtrat zur Trockene aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in gesättigter wässriger Natriumhydrogensulfatlösung gelöst und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Der resultierende Rückstand wurde so in der nachfolgenden Reaktion eingesetzt.
    • b) Herstellung von 5-Decylbarbitursäure
  • Zu einer Lösung aus Diethyldecylmalonat aus Schritt a) in 40 ml Ethanol wurden 2,72 g Natriumethoxid und dann 1,8 g Harnstoff zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 2 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt, dann wurde das Präzipitat abfiltriert und in 40 ml Wasser gelöst. Die resultierende wässrige Lösung wurde mit 6 N Salzsäure angesäuert. Der gebildete Feststoff wurde durch Filtration gewonnen und unter Vakuumbedingungen bei 40ºC über Nacht getrocknet, wodurch 2,152 g des Produkts mit einem Schmelzpunkt von 190ºC erhalten wurden.
    • c) Herstellung von 5-Brom-5-decylbarbitursäure
  • Zu einer Suspension aus 5-Decylbarbitursäure (0,537 g) in 2,9 ml Wasser wurden unter Rühren bei Raumtemperatur 0,29 ml 48%ige Bromwasserstoffsäure gegeben. Die Mischung wurde auf 0ºC abgekühlt und 0,113 ml Brom wurden zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für eine Stunde 30 Minuten gerührt, dann wurde das weiße Präzipitat abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Der Feststoff wurde zwischen Wasser und Diethylether aufgetrennt, die organische Phase wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Nach Verdampfung des Lösungsmittels unter Vakuumbedingungen wurden 0,62 g des Produkts erhalten.
    • d) Herstellung der im Titel genannten Verbindung
  • Zu einer Lösung aus 5-Brom-5-decylbarbitursäure (0,619 g) in 1,3 ml Dimethylsulfoxid, welche unter Rühren bei 0ºC gehalten wurde, wurde eine Lösung aus 0,93 g N(2-Hydroxyethyl)piperazin in 0,7 ml Dimethylsulfoxid tropfenweise zugegeben, dann wurde die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Die Mischung wurde dann auf 0ºC abgekühlt und mit 30 ml Wasser versetzt. Ein weißer Feststoff trennte sich ab, der für eine Stunde unter Rühren gehalten, dann abfiltriert und unter Vakuumbedingungen bei 50ºC getrocknet wurde, wodurch 0,309 g des Produkts mit einem Schmelzpunkt von 181 bis 182ºC erhalten wurden.
  • ¹H-NMR in d6-DMSO: 0,85 ppm (t, 3H); 0,9-1,1 ppm (m, 2H); 1,15-1,4 ppm (m, 14H); 1,8-1,9 ppm (m, 2H), 2,2-2,45 ppm (m, 6H); 2,55 ppm (m, 4H); 3,45 ppm (m, 2H), 4,35 ppm (t, 1H); 11,55 ppm (s, 2H).
    • Beispiel 27 5-Hexadecyl-5-[N-(2-hydroxyethyl)piperazin]barbitursäure
  • Die im Titel genannte Verbindung wurde analog zu der in Beispiel 26 genannten Verbindung hergestellt.
    • Beispiel 28 5-Eicoxyl-5-[N-(2-hydroxyethyl)piperazinyl]barbitursäure
  • Die im Titel genannte Verbindung wurde analog zu der in Beispiel 26 genannten Verbindung hergestellt.
    • Beispiel 29 5-(4-Butoxyphenyl)-5-[4-(2-hydroxyphenyl)piperazinyl]barbitursäure
  • Schmelzpunkt: 184 bis 185ºC
  • ¹H-NMR in d6-DMSO: 0,91 ppm (t, 3H); 1,4 ppm (m, 2H); 1,67 ppm (m, 2H); 2,36 ppm (m, 6H); 2,55 ppm (m, 4H); 3,44 ppm (q, 2H); 3,95 ppm (t, 2H); 4,37 ppm (t, 1H); 6,95 ppm (d, 2H); 7,28 ppm (d, 2H); 11,5 ppm (br s, 2H).
  • Die Verbindung wurde wie in Beispiel 14 beschrieben hergestellt. Der einzige Unterschied bestand in der Herstellung des Ausgangsmaterials Ethyl- 4-butoxyphenylacetat, welches ausgehend von 4-Hydroxyphenylessigsäure durch Veresterung mit Ethanol (siehe Beispiel 14-a) und anschließende Alkylierung von Ethyl-4-hydroxyphenylacetat mit Butylbromid nach bekannten Verfahren hergestellt wurde.
    • Beispiel 30
  • Unter Zuhilfenahme des in der Beschreibung beschriebenen und in den vorangehenden Beispielen ausgeführten Herstellungswegs wurden die folgenden Verbindungen synthetisiert. Sie wurden durch Massenspektroskopie charakterisiert
    • Beispiel 31
  • Um die durch MMPs, wie beispielsweise HNC, vermittelte Inhibierung zu bestimmen, wird die katalytische Domäne (Isolation und Reinigung, siehe beispielsweise Schnierer, S., Kleine, T., Gote, T., Hillemann, A., Knäuper, V., Tschesche, H., Biochem. Biophys. Res. Commun. (1993) 191, 319- 326) mit unterschiedlich konzentrierten Inhibitoren inkubiert. Nachfolgend wird die anfängliche Reaktionsgeschwindigkeit der Umsetzung eines Standardsubstrats auf eine zu Grams F. et al., FEBS 335 (1993), 76-80) analoge Art und Weise gemessen.
  • Die Ergebnisse wurden ausgewertet, indem die reziproke Reaktionsgeschwindigkeit gegen die Inhibitorkonzentration aufgetragen wurde. Die Inhibitorkonstante (Ki) entspricht dem negativen Bereich der Abszisse nach der graphischen Methode von Dixon, M., Biochem. J. (1953) 55, 170-202.
  • Das synthetische Collagenasesubstrat ist ein Heptapeptid, das am C- Terminus mit DNP (Dinitrophenol) gekoppelt ist. Dieser DNP-Rest quencht aufgrund einer sterischen Hinderung die Fluoreszenz des benachbarten Tryptophans des Heptapeptids. Nach Abtrennung eines Tripeptids, welches die DNP-Gruppe enthält, erhöht sich die Tryptophanfluoreszenz. Die proteolytische Spaltung des Substrats kann daher anhand des Fluoreszenzwerts bestimmt werden.
    • a) Erstes Verfahren
  • Der Assay wurde bei 25ºC in einem frisch hergestellten 50 mM Tris-Puffer (pH 8,0), der mit Dithiozon behandelt wurde, um Spuren von Schwermetallen zu entfernen, durchgeführt. 4 mM CaCl&sub2; wurde zugegeben und der Puffer wurde mit Argon gesättigt. Stocklösungen von Adamalysin II wurden hergestellt, indem das Protein aus einer Ammoniumsulfatsuspension abzentrifugiert wurde und nachfolgend in dem Assaypuffer aufgelöst wurde. Stocklösungen der Collagenase wurden mit Assay-Puffer verdünnt. Die Enzymkonzentrationen wurden durch UV-Messungen (ε&sub2;&sub8;&sub0; = 2,8 · 10&sup4; M&supmin;1 cm&supmin;¹, ε&sub2;&sub8;&sub8; = 2,2 · 10&sup4; M&supmin;¹ cm&supmin;¹) bestimmt und die Stocklösungen wurden im Kalten aufbewahrt. Diese Lösung wurde 1 : 100 verdünnt, um eine Assayendkonzentration von 16 nM zu erhalten. Das fluorogene Substrat DNP-Pro-Leu-Gly-Leu-Trp-Ala-D-Arg-NH&sub2; mit einem Km von 52 uM wurde bei einer Konzentration von 21,4 uM verwendet; für die Ki-Bestimmung wurde eine Konzentration von 12,8 uM verwendet. Die zweite Fluoreszenz wurde bei einer Anregungs- und Emissionswellenlänge von λ = 320 bzw. 420 nm auf einem Spektrofluorimeter (Perkin Elmer, Modell 650-40), welches mit einem thermostatisierten Probenhalter ausgestattet war, gemessen. Die Substrathydrolyse wurde über einen Zeitraum von 10 Minuten nach der Zugabe des Enzyms aufgezeichnet. Alle Reaktionen wurden wenigstens dreimal durchgeführt. Die Ki-Werte der Inhibitoren wurden anhand des Schnittpunkts der geraden Linien, welche durch die Plots vo/vi vs. [Konzentration des Inhibitors] erhalten wurden, berechnet, wobei IC&sub5;&sub0;-Werte aus den Diagrammen vi/vo vs. [Konzentration des Inhibitors] durch eine nicht-linearen Regression mit einfacher Gewichtung berechnet wurden.
    • b) Zweites Verfahren
  • Assay-Puffer:
  • 50 mM Tris/HCl pH 7,6 (Tris = Tris-(hydroxymethyl)aminomethan)
  • 100 mM NaCl/10 mM CaCl&sub2;/5% MeOH (wenn notwendig)
  • Enzym: 8 nM katalytische Domäne (Met80-Gly242) der humanen neutrophilen Collagenase
  • Substrat: 10 uM DNP-Pro-Leu-Gly-Leu-Trp-Ala-D-Arg-NH2
  • Gesamtassayvolumen: 1 ml
  • Eine Lösung des Enzyms und des Inhibitors in Assaypuffer (25ºC) wurde hergestellt. Die Reaktion wurde direkt unter Zugabe des Substrats zu der Lösung gestartet. Die Spaltung des fluorogenen Substrats wurde durch Fluoreszenzspektroskopie mit einer Anregungs- und Emissionswellenlänge von 280 bzw. 350 nm beobachtet. Der IC&sub5;&sub0;-Wert wurde als die Inhibitorkonzentration berechnet, welche notwendig ist, um die Reaktionsgeschwindigkeit im Vergleich zu der Reaktionsgeschwindigkeit ohne Inhibitor um die Hälfte zu halbieren.
  • Tabelle 1 zeigt die gefundenen IC&sub5;&sub0;-Werte.
    • Tabelle 1: IC&sub5;&sub0;-Werte des MMP-Inhibitors (MMP-8)
  • Verbindung IC&sub5;&sub0; [nM]
  • Beispiel 30,74 890
  • bevorzugtes Bsp. Nr. 112 150
  • Beispiel 23 140
  • Beispiel 21 110
  • Beispiel 18 860
  • Beispiel 30, 77 160
  • bevorzugtes Bsp. Nr. 110 60
  • Beispiel 26 320
  • Beispiel 24 15

Claims (11)

1. Verbindung der Formel I
wobei
R&sub1; eine Gruppe W-V ist, wobei
W ein Valenzstrich oder eine unverzweigte oder verzweigte C&sub1;-C&sub8;- Alkylgruppe oder eine C&sub2;-C&sub8;-Alkenylgruppe ist, die gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiert ist,
V eine gegebenenfalls substituierte monozyklische oder bizyklische Gruppe ist, die ein oder mehrere Heteroatome enthalten kann, oder
W-V eine C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkylgruppe ist, die durch Heteroatome unterbrochen sein kann und bei der ein oder mehrere Kohlenstoffatome gegebenenfalls substituiert sind,
A ein Valenzstrich, C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, Alkenyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, C&sub1;-C&sub8;-Acyl, C&sub1;-C&sub8;-Alkylsulfonyl, Sulfonyl, C&sub1;-C&sub8;-Alkylaminocarbonyl, Aminocarbonyl, C&sub1;-C&sub8;-Alkoxycarbonyl, Oxycarbonyl, C&sub1;-C&sub8;-Alkylaminothiocarbonyl, Aminothiocarbonyl, das gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiert ist, ist,
D Wasserstoff, eine monozyklische oder bizyklische Gruppe ist, wobei die monozyklische oder bizyklische Gruppe gegebenenfalls einfach oder mehrfach mit Heteroatomen unterbrochen ist und wobei die monozyklische oder bizyklische Gruppe gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiert ist,
oder
R&sub4; und R&sub5; zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen Ring darstellen, der gegebenenfalls durch ein weiteres Stickstoffatom unterbrochen sein kann,
wobei dieser Ring zu einer monozyklischen oder bizyklischen Gruppe kondensiert sein kann, wobei dieser Ring gegebenenfalls einfach oder mehrfach unabhängig voneinander durch die Reste Hydroxy, C&sub1;-C&sub8;- Alkoxy, Amino, C&sub1;-C&sub8;-Alkylamino, Di-C&sub1;-C&sub8;-Alkylamino, Nitril oder E-G substituiert sein kann, wobei
E ein Valenzstrich, C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, Alkenyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, C&sub1;-C&sub8;-Acyl, C&sub1;-C&sub8;-Alkylsulfonyl, Sulfonyl, C&sub1;-C&sub8;-Alkylaminocarbonyl, Aminocarbonyl, C&sub1;-C&sub8;- Alkoxycarbonyl, Oxycarbonyl, C&sub1;-C&sub8;-Alkylaminothiocarbonyl, Aminothiocarbonyl, das gegebenenfalls substituiert ist, ist,
G Wasserstoff, eine monozyklische oder bizyklische Gruppe ist, wobei die monozyklische oder bizyklische Gruppe gegebenenfalls einfach oder mehrfach mit Heteroatomen unterbrochen ist und wobei die monozyklische oder bizyklische Gruppe gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiert ist,
wobei die unter R&sub1; und R&sub4; und R&sub5; genannte monozyklische Gruppe ein gesättigtes oder ungesättigtes Ringsystem mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen ist, das gegebenenfalls einfach oder mehrfach mit Heteroatomen ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel substituiert ist,
wobei die unter R&sub1; und R&sub4; und R&sub5; genannte bizyklische Gruppe eine kondensierte bizyklische Gruppe oder eine bizyklische Gruppe vom Typ monozyklische Gruppe&sub1;-L-monozyklische Gruppe&sub2; ist, wobei L ein Valenzstich, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, eine C&sub2;-C&sub4;-Alkenylgruppe, Sauerstoff oder eine -C(O)-Gruppe ist,
wobei die unter R&sub1; und R&sub4; und R&sub5; genannten Reste gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiert sind mit Halogen, Hydroxy, Thio, C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, Hydroxy-C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub8;-Alkylthio, C&sub1;-C&sub8;-Alkylsulfinyl, C&sub1;-C&sub8;-Alkylsulfonyl, Amino, C&sub1;-C&sub8;-Alkylamino, Di-C&sub1;-C&sub8;-Alkylamino, Nitro, Carboxyl, Carboxamido, C&sub1;-C&sub8;-Alkoxycarbonyl, Amino oder Aminocarbonyl gegebenenfalls einfach oder zweifach substituiert mit C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, Nitril, Oxo, Thiocarboxamido, C&sub1;-C&sub8;-Alkoxythiocarbonyl, C&sub1;-C&sub8;-Alkylmercaptocarbonyl, Phosphono, C&sub1;-C&sub8;-Alkylphosphono, Di-C&sub1;-C&sub8;-Alkylphosphono, C&sub1;-C&sub8;-Alkylsulfonylamido, Arylamino, Aryl, Hetaryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl oder C&sub1;-C&sub8;-Acyl, wobei Aryl einen Phenyl- oder Napthylrest darstellt, der gegebenenfalls mit Halogen, C&sub1;-C&sub8;-Alkyl oder C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy substituiert ist.
oder pharmazeutische verträgliche Salze oder optisch aktive Formen davon, mit der Maßgabe, dass
R&sub1; nicht Phenyl, Methyl, Ethyl, Propyl, Allyl oder Crotonyl ist, wenn -NR&sub4;R&sub5; ein unsubstituierter Piperidinring ist und R&sub1; nicht Methyl, Ethyl oder Crotonyl ist, wenn -NR&sub4;R&sub5; eine N,N-Diethylaminogruppe ist.
2. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, wobei die monozyklische Gruppe eine Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Morpholinyl-, Thiamorpholinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl-, Tetrahydrofuranyl-, Tetrahydropyranyl-, Phenyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinyl-, Pyrazinyl-, Furyl-, Thiophenyl-, Imidazolyl-, Thiazolyl-, Oxazolyl-, Isothiazolyl-, Isoxazolyl-, 1,2,3-Triazolyl- oder 1,2,4-Triazolylgruppe ist.
3. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 oder 2, wobei die bizyklische Gruppe eine Naphthyl-, Tetrahydronaphthyl-, Dekalinyl-, Quinolinyl-, Isoquinolinyl-, Tetrahydroquinolinyl-, Tetrahydroisoquinolinyl-, Indolyl-, Benzimidazolyl-, Indazolyl-, Oxindolyl-, Benzofuranyl-, Benzothiophenyl-, Benzthiazolyl-, Benzoxazolyl-, Purinyl-, Biphenyl- oder (4- Phenoxy)phenylgruppe ist.
4. Verbindung der Formel I nach Anspruch 3, wobei die bizyklische Gruppe eine Naphthyl-, Biphenyl-, Quinolinyl-, Isoquinolinyl-, Tetrahydroquinolinyl-, Indolyl- oder Benzimidazolylgruppe ist.
5. Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei W in R&sub1; eine Methyl-, Ethyl-, Butyl- oder Hexylgruppe und V eine Phenyl-, Pyridyl-, Imidazolylgruppe ist,
oder
W-V n-Octyl-, n-Decyl-, Biphenyl- oder Octyl- oder Decyl-artige Gruppen mit zwei oder drei Sauerstoffatomen oder Biphenyl-artige Gruppen mit ein oder zwei Stickstoffatomen darstellt.
6. Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das Stickstoffatom, R&sub4; und R&sub5; ein an der 4-Position substituiertes Piperazin oder Piperidin bilden.
7. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
9-Oxo-9H-fluoren-1-carbonsäure (2,4,6-Trioxo-5-phenyl-hexahydro-pyrimidin-5-yl)amide
5-[4-(Phenyl)phenyl]-5-[(N-benzoyl-N-benzyl)amino]barbitursäure
5-(4'-Biphenyl)-5-[N-(2-hydroxyethyl)piperazinyl]barbitursäure
5-Octyl-5-[N-(2-hydroxyethyl)piperazinyl]barbitursäure
5-[N-(2-Hydroxyethyl)piperazinyl]-5-(4-hydroxyphenyl)barbitursäure
5-[4-(4-Nitrophenyl)-piperazin-1-yl]-5-phenylpyrimidin-2,4,6-trion
5-(4-[4-Nitrophenyl)piperazinyl])-5-octylbarbitursäure
5-Decyl-5-[N-(2-hydroxyethyl)piperazinyl]barbitursäure
5-(4'-Biphenyl)-5-[N-(4-nitrophenyl)piperazinyl]barbitursäure.
8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, wobei auf eine gut bekannte Weise entweder
a) Verbindungen der allgemeinen Formel II
wobei,
R&sub1; die oben genannten Bedeutungen hat und T eine Abgangsgruppe, wie Hal oder OSO&sub2;R&sub6; ist, wobei Hal Chlor, Brom oder Iod ist und R&sub6; eine Aryl- oder Methylgruppe ist,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
wobei,
R&sub4; und R&sub5; die oben genannten Bedeutungen haben,
umgesetzt werden, und gegebenenfalls in pharmakologisch verträgliche Salze überführt werden,
oder
b) Verbindungen der allgemeinen Formel IV
wobei,
R&sub1;, R&sub4; und R&sub5; die oben genannten Bedeutungen haben und R&sub7; Methyl, Ethyl oder Phenyl ist,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V
umgesetzt werden, und gegebenenfalls in pharmakologisch verträgliche Salze überführt werden,
oder
für den Fall, dass R&sub4; und/oder R&sub5; eine Acyl-, Alkylsulfonyl-, Arylsulfonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Arylaminocarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl-, Alkylaminothiocarbonyl- oder Arylaminothiocarbonylgruppe ist,
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel VI
wobei,
R&sub1; die oben genannten Bedeutungen hat,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII oder VIII
R&sub8;-D-Hal (VII) R&sub8;N==C==A (VIII)
wobei,
R&sub8; eine gegebenenfalls substituierte Alkyl- oder Arylgruppe ist, D C(O), O-C(O), SO&sub2; oder ein Valenzstrich ist, Hal Chlor, Brom oder Iod ist und A Sauerstoff oder Schwefel ist,
umgesetzt wird, und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in pharmakologisch verträgliche Salze oder in optisch aktive Formen davon überführt werden.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend wenigstens eine Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zusammen mit herkömmlichen Trägersubstanzen und Hilfsmitteln.
10. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung von Arzneimitteln mit einer Matrixmetalloprotease-inhibierenden Wirkung.
11. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel 1 nach Anspruch 10 zur Herstellung von Arzneimitteln mit einer inhibierenden Wirkung auf Adamalysine.
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