NO311572B1 - Nye barbitursyrederivater, farmasöytiske midler inneholdende slike forbindelser, samt anvendelse av slike forbindelser tilfremstilling av et farmasöytisk middel - Google Patents
Nye barbitursyrederivater, farmasöytiske midler inneholdende slike forbindelser, samt anvendelse av slike forbindelser tilfremstilling av et farmasöytisk middel Download PDFInfo
- Publication number
- NO311572B1 NO311572B1 NO19982901A NO982901A NO311572B1 NO 311572 B1 NO311572 B1 NO 311572B1 NO 19982901 A NO19982901 A NO 19982901A NO 982901 A NO982901 A NO 982901A NO 311572 B1 NO311572 B1 NO 311572B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- ppm
- acid
- alkyl
- phenyl
- denotes
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 57
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 title claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 52
- 150000007656 barbituric acids Chemical class 0.000 title description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims abstract description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 4
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims abstract description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract 3
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 23
- -1 hydroxy, thio Chemical group 0.000 claims description 21
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 15
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 10
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 102000034473 Adamalysin Human genes 0.000 claims description 4
- 108030001653 Adamalysin Proteins 0.000 claims description 4
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 claims description 4
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 claims description 4
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 4
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 125000006590 (C2-C6) alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910006074 SO2NH2 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 claims description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical compound O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 20
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 abstract description 5
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 abstract description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 239000004365 Protease Substances 0.000 abstract description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 abstract description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 abstract description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 abstract description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000004670 alkyl amino thio carbonyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000006727 (C1-C6) alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 abstract 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 abstract 1
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 153
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 138
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 239000000047 product Substances 0.000 description 65
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 65
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 61
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 40
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 37
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 28
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 27
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 27
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 26
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 26
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 26
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 26
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 25
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 24
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 24
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 22
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 22
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 20
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 16
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 16
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 16
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 15
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 14
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 13
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 13
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 13
- WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylethanol Chemical compound OCCN1CCNCC1 WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 12
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 12
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 12
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 12
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 11
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LDSQQXKSEFZAPE-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-4-ylethanol Chemical compound OCCC1CCNCC1 LDSQQXKSEFZAPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 7
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 6
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UZOFELREXGAFOI-UHFFFAOYSA-N 4-methylpiperidine Chemical compound CC1CCNCC1 UZOFELREXGAFOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ALEJRRYANZMPQU-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-5-piperidin-1-yl-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound O=C1NC(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)N1CCCCC1 ALEJRRYANZMPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- ZEYSHALLPAKUHG-UHFFFAOYSA-N 4-methoxypiperidine Chemical compound COC1CCNCC1 ZEYSHALLPAKUHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMXVOGBSFLNIGL-UHFFFAOYSA-N 5-(4-methoxyphenyl)-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1C(=O)NC(=O)NC1=O WMXVOGBSFLNIGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CRVVMZCBPNDWJE-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-5-phenyl-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(Br)C(=O)NC(=O)NC1=O CRVVMZCBPNDWJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 3
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- FGYDHYCFHBSNPE-UHFFFAOYSA-N diethyl phenylmalonate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)C1=CC=CC=C1 FGYDHYCFHBSNPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VARVNFDGRLLTCI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-phenoxyphenyl)acetic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 VARVNFDGRLLTCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHIAOGTWZISBLM-UHFFFAOYSA-N 3-(3-bromophenyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C=2C=C(Br)C=CC=2)=C1 MHIAOGTWZISBLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBIDRIWAYGDGDV-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-oxopropanoic acid Chemical compound CCOC(=O)C(C(O)=O)C1=CC=C(OC)C=C1 VBIDRIWAYGDGDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQXPVVBIMDBYFF-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyphenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XQXPVVBIMDBYFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NRPFNQUDKRYCNX-UHFFFAOYSA-N 4-methoxyphenylacetic acid Chemical compound COC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 NRPFNQUDKRYCNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IHHIJOXCOGNCCB-UHFFFAOYSA-N 5-(4-methylphenyl)-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1C(=O)NC(=O)NC1=O IHHIJOXCOGNCCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNRYJLARUIVRRO-UHFFFAOYSA-N 5-(4-phenoxyphenyl)-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound O=C1NC(=O)NC(=O)C1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 NNRYJLARUIVRRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MENIJRPFVLNJIH-UHFFFAOYSA-N 5-benzyl-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound O=C1NC(=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 MENIJRPFVLNJIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DAWNOTOEYBYDHF-UHFFFAOYSA-N 5-benzyl-5-bromo-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1(Br)C(=O)NC(=O)NC1=O DAWNOTOEYBYDHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMWDWOZYVQQAMI-UHFFFAOYSA-N 5-benzylidene-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound O=C1NC(=O)NC(=O)C1=CC1=CC=CC=C1 CMWDWOZYVQQAMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BECTZXKJFHQQTK-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-5-(4-methoxyphenyl)-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1(Br)C(=O)NC(=O)NC1=O BECTZXKJFHQQTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOTXVECLDRAFLA-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-5-(4-methylphenyl)-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1(Br)C(=O)NC(=O)NC1=O AOTXVECLDRAFLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PZADWOLLCHSQIG-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-5-(4-phenoxyphenyl)-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC=CC=2)C=CC=1C1(Br)C(=O)NC(=O)NC1=O PZADWOLLCHSQIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XRMYRFXTJBWVCU-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-5-decyl-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound CCCCCCCCCCC1(Br)C(=O)NC(=O)NC1=O XRMYRFXTJBWVCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCTHLEWNBFASPY-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-5-naphthalen-1-yl-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1C1(Br)C(=O)NC(=O)NC1=O ZCTHLEWNBFASPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITKMNTURBJKPEO-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-5-octyl-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound CCCCCCCCC1(Br)C(=O)NC(=O)NC1=O ITKMNTURBJKPEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NUEVOKYGRAPXGJ-UHFFFAOYSA-N 5-decyl-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound CCCCCCCCCCC1C(=O)NC(=O)NC1=O NUEVOKYGRAPXGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHBSGFRCWHEXLZ-UHFFFAOYSA-N 5-naphthalen-1-yl-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound O=C1NC(=O)NC(=O)C1C1=CC=CC2=CC=CC=C12 NHBSGFRCWHEXLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLNANLFCPOATHP-UHFFFAOYSA-N 5-octyl-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound CCCCCCCCC1C(=O)NC(=O)NC1=O GLNANLFCPOATHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDMNAUFAKBNKJB-UHFFFAOYSA-N 5-piperidin-1-yl-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound N1(CCCCC1)C1C(NC(NC1=O)=O)=O LDMNAUFAKBNKJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000043279 ADAM17 Human genes 0.000 description 2
- 108091007505 ADAM17 Proteins 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 2
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 2
- NPPJLSILDPVHCM-UHFFFAOYSA-N Felbinac ethyl Chemical compound C1=CC(CC(=O)OCC)=CC=C1C1=CC=CC=C1 NPPJLSILDPVHCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000013382 Gelatinases Human genes 0.000 description 2
- 108010026132 Gelatinases Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 108010016113 Matrix Metalloproteinase 1 Proteins 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000056189 Neutrophil collagenases Human genes 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical class [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical class OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- KGYSAKFWKDJHPV-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(4-phenylphenyl)propanedioate Chemical compound C1=CC(C(C(=O)OCC)C(=O)OCC)=CC=C1C1=CC=CC=C1 KGYSAKFWKDJHPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICEVZECYOWNLDP-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-2-phenylpropanedioate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OCC)(C(=O)OCC)N1CCN(CCO)CC1 ICEVZECYOWNLDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JCPHYJQUUKKFKV-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-[4-(4-methylphenyl)butyl]-2-phenylpropanedioate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OCC)(C(=O)OCC)CCCCC1=CC=C(C)C=C1 JCPHYJQUUKKFKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJXVFUNQCQOJJV-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-bromo-2-phenylpropanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(Br)(C(=O)OCC)C1=CC=CC=C1 LJXVFUNQCQOJJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAMYCOKKVLYDHI-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-decylpropanedioate Chemical compound CCCCCCCCCCC(C(=O)OCC)C(=O)OCC PAMYCOKKVLYDHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZYBVYGISZANLI-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-octylpropanedioate Chemical compound CCCCCCCCC(C(=O)OCC)C(=O)OCC YZYBVYGISZANLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NSQBADKMIYCCSC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3-hydroxyphenyl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC=CC(O)=C1 NSQBADKMIYCCSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DOCCDOCIYYDLGJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-methoxyphenyl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC=C(OC)C=C1 DOCCDOCIYYDLGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPYLMUNOJSVCRZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-phenoxyphenyl)acetate Chemical compound C1=CC(CC(=O)OCC)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 CPYLMUNOJSVCRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VAYPMPDBKBYGSQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-piperidin-4-ylideneacetate Chemical compound CCOC(=O)C=C1CCNCC1 VAYPMPDBKBYGSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 2
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 2
- 229960000789 guanidine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N guanidinium chloride Chemical compound [Cl-].NC(N)=[NH2+] PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000003475 metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- UPSFMJHZUCSEHU-JYGUBCOQSA-N n-[(2s,3r,4r,5s,6r)-2-[(2r,3s,4r,5r,6s)-5-acetamido-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-(4-methyl-2-oxochromen-7-yl)oxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](NC(C)=O)[C@H](OC=2C=C3OC(=O)C=C(C)C3=CC=2)O[C@@H]1CO UPSFMJHZUCSEHU-JYGUBCOQSA-N 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 2
- WWYDYZMNFQIYPT-UHFFFAOYSA-N ru78191 Chemical compound OC(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 WWYDYZMNFQIYPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 108091007196 stromelysin Proteins 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N (1S)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- YMMPZCZOLKBHAP-IHPCNDPISA-N (2s)-2-[[(2s)-1-[2-[[2-[[(2s)-1-[2-(phenylmethoxycarbonylamino)acetyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]acetyl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(C(=O)CNC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)CCC1 YMMPZCZOLKBHAP-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BWYRVFHMSIFKNF-UHFFFAOYSA-N 1,2,6-thiadiazinane-3,5-dione Chemical class O=C1CC(=O)NSN1 BWYRVFHMSIFKNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGFAWKRXZLGJSK-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dihydroxyphenyl)-2-(4-nitrophenyl)ethanone Chemical compound OC1=CC(O)=CC=C1C(=O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OGFAWKRXZLGJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWKWNLMXXRCEPL-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxyethyl)piperazin-2-one Chemical compound OCCN1CCNCC1=O BWKWNLMXXRCEPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFLNVAVCCYTHCQ-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethylphenyl)piperazine Chemical compound C1=C(C)C(C)=CC=C1N1CCNCC1 SFLNVAVCCYTHCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCYSNQACNGYXEW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromobutyl)-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(CCCCBr)C=C1 FCYSNQACNGYXEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWOJSRICSKDKAW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-nitrophenyl)piperazine Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1CCNCC1 VWOJSRICSKDKAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJNIFZYQFLFGDT-UHFFFAOYSA-N 1-(4-phenoxyphenyl)ethanone Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 DJNIFZYQFLFGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMSJFSOOQERIO-UHFFFAOYSA-N 1-bromodecane Chemical compound CCCCCCCCCCBr MYMSJFSOOQERIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMKOFRJSULQZRM-UHFFFAOYSA-N 1-bromooctane Chemical compound CCCCCCCCBr VMKOFRJSULQZRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTYNVOQLMBUUMS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1h-pyrimidine-4,6-dione Chemical class NC1=NC(=O)CC(=O)N1 BTYNVOQLMBUUMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBZOUUJVGADJBK-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(Br)C(O)=O VBZOUUJVGADJBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIBOGIYPPWLDTI-UHFFFAOYSA-N 2-naphthylacetic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(CC(=O)O)=CC=C21 VIBOGIYPPWLDTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMGCRQWNSNABKJ-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-4-ylideneethanol Chemical compound OCC=C1CCNCC1 SMGCRQWNSNABKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNPISAHACGIXLZ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylphenoxy)propanoic acid Chemical compound CC1=CC=C(OCCC(O)=O)C=C1 GNPISAHACGIXLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVMDYYGIDFPZAX-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxyphenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(O)=C1 FVMDYYGIDFPZAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IECMOFZIMWVOAS-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethylpiperidine Chemical compound CC1(C)CCNCC1 IECMOFZIMWVOAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUWNONFTCUPXFJ-UHFFFAOYSA-N 5-(4-hydroxyphenyl)-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1C(=O)NC(=O)NC1=O CUWNONFTCUPXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYFJLLBHFUCGCJ-UHFFFAOYSA-N 5-[3-(4-methoxyphenyl)propanoyl]-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCC(=O)C1C(=O)NC(=O)NC1=O LYFJLLBHFUCGCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHQIJBZETZKGLB-UHFFFAOYSA-N 5-[3-(4-methoxyphenyl)propyl]-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCCC1C(=O)NC(=O)NC1=O XHQIJBZETZKGLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURAXXCMZKLFLS-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-5-[3-(4-methoxyphenyl)propyl]-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCCC1(Br)C(=O)NC(=O)NC1=O CURAXXCMZKLFLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPZOPZZUNUCLCG-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-5-[3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyphenyl]-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OC1=CC=CC(C2(Br)C(NC(=O)NC2=O)=O)=C1 GPZOPZZUNUCLCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIECVDZGBFOCBB-UHFFFAOYSA-N 5-piperazin-1-yl-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound O=C1NC(=O)C(N2CCNCC2)C(=O)N1 SIECVDZGBFOCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100386719 Caenorhabditis elegans dcs-1 gene Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- 101000990908 Homo sapiens Neutrophil collagenase Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102000000380 Matrix Metalloproteinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102100030411 Neutrophil collagenase Human genes 0.000 description 1
- 101710118230 Neutrophil collagenase Proteins 0.000 description 1
- 108030001564 Neutrophil collagenases Proteins 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 1
- 206010064996 Ulcerative keratitis Diseases 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001166 ammonium sulphate Substances 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005100 aryl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- QRZAKQDHEVVFRX-UHFFFAOYSA-N biphenyl-4-ylacetic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 QRZAKQDHEVVFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001925 catabolic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N cinchonidine Chemical compound C1=CC=C2C([C@H]([C@H]3[N@]4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N 0.000 description 1
- KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N cinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(C3N4CCC(C(C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- WGBSHZUHSDGHLV-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(4-methylphenyl)propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)C1=CC=C(C)C=C1 WGBSHZUHSDGHLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQAZCUCWHIIFGE-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-ethylpropanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(CC)C(=O)OCC VQAZCUCWHIIFGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUIBRHJUTVHVPI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-butoxyphenyl)acetate Chemical compound CCCCOC1=CC=C(CC(=O)OCC)C=C1 PUIBRHJUTVHVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYUPPKVFCGIMDB-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-hydroxyphenyl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC=C(O)C=C1 HYUPPKVFCGIMDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZNMRIQALHUBSJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-naphthalen-2-ylacetate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(CC(=O)OCC)=CC=C21 PZNMRIQALHUBSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000036444 extracellular matrix enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108091007167 extracellular matrix enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000001506 fluorescence spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- SXWRTZOXMUOJER-UHFFFAOYSA-N hydron;piperidin-4-one;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.O=C1CCNCC1 SXWRTZOXMUOJER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N phosphine group Chemical group P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M potassium cyanate Chemical compound [K]OC#N GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 1
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000005624 silicic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphonoacetate Chemical compound CCOC(=O)CP(=O)(OCC)OCC GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 230000004572 zinc-binding Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
- A61K31/515—Barbituric acids; Derivatives thereof, e.g. sodium pentobarbital
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
- C07D239/62—Barbituric acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
- C07D239/66—Thiobarbituric acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Oncology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Forbindelser ned formel (I). hvori X, Y og Z uavhengig av hverandre. er oksygen, svovel eller NH;. representerer en gruppe W-V: W er en. valensstrek eller en rettkjedet eller. forgrenet C^-Cg-alkyl- eller C-C-alkenylgruppe som eventuelt er substituert én eller flere ganger, V er en. eventuelt substituert monosyklisk eller. bisyklisk gruppe som kan Inneholde ett. eller flere heteroatomer, eller W-V er. en Cj-CjQ-alkylgrtippe som kan være avbrutt av heteroatomer, og ett eller. flere karbonatomer er eventuelt substituert; R, og R, betegner hydrogen eller. én av de to betegner lavere alkyl eller. lavere acyl; Rog R, betegner uavhengig. av hverandre A-D, hvori A betegner en. valensstrek, alkyl, alkenyl, acyl,. alkylsulfonyl, sulfonyl, alkylaminokarbonyl, aminokarbonyl, alkoksykarbonyl, oksykarbonyl, alkylaminotiokarbonyl, aminotlokarbonyl som eventuelt er substituert én eller flere. ganger; D betegner et hydrogenatom, en monosyklisk eller bisyklisk gruppe der den monosykliske eller bisykliske gruppe eventuelt er avbrutt én eller flere ganger av heteroatomer og den monosykliske eller bisykliske gruppe er substituert én eller flere ganger, eller Rog R, danner sammen med det nærliggende N-atom en ring; farmakologisk akseptable salter og prodrugs derav. og eventuelt aktive former, fremgangsmåter for deres fremstilling og farma-søytiske midler som inneholder disse forbindelser med matriksmetallprotease-inhibltorisk virkning er også beskrevet.
Description
I normalt vev foreligger det en likevekt mellom syntese og nedbrytning. Ekstracellulær matriks nedbrytes av proteaser som hører til minst tre grupper av matriksmetallproteaser. Disse er kollagenaser, gelatinaser og stromelysiner. Vanligvis foreligger det spesifikke inhibitorer for disse katabolske enzymer, slik som a2-makroglobuliner og MMP (= vevsinhibitor av metallproteaser (MMP)), slik at det ikke forekommer en for vidtgående nedbrytning av ekstracellulær matriks. En beslektet gruppe av proteaser er adamalysinene. Et fremstående medlem av adamalysinene er TACE (TNF-a-omdannelsesenzym).
Minst 11 forskjellige, og allikevel ytterst homologe, MMP-arter er blitt karakterisert, inkludert den interstitielle fibroblastkollagenase (MMP-1, HFC), neutrofilkollagenasen (MMP-8, HNC), to gelatinaser, stromelysiner (slik som HSL-1) og HPUMP (for en nylig oversikt, se Birkedal-Hansen, H. Moore, W. G. I, Bodden M. K., Windsor, L. J., Birkedal-Hansen, B., DeCarlo, A., Engler, J. A., Critical Rev. Oral Biol. Med (1993) 4, 197-250. Disse proteinaser deler et antall strukturelle og funksjonelle trekk, men de er noe forskjellige med hensyn til deres substratspesifisitet. Kun HNC og HFC er i stand til å spalte type I, II og III native, trippelheliksformede kollagener ved en enkel binding under produksjon av fragmenter som er 3/4 og 1/4 av den native kjedelengde. Dette senker kollagenets smeltepunkt og gjør kjedene tilgjengelige for ytterligere angrep av andre matriksnedbrytende enzymer.
Den ukontrollerte, for vidtgående nedbrytning av denne matriks er i imidlertid et karakteristisk trekk ved mange patologiske tilstander, slik som f.eks. i det kliniske bilde av reumatoid artritt, osteoartritt, multippel sklerose, ved dannelse av tumormetastaser, korneal ulcerasjon, inflammasjonssykdommer og invasjon og ved sykdommer i ben og tenner.
Det kan antas at patogenesen av disse kliniske bilder kan påvirkes gunstig ved administrering av matriksmetallproteaseinhibitorer. Et antall forbindelser er i mellomtiden kjent i litteraturen (se f.eks. oversiktsartiklen av Nigel RA Beeley et al., Curr. Opin. ther. Patents 4 (1), 7 (1994)) eller er beskrevet i patentlitteraturen, hvor disse hovedsakelig er peptider med en hydroksaminsyrerest, en tiol- eller fosfin-gruppe, slik som en sinkbindingsgruppe (se f.eks. WO-A-9209563 av Glycomed, EP-A-497 192 av Hoffmann-LaRoche, WO-A-9005719 av British Biotechnology, EP-A-489 577 av Celltech, EP-A-320 118 av Beecham, US-A-4 595 700 av Searle blant andre).
Noen av disse forbindelser har høy aktivitet som inhibitorer av matriksmetallproteaser, men har kun en meget lav oral tilgjengelighet.
Det er nå runnet at de nye barbitursyrederivater ifølge foreliggende oppfinnelse er meget effektive som matriksmetallproteaseinhibitorer og har en god oral tilgjengelighet.
Foreliggende oppfinnelse angår derfor forbindelser med generell formel I
hvori
X, Y og Z hver er oksygen,
Ri betegner en gruppe W-V,
W er en valensstrek
V er en fenylgruppe eventuelt substituert med OH, eller CrC6-alkyl, fenyl, fenoksy eller CrC6- alkoksy, eller
W-V er en C8-C20-alkylgruppe,
R2 og R3 betegner hydrogen,
R4 og R5 betegner uavhengig av hverandre A-D,
der A betegner en valensstrek, (Ci-C6)-alkylenyl, (C2-C6)-alkenylen, karbonyl, sulfonyl, -CO-(CrC6)-
alkylen- eller -CO-CH2=CH-, og
D betegner hydrogen, fenyl, naftyl, fluorenyl,
pyridyl, imidazolyl, pyrrolidinyl eller indolyl,
eller
Pm og R5 betegner sammen med nitrogenatomet de er bundet til, en piperidin eller piperazinring som eventuelt kan være substituert en eller flere ganger, uavhengig av hverandre med restene hydroksy, (Ci-C6)-alkoksy, (CrC6)-alkyl, HO-(C,-C6)-alkyl, HO-(C2-C6)-alkenyl, eller E-G der E betegner en valensstrek, Ci-C6-alkylen eller C2-C6-alkenylen,
G betegner benzyhydryl, pyridyl, fenyl, eller pyridazinyl som eventuelt er substituert med en eller flere substituenter valgt blant CrC6-alkyl,
CF3, N02 eller S02NH2,
idet gruppene oppført under D eventuelt kan være substituert en eller flere ganger med halogen, hydroksy, tio, Ci-C6-alkyl, hydroksy-Ci-C6-alkyl, CrC6-alkoksy, CrC6-alkyltio, amino, Ci-C6-alkylamino, Ci-C6-dialkylamino, nitro, karboksyl, karboksamido, CrC6-alkoksykarbonyl, amino eller aminokarbonyl som eventuelt er substituert en eller to ganger med Ci-C6-alkyl, nitril, okso, sulfamoyl, CrC6-alkylkarbonyloksy, CF3, fenyl, benzoyl, fenoksy og benzyloksyfenyl,
under forutsetning av at -NR4R5 ikke er -NH2,
og farmasøytisk akseptable salter derav, så vel som farmasøytiske preparater inneholdende disse forbindelsene og anvendelse av disse forbindelsene for fremstilling av famasøytiske midler.
Det er spesielt foretrukket at Ri betegner n-octyl, n-decyl, fenyl, bifenyl-eller 4-fenoksyfenyl, der den terminale fenylgruppe er usubstituert eller substituert medNH2, N02, S02, NH2, S02CH3 (CrC4)-alkyl, (C,-C4)-alkoksy, cyano eller halogen.
Det er videre spesielt foretrukket nitrogen, R4 og R5 danner en piperazinring som er substituert med en fenyl, en pyridinyl eller en pyridazinylring.
Mest foretrukket er forbindelsen 5-(4'-bifenyl)-5-[N-4(4-nitrofenyl)piperazinyl]barbitursyre.
Halogen er underforstått som klor, brom, jod og spesielt klor.
Heteroarylrestene oppført for Pm og R5 betegner fortrinnsvis en pyridin-, eller imidazolring.
Dersom R4 og R5 danner en ring sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, er disse fortrinnsvis 6-leddede ringer, foretrukket piperazin.
Dersom forbindelser med generell formel I inneholder ett eller flere asymmetriske karbonatomer, er de optisk aktive forbindelser med generell formel I også omfattet av foreliggende oppfinnelse.
Betegnelsen "flere" betyr i forbindelse med heteroatomer i monosykliske eller bisykliske grupper fortrinnsvis 1, 2 eller 3, idet det mest foretrukne heteroatom er nitrogen.
Betegnelsen "flere" betyr i forbindelse med substituenter eller substitusjon fortrinnsvis 1 til 5, mer foretrukket 1, 2 eller 3, mest foretrukket 1 eller 2.
Substitusjoner av monosykliske eller bisykliske grupper i Rl9 R4 og R5, er hydroksy, alkoksy, sulfonyl.
Den foretrukne ringstruktur dannet sammen med nitrogen, R4 og R5, er piperazin, hvilke fortrinnsvis er substituert i 4-posisjonen.
Forbindelser med generell formel I kan syntetiseres ved hjelp av velkjente fremgangsmåter, fortrinnsvis ved at
a) en forbindelse med generell formel II
hvori X, Y, Z, Ri, R2 og R3 har de ovenfor angitte betydninger og T representerer en
forlatende gruppe, slik som halogen eller OS02Ré, der halogen betegner klor, brom
eller jod og R6 betegner en aryl- eller metylrest, omsettes med en forbindelse med generell formel III
hvori R4 og R5 har betydningene angitt ovenfor, etterfulgt av eventuelt omdannelse til farmakologisk akseptable salter eller
b) forbindelser med generell formel IV
hvori Ri, R4 og R5 har de ovennevnte betydninger, Y og Z betegner uavhengig av hverandre oksygen, svovel eller NH-gruppe og R7 = metyl, etyl eller fenyl, omsettes med en forbindelse med generell formel V
hvori R2, R3 og X har de ovenfor angitte betydninger, etterfulgt av eventuelt omdannelse til farmakologisk akseptable salter,
eller
når R* og/eller R5 betegner en acyl-, alkylsulfonyl-, arylsulfonyl-, alkylaminokarbonyl-, arylaminokarbonyl-, alkoksykarbonyl-, aryloksykarbonyl-, alkylaminotiokarbonyl- eller arylaminotiokarbonylrest,
c) en forbindelse med generell formel VI
hvori X, Y, Z, R1? R2 og R3 har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med en
forbindelse med generell formel VII eller VIII
hvori R8 representerer en eventuelt substituert alkyl- eller arylrest, D = C(O), O-C(O), S02 eller en valensstrek. Hal = klor, brom eller jod og A betegner oksygen eller svovel,
eventuelt etterfulgt av omdannelse til farmakologisk akseptable salter.
Forbindelser med generell formel II er kjent i litteraturen. 2,4,6-pyrimidintrioner som er bromert i 5-posisjonen kan f.eks. syntetiseres ved omsetning av de egnede brommalonsyredialkylestere med urea (f.eks. Acta Chim. Acad. Sei. Hung. 107 (2), 139 (1991)). De tilsvarende bromerte eller klorerte forbindelser med generell formel II kan fremstilles ved omsetning av 2,4,6-pyrimidintrioner som er substituert med Ri i 5-posisjonen i form av brom (analogt med J. pr. Chemie 136, 329
(1933) eller J. Chem. Soc. 1931, 1870) eller sulfurylklorid (J. Chem. Soc. 1938, 1622). På samme måte kan det syntetiseres 2-imino-4,6-pyrimidindioner med generell formel II som er tilsvarende halogenert i 5-posisjonen analogt med Collect. Czech. Comm. 48 (1), 299 (1933). Omsetningen av 2-tia-4,6-pyirmidindioner, substituert med Ri i 5-posisjonen i form av brom, i iseddik (analogt med Am. Chem. J. 34, 186) fører til forbindelser med generell formel II som er tilsvarende bromert i 5-posisjonen.
Aminer med generell formel III er kommersielt tilgjengelige eller er vanligvis kjent i litteraturen.
Forbindelser med generell formel IV omsettes i overensstemmelse med kjente metoder med urea (se f.eks. J. Med. Chem. 70,1078 (1967) eller Helvetica Chim. Acta 34,459 (1959) eller Pharmacie 38 (1), 65 (1983)), tiourea (se f.eks. Indian J. Chem. 24 (10), 1094 (1985) eller J. Het. Chem. 18 (3), 635 (1981) eller guamdiner (se f.eks. Collect. Czech. Chem. Commun. 45 (12), 3583 (1980)) med generell formel
V.
Reaksjonene utføres vanligvis i alkohol, slik som metanol, etanol eller butanol, i nærvær av et egnet natriumalkoholat, ved temperaturer mellom 40 og 100 °C, og i tilfelle med guamdiner, også ved temperaturer opp til 200 °C (under trykk). I tilfelle med tiourea utføres prosessen ofte i nærvær av acetylklorid (også som et løsningsmiddel).
Forbindelser med generell formel IV er kjent fra litteraturen eller de kan produseres i overensstemmelse med prosesser kjent fra litteraturen. De kan f.eks. syntetiseres ved hjelp av svak sur hydrolyse av de tilsvarende bislaktimetere (se J. Chem. Soc. Chem. Comm. 5, 400 (1990)). Andre syntesemetoder er f.eks. beskrevet i Farmaco Ed. Sei. 31 (7), 478 (1976) eller Aust. J. Chem., 23 (6), 1229 (1970).
Urea, tiourea og guanidiner med generell formel V er kommersielt tilgjengelige.
Forbindelser med generell formel VI kan lett syntetiseres ved å omsette en egnet substituert acetamidomalonsyreester i overensstemmelse med fremgangsmåte b), etterfulgt av hydrolytisk spaltning av acetylgruppen (se Can. J. Chem. 42 (3), 605 (1964)).
Karboksylsyreklorider med generell formel VII er kjente eller de kan syntetiseres ved hjelp av vanlig kjente metoder fra de tilsvarende karboksylsyrer. Reaksjonen utføres vanligvis med tionylklorid eller fosfortribromid, fosforpenta-bromid eller fosforpentaklorid, i inerte løsningsmidler som diklormetan, dietyleter, dioksan eller tetrahydrofuran, ved temperaturer fra 0 til 50 °C, fortrinnsvis mellom 20 og 40 °C.
Klorformiatestere med generell formel VII er kjent i litteraturen eller de kan fremstilles ved hjelp av vanlig kjente metoder fra de tilsvarende alkoholer ved omsetning med fosgen eller disfogen. Reaksjonen foregår i inerte løsningsmidler, slik som f.eks. dietyleter, diklormetan, dioksan, tetrahydrofuran eller toluen, ved temperatur mellom -20 og 20 °C. I tilfelle med fosgen utføres reaksjonen i nærvær av base, vanligvis tertiære aminer, slik som f.eks. trietylamin, pyridin.
Sulfonsyreklorider med generell formel VII er kjente, eller de kan syntetiseres analogt med beskrevne metoder fra de tilsvarende sulfonsyrer ved omsetning med fosforpentaklorid eller tionylklorid. Reaksjonen utføres vanligvis i et inert løsningsmiddel, slik som f.eks. dimetylformamid, eller også uten et løsningsmiddel, ved temperaturer fra 20 til 180 °C, fortrinnsvis fra 50 til 100 °C.
Isocyanater med generell formel VIII er kjente, eller de kan syntetiseres ved hjelp av fremgangsmåter kjent i litteraturen. Egnede alkylhalogenider med generell formel Rg-Hal kan således f.eks. omsettes med kaliumcyanat analogt med Synthesis 1978, 760. Ytterligere metoder er å omsette et syreamid med generell formel R8-CONH2 med oksalylklorid for å dekomponere termisk et syreazid med generell formel Rg-CON3, eller å omsette et amin med generell formel R8-NH2 med fosgen (analogt med Ann. Chem. 562, 110).
Isotiocyanater med generell formel VIII er kjent i litteraturen, eller de kan syntetiseres analogt med kjente prosesser. Et amin med generell formel R8-NH2 tillates fortrinnsvis å reagere med karbondisulfid under alkaliske betingelser, analogt med Chem. Ber. 74, 1375.
Reaksjonen av karboksylsyrehalogenider, sulfonsyrehalogenider eller klorformiatestere med generell formel II, med aminer med generell formel VI, utføres vanligvis i en løsningsmiddel som diklormetan, dimetylformamid eller pyridin, med tilsetning av en hjelpebase, slik som trietylamin eller 4-dimetylaminopyridin, ved en temperatur mellom -10 og 50 °C, fortrinnsvis ved romtemperatur.
Forbindelser med generell formel I kan inneholde én eller flere kirale sentre, og kan derved foreligge i en racemisk eller en optisk aktiv form. Racematene kan separeres i enantiomerer i overensstemmelse med kjente metoder. Foretrukne diastereomere salter som kan separeres ved krystallisering dannes fira de racemiske blandinger ved reaksjon med en optisk aktiv syre, slik som f.eks. D- eller L-vinsyre, mandelsyre, maleinsyre, melkesyre eller kamfersulfonsyre, eller med et optisk aktivt amin, slik som f.eks. D- eller L-a-fenyletylamin, efedrin, kinidin eller cinkonidin.
Alkalisalter, jordalkalisalter som Ca- eller Mg-salter, ammoniumsalter, acetater eller hydroklorider, anvendes hovedsakelig som farmakologisk akseptable salter som produseres på vanlig måte, f.eks. ved titrering av forbindelsene med uorganiske eller organiske baser eller uorganiske syrer, slik som f.eks. natriumhydroksid, kaliumhydroksid, vandig ammoniakk, Ci-C4-alkylaminer, slik som f.eks. trietylamin, eller saltsyre. Saltene renses vanligvis ved utfelling fra vann/aceton.
De nye forbindelser med formel I og salter derav ifølge foreliggende oppfinnelse, kan administreres enteralt eller parenteralt i flytende eller fast form. I denne forbindelse kommer alle vanlige administreringsformer i befraktning, slik som f.eks. tabletter, kapsler, belagte tabletter, siruper, løsninger, suspensjoner etc. Vann som inneholder additiver, slik som stabilisatorer, løsningsmidler og buffere som er vanlige i injeksjonsløsninger, anvendes fortrinnsvis som injeksjonsmedium.
Slike additiver er f.eks. tartrat- og sitratbuffer, etanol, kompleksdannende midler (slik som etylendiamintetraeddiksyre og ikke-toksiske salter derav), høymolekylære polymerer (slik som flytende polyetylenoksid) for å regulere viskositeten. Flytende bærerstoffer for injeksjonsløsninger må være sterile og utleveres fortrinnsvis fra ampuller. Faste bærerstoffer er f.eks. stivelse, laktose, mannitol, metylcellulose, talkum, høydispergerte kiselsyrer, høymolekylære fettsyrer (slik som stearinsyre), gelatiner, agar-agar, kalsiumfosfat, magnesiumstearat, dyre- og plantefett, faste høymolekylære polymerer (slik som polyetylenglykoler); egnede preparater for oral administrering kan eventuelt også inneholde smaksmidler og søtningsstoffer.
Doseringen kan avhenge av forskjellige faktorer, slik som administreirngsmåte, art, alder og/eller individuell helsetilstand. Dosene som skal administreres daglig er ca. 10-1 000 mg/menneske, fortrinnsvis 100-500 mg/menneske, og kan inntas som en enkeltdose eller fordeles på flere administrer-inger.
Prodrugs av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er slike som omdannes in vivo til den farmakologisk aktive forbindelse. De mest vanlige prodrugs er karboksylsyreestere.
Ved foreliggende oppfinnelse er de følgende barbitur-syrederivaterfremstilt, i tillegg til forbindelser som kan oppnås ved å kombinere alle betydninger av substituenter nevnt i kravene: Forbindelse 1: 5-(4-[4-nitrofenyl)piperazinyl])-5-oktylbarbitursyre, Forbindelse 2: 5-[4-(fenyl)fenyl]-5-[(N-benzoyl-N-benzyl)-amino]barbitursyre,
Eksempel 1
5-( 1 -[ 4-( 2- hvdroksyetyl) piperazinyll)- 5- fenylbarbitursyre,
5-brom-5-fenylbarbitursyre (Acta. Chim. Acad. Sei. Hung. 107 139-45
(1981)) (7 mmol) og N-(2-hydroksyetyl)-piperazin (8 mmol) suspenderes i 40 ml absolutt etanol. Etter 3 timer under tilbakeløpskoking konsentreres blandingen i vakuum. Resten renses ved kromatografi på kiselgel (etylacetat/metanol 3:1). Fargeløse krystaller erholdes ved rekrystallisering fra isopropanol. Utbytte 56 %; kokepunkt 238-240 °C (dekomponering).
Eksempel 2
5 -( 1 - r4-( 4- metylfenyl) metyll - piperazinyl)- 5- fenylbarbitursyre
5-brom-5-fenylbarbitursyre (7 mmol) og N-(metyl-p-tolyl)-piperazin (8 mmol) suspenderes i 40 ml absolutt etanol. Etter 2 timer under tilbakeløpskoking konsentreres blandingen i vakuum. Resten tritureres med dietyleter, avsuges, vaskes på nytt med 20 ml dietyleter og tørkes. Råproduktet renses ved kromatografi på
kiselgel (aceton). Det erholdes fargeløse krystaller. Utbytte 72 %; kokepunkt 247-248 °C.
Eksempel 3
5-( 1 -\ 4 -( 4-( 4- metylfenvl)) butvl1piperazinvl)- 5- fenylbarbitursyre 4-(p-tolyl)-butylbromid.
Forbindelsen fremstilles analogt med litteraturbeskrivelsen. Synth. Commun. 22(20) 2945-8 (1992). Utbytte 91 %, fargeløs olje.
Fenyl-(4-(p-tolyl)-butyl)-malonsyredietylester.
Fenylmalonsyredietylester (8,8 mmol) oppløst i 5 ml absolutt tetrahydrofuran tilsettes dråpevis til 20 ml absolutt tetrahydrofuran og natriumhydrid (9,7 mmol). 4-p-tolylbutylbromid (8,8 mmol) oppløst i 10 ml absolutt tetrahydrofuran tilsettes deretter etter 15 minutter. Blandingen oppvarmes i 3 dager under tilbakeløpskoking. Løsningsmidlet konsentreres i vakuum. Resten oppløses i 50 ml etylacetat og ekstraheres med 2 x 50 ml vann. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres ved inndamping. Produktet renses ved kromatografi på kiselgel (heptan/etylacetat 9:1). Utbytte 55 %, fargeløs olje.
5-( 1 - r4-( 4-( 4- metvlfenyl)) butvnpiperazinyl)- 5- fenylbarbitursyre
Urea (4,6 mmol) og fenyl-(4-(p-tolyl)-butyl)-malonsyredietylester (3,1 mmol) tilsettes til en oppløsning av natriumetylat (6,2 mmol) i absolutt etanol. Blandingen oppvarmes i 12 timer under tilbakeløpskoking og konsentreres deretter i vakuum, og resten oppløses i 15 ml vann. Blandingen justeres til pH 1-2 med 6 N saltsyre og ekstraheres med 2 x 30 ml etylacetat. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres ved inndamping. Resten renses ved kromatografi på kiselgel (heptan/etylacetat 3:1). Utbytte 46 %, fargeløse krystaller; smeltepunkt 163-165 °C.
Eksempel 4
5-( l- r4-( 2- hvdroksyetyl) piperidinyll)- 5- fenylbarbitursyre
14,6 g (50 mmol) fenylmalonsyredietylester og deretter 10 g (166 mmol) urea, tilsettes langsomt til 1,3 g natrium i 40 ml metanol under omrøring. Blandingen oppvarmes i 2 timer under lett koking. Ved denne prosess blandes et bunnfall. Blandingen avkjøles til 10-15 °C og blandes deretter langsomt med 12,9 g (100 mmol) 4-(2-hydroksyetyl)piperidin, 13,8 g (100 mmol) kaliumkarbonat og 2,87 ml (112,3 mmol) brom. Blandingen omrøres i 2 timer ved 10-15 °C og oppvarmes deretter langsomt til koking og tilbakeløpskokes i én time. Etter avkjøling helles blandingen over i 240 ml 1 n salpetersyre, løsningen vaskes én gang med toluen og nøytraliseres med en mettet natriumacetatløsning. Det utfelles en grå masse som oppløses i varm etanol. Den varme løsning behandles med aktivt karbon og blandes med varmt vann inntil løsningen begynner å bli uklar. Etter avkjøling blir krystallene sugefiltrert. Utbytte: 7,3 g = 44 %; smeltepunkt: 222-223 °C.
Eksempel 5
5- fenyl- 5-( 1 - piperidinyl) barbitursyre
Det oppnås 5-fenyl-5-(l-pipeirdinyl)barbitursyre i et utbytte på 92 %; smeltepunkt 244-246 °C, analogt med eksempel 4 ved anvendelse av piperidin i stedet for 4-(2-hydroksyetyl)piperidin.
Eksempel 6
5 -\ 1 -( 4- hydroksy) piperidinyll- 5- fenylbarbitursyre
Det oppnås 5-[l-(4-hydroksy)piperidinyl]-5-fenylbarbitursyre i et utbytte på 39 %; smeltepunkt 241-242 °C (fra etanol), analogt med eksempel 4 ved anvendelse av 4-hydroksypiperidin i stedet for 4-(2-hydroksyetyl)piperidin.
Eksempel 7
5- 1" 1 -( 4, 4- dimetyl) piperidinyll- 5- fenylbarbitursyre
Det oppnås 5-[l-(4,4-dimetyl)piperidinyl]-5-fenylbarbitursyre i et utbytte på 69 %; smeltepunkt 238-240 °C (fra etanol/vann), analogt med eksempel 4 ved anvendelse av 4,4-dimetylpiperidin i stedet for 4-(2-hydroksyetyl)piperidin.
Eksempel 8
5- ri-( 4- metvl)- piperidinyl1- 5- fenvlbarbitursyre
Det oppnås 5-[l-(4-metyl)-piperidinyl]-5-fenylbarbitursyre i et utbytte på 87 %; smeltepunkt 208-209 °C (fra metanol/vann), analogt med eksempel 4 ved anvendelse av 4-metylpiperidin i stedet for 4-(2-hydroksyetyl)piperidin.
Eksempel 9
5- 1" 1 -( 4- metoksy) piperidinvll- fenylbarbitursyre
Det oppnås 5-[l-(4-metoksy)piperidinyl]-fenylbarbitursyre i et utbytte på 67 %; smeltepunkt 184-185 °C (fra etanol/vann), analogt med eksempel 4 ved anvendelse av 4-metoksypiperidin i stedet for 4-(2-hydroksyetyl)piperidin.
Eksempel 10
5- etyl- 5- ri-( 4- metyl) piperidinvllbarbitursyre
14,1 g (75 mmol) etylmalonsyredietylester og deretter 15 g (264 mmol) urea tilsettes langsomt til 1,95 g natrium i 60 ml metanol under omrøring. Etter koking i 2 timer dannes et bunnfall. Det avkjøles til 10-15 °C og blandes langsomt suksessivt med 15 g (15 mmol) 4-metylpiperidin, 21 g (150 mmol) kaliumkarbonat og 4,3 ml (168 mmol) brom. Blandingen omrøres i 2 timer ved denne temperatur, oppvarmes langsomt til koking og tilbakeløpskokes i én time. Etter avkjøling helles blandingen over i 360 ml IN salpetersyre, løsningen vaskes én gang med toluen og blandes med et overskudd av mettet natriumacetatløsning. Det utfelte bunnfall rekrystalliseres fra etanol med tilsetning av aktivt karbon. Utbytte: 4,4 g = 23 %; smeltepunkt: 194-195 °C.
Eksempel 11
5- etyl- 5- F 1 -( 4- metoksy) piperidinyllbarbitursyre
5-etyl-5-[l-(4-metoksy)piperidinyl]barbitursyre oppnås i et utbytte på 15 %; smeltepunkt: 201-202 °C (fra etanol) analogt med eksempel 10 ved anvendelse av 4- metoksypiperidin i stedet for 4-metylpiperidin.
Eksempel 12
5- etyl- 5- f 1 -( 4- hvdroksv) piperidinyllbarbitursvre
5-etyl-5-[l-(4-hydroksy)piperidinyl]barbitursyre oppnås i et utbytte på 5 %; smeltepunkt: 110-112 °C (fra etanol) analogt med eksempel 10 ved anvendelse av 4- hydroksypiperidin i stedet for 4-metoksypiperidin.
Eksempel 13
5- etyl- 5-|~ 1 -( 4-( 2- hydroksyetyl) piperidinyl) lbarbitursyre
5-etyl-5-[l-(4-(2-hydroksyetyl)piperidinyl)]barbitursyre oppnås i et utbytte på 17 %; smeltepunkt: 238-240 °C (fra metanol) analogt med eksempel 10 ved anvendelse av 4-(2-hydroksyetyl)-piperidin i stedet for 4-metylpiperidin.
Eksempel 14
5-( 4- metoksyfenyl)- 5- rN-( 2- hydroksyetyl) piperazinyllbarbitursyre
a) Fremstilling av etyl- 4- metoksyfenylacetat
En oppløsning av 4-metoksyfenyleddiksyre (2 g) og
paratoluensulfonsyre (230 mg) i 30 ml etanol tilbakeløpskokes i 2 timer. Løsningsmidlet avdampes under redusert trykk og resten suspenderes i en mettet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat, og ekstraheres to ganger med etylacetat. De organiske ekstrakter oppsamles, vaskes med vann og tørkes over natriumsulfat for å gi, etter avdamping av løsningsmidlet under redusert trykk, 2,14 g av produktet.
b) Fremstilling av etyl- 4- metoksyfenylmalonat
En blanding av etyl-4-metoksyfenylacetat (27,8 g) og natrium (3,68 g) i 90 ml dietylkarbonat tilbakeløpskokes i 3 timer, deretter avdampes løsningsmidlet under redusert trykk og resten fortynnes med vann og nøytraliseres med eddiksyre. Den vandige fase ekstraheres to ganger med dietyleter. De organiske ekstrakter sammenslås og vaskes to ganger med 1 N natriumhydroksid og én gang med vann, deretter tørkes den organiske fase over natriumsulfat og konsentreres til tørrhet. 34,2 g av produktet erholdes.
c) Fremstilling av 5-( 4- metoksyfenyl) barbitursyre
Til en oppløsning av 660 mg natrium i 50 ml etanol tilsettes 3,86 g etyl-4-metoksyfenylmalonat og 1,28 g urea. Reaksjonsblandingen tilbakeløpskokes i 3 timer. Det utfelles et hvitt, fast materiale som oppsamles ved filtrering og oppløses på nytt i 15 ml vann. Løsningen surgjøres til pH = 1-2 ved tilsetning av 6 N saltsyre. Det utfelles et hvitt, fast materiale som filtreres og vaskes på filteret med vann. Etter tørking under vakuum ved 50 °C i flere timer erholdes 2,28 g av produktet.
d) Fremstilling av 5- brom- 5-( 4- metoksvfenyl) barbitursyre
Til en suspensjon av 5-(4-metoksyfenyl)barbitursyre (222 mg) i 3 ml
vann, avkjølt til 0-5 °C med et isbad, tilsettes dråpevis 136 ul 48 % hydrogenbromid og 56 ul brom. Etter én time ved en temperatur lavere enn 10 °C oppsamles det utfelte faste materiale ved filtrering og vaskes på filteret med vann. Det faste materiale tørkes i flere timer under vakuum ved 50 °C for å gi 283 mg av produktet.
e) Fremstilling av tittelforbindelsen
En oppløsning av 5-brom-5-(4-metoksyfenyl)barbitursyre (11,5 g) og N-(2-hydroksyetyl)piperazin (15,755 g) i 260 ml metanol, tilbakeløpskokes i ca. 2 timer, deretter oppsamles det utfelte, faste materiale ved filtrering, gjenoppløses i 100 ml metanol og tilbakeløpskokes i én time. Det faste materiale filtreres på nytt og tørkes ved 80 °C under vakuum for å gi 9 g av produktet inneholdende 8-9 % metanol. Det faste materiale oppløses i 40 ml 1 N saltsyre, løsningen gjøres basisk med 3,42 g natriumhydrogenkarbonat og avkjøles til 0-5 °C i 4 timer. Produktet gjenvinnes ved filtrering og tørkes under vakuum ved 80 °C i flere timer for å gi 8,55 g av det rene produkt, smeltepunkt 247-248 °C.
'H-NMR i d6-DMS0: 2,36 ppm (m, 6H); 2,55 ppm (m, 4H); 3,44 ppm (q, 2H); 3,74 ppm (s, 3H); 4,33 ppm (t, 1H); 6,95 ppm (d, 2H); 7,3 ppm (d, 2H); 11,54 ppm (br s, 2H).
Eksempel 15
5- T3 -( 4- metoksyfenyl) propyll - 5- r4-( 2- hydroksvetvl) piperazinvl1barbitursyre
a) Fremstilling av 3-( 4- metoksyfenyl) propionylklorid
Til en suspensjon av 3-(4-metoksyfenyl)propionsyre (10 g) i 150 ml
toluen, tilsettes 8 ml tionylklorid og blandingen oppvarmes til 65 °C i 4 timer. Løsningsmidlet avdampes under redusert trykk og resten gjenoppløses i toluen og konsentreres til tørrhet. Denne prosedyre gjentas to ganger. 11 g av produktet erholdes som en gul olje.
b) Fremstilling av 5- r3-( 4- metoksyfenyl) propionyl1barbitursyre
Til en suspensjon av barbitursyre (6,4 g) i 48 ml pyridin tilsettes dråpevis 11 g 3-(4-metoksyfenyl)propionylklorid, og blandingen omrøres ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen helles deretter over på is og surgjøres til pH = 1 ved en tilsetning av 6 N saltsyre. Det utfelles et fast materiale som filtreres og resuspenderes i metanol. Suspensjonen oppbevares under omrøring i 15 minutter og deretter gjenvinnes det faste materiale ved filtrering for å gi 12,2 g av produktet, smeltepunkt 248-250 °C.
c) Fremstilling av 5-[ 3-( 4- metoksyfenyl) propyllbarbitursyre
Til en suspensjon av 10 g 5-[3-(4-metoksyfenyl)propionyl]barbitursyre i
100 ml eddiksyre tilsettes porsjonsvis 4,5 g natriumcyanborhydrid og deretter oppvarmes blandingen til 60 °C. Etter én time avkjøles reaksjonsblandingen til romtemperatur og helles over på is. Etter 30 minutter blir det ved filtrering gjenvunnet et fast materiale som tørkes under vakuum ved 50 °C for å gi 8,74 g av produktet, smeltepunkt 195-197 °C.
d) Fremstilling av 5- brom- 5- r3-( 4- metoksvfenvl) propvl1barbirursvre
En blanding av 5-[3-(4-metoksyfenyl)propyl]barbitursyre (2,4 g), N-bromsuccinimid (2 g) og dibenzoylperoksid (katalytisk mengde) i 110 ml karbontetraklorid, tilbakeløpskokes i ca. én time og deretter filtreres det utfelte faste materiale. Det faste materiale gjenoppløses i etylacetat og filtreres gjennom en kiselgelkake for å eliminere rester av succinimid. Den organiske fase konsentreres deretter til tørrhet og resten krystalliseres fra en blanding av dietyleter og karbontetraklorid. Det utfelles et blekgult, fast materiale som filtreres og tørkes under vakuum ved 60 °C for å gi 2,8 g av produktet, smeltepunkt 113-114 °C.
e) Fremstilling av tittelforbindelsen
En blanding av 5-brom-5-[3-(4-metoksyfenyl)propyl]barbitursyre (710
mg) og N-(2-hydroksyetyl)piperazin (281 mg) i 25 ml etanol, tilbakeløpskokes i 4 timer. Løsningsmidlet avdampes under redusert trykk og resten deles mellom 1 N saltsyre og etylacetat. Den vandige fase gjøres basisk til pH = 6-7 og ekstraheres med etylacetat. Den organiske fase konsentreres til tørrhet og resten krystalliseres fra etylacetat for å gi 30 mg av produktet.
<!>H-NMR i d6-DMSO: 1,32 ppm (m, 2H); 1,86 ppm (m, 2H); 2,33 ppm (m, 6H); 2,45 ppm (m, 2H); 2,53 ppm (m, 4H); 3,43 ppm (q, 2H); 3,7 ppm (s, 3H); 4,35 ppm (t, 1H); 6,8 ppm (d, 2H); 7,04 ppm (d, 2H); 11,53 ppm (br s, 2H).
Eksempel 16
5- fenvl- 5- r4-( 2- hydroksvetyliden) piperidinyl1barbitursyre
a) Fremstilling av 4-( etoksykarbonylmetyliden) piperidin
Til en suspensjon av natriumhydrid (2,6 g) i 30 ml tetrahydrofuran,
avkjølt til 0 °C og oppbevart under nitrogenatmosfære, tilsettes dråpevis 13 ml trietylfosfonoacetat oppløst i 10 ml tefrahydrofuran. Temperaturen bringes deretter til romtemperatur og omrøringen fortsettes i 30 minutter. Blandingen avkjøles på nytt til 0 °C og tilsettes dråpevis en løsning fremstilt ved at det til en oppløsning av 4-piperidon-monohydrat-hydroklorid (10 g) i THF, tilsettes porsjonsvis 2,6 g
natriumhydrid, etterfulgt av filtrering for å fjerne det dannede natriumklorid. Ved slutten av tilsetningen bringes temperaturen til romtemperatur og omrøringen fortsettes i 20 timer. Løsningsmidlet avdampes deretter under redusert trykk og resten gjenoppløses i etylacetat og vaskes med 1 N saltsyre. Den vandige fase ekstraheres med etylacetat og kloroform, deretter blir den gjort basisk til pH = 9-10 ved tilsetning av 20 % natriumhydroksid og ekstraheres med kloroform. Den vandige fase blir deretter på nytt vasket med salt og ekstrahert med kloroform tre ganger. De sammenslåtte ekstrakter tørkes over natriumsulfat og inndampes for å gi 7,1 g av produktet som en gul olje.
b") Fremstilling av 4-( hydroksvetyliden) piperidin
En oppløsning av 15 ml DIB AL (1,5 M løsning i toluen) i 20 ml toluen, tilsettes dråpevis 0,976 g 4-(etoksykarbonylmetyliden)piperidin, oppløst i noen få ml toluen. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 2 timer, den avkjøles deretter til 0-5 °C og tilsettes dråpevis metanol inntil gassutviklingen kan observeres. Blandingen konsentreres til et lite volum og dietyleter tilsettes: Det utfelles et hvitt, fast materiale som filtreres fira. Den organiske fase konsentreres til tørrhet, gjenoppløses i dietyleter og filtreres på nytt. Den klare løsning konsentreres til tørrhet for å gi 500 mg av produktet.
c) Fremstilling av tittelforbindelsen
En blanding av 5-brom-5-fenylbarbitursyre (2,45 g), 4-(hydroksyetyliden)piperidin (1,053 g) og trietylamin (1,15 ml) i 50 ml etanol, tilbakeløpskokes i 2 timer. Løsningsmidlet avdampes under redusert trykk og resten renses ved kiselgelkromatografi (40 g; elueringsmiddel: etylacetat/petroleumseter 8:2), for å gi 450 mg av produktet.
'H-NMR i d6-DMSO: 2,13 ppm (m, 4H); 2,55 ppm (m, 4H); 3,89 ppm (d, 2H); 4,46 ppm (br s, 1H); 5,24 ppm (t, 1H); 7,42 ppm (m, 5H); 11,6 ppm (br s, 2H).
Det gjenvinnes også 50 mg 5-fenyl-5-[4-(2-hydroksyetyl)-l,2,5,6-tetrahydropyridinyljbarbitursyre som et biprodukt.
'H-NMR i d6-DMSO: 1,96 ppm (m, 2H); 2,09 ppm (t, 2H); 2,64 ppm (t, 2H); 3,00 ppm (m, 2H); 3,47 ppm (q, 2H); 4,43 ppm (t, 1H); 5,3 ppm (m, 1H); 7,4 ppm (s, 5H); 11,63 ppm (br s, 2H).
Eksempel 17
5- fenvl- 5- rN-( 2- hvdroksvetvl) piperazinvl1- 2- tiobarbitursvre
a) Fremstilling av dietyl- 2- brom- 2- fenylmalonat
Til en oppløsning av dietyl-2-fenylmalonat (15 ml) i 200 ml
tetrahydrofuran, oppbevart ved 0 °C og under nitrogenatmosfære, tilsettes 3,475 g natriumhydrid og blandingen oppbevares i 30 minutter under omrøring ved 0 °C og bringes deretter til romtemperatur. Etter avkjøling på nytt til 0 °C tilsettes reaksjonsblandingen 14,3 g N-bromsuccinimid. Etter ca. 15 minutter blir det utfelte hvite, faste materiale filtrert fra og filtratet konsentreres til tørrhet for å gi en rest som gjenoppløses i kloroform og tørkes over natriumsulfat. Løsningsmidlet avdampes under redusert trykk for å gi 15,66 g av produktet.
b) Fremstilling av dietvl- 2- fenvl- 2- r4-( 2- hvdroksvetvl) piperazinyllmalonat
En oppløsning av dietyl-2-brom-2-fenylmalonat (16,8 g) i 150 ml
dimetylsulfoksid oppvarmes til 90-100 °C, deretter tilsettes N-(2-hydroksyetyl)piperazin (27,9 g) og reaksjonsblandingen oppvarmes i ytterligere 4 timer. Blandingen helles over i vann og ekstraheres med etylacetat tre ganger. De sammenslåtte organiske ekstrakter vaskes med 1 N saltsyre. Den vandige fase gjøres basisk med 1 N natriumhydroksid til pH = 8-9 og ekstraheres to ganger med etylacetat. De organiske ekstrakter oppsamles og vaskes med en mettet vandig løsning av natriumklorid og tørkes over natriumsulfat. Etter fjerning av løsningsmidlet under redusert trykk blir resten krystallisert fira dietyleter/petroleumseter 1:1 for å gi 6,5 av produktet, smeltepunkt 63-64 °C.
c) Fremstilling av tittelforbindelsen
Til en oppløsning av natrium (27 mg) i 3 ml etanol tilsettes 218 mg
dietyl-2-fenyl-2-[4-(2-hydroksyetyl)piperazinyl]malonat og 288 mg tiourea, deretter tilbakeløpskokes blandingen i ca. 13 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles til romtemperatur og 140 (il eddiksyre tilsettes, deretter avdampes løsningsmidlet under redusert trykk. Resten gjenoppløses i en blanding av etylacetat og metanol, 9:1. Det utskilte, faste materiale filtreres fra og filtratet konsentreres til tørrhet og renses ved kiselgelkromatografi (elueringsmiddel: fra etylacetat til etylacetat/metanol 9:1), for å gi, etter krystallisering fra etylacetat, 30 mg av produktet, smeltepunkt > 250 °C.
'H-NMR i d6-DMSO: 2,4 ppm (m, 6H); 2,59 ppm (m, 4H); 3,46 ppm (q, 2H); 4,4 ppm (t, 1H); 7,4 ppm (m, 5H); 12,5 ppm (br s, 2H).
Eksempel 18
5- fenyl- 5- rN-( 2- hydroksyetyl) piperazinyll- 2- azobarbitursyre
Til en oppløsning av natrium (70 mg) i 5 ml etanol, tilsettes 218 mg dietyl-2-fenyl-2-[4-(2-hydroksyetyl)piperazinyl]malonat (eksempel 4 - trinn b) og 172 mg guanidinhydroklorid, og blandingen tilbakeløpskokes i 18 timer. Ytterligere 57 mg guanidinhydroklorid tilsettes og blandingen tilbakeløpskokes i ytterligere 6 timer. Temperaturen bringes til romtemperatur og eddiksyre tilsettes inntil nøytralisering, deretter avfiltreres det dannede faste materiale. Filtratet konsentreres til tørrhet og gjenoppløses i etanol, og etter tilsetning av etylacetat utfelles et fast materiale. Etter én time ved -4 °C gjenvinnes det hvite, faste materiale ved filtrering og rekrystalliseres fra metanol (2 ml) for å gi, etter tørking under vakuum ved 90 °C i 4 timer, 78 mg av produktet, smeltepunkt > 250 °C.
'H-NMR i d6-DMSO: 2,33 ppm (m, 6H); 2,54 ppm (m, 4H); 3,41 ppm (t, 2H); 4,33 ppm (br s, 1H); 7,00 ppm (br s, 1H); 7,33 ppm (m, 5H); 7,5 ppm (br s, 1H); 11,4 ppm (br s, 1H).
Eksempel 19
5- benzvl- 5- rN-( 2- hvdroksvetvl) piperazinvl1barbitursvre
a) Fremstilling av 5- benzvlidenbarbitursyre
En suspensjon av 5 g barbitursyre i 50 ml vann oppvarmes inntil den er
fullstendig oppløst, deretter tilsettes 4,5 ml benzaldehyd. Blandingen tilbakeløpskokes i én time og det utfelte faste materiale filtreres, vaskes flere ganger med vann og tørkes under vakuum ved 100 °C for å gi 8,17 g av produktet, smeltepunkt > 258 °C.
b) Fremstilling av 5- benzylbarbitursyre
Til en suspensjon av 5-benzylidenbarbitursyre (4 g) i 200 ml metanol,
tilsettes porsjonsvis 1,4 g natriumborhydrid. 10 minutter etter tilsetningen tilsettes 100 ml vann og blandingen surgjøres med 1 N saltsyre til pH = 2. Løsningsmidlet avdampes og den vandige fase ekstraheres med etylacetat. De sammenslåtte ekstrakter tørkes over natriumsulfat og konsentreres til tørrhet. Det oppnås 3,6 g krystallisert produkt, smeltepunkt 207-209 °C.
c) Fremstilling av 5- brom- 5- benzylbarbitursyre
Til en suspensjon av 5-benzylbarbitursyre (1,7 g) i 15 ml vann, avkjølt til
0-5 °C, tilsettes 1 ml 48 % hydrogenbromid, etterfulgt av at det til reaksjonsblandingen tilsettes dråpevis 0,437 ml brom. Etter én time under omrøring ved en temperatur lavere enn 10 °C separeres det dannede faste materiale ved filtrering og vaskes med vann. Det erholdes 2,17 g av produktet, smeltepunkt 164-166 °C.
d) Fremstilling av tittelforbindelsen
En oppløsning av 5-brom-5-benzylbarbitursyre (2,15 g) og N-(2-hydroksyetyl)piperazin i 50 ml etanol, tilbakeløpskokes i 4 timer, avkjøles deretter til romtemperatur og tilsettes 4 ml trietylamin. Løsningsmidlet avdampes og den hvite rest gjenoppløses i en blanding av etylacetat/metanol, 3:1. Et orange, fast materiale krystalliserer og gjenvinnes ved filtrering. Etter rekrystallisering fra etanol erholdes 0,62 g av produktet, smeltepunkt 243-246 °C. 1 H-NMR i d6-DMSO: 2,43 ppm (t, 2H); 2,58 ppm (m, 4H); 3,03 ppm (m, 4H); 3,34 ppm (s, 2H); 3,49 ppm (q, 2H); 4,5 ppm (t, 1H); 7,13 ppm (m, 5H); 8,8 ppm (br s, 2H).
Eksempel 20
5- rN-( 2- hvdroksvetyl) piperazinvl1 - 5 -( 4- hvdroksvfenyl) barbitursyre
a) Fremstilling av 5-( 4- hydroksyfenyl) barbitursvre
Til en suspensjon av 5-(4-metoksyfenyl)barbitursyre (222 mg) i 5 ml
metylenklorid, oppbevart ved -5/-10 °C og under nitrogenatmosfære, tildryppes en løsning av bortribromid (473 ul) i 2 ml metylenklorid. Omrøringen fortsettes i ytterligere 2 timer ved -5 °C, deretter bringes temperaturen til romtemperatur og omrøringen fortsettes i ytterligere 20 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles på nytt til 0 °C med et isbad og gjøres basisk til pH = 9-10 ved dråpevis tilsetning av 5 % natriurnhydroksid. Den vandige fase separeres, filtreres gjennom en celittplugg, avkjøles med et isbad og surgjøres til pH = 1 med 37 % saltsyre. Det utfelles et hvitt, fast materiale som etter én time separeres ved filtrering og tørkes under vakuum ved 60 °C for å gi 215 mg av produktet.
b) Fremstilling av 5- r4-( tert. butyldimetylsilyloksy) fenyllbarbitursyre
Til en oppløsning av 5-(4-hydroksyfenyl)barbirursyre (1,9 g) og
tert.butyldimetylsilylklorid (4,68 g) i 20 ml vannfritt dimetylformamid, tilsettes 4,4 g imidazol og blandingen oppvarmes til 55 °C i 5 timer. Temperaturen bringes deretter til romtemperatur og reaksjonsblandingen helles over i 1 N saltsyre og ekstraheres to ganger med etylacetat. De sammenslåtte organiske ekstrakter vaskes med vann og tørkes over natriumsulfat. Ved konsentrasjon av løsningen utfelles et hvitt, fast materiale som oppbevares ved 0 °C over natten og deretter filtreres for å gi 2,185 g av produktet.
c) Fremstilling av 5- brom- 5- r( 4- tert. bu1yloUmeMsilvloksv) fenvl1barbitursvre
Til en suspensjon av 5-[4-(tert.butyldimetylsilyloksy)fenyl]barbitursyre
(330 mg) og dibenzoylperoksid (katalytisk mengde) i 10 ml karbontetraklorid, tilsettes 210 mg N-bromsuccinimid. Blandingen omrøres ved romtemperatur i én time, deretter avdampes løsningsmidlet og resten renses ved kiselgelkromatografi (elueringsmiddel: petroleumseter/etylacetat 8:2), for å gi 260 mg av produktet.
d) Fremstilling av 5- rN-( 2- hvdroksvetvl) piperazinyll- 5- r( 4-tert. butvldimetylsilyloksv) fenyllbarbitursyre
En oppløsning av 5-brom-5-[(4-tert.butyldimetylsilyloksy)fenyl]barbitursyre (260 mg) og N-(2-hydroksyetyl)piperazin (98 mg) i 5 ml etanol, tilbakeløpskokes i én time og bringes deretter til romtemperatur og tilsettes 0,3 ml trietylamin. Løsningsmidlet avdampes og resten renses ved kiselgelkromatografi (25 g; elueringsmiddel: etylacetat/metanol 3:1), for å gi, etter krystallisering fra etylacetat, 170 mg av produktet, smeltepunkt 220-221 °C.
e) Fremstilling av tittelforbindelsen
En blanding av 5-[N-(2-hydroksyetyl)piperazinyl]-5-[(4-tert.butyldimetylsilyloksy)fenyl]barbitursyre (148 mg), tetrabutylammoniumfluorid (1,1 Mi THF; 0,6 ml) og eddiksyre (290 ul) i 10 ml telxahydrofuran, oppbevart ved 0 °C, omrøres i 2 timer og 30 minutter og løsningsmidlet avdampes deretter og resten renses ved kiselgelkromatografi (12 g; elueringsmiddel: etylacetat/metanol 3:1) for å gi, etter krystallisering fra etylacetat og rekrystallisering fra etylacetat/metanolbland-ing, 40 mg av produktet, smeltepunkt > 25 °C. 1 H-NMR i d6-DMSO: 2,37 ppm (m, 6H); 2,55 ppm (m, 4H); 3,45 ppm (q, 2H); 4,35 ppm (t, 1H); 6,76 ppm (d, 2H); 7,17 ppm (d, 2H); 9,72 ppm (s, 1H); 11,47 (br s, 2H).
Eksempel 21
5- fN-( 2- hy( frolcsvetyl) piperazmyll- 5-( 3- hydrolcsvfenvl) barbitursvre
a) Fremstilling av etyl- 3- hydroksyfenvlacetat
En suspensjon av 3-hydroksyfenyleddiksyre (5,4 g) og
paratoluensulfonsyre (650 mg) i 80 ml etanol, tilbakeløpskokes i 4 timer, deretter avdampes løsningsmidlet og resten oppløses i etylacetat og vaskes to ganger med en mettet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat. Den organiske fase tørkes over natriumsulfat og løsningsmidlet avdampes for å gi 6,08 g av produktet som en gul olje.
b) Fremstilling av etyl- 3-( tetr. buMdimetylsilyloksv) fenylacetat
Til en oppløsning av etyl-3-hydroksyfenylacetat (6 g) og
tert.butyldimetylsilylklorid (6 g) i 80 ml vannfritt dimetylformamid, tilsettes 5,66 g imidazol, og blandingen omrøres ved romtemperatur i 1,5 time. Reaksjonsblandingen helles deretter over i vann og ekstraheres to ganger med etylacetat. De sammenslåtte organiske ekstrakter tørkes over natriumsulfat og konsentreres i tørrhet for å gi 10 g av produktet som en gul olje.
c) Fremstilling av dietyl- 3-( tetr. butyldimetylsilvloksy) fenylmalonat
Til en oppløsning av etyl-3-(tert.butyldimetylsilyloksy)fenylacetat (10 g)
i 25 ml dietylkarbonat, tilsettes porsjonsvis 0,86 g natrium og blandingen tilbakeløpskokes i 2 timer. Løsningsmidlet avdampes og resten helles over i vann (90 ml). pH justeres til pH = 6 med eddiksyre og blandingen ekstraheres med dietyleter. Den organiske fase tørkes over natriumsulfat og konsentreres til tørrhet for å gi 10 g av en oransje olje som renses ved kiselgelkromatografi (elueringsmiddel: petroleumseter/etylacetat 95:5), for å gi 2,45 g av produktet.
d) Fremstilling av 5- F3-( tert. butyldimetylsilyloksy) fenyllbarbitursyre
Til en oppløsning av dietyl-3-(tert.butyldimetylsilyloksy)fenylmalonat
(1,5 g) i 15 ml etanol, tilsettes 0,445 g natriumetoksid og 0,295 g urea, og blandingen tilbakeløpskokes i 3 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles til romtemperatur og det dannede faste materiale filtreres. Det faste materiale gjenoppløses i vann, pH justeres
til pH = 1-2 med 6 N saltsyre, og det faste materiale som utfelles gjenvinnes ved filtrering. Filtratet konsentreres for å fjerne etanolen, deretter gjøres løsningen basisk og ekstraheres med etylacetat. Den organiske fase konsentreres til tørrhet for å gi 250 mg rest som sammenslås med den tidligere filtrerte rest (350 mg). Den således erholdte rest inneholder en blanding av produktet sammen med det desilylerte derivat.
En slik rest (550 mg) oppløses i 5 ml vannfritt dimetylformamid, og 790 mg tert.butyldimetylsilylklorid og 745 mg imidazol tilsettes suksessivt. Blandingen oppvarmes til 55 °C i 5 timer. Ytterligere 75 mg imidazol og 79 mg tert.-butyldimetylsilylklorid tilsettes og oppvarmingen fortsettes i ytterligere én time. Reaksjonsblandingen helles deretter over i 1 N saltsyre og ekstraheres tre ganger med etylacetat. De sammenslåtte organiske ekstrakter vaskes med vann og tørkes over natriumsulfat. Løsningen konsentreres og et hvitt, fast materiale utfelles. 710 mg av produktet gjenvinnes ved filtrering.
e) Fremstilling av 5-[ 3-( tert. butyldimetylsilvloksy) fenyll- 5- brombarbitursyre
En blanding av 5-[3-(tert.butyldimetylsilyloksy)fenyl]barbitursyre (680
mg), N-bromsuccinimid (432 mg) og dibenzoylperoksid (katalytisk mengde) i 10 ml karbontetraklorid, omrøres ved romtemperatur i én time. Løsningsmidlet avdampes og resten renses ved kiselgelkromatografi (elueringsmiddel: etylacetat/heksan 7:3) for å gi 550 mg av produktet, smeltepunkt 170-172 °C.
f) Fremstilling av 5-[ N-( 2- hydroksyetyl) piperazinyl1- 5- r3-( tert. butyldimetylsilyloksv) fenvnbarbitursyre
En løsning av 5-[3-(tert.butyldimetylsilyloksy)fenyl]-5-brombarbitursyre (444 mg) og N-(2-hydroksyetyl)piperazin (420 mg) i 10 ml metanol, omrøres ved romtemperatur i 5 timer, deretter avdampes løsningsmidlet og resten renses ved kiselgelkromatografi (13 g; elueringsmiddel: etylacetat/metanol 3:1), for å gi 70 mg av produktet.
g) Fremstilling av tittelforbindelsen
Til en oppløsning av 5-[N-(2-hydroksyetyl)piperazinyl]-5-[3-(tert.butyloksydimetylsilyloksy)fenyl]barbitursyre (170 mg) i 12 ml tetrahydrofuran, oppbevart ved 0 °C og under nitrogenatmosfære, tilsettes 333 ul eddiksyre og 0,69 ml tetrabutylammoniumfluorid. Blandingen omrøres i 3 timer og deretter avdampes løsningsmidlet og resten renses ved kiselgelkromatografi (15 g; elueringsmiddel: etylacetat/metanol 4:1), for å gi, etter krystallisering fira metanol, 35 mg av produktet, smeltepunkt 219-221 °C.
'H-NMR i d6-DMSO: 2,37 ppm (m, 6H); 2,59 ppm (m, 4H); 3,45 ppm (q, 2H); 4,35 ppm (t, 1H); 6,74 ppm (m, 2H); 6,92 ppm (t, 1H); 7,18 ppm (t, 1H); 9,62 ppm (s, 1H); 11,54 ppm (br s, 2H).
Eksempel 22
5 - rN-( 2- hvdroksvetvl) piperazinyll- 5 -( 4- metylfenyl) barbiturs yre
a) Fremstilling av 5-( 4- metylfenyl) barbitursyre
Til en oppløsning av natrium (184 mg) i 12 ml etanol, tilsettes 0,95 ml
dietyl-2-(4-metylfenyl)malonat og 360 mg urea og deretter tilbakeløpskokes blandingen i 3 timer. Det utfelles et hvitt, fast materiale som filtreres og gjenoppløses i 4 ml vann. Løsningen surgjøres til pH = 1-2 ved tilsetning av 6 N saltsyre. Det utfelles et hvitt, fast materiale som oppsamles ved filtrering, vaskes med 15 ml vann og tørkes under vakuum. Det erholdes 619 mg av produktet, smeltepunkt 271 °C.
b) Fremstilling av 5- brom- 5-( 4- metylfenyl) barbitursyre
Til en suspensjon av 5-(4-metylfenyl)barbitursyre (218 mg) i 2 ml vann,
oppbevart ved 10 °C under omrøring, tilsettes 136 ul 48 % hydrogenbromid og deretter tildryppes 56 brom og omrøringen fortsettes i 3 timer. Det dannede bunnfall gjenvinnes ved filtrering og vaskes med vann og tørkes deretter under vakuum for å gi 270 mg av produktet, smeltepunkt 210-213 °C.
c) Fremstilling av tittelforbindelsen
En oppløsning av 5-brom-5-(4-metylfenyl)barbitursyre (3,1 g) og N-(2-hydroksyetyl)piperazin (1,53 g) i 60 ml etanol, tilbakeløpskokes i 3 timer. Løsningsmidlet avdampes og resten oppløses i 1 N saltsyre og vaskes to ganger med etylacetat. Den vandige fase gjøres basisk med 1 N natriumhydroksid og ekstraheres med etylacetat. De organiske ekstrakter konsentreres til tørrhet og resten renses ved kiselgelkromatografi (100 g; elueringsmiddel: etylacetat/metanol 3:1) for å gi, etter avdamping av løsningsmidlet, 1,97 g av produktet i form av hydrobromid.
Den frie base fremstilles ved behandling av en etylacetatsuspensjon (200 ml) av saltet med 50 ml av en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat, og ved ekstraksjon av den vandige fase med etylacetat. Ved konsentrering av de sammenslåtte organiske ekstrakter til tørrhet oppnås 1,18 g av produktet.
'H-NMR i d6-DMSO: 2,3 ppm (s, 3H); 2,35 ppm (m, 6H); 2,57 ppm (m, 4H); 3,45 ppm (q, 2H); 4,35 ppm (t, 1H); 7,19 ppm (d, 2H); 7,28 ppm (d, 2H); 11,55 ppm (br s, 2H).
Eksempel 23
5- oktvl- 5- rN-( 2- hvdroksvetyl) piperazinvnbarbitursvre
a) Fremstilling av dietyl- 2- oktylmalonat
Til en oppløsning av 2,63 g natrium i 100 ml etanol tilsettes dråpevis en
oppløsning av 19,1 ml dietylmalonat i 10 ml etanol. Blandingen tilsettes suksessivt
20,4 ml 1-bromoktan oppløst i 10 ml etanol og deretter tilbakeløpskokes blandingen i 6 timer. Reaksjonsblandingen konsentreres til et lite volum og resten deles mellom en mettet vandig oppløsning av natriumhydrogenfosfat (200 ml) og etylacetat (200 ml). Den organiske fase vaskes med 75 ml vann og 75 ml mettet vandig oppløsning av natriumklorid, tørkes over natriumsulfat og konsentreres til tørrhet for å gi 31,8 g av produktet i form av en olje.
'H-NMR i CDC13: 0,80-0,95 ppm (m, 3H); 1,15-1,40 ppm (m, 18H); 1,88 ppm (q, 2H); 3,33 ppm (t, 1H); 4,19 ppm (q, 4H).
b) Fremstilling av 5- oktvlbarbitursyre
Til en oppløsning av natrium (5,32 g) i 400 ml vannfri etanol, tilsettes en oppløsning av dietyl-2-oktylmalonat (31,5 g) i 50 ml etanol og suksessivt 10,27 g urea, og deretter tilbakeløpskokes blandingen i 2,5 time. Blandingen avkjøles hurtig til romtemperatur og det dannede faste materiale gjenvinnes ved filtrering og vaskes med dietyleter. Det faste materiale oppløses deretter i 200 ml vann og surgjøres med 6 N saltsyre til pH 1,5-2. Det utskilles et fast materiale. Blandingen tilsettes 200 ml etylacetat, omrøres i 2 timer og tilsettes deretter ytterligere 800 ml varm etylacetat. Den organiske fase separeres og den vandige fase vaskes med 200 ml etylacetat. De sammenslåtte organiske faser vaskes med 250 ml mettet vandig løsning av natriumklorid, tørkes over natriumsulfat og konsentreres til tørrhet. Det erholdes 21,03 g av produktet.
'H-NMR i d6-DMSO: 0,77-0,80 ppm (m, 3H); 1,23 ppm (s, 12H); 1,80-1,95 ppm (m, 2H); 3,52 ppm (t, 1H); 11,15 ppm (s, 2H).
c) Fremstilling av 5- brom- 5- oktvlbarbitursyre
Til en suspensjon av 5-oktylbarbitursyre (20 g) i 120 ml vann, avkjølt til
0-5 °C, tilsettes 12 mg 48 % hydrogenbromid og tildryppes suksessivt 4,72 ml brom. Etter 2 timer under omrøring gjenvinnes det utskilte hvite materiale ved filtrering, vaskes med vann og deles med 200 ml dietyleter og 100 ml vann. Den vandige fase ekstraheres med ytterligere 50 ml dietyleter. De sammenslåtte organiske faser vaskes med 75 ml mettet vandig løsning av natriumklorid, tørkes over natriumsulfat og konsentreres til tørrhet. Det erholdes 25,8 g av produktet som et hvitt, fast materiale.
'H-NMR i d6-DMSO: 0,78-0,90 ppm (m, 3H); 1,10-1,38 ppm (m, 12H); 2,20-2,34 ppm(m, 2H); 11,80 (s, 2H).
d) Fremstilling av tittelforbindelsen
Til en oppløsning av 5-brom-5-oktylbarbitursyre (23,52 g) i 70 ml
dimetylsulfoksid, oppbevart under nitrogenatmosfære og ved en temperatur på 5-
10 °C, tildryppes N-(2-hydroksyetyl)piperazin (36,2 ml) og deretter omrøres blandingen ved romtemperatur i 2,5 time. Reaksjonsblandingen helles over i vann (1 liter) under omrøring og avkjøling med et isbad. Det utskilte hvite, faste materiale gjenvinnes ved filtrering, vaskes med vann og tørkes under vakuum ved 40 °C for å gi, etter krystallisering fra etanol (140 ml), 10,91 g av produktet som et hvitt, fast materiale, smeltepunkt 183-184 °C.
'H-NMR i d6-DMSO: 0,75-0,88 ppm (m, 3H); 0,90-1,10 ppm (m, 2H); 1,12-1,30 ppm (m, 10H); 1,75-1,90 ppm (m, 2H); 2,23-2,40 ppm (m, 4H); 3,45 ppm (br t, 2H); 4,35 ppm (br s, 1H); 11,55 ppm (s, 2H).
Eksempel 24
5- naftyl- 5- rN-( 2- hydroksyetyl) piperazinyllbarbitursyre
a) Fremstilling av etyl- 2- naftylacetat
Til en oppløsning av 2-naftyleddiksyre (5 g) i 50 ml etanol tilsettes 0,5 g
paratoluensulfonsyre og deretter tilbakeløpskokes reaksjonsblandingen i ca. 4 timer. Løsningsmidlet avdampes og resten oppløses i dietyleter, vaskes to ganger med en mettet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og én gang med saltvann, deretter tørkes de sammenslåtte organiske ekstrakter over natriumsulfat og konsentreres til tørrhet. Det oppnås 5,64 g av produktet som en gul olje.
b) Fremstilling av dietyl- 2- natfylmalonat
Til en oppløsning av etyl-2-natfylacetat (2 g) i 23,3 ml dietylkarbonat,
oppbevart under omrøring og ved romtemperatur, tilsettes porsjonsvis 0,232 g natrium. Reaksjonsblandingen tilbakeløpskokes i 2,5 time, konsentreres deretter for å fjerne ikke-reagert dietylkarbonat og tilsettes 20 ml kaldt vann. Den resulterende blanding surgjøres med eddiksyre inntil det oppnås en svak surhetsgrad og ekstraheres deretter tre ganger med dietyleter. De sammenslåtte organiske ekstrakter tørkes over natriumsulfat og løsningsmidlet avdampes for å gi, etter rekrystallisering fra dietyleter (19 ml), 1,015 g av produktet som et hvitt, fast materiale.
c) Fremstilling av 5- naftylbarbitursyre
En oppløsning av natrium (0,32 g) i 30 ml vannfri etanol tilsettes dietyl-2-naftyImalonat (2 g) og suksessivt urea (0,63 g). Blandingen tilbakeløpskokes i 2 timer, deretter gjenvinnes det utskilte, faste materiale ved filtrering, oppløses deretter i 7 ml vann og surgjøres til pH = 1 med 6 N saltsyre. Det utfelles et hvitt, fast materiale som, etter 30 minutter under omrøring, filtreres og vaskes med vann. Det faste materiale tørkes over natten under vakuum ved 40 °C for å gi 0,96 g av produktet.
d) Fremstilling av 5- brom- 5- naftylbarbitursyre
En suspensjon av 5-naftylbarbitursyre (0,2 g) i 1,5 ml 95 % etanol,
avkjølt ved 0 °C og holdt under omrøring, tilsettes dråpevis 48 % hydrogenbromid (0,5 ml) og suksessivt 4,4 ul brom. Etter 4 timer under omrøring ved romtemperatur filtreres det faste materiale og vaskes med vann og tørkes deretter under vakuum ved 40 °C over natten. Det erholdes 0,25 g av produktet.
e) Fremstilling av tittelforbindelsen
Til en suspensjon av 5-brom-5-naftylbarbitursyre (0,24 g) i 3,5 ml etanol,
tilsettes en oppløsning av N-(2-hydroksyetyl)piperazinon (0,112 g) i 1,5 ml etanol. Reaksjonsblandingen tilbakeløpskokes i 5 timer, avkjøles deretter til romtemperatur og det utskilte faste materiale filtreres fra. Filtratet tilsettes 100 ul trietylamin, løsningsmidlet avdampes deretter for å gi 0,364 g av et fast materiale som rekrystalliseres fra en blanding av metanol (4,5 ml) og etylacetat (10 ml). Det dannede faste materiale (70 mg) vaskes under omrøring med en blanding av etylacetat og vann i 2 timer og tørkes under vakuum ved 40 °C i 8 timer for å gi 60 mg av produktet.
'H-NMR i d6-DMSO: 2,3-2,5 ppm (m, 6H); 2,6 ppm (m, 4H); 3,45 ppm (m, 2H); 4,35 ppm (t, 1H); 7,4-8,1 ppm (m, 7H); 11,65 ppm (s, 2H).
Eksempel 25
5-( 4'- bifenvl)- 5- rN-( 2- hvdroksvetvl) piperazinvllbarbitursvre
a) Fremstilling av etyl-( 4'- bifenyl) acetat
En suspensjon av (4'-bifenyl)eddiksyre (6,4 g) i 60 ml etanol tilsettes 1,1 g paratoluensulfonsyre og deretter tilbakeløpskokes reaksjonsblandingen i 4,5 time. Løsningsmidlet avdampes, resten oppløses i dietyleter og den resulterende organiske fase vaskes tre ganger med en mettet vandig løsning av natriurnhydrogenkarbonat og én gang med saltvann. Den organiske fase tørkes deretter over natriumsulfat og løsningsmidlet avdampes for å gi 7,1 g av produktet som en gul olje.
b) Fremstilling av dietyl-( 4'- bifenyl) malonat
En oppløsning av etyl-(4'-bifenyl)acetat (7,1 g) i 60 ml dietylkarbonat,
oppbevart under nitrogenatmosfære, tilsettes porsjonsvis natrium (0,734 g) og oppvarmes deretter ved 120 °C i 3 timer. Løsningsmidlet avdampes og resten oppløses i 65 ml kaldt vann og surgjøres med eddiksyre til pH = 5-6. Den vandige fase ekstraheres deretter tre ganger med dietyleter og de sammenslåtte organiske ekstrakter tørkes over natriumsulfat og konsentreres til tørrhet. Resten renses ved kiselgelkromatografi (elueringsmiddel: petroleumseter/dietyleter 9,4:0,6) for å gi 7,05 g av produktet, smeltepunkt 51-53 °C.
c) Fremstilling av 5-( 4'- bifenvl) barbitursyre
En oppløsning av natrium (0,322 g) i 40 ml vannfri etanol tilsettes dietyl-(4'-bifenyl)malonat (2,2 g) og suksessivt urea (0,63 g). Reaksjonsblandingen tilbakeløpskokes i 3,5 time, avkjøles deretter til romtemperatur og det faste materiale gjenvinnes ved filtrering. Det faste materiale gjenoppløses i 40 ml varmt vann og den resulterende vandige fase surgjøres til pH = 1 med 6 N saltsyre. Det utskilte faste materiale oppbevares i 15 minutter under omrøring, filtreres deretter og tørkes under vakuum ved 60 °C. Det erholdes 1,1 g av produktet, smeltepunkt > 240 °C.
d) Fremstilling av 5- brom- 5-( 4'- bifenyl) barbirursvre
En suspensjon av 5-(4'-bifenyl)barbitursyre (0,28 g) i 1,4 ml vann,
avkjølt ved 0 °C og holdt under omrøring, tilsettes dråpevis 0,14 ml 48 % hydrogenbromid og suksessivt 55,5 ul brom. Temperaturen bringes deretter til
romtemperatur og omrøringen fortsettes i én time. Det suspenderte faste materiale gjenvinnes ved filtrering, vaskes med vann og tørkes under vakuum ved 60 °C i 2 timer for å gi 0,336 g av produktet, smeltepunkt 203-205 °C.
e) Fremstilling av tittelforbindelsen
Til en suspensjon av 5-brom-5-(4'-bifenyl)barbirursyre (0,323 g) i 4,4 ml
etanol, tilsettes 0,14 g N-(2-hydroksyetyl)piperazin og reaksjonsblandingen tilbakeløpskokes i 2 timer. Det suspenderte faste materiale filtreres fra og den resulterende klare løsning behandles med 125 ul trietylamin og deretter avdampes løsningsmidlet. Resten gjenoppløses i 2 ml etanol og det utkrystalliseres et fast materiale som omrøres i 30 minutter og deretter filtreres. Resten rekrystalliseres fra etanol for å gi 100 ml av det rene produkt, smeltepunkt 225-226 °C.
'H-NMR i d6-DMSO: 2,3-2,5 ppm (m, 6H); 2,65 ppm (m, 4H); 3,45 ppm (m, 2H); 4,4 ppm (s, 1H); 7,3-7,8 ppm (m, 9H); 11,6 ppm (s, 2H).
Eksempel 26
5-( 4'- bifenyl)- 5- rN-( 4- nitrofenvl) piperazinyllbarbitursyre
En oppløsning av 5-brom-5-(4'-bifenyl)barbitursyre (0,359 g; eksempel 25, trinn d) i 9 ml metanol, tilsettes 0,622 g N-(4-nitrofenyl)piperazin og blandingen tilbakeløpskokes i ca. 2 timer. Løsningsmidlet avdampes og resten deles mellom vann og etylacetat. Den organiske fase separeres, vaskes med saltvann og tørkes over natriumsulfat. Løsningsmidlet avdampes deretter under redusert trykk for å gi 0,74 g av en rest som renses ved kiselgelkromatografi (elueringsmiddel: metylenkloird/aceton 9:1) for å gi 400 mg av produktet, smeltepunkt 181 °C.
'H-NMR i d6-DMSO: 2,8 ppm (m, 4H); 3,5 ppm (m, 4H); 7,00 ppm (d, 2H); 7,3-7,85 ppm (m, 9H); 8,05 ppm (d, 2H); 11,7 ppm (s, 2H).
Eksempel 27
5 -( 4'- fenoksy fenyl)- 5 - [ N-( 2- hvdroksyetyl) piperazinyllbarbitursyre
a) Fremstilling av N- r( 4'- fenoksybenzyl) tiokarbonyllmorfolin
En blanding av (4'-fenoksyfenyl)metylketon (19,1 g), morfolin (20 ml) og svovel (4,32 g) tilbakeløpskokes i 24 timer og ekstraheres deretter med dietyleter. Den organiske fase konsentreres til tørrhet for å gi, etter krystallisering fra en petroleumseter/etylacetatblanding 8:2 (600 ml), 12,2 g av produktet, smeltepunkt 75-77 °C.
b) Fremstilling av ( 4'- fenoksyfenyl) eddiksyre
En suspensjon av N-[(4'-fenoksybenzyl)tiokarbonyl]morfolin (1,725 g) i 87 ml 10 % kaliumhydroksid tilbakeløpskokes i 8,5 time, deretter bringes reaksjonsblandingen til romtemperatur og surgjøres med 1 N saltsyre. Det utskilles et hvitt, fast materiale som omrøres i 30 minutter og filtreres. Det faste materiale vaskes med vann og tørkes under vakuum for å gi 1,095 g av produktet, smeltepunkt 70-72 °C.
c) Fremstilling av etyl-( 4'- fenoksyfenyl) acetat
Til en suspensjon av (4'-fenoksyfenyl)eddiksyre (0,456 g) i 4 ml etanol,
tilsettes paratoluensulfonsyre (0,076 g) og den resulterende blanding tilbakeløpskokes i 2 timer. Løsningsmidlet avdampes, resten oppløses i dietyleter og den organiske fase vaskes med mettet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og deretter med saltvann. Den organiske fase tørkes over natriumsulfat og konsentreres til tørrhet for å gi 0,458 g av produktet som en brun olje.
d) Fremstilling av 5-( 4'- fenoksyfenyl) barbitursyre
En oppløsning av natriumetoksid (0,27 g) i 3 ml vannfri etanol tilsettes
0,657 g etyl-(4'-fenoksyfenyl)acetat oppløst i 5 ml etanol og deretter urea (0,18 g). Reaksjonsblandingen tilbakeløpskokes i 2,5 time, avkjøles deretter til romtemperatur og det suspenderte faste materiale filtreres. Det faste materiale gjenoppløses i 8 ml vann og løsningen surgjøres med 1 N saltsyre. Det utskilte faste materiale gjenvinnes ved filtrering for å gi 0,165 g av produktet, smeltepunkt > 240 °C.
e) Fremstilling av 5- brom- 5-( 4'- fenoksvfenyl) barbitursvre
Til en suspensjon av 5-(4'-fenoksyfenyl)barbitursyre (48 mg) i 0,23 ml
vann, avkjølt ved 0 °C og under omrøring, tilsettes 23 ml 48 % hydrogenbromid og suksessivt 9 ul brom. Etter 2 timer ved romtemperatur tilsettes ytterligere 9 ul brom og omrøringen fortsettes i 2 timer. Det suspenderte faste materiale filtreres deretter og vaskes med vann for å gi, etter tørking under vakuum ved 60 °C, 57 mg av produktet, smeltepunkt 125-127 °C.
f) Fremstilling av tittelforbindelsen
En oppløsning av 5-brom-5-(4'-fenoksyfenyl)barbitursyre (50 mg) i 0,2
ml metanol, tilsettes dråpevis en oppløsning av N-(2-hydroksyetyl)piperazin (52 mg) i 0,6 ml metanol, og blandingen omrøres i 2 timer. Det hvite bunnfall gjenvinnes ved filtrering og tørkes under vakuum ved 60 °C over natten. Det erholdes 42,6 mg av produktet, smeltepunkt > 240 °C.
'H-NMR i d6-DMSO: 2,2-2,45 ppm (m, 6H); 2,55 ppm (m, 4H); 3,45 ppm (m, 2H); 4,4 ppm (t, 1H); 6,9-7,7 ppm (m, 9H); 11,6 ppm (s, 2H).
Eksempel 28
5- decyl- 5- rN-( 2- hvdroksvetyl) piperazinvllbarbitursyre
a) Fremstilling av dietyldecylmalonat
En oppløsning av natrium (0,46 g) i 10 ml vannfri etanol tilsettes 3,35 ml
dietylmalonat i 3 ml etanol og suksessivt en oppløsning av decylbromid (4,15 ml) i 3 ml etanol. Reaksjonsblandingen tilbakeløpskokes i 4 timer, deretter filtreres bunnfallet fra og filtratet konsentreres til tørrhet. Resten oppløses i en mettet, vandig løsning av natriumhydrogensulfat og ekstraheres med etylacetat. Det organiske ekstrakt tørkes over natriumsulfat og løsningsmidlet avdampes. Resten anvendes som sådan i den etterfølgende reaksjon.
b) Fremstilling av 5- decylbarbitursyre
Til en oppløsning av dietyldecylmalonat fra trinn a) i 40 ml etanol,
tilsettes 2,72 g natriumetoksid og deretter 1,8 g urea. Reaksjonsblandingen
tilbakeløpskokes i 2 timer, deretter filtreres bunnfallet fra og gjenoppløses i 40 ml vann. Den resulterende vandige oppløsning surgjøres med 6 N saltsyre. Det utskilte faste materiale gjenvinnes ved filtrering og tørkes under vakuum ved 40 °C over natten for å gi 2,152 g av produktet, smeltepunkt 190 °C.
c) Fremstilling av 5- brom- 5- decylbarbitursyre
Til en suspensjon av 5-decylbarbitursyre (0,537 g) i 2,9 ml vann, tilsettes
under omrøring ved romtemperatur 0,29 ml 48 % hydrogenbromid. Blandingen avkjøles til 0 °C og tildryppes 0,113 ml brom. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 1,5 time, det hvite bunnfall avfiltreres deretter og vaskes med vann. Det faste materiale deles mellom vann og dietyleter, den organiske fase separeres, vaskes med saltvann og tørkes til sist over natriumsulfat. Ved avdamping av løsningsmidlet under redusert trykk gjenvinnes 0,62 g av produktet.
d) Fremstilling av tittelforbindelsen
Til en løsning av 5-brom-5-decylbarbitursyre (0,619 g) i 1,3 ml
dimetylsulfoksid, oppbevart under omrøring ved 0 °C, tilsettes dråpevis en oppløsning av 0,93 g N-(2-hydroksyetyl)piperazin i 0,7 ml dimetylsulfoksid og deretter omrøres reaksjonsblandingen ved romtemperatur i én time. Blandingen avkjøles deretter til 0 °C og tilsettes 30 ml vann. Det utskilles et hvitt fast materiale som oppbevares under omrøring i én time, filtreres deretter og tørkes under vakuum ved 50 °C. Det erholdes 0,309 g av produktet, smeltepunkt 181-182 °C.
'H-NMR i d6-DMSO: 0,85 ppm (t, 3H); 0,9-1,1 ppm (m, 2H); 1,15-1,4 ppm (m, 14H); 1,8-1,9 ppm (m, 2H); 2,2-2,45 ppm (m, 6H); 2,55 ppm (m, 4H); 3,45 ppm (m, 2H); 4,35 ppm (t, 1H); 11,55 ppm (s, 2H).
Eksempel 29
5- helcsadecyl- 5- n^-( 2- hydroksyetyl) piperazin1barbitursyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som forbindelsen ifølge eksempel 28.
Eksempel 30
5- eikoksvl- 5- rN-( 2- hvdroksyetyl) piperazin1barbitursyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som forbindelsen ifølge eksempel 28.
Eksempel 31
5-( 4- butoksyfenyl)- 5- r4-( 2- hydroksyfenyl) pipera2inyl1barbitursyre, smeltepunkt 184-185 °C
'H-NMR i d6-DMSO: 0,91 ppm (t, 3H); 1,4 ppm (m, 2H); 1,67 ppm (m, 2H); 2,36 ppm (m, 6H); 2,55 ppm (m, 4H); 3,44 ppm (q, 2H); 3,95 ppm (t, 2H); 4,37 ppm (t, 1H); 6,95 ppm (d, 2H); 7,28 ppm (d, 2H); 11,5 ppm (br s, 2H).
Forbindelsen fremstilles som beskrevet i eksempel 14. Den eneste forskjell er fremstilling av startmaterialet etyl-4-butoksyfenylacetat som kan fremstilles med start fra 4-hydroksyfenyleddiksyre ved forestring med etanol (se eksempel 14a) etterfulgt av alkylering av etyl-4-hydroksyfenylacetat med butylbromid ifølge kjente metodikker.
Eksempel 32
Ved å følge reaksjonsveien for fremstilling som beskrevet i beskrivelsen og eksemplifisert i de tidligere eksempler, ble de følgende forbindelser syntetisert. De er kjennetegnet ved hjelp av massespektroskopi.
Eksempel 33
For å bestemme inhiberingen av MMP, f.eks. HNC, blir det katalytiske domene (isolering og rensing, se f.eks. Schnierer, S., Kleine, T., Gote, T., Hillemann, A., Knåuper, V., Tschesche, H., Biochem. Biophys. Res. Commun. (1993) 191,319-326) inkubert med inhibitorer med forskjellige konsentrasjoner. Den innledende reaksjonshastighet for omdannelse av et standard substrat måles deretter på en måte analogt med Grams F. et al., FEBS 335 (1993) 76-80.
Resultatene evalueres ved plotting av den resiproke reaksjonshastighet mot konsentrasjonen av inhibitor. Inhiberingskonstanten (Ki) oppnås som den negative del av abscissen ved hjelp av den grafiske metode ifølge Dixon, M., Biochem. J. (1953) 55, 170-202.
Det syntetiske kollagenasesubstrat er et heptapeptid som er koblet, ved C-terminalen, med DNP (dinitrofenol). DNP-resten undertrykker, ved sterisk hindring, fluorescensen av heptapeptidets nærliggende tryptofan. Etter spaltning av et tripeptid som inkluderer DNP-gruppen øker tryptofanfluorescensen. Den proteolytiske spaltning av substratet kan derfor måles ved hjelp av fluorescensverdier.
a) Første metode
Analysen ble utført ved 25 °C i en nypreparert 50 mM tris-buffer (pH
8,0) behandlet med ditiozon for å fjerne spor av tungmetaller. 4 mM CaCl2 ble tilsatt og bufferen ble mettet med argon. Stamløsninger av adamalysin II ble preparert ved sentrifugering av proteinet fra en ammoniumsulfatsuspensjon og etterfølgende oppløsning i analysebufferen. Stamløsninger av kollagenase ble fortynnet med analysebuffer. Enzymkonsentrasjoner ble bestemt ved UV-målinger (A280 = 2,8 10<4 >M"<1> cm"<1>, A288 : 2,2 1 04 M"<1> . cm"<1>) og stamløsningene ble lagret under avkjøling. Denne løsning ble fortynnet 1:100 for å oppnå den endelige 16 nM-analysekonsentrasjon. Det fluorogene substrat (DNP-ProLeu-Gly-LeuTrp-Ala-D-Arg-NH2 med en Km på 52 uM, ble anvendt ved konsentrasjon på 21,4 uM; for Kr bestemmelsen er det også anvendt en 12,8 uM konsentrasjon. Substratfluorescens ble målt ved en eksitasjons- og emisjonsbølgelengde på hhv. X = 320 og 420 nm, på et spektrofluorometer (Perkin Eimer, modell 650-40) utstyrt med en termostatstyrt celleholder. Substrathydrolyse ble overvåket i 10 minutter umiddelbart etter tilsetning av enzymet. Alle reaksjoner ble utført i minst tre paralleller. Kj-verdiene for inhibitorene ble beregnet fra skjæringspunkter mellom de rette linjer erholdt ved hjelp av plottene av V0/Vi vs. [konsentrasjon av inhibitor], mens IC50-verdier ble beregnet fra plotter av Vj/V0 [konsentrasjon av inhibitor] eller ved hjelp av ikke-lineær regresjon med enkel robust belastning.
b) Andre metode
Analysebuffer:
50 mM tris/HCl pH 7,6 (tris = tris-(hydroksymetyl)-aminometan)
100 mM NaCl/10 mM CaCl2/5 % MeOH (hvis nødvendig)
Enzym: 8 nM katalytisk domene (Met80-Gly242) av human nøytrofil kollagenase.
Substrat: 10 mikroM DNP-Pro-Leu-Gly-Leu-Trp-Ala-D-Arg-NH2
Totalt analysevolum: 1 ml.
En oppløsning av enzymet og inhibitor i analysebuffer (25 °C) ble preparert. Reaksjonen ble startet direkte ved å tilsette substratet til løsningen. Spaltningen av det fluorogene substrat ble fulgt ved fluorescensspektroskopi med en eksitasjons- og emisjonsbølgelengde på hhv. 280 og 350 nm. IC50-verdi ble beregnet som inhibitorkonsentrasjonen som er nødvendig for å redusere hastigheten av reaksjonen til halvparten sammenlignet med reaksjonen uten inhibitor.
Tabell 1 viser de målte IC50-verdier.
Claims (7)
1. Forbindelse,
karakterisert ved at den har formel I
hvori
X, Y og Z hver er oksygen,
Ri betegner en gruppe W-V,
W er en valensstrek
V er en fenylgruppe eventuelt substituert med OH, eller C]-C6-alkyl, fenyl, fenoksy eller CrC6- alkoksy, eller W-V er en C8-C20-alkylgruppe,
R-2 og R3 betegner hydrogen,
Pm og R5 betegner uavhengig av hverandre A-D,
der A betegner en valensstrek, (C]-C6)-alkylenyl, (C2-C6)-alkenylen, karbonyl, sulfonyl, -CO-(C,-C6)-alkylen- eller -CO-CH2=CH-, og D betegner hydrogen, fenyl, naftyl, fluorenyl, pyridyl, imidazolyl, pyrrolidinyl eller indolyl,
eller
Pm og R5 betegner sammen med nitrogenatomet de er bundet til, en piperidin eller
piperazinring som eventuelt kan være substituert en eller flere ganger, uavhengig av hverandre med restene hydroksy, (Ci-C6)-alkoksy, (Ci-C6)-alkyl, HO-(CrC6)-alkyl, HO-(C2-C6)-alkenyl, eller E-G der E betegner en valensstrek, CrC6-alkylen eller C2-C6-alkenylen,
G betegner benzyhydryl, pyridyl, fenyl, eller pyridazinyl som eventuelt er substituert med en eller flere substituenter valgt blant Ci-C6-alkyl, CF3, N02 eller S02NH2,
idet gruppene oppført under D eventuelt kan være substituert en eller flere ganger med halogen, hydroksy, tio, CrC6-alkyl, hydroksy-Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alkoksy, CrC6-alkyltio, amino, Ci-C6-alkylamino, CrC6-dialkylamino, nitro, karboksyl, karboksamido, C]-C6-alkoksykarbonyl, amino eller aminokarbonyl som eventuelt er substituert en eller to ganger med CrC6-alkyl, nitril, okso, sulfamoyl, CrC6-alkylkarbonyloksy, CF3, fenyl, benzoyl, fenoksy og benzyloksyfenyl,
under forutsetning av at -NR4R5 ikke er -NH2,
og farmasøytisk akseptable salter derav.
2. Forbindelse med formel I ifølge krav 1,
karakterisert ved at Ri betegner n-octyl, n-decyl, fenyl, bifenyl- eller 4-fenoksyfenyl, der den terminale fenylgruppe er usubstituert eller substituert med NH2, N02, S02, NH2, S02CH3 (CrC4)-alkyl, (C,-C4)-alkoksy, cyano eller halogen.
3. Forbindelse med formel I ifølge kravene 1-2,
karakterisert ved at nitrogen, R4 og R5 danner en piperazinring som er substituert med en fenyl, en pyridinyl eller en pyridazinylring.
4. Forbindelse med formel I ifølge kravene 1-3,
karakterisert ved at den er 5-(4'-bifenyl)-5-[N-4(4-nitrofenyl)piperazinyl]barbitursyre.
5. Farmasøytisk preparat,
karakterisert ved at den inneholder minst én forbindelse med formel I ifølge ett av kravene 1 til 4, i tillegg til vanlige bærerstoffer og hjelpestoffer.
6. Anvendelse av en forbindelse med formel I ifølge ett av kravene 1 til 4 for fremstilling av farmasøytiske midler med matriks metallprotease-inhibitorisk virkning.
7. Anvendelse av en forbindelse med formel I ifølge ett av kravene 1 til 4 for fremstilling av farmasøytiske midler med inhibitorisk virkning på adamalysin.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19548624A DE19548624A1 (de) | 1995-12-23 | 1995-12-23 | Neue Barbitursäure-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
PCT/EP1996/005766 WO1997023465A1 (en) | 1995-12-23 | 1996-12-20 | New barbituric acid derivatives, processes for their production and pharmaceutical agents containing these compounds |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO982901D0 NO982901D0 (no) | 1998-06-22 |
NO982901L NO982901L (no) | 1998-08-24 |
NO311572B1 true NO311572B1 (no) | 2001-12-10 |
Family
ID=7781338
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO19982901A NO311572B1 (no) | 1995-12-23 | 1998-06-22 | Nye barbitursyrederivater, farmasöytiske midler inneholdende slike forbindelser, samt anvendelse av slike forbindelser tilfremstilling av et farmasöytisk middel |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6110924A (no) |
EP (1) | EP0869947B1 (no) |
JP (1) | JP4198752B2 (no) |
KR (1) | KR100440035B1 (no) |
CN (1) | CN1318406C (no) |
AT (1) | ATE226575T1 (no) |
BR (1) | BR9612232A (no) |
CZ (1) | CZ292503B6 (no) |
DE (2) | DE19548624A1 (no) |
DK (1) | DK0869947T3 (no) |
ES (1) | ES2184903T3 (no) |
HU (1) | HUP9901065A3 (no) |
IL (1) | IL125048A (no) |
MX (1) | MX9805063A (no) |
NO (1) | NO311572B1 (no) |
NZ (1) | NZ325802A (no) |
PL (1) | PL190217B1 (no) |
PT (1) | PT869947E (no) |
RU (1) | RU2177475C2 (no) |
TW (1) | TW518324B (no) |
WO (1) | WO1997023465A1 (no) |
ZA (1) | ZA9610765B (no) |
Families Citing this family (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE302200T1 (de) | 1997-06-21 | 2005-09-15 | Roche Diagnostics Gmbh | Barbitursaure derivaten mit antimetastatischer und antitumorischer wirkung |
DE19726427A1 (de) | 1997-06-23 | 1998-12-24 | Boehringer Mannheim Gmbh | Pyrimidin-2,4,6-trion-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
US6350786B1 (en) | 1998-09-22 | 2002-02-26 | Hoffmann-La Roche Inc. | Stable complexes of poorly soluble compounds in ionic polymers |
US6265578B1 (en) * | 1999-02-12 | 2001-07-24 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyrimidine-2,4,6-triones |
PE20010659A1 (es) | 1999-10-01 | 2001-06-20 | Hoffmann La Roche | Derivados de las pirimidin-2,4,6-trionas como inhibidores de metaloproteasas |
AU2002210800A1 (en) | 2000-10-26 | 2002-05-06 | Pfizer Products Inc. | Pyrimidine-2,4,6-trione metalloproteinase inhibitors |
US6716845B2 (en) * | 2001-03-30 | 2004-04-06 | Hoffmann-La Roche Inc. | Barbituric acid derivatives |
WO2002089824A1 (en) * | 2001-05-03 | 2002-11-14 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Combination of a gelatinase inhibitor and an anti-tumor agent, and uses thereof |
CA2446356C (en) | 2001-05-09 | 2012-07-10 | The Regents Of The University Of Michigan | Use of compositions for treating rosacea |
AU2002346729A1 (en) * | 2001-12-20 | 2003-07-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Barbituric acid derivatives as inhibitors of tnf-$g(a) converting enzyme (tace) and/or matrix metalloproteinases |
NI200300045A (es) * | 2002-04-26 | 2005-07-08 | Pfizer Prod Inc | Inhibidores de triariloxiariloxipirimidin-2,4,6-triona de metaloproteinasa. |
US20040225077A1 (en) | 2002-12-30 | 2004-11-11 | Angiotech International Ag | Drug delivery from rapid gelling polymer composition |
WO2004084903A1 (en) * | 2003-03-27 | 2004-10-07 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Use of a trioxopyrimidine for the treatment and prevention of ocular pathologic angiogenesis |
WO2004084902A1 (en) * | 2003-03-28 | 2004-10-07 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Use of a trioxopyrimidine for the treatment of chronic wounds |
WO2004110457A1 (en) * | 2003-06-06 | 2004-12-23 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Matrix metalloproteinases inhibitors for the stimulation and protection of bone marrow stem cells |
EP1737464B1 (en) * | 2004-04-01 | 2008-07-23 | F. Hoffmann-La Roche AG | Use of a trioxopyrimidine for the treatment and prevention of bronchial inflammatory diseases |
CN1950110B (zh) | 2004-04-01 | 2012-11-21 | 列日大学 | 嘧啶-2,4,6-三酮的药物组合物 |
EP1632489A1 (en) * | 2004-08-24 | 2006-03-08 | University of Liege | 5-(1,1'-Biphenyl)-4-yl-5-(4-(4-aminoacylphenyl)-piperazin)-1-yl-pyrimidine-2,4,6-trione derivatives, as inhibitors of zinc metallondopeptidases, their preparation and use. |
CN102234249B (zh) * | 2010-04-23 | 2013-08-28 | 首都医科大学 | N-(六氢嘧啶-1,3-二基)-二-l-氨基酸甲酯及其制备方法和应用 |
AU2011261375B2 (en) | 2010-06-04 | 2016-09-22 | Albany Molecular Research, Inc. | Glycine transporter-1 inhibitors, methods of making them, and uses thereof |
KR101822417B1 (ko) * | 2017-06-14 | 2018-01-29 | 주식회사 청도제약 | 인간의 체액에서 산화 스트레스를 측정하기 위한 방법 |
KR102432016B1 (ko) | 2020-07-31 | 2022-08-16 | 부산대학교 산학협력단 | 신경염증질환 예방 또는 치료용 조성물 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2078323A (en) * | 1937-04-27 | C-amino-substituted barbituric | ||
US2084136A (en) * | 1933-06-03 | 1937-06-15 | Heyden Chem Fab | Barbituric acid containing in the 5-position a pyridine group and method of preparing the same |
DE763145C (de) * | 1942-05-29 | 1954-05-03 | Chem Fab Von Heyden A G | Verfahren zur Herstellung von 5-AEthyl-5-piperidinobarbitursaeure |
US3930006A (en) * | 1963-04-30 | 1975-12-30 | Aspro Nicholas Ltd | Antiparkinsonism compositions and method |
DE1246743B (de) * | 1965-01-12 | 1967-08-10 | Dresden Arzneimittel | Verfahren zur Herstellung von 5-Phenyl-5-piperidinobarbitursaeuren |
DE19726427A1 (de) * | 1997-06-23 | 1998-12-24 | Boehringer Mannheim Gmbh | Pyrimidin-2,4,6-trion-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
-
1995
- 1995-12-23 DE DE19548624A patent/DE19548624A1/de not_active Withdrawn
-
1996
- 1996-12-20 BR BR9612232A patent/BR9612232A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 ZA ZA9610765A patent/ZA9610765B/xx unknown
- 1996-12-20 JP JP52331897A patent/JP4198752B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-20 PL PL96327466A patent/PL190217B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 HU HU9901065A patent/HUP9901065A3/hu unknown
- 1996-12-20 CZ CZ19981968A patent/CZ292503B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 CN CNB961800275A patent/CN1318406C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-20 KR KR10-1998-0704855A patent/KR100440035B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 PT PT96944612T patent/PT869947E/pt unknown
- 1996-12-20 DK DK96944612T patent/DK0869947T3/da active
- 1996-12-20 EP EP96944612A patent/EP0869947B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-20 AT AT96944612T patent/ATE226575T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 US US09/091,352 patent/US6110924A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-20 WO PCT/EP1996/005766 patent/WO1997023465A1/en active IP Right Grant
- 1996-12-20 ES ES96944612T patent/ES2184903T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-20 IL IL12504896A patent/IL125048A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 NZ NZ325802A patent/NZ325802A/xx unknown
- 1996-12-20 RU RU98113916/04A patent/RU2177475C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 DE DE69624500T patent/DE69624500T2/de not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-01-28 TW TW086101091A patent/TW518324B/zh not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-06-22 MX MX9805063A patent/MX9805063A/es not_active IP Right Cessation
- 1998-06-22 NO NO19982901A patent/NO311572B1/no unknown
-
2000
- 2000-06-16 US US09/594,700 patent/US6472396B1/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO311572B1 (no) | Nye barbitursyrederivater, farmasöytiske midler inneholdende slike forbindelser, samt anvendelse av slike forbindelser tilfremstilling av et farmasöytisk middel | |
MXPA99000981A (es) | Inhibidores de metaloproteasa. | |
AU2005260142A1 (en) | Novel hydantoin derivatives for the treatment of obstructive airway diseases | |
KR20010014020A (ko) | 항전이성 및 항종양성 활성을 갖는 바르비투르산 유도체 | |
SE449748B (sv) | 2-(4-((4,4-dialkyl-2,6-piperidindion-1-yl)butyl)-1-piperazinyl)pyridiner, deras framstellning och farmaceutiska komposition | |
NO311615B1 (no) | Nye substituerte [2-(1-piperazinyl)etoksy]metylforbindelser, fremgangsmåte for fremstilling og anvendelse av slike | |
KR20120084771A (ko) | 브래디키닌 수용체 길항제로서 유용한 2-아릴-프로피온아미드 유도체 및 이를 함유하는 약학적 조성물 | |
AU2007249443A1 (en) | Isothiazolidines useful in the treatment of ocular hypertensive conditions | |
NZ516338A (en) | 2-(4-Pyridyl)-5-sulphonyl-benzofuran derivatives useful as metalloprotease inhibitors | |
US20040171543A1 (en) | Matrix metalloproteinase inhibitors and methods for identification of lead compounds | |
US6727266B2 (en) | Substituted tryptophan derivatives | |
US7786121B2 (en) | Derivatives of hydroxamic acid as metalloproteinase inhibitors | |
CA2240845C (en) | New barbituric acid derivatives, processes for their production and pharmaceutical agents containing these compounds | |
US20050014817A1 (en) | Fluorothiophene derivatives, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
AU722513C (en) | New barbituric acid derivatives, processes for their production and pharmaceutical agents containing these compounds | |
US6716845B2 (en) | Barbituric acid derivatives | |
CS252828B2 (en) | Method of n,3-disubstituted 2-oxindole-1-carboxamides production | |
AU2002302470A1 (en) | Pyrimidine-2,4,6-trione derivatives, processes for their production and pharmaceutical agents containing them | |
JP2002541256A (ja) | 新規エンドセリン転換酵素阻害剤、その製造および使用 | |
MXPA06001865A (en) | Derivatives of hydroxamic acid as metalloproteinase inhibitors | |
MXPA99011990A (en) | Pyrimidin-2,4,6-trion derivatives, method for producing the same and medicinal products containing these compounds | |
ITTO20090648A1 (it) | Inibitori di adam17 atti a modulare il rilascio di alcam (cd166) solubile in cellule tumorali e loro uso nel trattamento terapeutico del carcinoma ovarico epiteliale (eoc) | |
EP1632489A1 (en) | 5-(1,1'-Biphenyl)-4-yl-5-(4-(4-aminoacylphenyl)-piperazin)-1-yl-pyrimidine-2,4,6-trione derivatives, as inhibitors of zinc metallondopeptidases, their preparation and use. |