PL190217B1 - Pochodne kwasu barbiturowego, sposób ich wytwarzania oraz środki farmaceutyczne zawierające takie związki i zastosowanie tych zwiazków - Google Patents
Pochodne kwasu barbiturowego, sposób ich wytwarzania oraz środki farmaceutyczne zawierające takie związki i zastosowanie tych zwiazkówInfo
- Publication number
- PL190217B1 PL190217B1 PL96327466A PL32746696A PL190217B1 PL 190217 B1 PL190217 B1 PL 190217B1 PL 96327466 A PL96327466 A PL 96327466A PL 32746696 A PL32746696 A PL 32746696A PL 190217 B1 PL190217 B1 PL 190217B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- acid
- trioxo
- benzamide
- phenyl
- piperazinyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 73
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 150000007656 barbituric acids Chemical class 0.000 title claims 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 title 1
- -1 C2-C4alkoxy Chemical group 0.000 claims abstract description 67
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 33
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 31
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract 4
- 229910006074 SO2NH2 Inorganic materials 0.000 claims abstract 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract 3
- 125000005504 styryl group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 125000003837 (C1-C20) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- DNZPLHRZXUJATK-UHFFFAOYSA-N 2-sulfanylidene-5-[[5-[2-(trifluoromethyl)phenyl]furan-2-yl]methyl]-1,3-diazinane-4,6-dione Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1C(O1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=S)NC1=O DNZPLHRZXUJATK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims abstract 2
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 149
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 62
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 32
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 17
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 11
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 9
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 9
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 9
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 5
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 claims description 4
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 claims description 4
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 4
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 1-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1 LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 claims description 3
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 claims description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 claims description 3
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 3
- ROGHUJUFCRFUSO-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC2=C1C=CN2 ROGHUJUFCRFUSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 2
- HYNVIVGDIHXWCH-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(4-nitrophenyl)piperazin-1-yl]-5-phenyl-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1CCN(C2(C(NC(=O)NC2=O)=O)C=2C=CC=CC=2)CC1 HYNVIVGDIHXWCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 claims description 2
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004670 alkyl amino thio carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005100 aryl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 2
- 230000003448 neutrophilic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 claims description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N benzene carboxamide Natural products NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 7
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 claims 3
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 claims 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 claims 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 claims 3
- 239000003475 metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 claims 3
- 102000034473 Adamalysin Human genes 0.000 claims 2
- 108030001653 Adamalysin Proteins 0.000 claims 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 claims 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 claims 2
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 claims 2
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 claims 2
- 108010026132 Gelatinases Proteins 0.000 claims 2
- 102000013382 Gelatinases Human genes 0.000 claims 2
- 102000000380 Matrix Metalloproteinase 1 Human genes 0.000 claims 2
- 108010016113 Matrix Metalloproteinase 1 Proteins 0.000 claims 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 claims 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 claims 2
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 claims 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims 2
- 229950009280 salacetamide Drugs 0.000 claims 2
- 108091007196 stromelysin Proteins 0.000 claims 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005809 3,4,5-trimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims 1
- DSPQQVKMIMDNOL-UHFFFAOYSA-N 5-[1-(2-hydroxyethyl)piperazin-2-yl]-5-octyl-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound C1NCCN(CCO)C1C1(CCCCCCCC)C(=O)NC(=O)NC1=O DSPQQVKMIMDNOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ALEJRRYANZMPQU-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-5-piperidin-1-yl-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound O=C1NC(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)N1CCCCC1 ALEJRRYANZMPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 claims 1
- 101100386719 Caenorhabditis elegans dcs-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 102000018721 Macroglobulins Human genes 0.000 claims 1
- 108010091934 Macroglobulins Proteins 0.000 claims 1
- 102000000422 Matrix Metalloproteinase 3 Human genes 0.000 claims 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 206010031149 Osteitis Diseases 0.000 claims 1
- PWATWSYOIIXYMA-UHFFFAOYSA-N Pentylbenzene Chemical compound CCCCCC1=CC=CC=C1 PWATWSYOIIXYMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000014151 Stomatognathic disease Diseases 0.000 claims 1
- 102000005876 Tissue Inhibitor of Metalloproteinases Human genes 0.000 claims 1
- 108010005246 Tissue Inhibitor of Metalloproteinases Proteins 0.000 claims 1
- 206010064996 Ulcerative keratitis Diseases 0.000 claims 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims 1
- 230000001925 catabolic effect Effects 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims 1
- 102000036444 extracellular matrix enzymes Human genes 0.000 claims 1
- 108091007167 extracellular matrix enzymes Proteins 0.000 claims 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 claims 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 claims 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims 1
- JVXXKQIRGQDWOJ-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)N)=CC=C21 JVXXKQIRGQDWOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 claims 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 claims 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N phosphine group Chemical group P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 claims 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 claims 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 claims 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims 1
- 230000004572 zinc-binding Effects 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 abstract 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 151
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 140
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 75
- 239000000047 product Substances 0.000 description 65
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 64
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 41
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 37
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 35
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 26
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 23
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 22
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 22
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 21
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 20
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 18
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 17
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 16
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 16
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 16
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 16
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 14
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 13
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 13
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 12
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 12
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 5
- 241000009298 Trigla lyra Species 0.000 description 5
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylethanol Chemical compound OCCN1CCNCC1 WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LDSQQXKSEFZAPE-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-4-ylethanol Chemical compound OCCC1CCNCC1 LDSQQXKSEFZAPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 3
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 3
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VGUWZCUCNQXGBU-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-5-nitro-1h-indole Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CNC2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C12 VGUWZCUCNQXGBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBIDRIWAYGDGDV-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-oxopropanoic acid Chemical compound CCOC(=O)C(C(O)=O)C1=CC=C(OC)C=C1 VBIDRIWAYGDGDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LLJRXVHJOJRCSM-UHFFFAOYSA-N 3-pyridin-4-yl-1H-indole Chemical group C=1NC2=CC=CC=C2C=1C1=CC=NC=C1 LLJRXVHJOJRCSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQXPVVBIMDBYFF-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyphenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XQXPVVBIMDBYFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NRPFNQUDKRYCNX-UHFFFAOYSA-N 4-methoxyphenylacetic acid Chemical compound COC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 NRPFNQUDKRYCNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UZOFELREXGAFOI-UHFFFAOYSA-N 4-methylpiperidine Chemical compound CC1CCNCC1 UZOFELREXGAFOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMXVOGBSFLNIGL-UHFFFAOYSA-N 5-(4-methoxyphenyl)-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1C(=O)NC(=O)NC1=O WMXVOGBSFLNIGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BECTZXKJFHQQTK-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-5-(4-methoxyphenyl)-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1(Br)C(=O)NC(=O)NC1=O BECTZXKJFHQQTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCTHLEWNBFASPY-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-5-naphthalen-1-yl-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1C1(Br)C(=O)NC(=O)NC1=O ZCTHLEWNBFASPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CRVVMZCBPNDWJE-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-5-phenyl-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(Br)C(=O)NC(=O)NC1=O CRVVMZCBPNDWJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHBSGFRCWHEXLZ-UHFFFAOYSA-N 5-naphthalen-1-yl-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound O=C1NC(=O)NC(=O)C1C1=CC=CC2=CC=CC=C12 NHBSGFRCWHEXLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTEHILLCBQWTLP-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound O=C1NC(=O)NC(=O)C1C1=CC=CC=C1 HTEHILLCBQWTLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPPJLSILDPVHCM-UHFFFAOYSA-N Felbinac ethyl Chemical compound C1=CC(CC(=O)OCC)=CC=C1C1=CC=CC=C1 NPPJLSILDPVHCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124761 MMP inhibitor Drugs 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical class [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Substances C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical class OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- KGYSAKFWKDJHPV-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(4-phenylphenyl)propanedioate Chemical compound C1=CC(C(C(=O)OCC)C(=O)OCC)=CC=C1C1=CC=CC=C1 KGYSAKFWKDJHPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJXVFUNQCQOJJV-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-bromo-2-phenylpropanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(Br)(C(=O)OCC)C1=CC=CC=C1 LJXVFUNQCQOJJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SPLKINYGZAOTSM-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-naphthalen-2-ylpropanedioate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(C(=O)OCC)C(=O)OCC)=CC=C21 SPLKINYGZAOTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZYBVYGISZANLI-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-octylpropanedioate Chemical compound CCCCCCCCC(C(=O)OCC)C(=O)OCC YZYBVYGISZANLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- SSVFMICWXDVRQN-UHFFFAOYSA-N ethanol;sodium Chemical compound [Na].CCO SSVFMICWXDVRQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DOCCDOCIYYDLGJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-methoxyphenyl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC=C(OC)C=C1 DOCCDOCIYYDLGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PZNMRIQALHUBSJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-naphthalen-2-ylacetate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(CC(=O)OCC)=CC=C21 PZNMRIQALHUBSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 229960000789 guanidine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 2
- PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N guanidinium chloride Chemical compound [Cl-].NC(N)=[NH2+] PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 2
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 2
- WWYDYZMNFQIYPT-UHFFFAOYSA-N ru78191 Chemical compound OC(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 WWYDYZMNFQIYPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 2
- LLJFNWVJKMVHIL-UHFFFAOYSA-N (2-methoxy-2-oxoethyl)phosphonic acid Chemical compound COC(=O)CP(O)(O)=O LLJFNWVJKMVHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- BWYRVFHMSIFKNF-UHFFFAOYSA-N 1,2,6-thiadiazinane-3,5-dione Chemical group O=C1CC(=O)NSN1 BWYRVFHMSIFKNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUSOIJDNBASZPX-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chlorophenyl)-3-(2,4,6-trioxo-5-phenyl-1,3-diazinan-5-yl)urea Chemical compound ClC1=CC=CC=C1NC(=O)NC1(C=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(=O)NC1=O WUSOIJDNBASZPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCYSNQACNGYXEW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromobutyl)-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(CCCCBr)C=C1 FCYSNQACNGYXEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKDNAHFDTMOPHS-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-3-(2,4,6-trioxo-5-phenyl-1,3-diazinan-5-yl)urea Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1NC(=O)NC1(C=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(=O)NC1=O YKDNAHFDTMOPHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMSJFSOOQERIO-UHFFFAOYSA-N 1-bromodecane Chemical compound CCCCCCCCCCBr MYMSJFSOOQERIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMKOFRJSULQZRM-UHFFFAOYSA-N 1-bromooctane Chemical compound CCCCCCCCBr VMKOFRJSULQZRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REXGGJAEJCDHDD-UHFFFAOYSA-N 1-methoxypiperidine Chemical compound CON1CCCCC1 REXGGJAEJCDHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFDDXWJIJLATKS-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-3-(2,4,6-trioxo-5-phenyl-1,3-diazinan-5-yl)urea Chemical compound O=C1NC(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)NC(=O)NC1=CC=CC=C1 LFDDXWJIJLATKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHXBMSNEECJPSX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC2=C1OCC2 UHXBMSNEECJPSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOYAWJGJIMHUSD-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethoxy-n-(2,4,6-trioxo-5-phenyl-1,3-diazinan-5-yl)benzamide Chemical compound COC1=CC=CC(C(=O)NC2(C(NC(=O)NC2=O)=O)C=2C=CC=CC=2)=C1OC MOYAWJGJIMHUSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYKSQWFLMIPNTC-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethyl-n-(2,4,6-trioxo-5-phenyl-1,3-diazinan-5-yl)benzamide Chemical compound CC1=CC=CC(C(=O)NC2(C(NC(=O)NC2=O)=O)C=2C=CC=CC=2)=C1C VYKSQWFLMIPNTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- BTYNVOQLMBUUMS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1h-pyrimidine-4,6-dione Chemical class NC1=NC(=O)CC(=O)N1 BTYNVOQLMBUUMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBZOUUJVGADJBK-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(Br)C(O)=O VBZOUUJVGADJBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UOBYKYZJUGYBDK-UHFFFAOYSA-N 2-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CC=C21 UOBYKYZJUGYBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- VIBOGIYPPWLDTI-UHFFFAOYSA-N 2-naphthylacetic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(CC(=O)O)=CC=C21 VIBOGIYPPWLDTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMGCRQWNSNABKJ-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-4-ylideneethanol Chemical compound OCC=C1CCNCC1 SMGCRQWNSNABKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVBVFCOLMSFZSU-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxy-2-nitro-n-(2,4,6-trioxo-5-phenyl-1,3-diazinan-5-yl)benzamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)NC1(C=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(=O)NC1=O PVBVFCOLMSFZSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQILMBWGUHSNIT-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxy-n-(2,4,6-trioxo-5-phenyl-1,3-diazinan-5-yl)benzamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)NC1(C=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(=O)NC1=O ZQILMBWGUHSNIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- FCZYAEISCUGKES-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethyl-n-(2,4,6-trioxo-5-phenyl-1,3-diazinan-5-yl)benzamide Chemical compound C1=C(C)C(C)=CC=C1C(=O)NC1(C=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(=O)NC1=O FCZYAEISCUGKES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSVJDFFEVMFLKB-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-n-(2,4,6-trioxo-5-phenyl-1,3-diazinan-5-yl)benzamide Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C(=O)NC2(C(NC(=O)NC2=O)=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 QSVJDFFEVMFLKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHIAOGTWZISBLM-UHFFFAOYSA-N 3-(3-bromophenyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C=2C=C(Br)C=CC=2)=C1 MHIAOGTWZISBLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNPISAHACGIXLZ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylphenoxy)propanoic acid Chemical compound CC1=CC=C(OCCC(O)=O)C=C1 GNPISAHACGIXLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJCBOVATTIAKOV-UHFFFAOYSA-N 3-(4-phenylmethoxyphenyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C=2C=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=2)=C1 QJCBOVATTIAKOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWHZNMAOFVTBCR-UHFFFAOYSA-N 3-acetamido-n-(2,4,6-trioxo-5-phenyl-1,3-diazinan-5-yl)benzamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(C(=O)NC2(C(NC(=O)NC2=O)=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 JWHZNMAOFVTBCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDSMPVHXCSUCT-UHFFFAOYSA-N 3-benzoyl-n-(2,4,6-trioxo-5-phenyl-1,3-diazinan-5-yl)benzamide Chemical compound C=1C=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=CC=1C(=O)NC1(C=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(=O)NC1=O XBDSMPVHXCSUCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLBVLIQXENBYCX-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-n-(2,4,6-trioxo-5-phenyl-1,3-diazinan-5-yl)benzamide Chemical compound BrC1=CC=CC(C(=O)NC2(C(NC(=O)NC2=O)=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 CLBVLIQXENBYCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKKDXSFIAHVHLI-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n-(2,4,6-trioxo-5-phenyl-1,3-diazinan-5-yl)benzamide Chemical compound ClC1=CC=CC(C(=O)NC2(C(NC(=O)NC2=O)=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 RKKDXSFIAHVHLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKYKSLGLTODKOK-UHFFFAOYSA-N 3-cyano-n-(2,4,6-trioxo-5-phenyl-1,3-diazinan-5-yl)benzamide Chemical compound C=1C=CC(C#N)=CC=1C(=O)NC1(C=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(=O)NC1=O PKYKSLGLTODKOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBRPYODNAJJVHQ-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-n-(2,4,6-trioxo-5-phenyl-1,3-diazinan-5-yl)benzamide Chemical compound CCOC1=CC=CC(C(=O)NC2(C(NC(=O)NC2=O)=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 ZBRPYODNAJJVHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- SYYHHKUXIPGSJZ-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-n-(2,4,6-trioxo-5-phenyl-1,3-diazinan-5-yl)benzamide Chemical compound COC1=CC=CC(C(=O)NC2(C(NC(=O)NC2=O)=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 SYYHHKUXIPGSJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFLQGUYTENVBQS-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-n-(2,4,6-trioxo-5-phenyl-1,3-diazinan-5-yl)benzamide Chemical compound CC1=CC=CC(C(=O)NC2(C(NC(=O)NC2=O)=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 GFLQGUYTENVBQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOIKOTKTCMPYJR-UHFFFAOYSA-N 3-phenoxy-n-(2,4,6-trioxo-5-phenyl-1,3-diazinan-5-yl)benzamide Chemical compound C=1C=CC(OC=2C=CC=CC=2)=CC=1C(=O)NC1(C=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(=O)NC1=O UOIKOTKTCMPYJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTMJBECLUNMERY-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-n-(2,4,6-trioxo-5-phenyl-1,3-diazinan-5-yl)propanamide Chemical compound O=C1NC(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)NC(=O)CCC1=CC=CC=C1 OTMJBECLUNMERY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XIWJBGDFDOBCDL-UHFFFAOYSA-N 3-tert-butyl-n-(2,4,6-trioxo-5-phenyl-1,3-diazinan-5-yl)benzamide Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CC(C(=O)NC2(C(NC(=O)NC2=O)=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 XIWJBGDFDOBCDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IECMOFZIMWVOAS-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethylpiperidine Chemical compound CC1(C)CCNCC1 IECMOFZIMWVOAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INXDFXIKUNRCND-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-n-(2,4,6-trioxo-5-phenyl-1,3-diazinan-5-yl)benzamide Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1C(=O)NC1(C=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(=O)NC1=O INXDFXIKUNRCND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPDYHTGRJJQAIG-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-sulfamoyl-n-(2,4,6-trioxo-5-phenyl-1,3-diazinan-5-yl)benzamide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(=O)NC2(C(NC(=O)NC2=O)=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 JPDYHTGRJJQAIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRLNCCIOJLSCGH-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-(2,4,6-trioxo-5-phenyl-1,3-diazinan-5-yl)benzamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)NC1(C=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(=O)NC1=O KRLNCCIOJLSCGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLHQQUTURXULML-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxy-n-(2,4,6-trioxo-5-phenyl-1,3-diazinan-5-yl)benzamide Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C(=O)NC1(C=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(=O)NC1=O YLHQQUTURXULML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADTXDHFXHZAQQF-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-n-(2,4,6-trioxo-5-phenyl-1,3-diazinan-5-yl)benzamide Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1C(=O)NC1(C=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(=O)NC1=O ADTXDHFXHZAQQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXRJBVOMRSZUFV-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-n-(2,4,6-trioxo-5-phenyl-1,3-diazinan-5-yl)benzamide Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C(=O)NC1(C=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(=O)NC1=O XXRJBVOMRSZUFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSPSSRSXSJOWLW-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-n-(2,4,6-trioxo-5-phenyl-1,3-diazinan-5-yl)benzamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)NC1(C=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(=O)NC1=O DSPSSRSXSJOWLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEYSHALLPAKUHG-UHFFFAOYSA-N 4-methoxypiperidine Chemical compound COC1CCNCC1 ZEYSHALLPAKUHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANGJJCBRISGEQU-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3-sulfamoyl-n-(2,4,6-trioxo-5-phenyl-1,3-diazinan-5-yl)benzamide Chemical compound C1=C(S(N)(=O)=O)C(C)=CC=C1C(=O)NC1(C=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(=O)NC1=O ANGJJCBRISGEQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJKOTYONWPRAJV-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-n-(2,4,6-trioxo-5-phenyl-1,3-diazinan-5-yl)benzamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)NC1(C=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(=O)NC1=O KJKOTYONWPRAJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOJPDOATFWLFDI-UHFFFAOYSA-N 4-methylsulfanyl-n-(2,4,6-trioxo-5-phenyl-1,3-diazinan-5-yl)benzamide Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1C(=O)NC1(C=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(=O)NC1=O BOJPDOATFWLFDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- IOAUGMUPBCHZNW-UHFFFAOYSA-N 4-sulfamoyl-n-(2,4,6-trioxo-5-phenyl-1,3-diazinan-5-yl)benzamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1C(=O)NC1(C=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(=O)NC1=O IOAUGMUPBCHZNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUWNONFTCUPXFJ-UHFFFAOYSA-N 5-(4-hydroxyphenyl)-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1C(=O)NC(=O)NC1=O CUWNONFTCUPXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHHIJOXCOGNCCB-UHFFFAOYSA-N 5-(4-methylphenyl)-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1C(=O)NC(=O)NC1=O IHHIJOXCOGNCCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INEGOQOAZYLUAH-UHFFFAOYSA-N 5-[1-(2-hydroxyethyl)piperazin-2-yl]-5-phenyl-2-sulfanylidene-1,3-diazinane-4,6-dione Chemical compound OCCN1CCNCC1C1(C=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(=S)NC1=O INEGOQOAZYLUAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVGNRNSLFKQOFW-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(4-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]-5-phenyl-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1CCN(C2(C(NC(=O)NC2=O)=O)C=2C=CC=CC=2)CC1 OVGNRNSLFKQOFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRMYRFXTJBWVCU-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-5-decyl-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound CCCCCCCCCCC1(Br)C(=O)NC(=O)NC1=O XRMYRFXTJBWVCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITKMNTURBJKPEO-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-5-octyl-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound CCCCCCCCC1(Br)C(=O)NC(=O)NC1=O ITKMNTURBJKPEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLNANLFCPOATHP-UHFFFAOYSA-N 5-octyl-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound CCCCCCCCC1C(=O)NC(=O)NC1=O GLNANLFCPOATHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUZKCIVRWMFGKL-UHFFFAOYSA-N 5-octyl-5-[1-[4-(2h-triazol-4-yl)phenyl]piperazin-2-yl]-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound C1NCCN(C=2C=CC(=CC=2)C2=NNN=C2)C1C1(CCCCCCCC)C(=O)NC(=O)NC1=O SUZKCIVRWMFGKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEBQGAIOWQZMEM-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-5-(2-pyrrolidin-1-ylethylamino)-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound O=C1NC(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)NCCN1CCCC1 BEBQGAIOWQZMEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYKUFFZQHFZESD-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-5-(4-phenylpiperazin-1-yl)-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound O=C1NC(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)N1CCN(C=2C=CC=CC=2)CC1 ZYKUFFZQHFZESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYPQWUJKKKXJIF-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-5-(4-phenylpiperidin-1-yl)-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound O=C1NC(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)N1CCC(C=2C=CC=CC=2)CC1 MYPQWUJKKKXJIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXASKHUMVPLXMU-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-5-(4-pyridin-4-ylpiperazin-1-yl)-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound O=C1NC(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)N1CCN(C=2C=CN=CC=2)CC1 ZXASKHUMVPLXMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBAOCTDOYGCHKJ-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-5-[4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperazin-1-yl]-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N2CCN(CC2)C2(C(NC(=O)NC2=O)=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 MBAOCTDOYGCHKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYHDDXPKOZIZRV-UHFFFAOYSA-N 5-phenylpentanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC1=CC=CC=C1 BYHDDXPKOZIZRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJNCXZZQNBKEJT-UHFFFAOYSA-N 8beta-hydroxymarrubiin Natural products O1C(=O)C2(C)CCCC3(C)C2C1CC(C)(O)C3(O)CCC=1C=COC=1 FJNCXZZQNBKEJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDGKVQHAFITRLM-UHFFFAOYSA-N 9-oxo-n-(2,4,6-trioxo-5-phenyl-1,3-diazinan-5-yl)fluorene-1-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=2C3=CC=CC=C3C(=O)C=2C=1C(=O)NC1(C=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(=O)NC1=O FDGKVQHAFITRLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTPXFGUCAUTOEL-UHFFFAOYSA-N 9h-fluorene-1-carboxylic acid Chemical compound C1C2=CC=CC=C2C2=C1C(C(=O)O)=CC=C2 HTPXFGUCAUTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZYUZLEUJKZZXNN-UHFFFAOYSA-N C1=CC(CC(N)C(O)=O)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 Chemical group C1=CC(CC(N)C(O)=O)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 ZYUZLEUJKZZXNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRGCOIDRLAJQEE-UHFFFAOYSA-N N1=C(C=CC=C1)C1C(NC(NC1=O)=O)=O Chemical compound N1=C(C=CC=C1)C1C(NC(NC1=O)=O)=O PRGCOIDRLAJQEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-O Piperidinium(1+) Chemical compound C1CC[NH2+]CC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- QGLZXHRNAYXIBU-WEVVVXLNSA-N aldicarb Chemical compound CNC(=O)O\N=C\C(C)(C)SC QGLZXHRNAYXIBU-WEVVVXLNSA-N 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- QRZAKQDHEVVFRX-UHFFFAOYSA-N biphenyl-4-ylacetic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 QRZAKQDHEVVFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N cinchonidine Chemical compound C1=CC=C2C([C@H]([C@H]3[N@]4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N 0.000 description 1
- KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N cinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(C3N4CCC(C(C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- WGBSHZUHSDGHLV-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(4-methylphenyl)propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)C1=CC=C(C)C=C1 WGBSHZUHSDGHLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAMYCOKKVLYDHI-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-decylpropanedioate Chemical compound CCCCCCCCCCC(C(=O)OCC)C(=O)OCC PAMYCOKKVLYDHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQAZCUCWHIIFGE-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-ethylpropanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(CC)C(=O)OCC VQAZCUCWHIIFGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGYDHYCFHBSNPE-UHFFFAOYSA-N diethyl phenylmalonate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)C1=CC=CC=C1 FGYDHYCFHBSNPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- BEGBSFPALGFMJI-UHFFFAOYSA-N ethene;sodium Chemical group [Na].C=C BEGBSFPALGFMJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSQBADKMIYCCSC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3-hydroxyphenyl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC=CC(O)=C1 NSQBADKMIYCCSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYUPPKVFCGIMDB-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-hydroxyphenyl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC=C(O)C=C1 HYUPPKVFCGIMDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPYLMUNOJSVCRZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-phenoxyphenyl)acetate Chemical compound C1=CC(CC(=O)OCC)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 CPYLMUNOJSVCRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000001506 fluorescence spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- IENZCGNHSIMFJE-UHFFFAOYSA-N indole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C2NC=CC2=C1 IENZCGNHSIMFJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- VFQXVTODMYMSMJ-UHFFFAOYSA-N isonicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=NC=C1 VFQXVTODMYMSMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- OHZZTXYKLXZFSZ-UHFFFAOYSA-I manganese(3+) 5,10,15-tris(1-methylpyridin-1-ium-4-yl)-20-(1-methylpyridin-4-ylidene)porphyrin-22-ide pentachloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Mn+3].C1=CN(C)C=CC1=C1C(C=C2)=NC2=C(C=2C=C[N+](C)=CC=2)C([N-]2)=CC=C2C(C=2C=C[N+](C)=CC=2)=C(C=C2)N=C2C(C=2C=C[N+](C)=CC=2)=C2N=C1C=C2 OHZZTXYKLXZFSZ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- MNDFXDXRMYURMC-UHFFFAOYSA-N methyl 3-carbamoylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(C(N)=O)=C1 MNDFXDXRMYURMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRKVRHZNLKTPGF-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentabromide Chemical compound BrP(Br)(Br)(Br)Br QRKVRHZNLKTPGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M potassium cyanate Chemical compound [K]OC#N GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UFUASNAHBMBJIX-UHFFFAOYSA-N propan-1-one Chemical group CC[C]=O UFUASNAHBMBJIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 1
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 125000005624 silicic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- MHSKRLJMQQNJNC-UHFFFAOYSA-N terephthalamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(C(N)=O)C=C1 MHSKRLJMQQNJNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000000430 tryptophan group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
- A61K31/515—Barbituric acids; Derivatives thereof, e.g. sodium pentobarbital
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
- C07D239/62—Barbituric acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
- C07D239/66—Thiobarbituric acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Oncology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
1. Pochodna kwasu barbiturowego o wzorze I w którym kazdy z X, Y i Z oznacza atom tlenu, R1 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony przez C 1 -C4 alkil, C2-C4alkoksyl, hydroksyl, fenyl, fenoksy, lub oznacza C 1 -C2 0 alkil, kazdy z R2 i R3 oznacza atom wodoru, R4 oznacza atom wodoru R5 oznacza podstawnik arylowy CO-A-R6 , przy czym A oznacza wiazanie walencyjne lub C 1 -C9 alkil R6 oznacza atom wodoru lub fenyl, naftalinyl, indolil, furyl, 9H-fluorenyl, 9-okso-9H-fluorenyl, pirydynyl i styryl, przy czym pierscien wyznaczony dla R6 moze byc jeden lub dwu lub trzykrotnie niezaleznie od siebie ewentualnie podstawiony grupa wybrana z C 1 -C4alkil, C2 -C4 alkoksyl atom chlorowca, grupa nitrowa, grupa aminowa, grupa alkiloami- nowa, grupa dialkiloaminowa, -SO2NH2, -SCH3, CN, -CO2NH2-, CF3 fenoksy, benzoil, -OCOCH3, -OCO-OC2H5 oraz NHCOCH3 lub ewentualnie R4 i R5 wraz z atomem azotu, do którego sa przylaczone, oznaczaja pierscien piperydylowy lub piperazynylowy podstawiony podstawnikami wybranymi niezaleznie z grupy obejmujacej: fenyl ewentualnie podstawiony przez grupe nitrowa, hydroksyl, CF3 C 1 -C4)alkoksyl, pirydynyl, C 1 -C4alkil, hydroksy(C1 -C4)alkil, fenyl (C 1 -C4)alkil lub fenyl (C 1 -C4)alkenyl.2 PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest również środek farmaceutyczny, charakteryzujący się tym, że zawiera co najmniej jeden związek o wzorze I określonym powyżej, oprócz zwykłych nośiników i substancji pomocniczych.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związków o wzorze I określonym powyżej, do wytwarzania środków1 farmaceutycznych hamujących działanie matriks metaloproteazy.
Szczególnie korzystne jest zastosowanie związków o wzorze I do wytwarzania środków farmaceutycznych hamujących działanie adamazyn.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania związków o wzorze ogólnym I określonym powyżej, polegający na tym, że
a) związki o wzorze ogólnym II
190 217 w którym X, Y, Z, Ri, R2 i R3 mają znaczenia podane wyżej, a T oznacza grupę ulegającą odszczepieniu, takąjak Hal lub OSO2R6, gdzie Hal oznacza atom chloru, bromu lub jodu,
Ra oznacza aryl lub metyl, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze ogólnym III /
HN \
w którym R4 i R5 mają znaczenie podane wyżej i ewentualnie przekształca się je w farmakologicznie dopuszczalne sole, albo
b) związki o wzorze ogólnym IV
w którym Ri, R4 i R5 mają znaczenia podane wyżej, każdy z Y i Z oznacza niezależnie atom tlenu, atom siarki lub grupę NH, a R7 oznacza metyl, etyl lub fenyl, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze ogólnym V
w którym R2 R3 i X mają znaczenia podane wyżej i ewentualnie przekształca się je w farmakologicznie dopuszczalne sole albo w przypadku, gdy R4 i/lub R5 oznacza acyl, alkilosulfonyl, arylosulfonyl, alkiloaminokarbonyl, aryloaminokarbonyl, alkoksykarbonyl, aryloksykarbonyl, alkiloaminotiokarbonyl lub aryloaminotiokarbonyl,
c) związek o wzorze ogólnym VI
(VI)
190 217 w którym X, Y, Z, Ri, R2 i R3 mają znaczenia podane wyżej, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze ogólnym VII lub VIII
R8-D-Hal (YB5) (VB0I) gdzie R8 oznacza ewentualnie podstawiony alkil lub aryl, D oznacza C(O), O-C(O), SO2 lub wiązanie walencyjne, Hal oznacza atom chloru, bromu lub jodu, a A oznacza atom tlenu lub siarki i ewentualnie przekształca się je w farmakologicznie dopuszczalne sole.
Związki o wzorze ogólnym II są znane w literaturze. Tak np. 2,4,6-pirymidynotriony bromowane w pozycji 5 można /syntetyzować w reakcji odpowiednich estrów dialkilowych kwasu bromomalonowego z mocznikiem (np. Acta Chim. Acad. Sci. Hung. 107 (2), 139 (1981)). Odpowiednie bromowane lub chlorowane związki o wzorze ogólnym II można wytworzyć w reakcji 2,4,6-pirymidynotrionów podstawionych R1 w pozycji 5 z bromem (analogicznie, jak w J. pr. Chemie 136, 329 (1933) lub J. Chem. Soc. 1931, 1870) lub z chlorkiem sulfurylu (J. Chem. Soc. 1938, 1622). W taki sam sposób można zsyntetyzować 2-imino-4,6pirymidynodiony o wzorze ogólnym II odpowiednio chlorowane w pozycji 5, analogicznie jak w Collect. Czech. Comm. 48 (1), 299 (1933). Reakcja 2-tia-4,6-pirymidyno-dionów podstawionych R1 w pozycji 5 z bromem w lodowatym kwasie octowym (analogicznie jak w Am. Chem. J. 34, 186) prowadzi do związków o wzorze ogólnym II, odpowiednio bromowanych w pozycji 5.
Aminy o wzorze ogólnym III są dostępne w handlu lub są ogólnie znane z literatury.
Związki o wzorze ogólnym IV poddaje się reakcji znanymi sposobami z mocznikami (patrz np. J. Med. Chem. 10, 1078 (1967) lub Helvetica Chim. Acta 34, 459 (1959) lub Pharmacie 38 (1), 65 (1983)), tiomocznikami (patrz np. Indian J. Chem. 24 (10), 1094 (1985) lub J. Het. Chem. 18 (3), 635 (1981)) lub z guanidynami (patrz np. Collect. Czech. Chem. Comm. 45 (12), 3583 (1980)) o wzorze ogólnym V.
Reakcje zwykle prowadzi się w alkoholu taki jak metanol, etanol lub butanol w obecności odpowiedniego alkoholami sodu w temperaturach 40-100°C, a w przypadku guanidyn także w temperaturach do 200°C (pod ciśnieniem). W przypadku tiomoczników reakcję często prowadzi się w obecności chlorku acetylu (będącego również rozpuszczalnikiem).
Związki o wzorze ogólnym IV są znane z literatury lub można je wytworzyć sposobami znanymi z literatury. Można je zsyntetyzować np. przez słabo kwaśną hydrolizę odpowiednich eterów bislaktymów (patrz J. Chem. Soc. Chem. Comm. 5, 400 (1990)). Inne sposoby syntezy są np. opisane w Farmaco Ed. Sci. 31 (7), 478 (1976) lub Aust. J. Chem., 23 (6), 1229 (1970).
Moczniki, tiomoczniki i gaunidyny o wzorze ogólnym V są dostępne w handlu.
Związki o wzorze ogólnym VI można łatwo zsyntetyzować w reakcji odpowiednio podstawionego estru acetamidomalonowego sposobem b), a następnie hydrolityczne odszczepianie grupy acetylowej (patrz Can. J. Chem. 42 (3), 605 (1964)).
Chlorki kwasów karboksylowych o wzorze ogólnym VII są znane lub można zsyntetyzować ogólnie znanymi sposobami z odpowiednich kwasów karboksylowych. Reakcję zwykle prowadzi się z chlorkiem tionylu lub trójbromkiem fosforu albo pięciobromkiem lub pięciochlorkiem fosforu w obojętnych rozpuszczalnikach takich jak dichlorometan, eter dietylowy, dioksan lub tetrahydrofuran w temperaturach 0-50°C, korzystnie 20-40°C.
Estry kwasu chloromrówkowego o wzorze ogólnym VII są znane w literaturze lub można wytworzyć ogólnie znanymi sposobami z odpowiednich alkoholi w reakcji z fosgenem lub difoęgenfem RpaUrip nrmjwrki ς ip w nhnjp.tnvr.h rnznnsyc.yalnikac.h takich iak nn. eter dietv----------JT—------L------------------- J · a* lowy, dichlorometan, dioksan, tetrahydrofuran lub toluen w temperaturach od -20 do 20°C. W przypadku fosgenu reakcję prowadzi się w obecności zasad, zazwyczaj trzeciorzędowych amin takich jak np. trietyloamina lub pirydyna.
Chlorki kwasów sulfonowych o wzorze ogólnym VII są znane lub można zsyntetyzować sposobami analogicznymi do opisanych z odpowiednich kwasów sulfonowych w reakcji z pięciochlorkiem fosforu lub chlorkiem tionylu. Reakcję zwykle prowadzi się w obojętnym
190 217 rozpuszczalnik takim jak np. dimetyloformamid lub bez rozpuszczalnika w temperaturach 20-180°C, korzystnie 50-100°C.
Izocyjaniany o wzorze ogólnym VIII są znane lub można je zsyntetyzować sposobami znanymi z literatury. Tak np. odpowiednie halogenki alkilu o wzorze ogólnym R^-Hal można poddać reakcji z cyjanianem potasu, analogicznie jak w Synthesis 1978, 760. Inne sposoby obejmująreakcję amidu kwasu o wzorze ogólnym fĄ-CONIL· z chlorkiem oksalilu, temiiczny rozkład azydku kwasu o wzorze ogólnym R8-CON3 lub reakcję aminy o wzorze ogólnym Ry-NHL· z fosgenem (analogicznie jak w Ann. Chem. 562, 110).
Izotiocyjaniany o wzorze ogólnym VIII są znane w literaturze lub można zsyntetyzować sposobami analogicznymi do opisanych. Aminę o wzorze ogólnym lĄ-NTĘ korzystnie poddaje się reakcji z dwusiarczkiem węgla w warunkach alkalicznych, analogicznie jak w Chem. Ber. 74, 1375.
Reakcję halogenków kwasów karboksylowych, halogenków kwasów sulfonowych lub estrów kwasu chloromrówkowego o wzorze ogólnym VII z aminami o wzorze ogólnym VI zwykle prowadzi się w rozpuszczalniku takim jak dichlorometan, dimetyloformamid lub pirydyna, z dodatkiem pomocniczej zasady takiej jak trietyloamina lub 4-dime'tyloaminopirydyna w temperaturze od -10°C do 50°C, korzystnie w temperaturze pokojowej.
Związki o wzorze ogólnym I mogą zawierać jedno lub więcej centrów chiralności i mogą w związku z tym występować w postaci racemicznej lub optycznie czynnej. Racematy można rozdzielić znanymi sposobami na enancjomery. Korzystnie sole diastereoizomeryczne, które można rozdzielić przez krystalizację, wytwarza się z mieszanin raeemicznych w reakcji z optycznie czynnymi kwasami takimi jak np. kwas D- lub Lwinowy, kwas migdałowy, kwas jabłkowy, kwas mlekowy lub kwas kamforosulfonowy, albo z optycznie czynną aminą taką jak np. D- lub L-afenyloetyloamina, efedryna, chinidyna lub cynchonidyna.
Jako sole farmakologicznie dopuszczalne stosuje się głównie sole alkaliczne, sole z metalami ziem alkalicznych, takie jak sole Ca lub Mg, sole amonowe, octany lub chlorowodorki, które wytwarza się w zwykły sposób, np. miareczkując związki nieorganicznymi lub organicznymi zasadami albo nieorganicznymi kwasami, np. wodorotlenkiem sodu, wodorotlenkiem potasu, wodą amoniakalną, Cp-Cą-alkiloaminami takimi jak np. trietyloamina, albo kwasem chlorowodorowym. Sole zazwyczaj oczyszcza się przez powtórne wytrącanie z wody/acetonu.
Nowe związki o wzorze I według wynalazku i ich sole można podawać dojelitowo lub pozajelitowo w postaci ciekłej lub stałej. W tym aspekcie należy uwzględniać wszystkie zwykłe postaci podawania, takie jak np. tabletki, kapsułki, tabletki powlekane, syropy, roztwory, zawiesinę itp. Woda, która zawiera dodatki takie jak stabilizatory, solubilizatory i bufory stosowane zwykle w roztworach do iniekcji, jest korzystnie stosowana jako ośrodek iniekcyjny.
Do dodatków takich należy np. bufor winianowy i cytrynianowy, etanol, środki kompleksujące (takie jak kwas etylenodiaminotetraoctowy i jego nietoksyczne sole), polimery o wysokim ciężarze cząsteczkowym (takie jak ciekły politlenek etylenu), regulujące lepkość. Ciekłe nośniki do roztworów do iniekcji muszą być sterylne i korzystnie znajdują się w ampułkach. Do stałych nośników należy np. skrobia, laktoza, mannitol, metyloceluloza, talk, silnie rozdrobnione kwasy krzemowe, kwasy tłuszczowe o wysokim ciężarze cząsteczkowym (takie jak kwas stearynowy), żelatyny, agar, fosforan wapnia, stearynian magnezu, tłuszcze zwierzęce i roślinne, stałe polimery o wysokim ciężarze cząsteczkowym takie jak glikole polietylenowe); odpowiednie preparaty do podawania doustnego mogą ewentualnie zawierać również środki aromatyzujące i słodzące.
Dawka zależeć będzie od różnych czynników, takich jak sposób podawania, gatunek, wiek i/lub ogólny stan zdrowia biorcy. Dzienne dawki wynoszą około 10-1000 mg/człowieka, korzystnie 100-500 mg/człowieka, przy czym można je podawać jednorazowo lub podzielić na szereg porcji.
Prolekami związków według wynalazku są związki, które przekształcają się in vivo w związki farmakologicznie czynne. Do najzwyklejszych proleków należą estry kwasów karboksylowych.
190 217
W znaczeniu wynalazku następujące pochodne kwasu są korzystne, obok związków wspomnianych w przykładach i związków pochodnych zawierających kombinacje wszystkich znaczeń podstawników wymienionych w zastrzeżeniach:
1. kwas 5-(N-benzyk)-N%ktylo)-5-fenylobarbiturowy
2. kwas 5-(N-bfnzylo-N-fenyloetylo)-5-fenylobarbiturkwy
3. kwas 5-(N-ben.zylo-N-[2-^(z^^piirydylo)etylol)-5'^ft^n\lkb^;irbiturowy
4. kwas 5-(N-benzylo-N-[2-(3-j^iry^dyl^o^^ty^l^o tyt^-^fenylkb^arbiturowy
5. kwas 5-(N-benzylo-N-[2-(2-pirydylo)ftylk])-5-fenylob£rbitueowy
6. kwas 5-(N-bfnzylo-N-[2-(2-tiofenylo)etylo])-5-eenylobίn·biturkwy
7. kwas 5-[N-(3-mftylobutylk)-N-(3-fenylopropylo)]-5-fenylobίe·bituekwy
8. kwas 5-(N-bfnzylo-N-[3-(4-pirydylo)prkpylo])-5-fenylob^ebitueowy
9. kwas 5-(N-bfnzylo-N-[2-(2-imidazolilo)etylo])-5-eenylobarbiturowy
10. kwas 5-(N-bfnzylo-N-[2-(1-imidazolilo)etylk])-5-fenylobarbiturowy
11. kwas 5-(N-butylk-N-ffnyloalaninylo)-5-fenylobarbiturowy
12. kwas 5-(N-butylk-N-tryptofany·!o)-5--eny·lobarbiturtkΠowy
13. kwas 5-(N-bfnzyIo-N-cykk7hfksylo)-5-fenγk)barbiturk\γy
14. kwas 5-[N-bfnzylk-N-(2-pirydylo)]-5-fenylob^e·biturowy
15. kwas 5-[N-butylo-N-(4-piperydynylo)]-5-fenylobίe·bituekwy
16. kwas 5-(N-bfnzyΊo-N-(2-imida.zolilo)]-5-fenylobarbiturowy
17. kwas 5-(N-oktydo-N-ffn]ydo)-5-fenylobarbit.urkwy
18. kwas 5-[N-(2-naftylo)-N-peopylk]-5-fenylob^e·bitueowy
19. kwas 5-[N-(4-tetrahydrochinolinyl)-N-prkpylk]-5--enylobarbiturowy
20. kwas 5-[N-bfnzylo-N-(2-tiofenylo)]-5-fenylobίrbiturkwy
21. kwas 5-(N-(3-meίylobutylo)-N-[3-(4-piΓydylo)peopylo)]-5-fenylobarbiturowy
22. kwas 5-[N-(7-mftylokiylo)-N-[3-(2-pieydylo)propylk)]-5-fenylobarbiturowy
23. kwas 5-(N-(2-hydrkksyhfksylo)-N- [3 -(3-piIydylo)propylo]--5 -eenylobarbiturowty
24. kwas 5-(N-bfnzylk-N-hfksanoilk)-5-fenylobće·bitueowy
25. kwas 5-(N-bfnzylk-N-oktanoilk)-5-fenylobaebiturkwy
26. kwas 5-(N-benzylk-N-oktanosulfonylo)-5-fenylobarbiturkwy
27. kwas 5-[N-butylo-N-(2-naftylkSulfonylo)]-5-fenylobarbiturowy
28. kwas 5-(N-hfksylkksykarbonylo-N-propylo)-5-fenylobarbiturowy
29. kwas 5-(N-(4-metoksyffnylosulfonylo)-N-heksylo-fenylobaebiturowy
30. kwas 5-(N-(4-butoksy'ffny4osulfony4k)]-N4^fksylc)'|~5-feny0)bal'biturllwy
31. kwas 5-[N-benzylk-N-(-22-fenyloetylo)]-5((4-pilydylo)barbiturowy
32. kwas 5-[N-bfnzylk-N-(22-fenyloetylo)]-5((2-pirydylo)barbiturk\γy'
33. kwas 5-(N,N-dipfntylo)-5-(4-pipeiydynylo)baebiturowy
34. kwas 5-(N,N-dioktylo)-5-(2-tiofenylo)bίe·biturowy
35. kwas 5-(N-bfnzylk-N-[2-(2-pieydylo)fiylo]-5-(3-imidazolilo)barbituekwy
36. kwas 5-[l((44iydroksyjpiperydynylo]-5--(4-pirydylo)barbituiOwy
37. kwas 5-(1-(4-hydroksy)piperydynylo]-5-(3-pirydylo)barbiturowy
38. kwas 5-[l-(4-hydeoksy)pipfrydynylo]-5-(2-pirydylk)barbitueowy
39. kwas 5-(1-(4-hydrkksy)pipfryd;^'ry^Ίo)-5-(4-pipf’rydynyΊo)barbil·urowy
40. kwas 5-[l-(4-hydroksy)pipfrydynylo]-5-(2-tikffnylo)barbiturowy
41. kwas 5-[1-(4-hydroks^)]?i^er;^(^;^r^j^lo]^5-(4-imidazolilo)l^^rbiturowy
42. kwas 5-bfnzylo-5-[1-(4-hydroksy)pipfrydynylk]barbiturowy
43. kwas 5-[1-(4-hydroksy)pipfryd:y:lylo]-5-(2ffnyloetylo)barbiturowy
44. kwas 5-[l-(4-hydroksy)pipeIiyd>ylylo]-5-(1-naftylk)barbiturowy
45. kwas 5-[l-(4-hydrkksy)pipfrydynylo]-5-(2-naftylo)barbiturowy
46. kwas 5-(2-chmolinylo)-5-[1-(4-hydroksy)pipfrydynylo]barbίturowy
47. kwas 5-[1 -(4-hydeoksy)pipeΓydJylylol-5-(1-izochinolinylk)barbiturowy
48. kwas 5-[1 ((4-hydroksy)pipeiydynlylo]-5((2-teerίhlydrochinoiinylo)berbiturovy
49. kwas 5-(2-indolilo)-5-[1-(4-hydroksy)piperydynylo]barbiturowy
50. 5-(2-bfnzimidazklilo)-5-[ 1 (Ą-hydrokyybpipeyydlyyyyyojbarbiturowy
51. kwas 5-[1-(4-(2-hydrkksyftylo)pipfrazynylk)]-5-oktylkbarbiturowy
52. kwas 5-decykl-5-((1-[4-(2-hyxlekksyeiylo)pipfeazynylo])barbiiueowy'
190 217
53.
54.
55.
56.
57.
58.
59.
60.
61.
62.
63.
64.
65.
66.
67.
68.
69.
70.
71.
72.
73.
74.
nc /5.
76.
85.
86.
87.
88.
89.
90.
91.
92.
93.
94.
95.
96.
97.
98.
99.
100.
101.
102.
103.
104.
105.
106.
107.
108.
109.
110. 111. 112.
kwas 5-(1 -[4-(2-hydroksyetylo)piperazyrylo])-5-undecylobaabiturowy kwas 5-(1-[4-(2-hydaoksyetylo)pipeaazynylo])---(7-metylkkktylo)barbituakwy kwas 5-(1-[4l(2-hydroksyetyta)pίpeaazynyta])l5-(8-hydroksyoktyta)baabiturowy kwas 5-(8-aminokktylo)-5-( 1 -[4-(2-hydroksyetyta)piperazynyta))barbiU.arovn/ kwas 5-( 1 -[4-(2-hydroksyetylo)piperazynylo])-5-(2ffenylottylo)ba)biUarowy kwas 5-( 1 -[4-(2-hydroksyetylo)piperazynylo])-5((4ffrnylobutylo)barbiturΌwyf kwas 5-( 1 -[4((2-hydroksyetylo)pipera2yrylo])-5-(6ffenyloheksylo)barbiturowy' kwas 5-(1-[4-(2-hγdaoksγeΐγlo)piperazynyloj)-5-|ϊć-(4-metyk3feIryl(l)heksγlo]barbiturowy kwas 5-(J-[4-(2-hγdaoksyetγk))pipenγlzynykl|)-5-(2-iritΎdγk)Inetykl)baabituaowy kwas 5-(1- [4-(2-hydakksyetyk))pipeaćαΛ‘nykk)-5 -(4-imidazklitametyta)baabiturowy kwas 5-( 1 -[4-(2~hydroksyeyγta)piie.razyrγta])-5-( 1-mΰdakolitametyta)b^b-bitarowy kwas 5-fcnylo-5-( 1 -(4-paopylo)pipeaazynylo]barbiturowy kwas --ferylo-(5-(1-tetrahydrochinklmylk)barbiturowy kwas 5-ferylo---(1-tetaahydroizochinolinylk)baabituaowy kwas 5lfenyta-5-[2-(1,2,3,4-tftrahydrobeI-zo(g)izochinolinyta]baabiturowy kwas 5-[2-(2lazabicycta[9,4,0]pentadecyta)]-5lfenytabarbiturowy kwas 5-Ϊ2-(2,11-diaza-12-oksk-bicnkta[9,4,0]pentadfcyta)]l5-fenytab^abituaowy kwas 5-(1-[4-(1-oksopropylo)]pipeaydynylo)---fenylobarbituaowy kwas 5-[l-(3-okso-4-propyta)]pipfrydynyta]l5-fenytabarbiturowy kwas 5-fenylo-5-[ 1 -(2-μποργ!ο) piperazyny! oj barbiturowy kwas 5-[1 -33.5-dh^γrirkksy-4-prkpyk))piperydynylo]-5ffrI^yk)barbίturo\vy kwas 5-(4-chlorofenylo)-5-( 1-(4-hydroksy)piperydynyta]barbiturowy kwas 5-(4-chk)iOben/ylo)-5-[1 -(4lhydroksy)piperydynyίo]baabiiurowy kwas 5-[1-(4-hydroksy)piparydynγło]---(4-metoksyberlZYlo)baabiturowy kwas 5-(6-ammoheksyk^)-5-[N-(2-hyriroksyetyk))pipeaazynykl|baabituaowΎ kwas -l(6lfoπnykkammkheksyk)--l[N-(2-łlydroksyetylo)pipcaγtzyryIk|baabiturowy kwas 5-(6-acetytaamiro-leksyta)-5··[N-(2-hydroksyetyta)piperaznnyta]barbiturowy kwas 5l[7l(etoksnkaalx)nylo)heptylo]]5-[N-(2-hydroksyetylo)pipfraznnyta]baabiturowy kwas 5 -(8 - h y d r o k sy o kt yl o--5[ [N-(2-1^γοΚ8υ^υ ta piperazynny k) j ba)bituro wy kwas 5l(7-kaaboksnheptnta)-5l[Nl(2-hydrkksγetyta)pipeaazyrylk]barbittlao\vy kwas 5-[7-(amtakkaabknyta)hφtnlk]l5l[N-(2--lydaoksnetnta)piperaznnylo]barbitua)wy kwas 5-[3-((ammokaaborytamftyta)aminokarbonyta)-propyta]-5l [N-((-hydroksyl etnta)-piperazynyta]baabituaown kwas 5 - ^-(metyloamtao^eksylo] -5 - [N l(4-ritaoίerylo)pipeaazγrylo] barbiturowy kwas 5 - [4i(niptOpntaksn)butnta]-5-|Nl-(4-marofenyta)piperazynyta)barbttwrowy kwas 5i[2-(2-(2-metoksyetoksy)etoksy)etylo]i 5-(N-(4-nitrofenγO))piper;lzynyO])barbiturowy kwas 5 - [2-(2l(etoksn)etoksy)etyta]l5-[N-(4-nitaofennta)piperazynnta]barbiturowy kwas 5-decyta-5-|N1-(4-nttrofenyta)piperazynyta]baabiturowy kwas 5-oktyta-5-[N-{4-(hydroksysulfonytaffenyta)piper<zzynyta)barbitwowty kwas 5-oktyta-5-[N-(4-aίmπnosulfonytaffenyta)piperaznrlyta)baabiturowy kwas 5 -oktylo- 5-[N-(4-cyj anofenyta)pipeaazynyta)-baabiturowy kwas 5-kktyta-5-[N1-(4-k^arboksyfenyta)pipfraznryta]-baabiturowy kwas 5-kkiyta-5-[N-(©-(butoksγkaabornta)fenyta)piperazyrykl]baabituaowy kwas 5-oktyta-5-[N-(4-(<mπdyno)fenyta)piperazynlyta]baabituaowy kwas 5-kktyta-5-[_'N-(4-aammottakaabonyta)fenyta)pipeaazynyta]baabiturowy kwas 5lkkaykOl5-[N^42(nuTYk)Sthlkmylo)fenylo)piperazynγlojbarbituIΌwy kwas 5-kktyta-5-[^l-(4-(£mπnokarbonyta)fenyta)pipfrazynyta]barbituaowy kwas 5lkktyta-5l[N-(4-(metylk£abknyta)ffnyta)piperazynyta]barbituaowy kwas 5lkktyta-5l[N-(4-(dimetylfoslΌryta)fenyta)piperazynyta]b^abiturowy kwas 5 -oktylo- 5-[N-(4-(ami nof feaiyl ojpiperazynylojbarbiturown kwas 5lkktylkl5l[N^4-aacetytaamino)ferlylo)piperazynylk]bt^rbituaown kwas 5-oktylOl5l(N-a4-trifkloroacftnloamiro)fenyta)pipeaazγny'lk]baabituaown kwas 5 -kktyta-5l [N-(4-(metylosulfonyloamiino)fenylo)piperaznnyta] barbiturowy
190 217
113. kwas 5roktylo-5-|N-(5-nttropiryd-2-ylo)piperaz.yny'lo'jbarbituro\vy
114. kwas 5-kktylo-5-[N-(N-oks>piiryd-4-y)o)piper)zynylo]barbiturowy
115. kwas 5-oktylo-5-[N-(4-(5-triazolilo)fenylo)piperazynylo]barbiturowy
116. kwas 5-okty4()-5-[(N-benzoilo-N-benzγ)o)amino|barbitιιrow'γ
117. kwas 5-[4-(fenyko)fenyky]-5-([N-benzoilo-^--benzy)o)anyilyo|barbituro\vy
118. kwas 5-(4-(4-nitrofemyk))piperazynylo)-5-oktyk)barbituro\vy
119. N-benz^lo-3-(4-nit^^fenylo)-N-(2,4,6-tr^okso-5-fe^ny^lo^h^e^k^i^y^dropirymi^^-5-ylo)akryloamid
120. kwas 5-(4-(feny'k))fenyk))-5-[(N-benzollo-N-benzyk.i)amirio|barbiturowy
121. N-benzylo-2-(3-bromofenylo)-N-(2,4,6ttr)okso-5-feny)ohkk)ahydropil·ymidyn-5-ylo)acetamid
Przykład 1
Kwas 5-(1-|4-(2-hy'droksYetydo)piperazynyloj)-5-fenylobarbiturawy
Kwas 5-bramo-5-fenydobarbiturowy (Acta Chim. Acad. Sci. Hung. 107 139-45 (1981)) (7 mmoli) i N-(2-^hydroksyetylo)-pipęrazynę (8 mmoli) zawieszono w 40 ml absolutnego etanolu. Po 3 godzinach we wrzeniu mieszanin zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (octan etylu/metanol 3:1). Uzyskano bezbarwne kryształy po rekrystalizacji z izopropanolu. Wydajność 56%; temperatura topnienia 238-40°C (rozkład).
Przykład 2
Kwas 5-(1-(4-(4-metylofenylo)metylo]pipera/ynylo]-5ffenylobarbiturowy
Kwas 5-bromo-5-fenylobarbiturowy (7 mmoli) i N-(metylo-p-tolilo)-^p)iperazynę (8 mmoli) zawieszono w 40 ml absolutnego etanolu. Po 2 godzinach we wrzeniu mieszaninę zatężono pod próżnią. Pozostałość ucierano z eterem dietylowym, odessano, ponownie przemyto 20 ml eteru dietylowego i wysuszono. Surowy produkt ocz,yszczank chromatograficznie na żelu krzemionkowym (aceton). Uzyskano bezbarwne kryształy. Wydajność 72%; temperatura topnienia 247-48°C.
Przykład 3
Kwas 5-( 1 -(4((4((4-nyetydofeyyko-butyko]pipr)azy'nyl]-5ffeny)bbarbtturo\vy'
Bromek 4-(p-tklilo)butγlu
Związek otrzymano w sposób opisany w literaturze. Synth. Commun. 22(20)2945-8 (1992). Wydajność 91% bezbarwnego olej.
Ester dietylowy kwasu fenylO-(4-(p-tolilo)-butylo)-malonowego
Ester dietylowy kwasu fenylomalonowego (8,8 mmola) rozpuszc/kno w 5 ml absolutnego tetrahydrofiuranu wkroplono do 20 ml absolutnego tetrahydrofuranu i wodorku sodu (9,7 mmola). Następnie bromek 4-p-tolilobutylu (8,8 mmola) ro/puszc/kny w 10 ml absolutnego tetrahydrofuranu dodano po 15 minutach. Mieszaninę ogrzewano 3 dni we wrzeniu. Rozpuszczalnik zatężono pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w 50 ml octanu etylu i wyekstrahowano 2 x 50 ml wody. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono przez odparowanie. Produkt oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (heptan/octan etylu 9:1). Wydajność 55% bezbarwnego oleju.
Kwas 5-( 1 ((4((4((4mlety)ofeny)o-Uuty)o]pipe)azynyl--5ffeny)bba-btt□rowy
Mocznik (4,6 mmola) i ester dietylowy kwasu fenylk-(4-(p-tolilo)-butylo)-malknkwegk (3,1 mmola) dodano do roztworu etylenu sodu (6,2 mmola) w alsolutnym etanolu. Mieszaninę ogrzewano przez 12 godzin we wrzeniu, po czym zatężono pod próżnią, a pozostałość rozpuszczono w 15 ml wody. Mieszaninę doprowadzono do pH 1-2 6 N kwasem solnym i wyekstrahowano 2 x 30 ml octanu etylu. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono przez odparowanie. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (heptan/octan etylu 3:1). Wydajność 46% bezbarwnych kryształów; temperatura topnienia 163-5°C.
Przykład 4
Kwas 5-(1-[4-(2-hydroksyetylo)piperydynylo])-5-fenylob)rbiturowy
14,6 g (50 mmola) estru dietylowego kwasu fenylkmalknowegk i 10 g (166 mmola) mocznika powoli dodano do 1,3 g sodu w 40 ml metanolu z mieszaniem. Mieszaninę ogrzewano przez 2 godziny w łagodnym wrzeniu.
190 217
Wytrącił się osad. Mieszaninę schłodzono do 10-15°C, po czym powoli zmieszano z 12,9 g (100 mmola) 4-(2-hydroksyety-lo)piperydyny, 13,8 g (100 mmola) węglanu potasu i 2,87 ml (112,3 mmola) bromu. Mieszaninę mieszano przez 2 godziny w 10-15 °C, po czym powoli ogrzano do wrzenia i ogrzewano przez 1 godzinę we wrzeniu. Po schłodzeniu wylano ją do 240 ml 1 n kwasu azotowego, roztwór przemyto raz toluenem i zobojętniono nasyconym roztworem octanu sodu. Wytrącił się mazisty osad, który rozpuszczono w gorącym etanolu. Gorący roztwór po obróbce węglem aktywnym zmieszano z ciepłą wodą aż do wystąpienia zmętnienia. Po schłodzeniu kryształy odsączono pod próżnią. Wydajność: 7,3 g = 44%; temperatura topnienia: 222-223°C.
Przykład 5
Kwas 5 -fenylo-5-( 1 -piperydynykObarbtturowy
Kwas 5-fenyl^-5-(1-pipe^dynylo)barbitu^^wy z wydajnością 92%; temperatura topnienia: 244-246°C otrzymano analogicznie jak w przykładzie 4 stosując piperydynę zamiast 4-(2-hydroksyetylo)piperydyny.
Przykład 6
Kwas 5-[ 1 ((4-hydroksy)piperγdynylo]-5ffenyloborbtturo\vy
Kwas 5-[l((4-hydroksy)pipelydynylo]-5-fenylob£o·biturowy z wydajnością 39%; temperatura topnienia: 241-242°C (z etanolu) otrzymano analogicznie jak w przykładzie 4 stosując 4-hydroksy-piperydynę zamiast 4-(2-hydroksyetylo)pipe]rydyny.
Przykład 7
Kwas 5-[1 -(4,4-dimetylo)pipeoydγnylo]-5-fenylobaI'bituroγv'y
Kwas 5-[1-(4,4-dimetylo)pipfoydynylo]-5-fenyloblobituoowy z wydajnością 69%; temperatura topnienia: 238-240°C (z etanolu/wody) otrzymano analogicznie jak w przykładzie 4 stosując 4,4-dimetylpiperydynę zamiar 4-(2-hyC0Όksyftylo)piperydyny.
Przykład 8
Kwas 5-[1 -(4-metylo)piperYdYnyki)-5ffenylobarbitutO\\y'
Kwas 5-[1-(4-mftylo)pipeoydynylo)-5-fenyloblobiturowy z wydajnością 87%; temperatura topnienia: 208-209°C (z metanolu/wody) otrzymano analogicznie jak w przykładzie 4 stosując 4-mftylo-pipeoydynę zamiast 4-(2-hydroksyetylo)pipeiydyny.
Przykład 9
Kwas 5-[1 -(4mfetoksy-pifoaydynylo]-5-lenylobrrbitιιroγγy
Kwas 5-[1-(4-metoksy)piperydynylo]-5-fenylobarbiturowy z wydajnością 67%; temperatura topnienia: 184-185°C (z etanolu/wody) otrzymano analogicznie jak w przykładzie 4 stosując ^-metoksy-piperydynę zamiast 4-(2-hγ·droksyftylo) piperydyny.
Przykład 10
Kwas 5-ftylo-5-[l-(4-metylo-piprγcclynyl(]]-5feenylobίrrbiturowy
14,1 g (75 mmoli) estru dietylowego kwasu etylomalonowego, a następnie 15 g (264 mmole) mocznika powoli dodano do 1,95 g sodu w 60 ml metanolu z mieszaniem. Po ogrzewaniu we wrzeniu przez 2 godziny wytrącił się osad. Mieszaninę schłodzono do 10-15°C i kolejno powoli zmieszano z 15 g (15 mmoli) 4-mftylpiperydyny, 21 g (150 mmoli) węglanu potasu i 4,3 ml (168 mmoli) bromu. Mieszaninę mieszano przez 2 godzin w tej temperaturze, powoli ogrzano do wrzenia i ogrzewano przez 1 godzinę we wrzeniu. Po schłodzeniu wylano ją do 360 ml 1 N kwasu azotowego, roztwór przemyto raz toluenem i zmieszano z nadmiarem nasyconego roztworu octanu sodu. Wytrącony·' osad rekrystalizarwano z etanolu z dodatkiem węgla aktywnego. Wydajność: 4,4 g = 23%; temperatura topnienia: 194-195°C.
Przykład 11
Kwas 5-etylo-5- [ 1 -(4-metoksy)piprryclynyk]j barbiturowy
Kwas 5-etylo-5-[1-(4-mftoksy)piperydynylo]barbiturowy z wydajnością 15%; temperatura topnienia: 201 -202°C (z etanolu) otrzymano analogicznie jak w przykładzie 10 stosując
4-mftoksypipfoydynę zamiast 4-mftylpipelydyny.
190 217
Przykład 12
Kwas 5-etylo-5-( 1 -(4dtydrokty)pipetydynyCo]barbiturowy
Kwas 5-etylo-5-(1-(4-hydroksy)piperydynylo]barbiturowy z wydajnością 5%; temperatura topnienia: 110-112°C (z etanolu) otrzymano analogicznie jak w przykładzie 10 stosując 4-hydroksypiperydynę zamiast 4-metoksypiperydyny.
Przykład 13
Kwas 5-et^^l^^5-[1-(4-(2^-^h^yd^roksye^tylc^)pipe^rydynylo)]^2^rbiturowy
Kwas 5-etylo-5-[1-(4-(2-hydroksyetylo)piperydynylo)]barbiturowy z wydajnością 17%; temperatura topnienia: 238-240°C (z metanolu) otrzymano analogicznie jak w przykładzie 10 stosując 4-(2-hydroksyetylo)piperydynę zamiast 4-metylpiperydyny.
Przykład 14
Kwas 5 -(4-metoksyfenylo)- 5-|N! ((2-hydroksyetyCo)piper<zt;mtyCoi barbituro vy
a) Wytwarzanie 4-metoksyfenylooctanu etylu
Roztwór kwasu 4-metoksyfenylooctowego (2 g) i kwasu p-toluensulfonowego (230 mg) w 30 ml etanolu refluksowano przez 2 godziny. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość zawieszono w nasyconym wodnym roztworze wodorowęglanu sodu i wyekstrahowano 2 razy octanem etylu. Ekstrakty organiczne połączono, przemyto wodą i wysuszono nad siarczanem sodu uzyskując, pod odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, 2,14 g produktu.
b) Wytwarzanie 4-metoksyfenylomalonianu etylu
Mieszaninę 4-metoksyfenylooctanu etylu (27,8 g) i sodu (3,68 g) w 90 ml węglanu dietylu refluksowano przez 3 godziny, po czym rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozcieńczono wodą i zobojętniono kwasem octowym. Fazę wodną wyekstrahowano 2 razy eterem dietylowym. Ekstrakty organiczne połączono i przemyto 2 razy 1N wodorotlenkiem sodu i raz wodą, po czym fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono do sucha. Otrzymano 34,2 g produktu.
c) Wytwarzanie kwasu 5-(4-metoksyfenylo)barbiturowego
Do roztworu 660 mg sodu w 50 ml etanolu dodano 3,86 g 4-metoksyfenylomalonianu etylu i 1,28 g mocznika. Mieszaninę reakcyjną refluksowano przez 3 godziny. Wytrącił się biały osad, który odsączono i ponownie rozpuszczono w 15 ml wody. Roztwór zakwaszono do pH = 1-2 dodając 6 N kwas solny. Wytrącił się biały osad, który odsączono i przemyto na filtrze wodą. Po wysuszeniu pod próżnią w 50°C przez kilka godzin otrzymano 2,28 g produktu.
d) Wytwarzanie kwasu 5-bromo-5-(4-metoksyfenylo)barbiturowego
Do zawiesiny kwasu 5-(4-metoksyfenylo)barbiturowego (222 mg) w 3 ml wody, schłodzonej do 0-5°C w łaźni z lodem, wkroplono 136 pl 48% kwasu bromowodorowego i 56 pl bromu. Po 1 godzinie w temperaturze poniżej 10°C wytrącony osad odsączono i przemyto na filtrze wodą. Substancję stałą wysuszono przez kilka godzin pod próżnią w 50°C, uzyskując 283 mg produktu.
e) Wytwarzanie tytułowego związku
Roztwór kwasu 5-bromo-5-(4-metoksyfenylo)barbiturowego (11,5 g) i N-(2-hydroksyetylo)piperazyny (15,755 g) w 260 ml metanolu refluksowano przez około 2 godziny, po czym wytrącony osad odsączono, ponownie rozpuszczono w 100 ml metanolu i ogrzewano we wrzeniu przez 1 godzinę. Substancję stałą odsączono ponownie i wysuszono w 80°C pod próżnią uzyskując 9 g produktu zawierającego 8-9% metanolu. Substancje stałą rozpuszczono w 40 ml 1N kwasu solnego, po cżym roztwór zalkalizowano 3,42 g wodorowęglanu sodu i schłodzono do 0-5°C na 4 godziny. Produkt odsączono i wysuszono pod próżnią w 80°C przez kilka godzin, uzyskując 8,55 g czystego produktu, temperatura topnienia 247-248°C ‘H-NMR w d6-DMSO: 2,36 ppm (m, 6H); 2,55 ppm (m, 4H); 3,44 ppm (q, 2H); 3,74 ppm (s, 3H); 4,33 ppm (t, 1H); 6,95 ppm (d, 2H); 7,3 ppm (d, 2H); 11,54 ppm (br s, 2H).
Przykład 15
Kwas 5-[3-(4-metoksyfenylo)pronylo]-5-[4((2-hydroksyetyCo)piperazynylo]barbiturowy
a) Wytwarzanie chlorku 3-(4-metoksyfenylo)propionylu
Do zawiesiny kwasu 3-(4-metoksyfenylo)propionowego (10 g) w 150 ml toluenu dodano 8 ml chlorku tionylu i mieszaninę ogrzewano w 65°C przez 4 godziny. Rozpuszczalnik
190 217 odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość ponownie rozpuszczono w toluenie i zatężono do sucha. Etap ten powtórzono 2 razy. Uzyskano 11 g produktu jako żółty olej.
b) Wytwarzanie kwasu 5-[3-(4- mftoksyffnylo)propionylo]barbiturowfgo
Do zawiesiny kwasu barbiturowego (6,4 g) w 48 ml pirydyny wkroplono 11 g chlorku
3- (4-mftoksyffnylo)poopionylu i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną, wylano następnie do lodu i zakwaszono do pH = 1 dodając 6N kwas solny. Wytrącił się osad, który odsączono i ponownie zawieszono w metanolu. Zawiesinę mieszano przez 15 minut, po czym substancję stałą odsączono uzyskując 12,2 g produktu. Temperatura topnienia 248-250°C.
c) Wytwarzanie kwasu 5-(3-(4-mftoksyfenylo)propylo]barbituoowfgo
Do zawiesiny 10 g kwasu 5-[3-(4-mftoksyfenylo)propionylo]baobiturowfgo w 100 ml kwasu octowego dodano porcjami 4,5 g cyjanoborowodorku sodu, po czym mieszarninę ogrzano do 60°C. Po 1 godzinie mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury pokojowej i wylano do lodu. Po 30 minutach substancją stałą odsączono, wysuszono pod próżnią w 50°C uzyskując 8,74 g produktu, temperatura topnienia 195-197°C.
d) Wytwarzanie kwasu 5-bromo-5-[3-(4-metoksyffnylo)- propylo^arbiturowego
Mieszaninę kwasu 5-[3-(4-metoksyfenγlo)prc)pylo]baobituoo\vego (2,5 g), N-bromosukcynimidu (2 g) i nadtlenku dibenzoilu (ilość katalityczna) w 110 ml tetrachlorku węgla refluksowano przez około 1 godzinę, po czym wytrącony osad odsączono. Substancję stalą ponownie rozpuszczono w octanie etylu i przesączono przez warstwę żelu krzemionkowego w celu usunięcia reszty sukcynimidu. Fazę organiczną zatężono następnie do sucha, a pozostałość krystalizowano z mieszaniny eter diftylowy//tetrachloofk węgla. Wytrąciła się jasno żółta substancja stała, którą odsączono i wysuszono pod próżnią w 60°C uzyskując 2,8 g produktu, temperatura topnienia 113-114°C.
e) Wytwarzanie tytułowego związku
Mieszaninę kwasu 5-bromo-5-[3-(4-mftoksyffnylo)poopylo]baobiturowego (710 mg) i N-(2-hydooksyetylo)pipfrazyny (281 mg) w 25 ml etanolu refluksowano przez 4 godziny. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość wymieszano z 1N kwasem solnym i octanem etylu. Fazę wodną zalkalizowano do pH =6-7 i wyekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną, zatężono do sucha, a pozostałość krystalizowano z octanu etylu uzyskując 30 mg produktu.
*H-NMR w d6-DMSO: 1,32 ppm (m, 2H); 1,86 ppm (m, 2H); 2,33 ppm (m, 6H); 2,45 ppm (m, 2H); 2,53 ppm (m, 4H); 3,43 ppm (q, 2H); 3,7 ppm (s, 3h); 4,35 ppm (t, 1H); 6,8 ppm (d, 2H); 7,04 ppm (d, 2H); 11,53 ppm (br s, 2H).
Przykład 16
Kwas 5-fenylo-5-[4-(2-hydroksymetyiCdeno)pipeI·ydynylo]-baobiturowy
a) Wytwarzanie 4-(etoksykarbonylomftyhdeno)pipfrydyny
Do zawiesiny wodorku sodu (2,6 g) w 30 ml tetrahydrofuranu, schłodzonej do 0°C w atmosferze azotu, wkroplono 13 ml fosfonooctanu Metylu, rozpuszczonego w 10 ml tetrahydrofuranu. Mieszaninę doprowadzono następnie do temperatury pokojowej i mieszanie kontynuowano przez 30 minut. Mieszaninę ponownie schłodzono do 0°C i wkroplono do niej roztwór uzyskany przez dodanie porcjami do roztworu chlorowodorku monohydratu
4- pipfrydonu (10 g) w THF 2,6 g wodorku sodu, przesączono w celu usunięcia powstałego chlorku sodu. Po zakończeniu wkrapiania mieszaninę doprowadzono do temperatury pokojowej i mieszanie kontynuowano przez 20 godzin. Rozpuszczalnik odparowano następnie pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość ponownie rozpuszczono w octanie etylu i przemyto 1N kwasem solnym. Fazę wodną wyekstrahowano octanem etylu i chloroformem, po czym zalkalizowano ją do pH = 9-10 dodając 20% wodorotlenek sodu i wyekstrahowano ją chloroformem. Fazę wodną wysolono następnie i wyekstrahowano ponownie chloroformem 3 razy. Połączone ekstrakty wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano uzyskując 7,1 g produktu jako żółty olej.
b) Wytwarzanie 4-(hγdooksyftγiidfno.)pipfrγdγny
Do roztworu 15 ml DIBAL (1,5 M roztwór w toluenie) w 20 ml toluenu wkroplono 0,976 g 4-(etoksykaobonylomftylideno)piperydyny, rozpuszczonej w kilku ml toluenu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, po czym schłodzono
190 217 ją do 0-5°C i wkroplono metanol, aż do zaobserwowania wydzielanie się gazu. Mieszaninę zatężono do malej objętości i dodano eter dietylowy: wytracił się biały osad, który odsączono. Fazę organiczną zatężono do sucha, ponownie rozpuszczono w eterze dietylowym i ponownie przesączono. Klarowny roztwór zatężono do sucha uzyskując 500 mg produktu.
c) Wytwarzanie tytułowego związku
Mieszaninę kwasu 5-bromo-5-fenylobarbiturowego (2,45 g), 4-(hydroksyetylidenojpiperydyny (1,053 g) i trietyloaminy (1,15 ml) w 50 ml etanolu refluksowano przez 2 godziny. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (40 g; eluent: octan etylu/eter naftowy 8:2), uzyskując 450 mg produktu.
‘H-NMR w d6-DMSO: 2,13 ppm (m, 4H); 2,55 ppm (m, 4H); 3,89 ppm (d, 2H); 4,46 ppm (br s, 1H); 5,24 ppm (t, 1H); 7,42 ppm (m, 5H); 11,6 ppm (br s, 2H).
Odzyskano także 50 mg kwasu 5-fenylo-5-[4-(2-hydroksyetylo)-l,2,5,6-tetrahydropirydynylo)barbiturowego jako produkt uboczny.
’Η-NMR w d6-DMSO: 1,96 ppm (m, 2H); 2,09 ppm (t, 2H); 2,64 ppm (t, 2H); 3,00 ppm (m, 2H); 3,47 ppm (q, 2H); 4,43 ppm (t, 1H); 5,3 ppm (m, 1H); 7,4 ppm (s, 5H); 1,63 ppm (br s, 2H).
Przykład 17
Kwas 5-fenylo-5-[N-(2-hydroksyetylo)piperazynylo]-2-tiobarbiturowy
a) Wytwarzanie 2-bromo-2-fenylomalonianu dietylu
Do roztworu 22-fenylomalonianu dietylu (15 ml) w 200 ml tetrahydrofuranu, utrzymywanego w 0°C i w atmosferze azotu, 3,475 g wodorku sodu dodano i mieszaninę mieszano 30 minut w 0°C, po czym doprowadzono ją do temperatury pokojowej. Po schłodzeniu ponownie do 0°C, do mieszaniny reakcyjnej dodano 14,3 g N-bromosukcynimidu. Po około 15 minutach wytrącony biały osad odsączono i przesącz zatężono do sucha uzyskując pozostałość, która ponownie rozpuszczono w chloroformie i wysuszono nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 15,66 g produktu.
b) Wytwarzanie 22-fenylo-2-[4-(2-hydroksyetylo)piperazynylo]malonianu dietylu
Roztwór 2-bromo-2-fenylomalonianu dietylu (16,8 g) w 150 ml dimetylosulfotlenku ogrzano do 90-100°C, po czym dodano N-(2-hydroksyetylo)piperazynę (27,9 g) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano przez kolejne 4 godziny. Mieszaninę wylano do wody i wyekstrahowano octanem etylu 3 razy. Połączone ekstrakty organiczne przemyto IN kwasem solnym. Fazę wodną zalkalizowano IN wodorotlenkiem sodu do pH = 8-9 i wyekstrahowano ją 2 razy octanem etylu. Ekstrakty organiczne połączono i przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad siarczanem sodu. Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość krystalizowano z mieszaniny eter dietylowy/eter naftowy 1:1 uzyskując 6,5 g produktu, temperatura topnienia 63-64°C.
c) Wytwarzanie tytułowego związku
Do roztworu sodu (27 mg) w 3 ml etanolu dodano 218 mg 22-fenylo-2-[4-(2-hydroksyetylo)piperazynylo]malonianu dietylu i 288 mg tiomocznika, po czym mieszaninę refluksowano przez około 13 godzin. Mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury pokojowej i dodano 140 pl kwasu octowego, po czym rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość ponownie rozpuszczono w mieszaninie octan etylu/metanol 9:1. Wytrącony osad odsączono, przesącz zatężono do sucha i oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowych (eluent: od octanu etylu do mieszaniny octan etylu/metanol 9:1), uzyskując, po krystalizacji z octanu etylu, 30 mg produktu, temperatura topnienia > 250°C.
‘H-NMR w d6-DMSO: 2,4 ppm (m, 6H); 2,59 ppm (m, 4H); 3,46 ppm (q, 2H); 4,4 ppm (t, 1H); 7,4 ppm (m, 5H); 12,5 ppm (br s, 2H).
Przykład 18
Kwas 5-fenylo-5-[N-(2-hydroksyetylo)piperazynylo]-2-azobarbiturowy
Do roztworu sodu (70 mg) w 5 ml etanolu dodano 218 mg 22-fenylo-2-[4-(2-hydroksyetylo)piperazynylomalonianu dietylu (przykład 4-etap b) i 172 mg chlorowodorku guanidyny i mieszaninę refluksowano for 8 godzin. Dodano jeszcze 57 mg chlorowodorku guanidyny i mieszaninę refluksowano dodatkowo przez 6 godzin. Mieszaninę doprowadzono do tempe190 217 ratury pokojowej i dodano kwas octowy aż do zobojętnienia, po czym wytrącony osad odsączono. Przesącz zatężono do sucha i ponownie rozps.szczkno w etanolu, z którego w wyniku dodania octanu etylu wy trącił się osad. Po 1 godzinie w -4°C białą substancję stałą odsączono i rektystalizowano ją z metanolu (2 ml), uzyskując, po wysuszeniu pod próżnią w 90°C przez 4 godziny, 78 mg pro duktu, temperatura topnienia >250°C.
1-H-NMR w d6-DMSO: 2,33 ppm (m, 6H); 2,54 ppm (m, 4H); 3,41 ppm (t, 2H);
4.33 ppm (br s. 1H); 7,00 ppm (br s, 1H); 7,33 ppm (m, 5h); 7,5 ppm (br s, 1H); 11,4 ppm (br s, 1H).
Przykład 19
Kwas 5-ben/ylo-5-[N-(2-hydrkksyetylo)piperazznylk]barbiturowz
a) Wytwarzanie kwasu 5-benzylidenkbarbiturowegk
Zawiesinę 5 g kwasu barbiturowego w 50 ml wody ogrzewano aż do całkowitego rozpuszczenia, po czym dodano 4,3 ml benzaldehydu. Mieszaninę refluksowano przez 1 godzinę, po czym wytrącony osad odsączono, przemyto szereg razy wodą i wysuszono pod próżnią w 100°C, uzyskując 8,17 g produktu, temperatura topnienia > 258°C.
b) Wytwarzanie kwasu 5-be'nzylobarbiturowegk
Do zawiesiny kwasu 5-ben/ylidenobarbit:urowegk (4 g) w 200 ml metanolu dodano porcjami 1,4 g borowodorku sodu. Po 10 minutach od zakończenia dodawania dodano 100 ml wody i mieszaninę zakwaszono 1N kwasem solnym do pH = 2. Rozpuszczalnik odparowano i fazę wodną wyekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono do sucha. Wykrystalizowało 3,6 g produktu, temperatura topnienia 207-209°C.
c) Wytwarzanie kwasu 5-broirio-5-benzylobarbiturowego
Do zawiesiny kwasu 5-ben/ylob)rbiturowego (1,7 g) w 15 ml wody, schłodzonego do 0-5°C, dodano 1 ml 48% kwasu broniowodorowego, po czym wkroplono 0,437 ml bromu do mieszaniny reakcyjnej. Po mieszaniu przez 1 godzinę w temperaturze poniżej 10°C wytrącony osad odsączono i przemyto wodą. Uzyskano 2,17 g produktu. Temperatura topnienia 164-166°C.
d) Wytwarzanie tytułowego związku
Roztwór kwasu 5-bromo-5-benzy·k'>barbitsrowego (2,15 g) i N-(2-hydroksy'etγio)piperazyny w 50 ml etanolu refiukskwąnk przez 4 godziny, po czym schłodzono do temperatury pokojowej i dodano 4 ml trietylkaminγ. Rozpuszczalnik odparowano i białą pozostałość ponownie rkzpuszczkno w mieszaninie octan ety lu/metanol 3:1. WykrystaHzowała pomarańczowa substancja stała, którą odsączono. Po rekrystalizacji z etanolu otrzymano 0,62 g produktu, temperatura topnienia 243-246°C.
3-H-NMR w d6-DMSO: 2,43 ppm (t, 2H); 2,58 ppm (m, 4H; 3,03 ppm (m, 4H);
3.34 ppm (s, 2H); 3,49 ppm (q, 2H); 4,5 ppm (t; 1H); 7,13 ppm (m, 5H); 8,8 ppm (br s, 2h).
Przykład 20
Kwas 5-[N-(2-hγdraksyetyk))pipera/ynyio]-5-(4-hγdroksy.feny'k))barbiturowy
a) Wytwarzanie kwasu 5-(4-hydroksyfenylo)barbiturowego
Do zawiesiny kwasu 5-(4-metΌksyfenylo)barbiturkwego (222 mg) w 5 ml chlorku metylenu, utrzymywanej w -5/-10°C i w atmosferze azotu, wkroplono roztwór trójbromku boru (473 pl) w 2 ml chlorku metylenu. Mieszanie kontynuowano przez dodatkowe 2 godziny w -5°C, po czym mieszaninę doprowadzono do temperatury pokojowej i mieszanie kontynuowano przez kolejne 20 godzin. Mieszaninę reakcyjną ponownie schłodzono do 0°C w łaźni z lodem i zalkalizkwano ją do pH = 9-10 wkraplając 5% wodorotlenek sodu. Fazę wodną oddzielono, przesączono wkład z Celitu, schłodzono w łaźni z lodem i zakwaszono do pH = 1 37% kwasem solnym. Wytrącił się biały osad, który po 1 godzinie odsączono i wysuszono pod próżnią w 60°C uzyskując 215 mg produktu.
b) Wytwarzanie kwasu 5-[4- ttertbutyikdimetyiosililkksz)fenylo]b)rbiturowego
Do roztworu kwasu 5-(4-hydroksyfenylo)barbiturkwegk (1,9 g) i chlorku tertbutylodimetylksililu (4,68 g) w 20 ml bezwodnego dimetyloformamidu dodano 4,4 g imidazolu i mieszaninę ogrzewano w 55°C przez 5 godzin. Mieszaninę doprowadzono następnie do temperatury pokojowej, wylano do 1 N kwasu ko-neoo i wγkkst)a0ow-ko 2 azzy octemm etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą i wzastz.onk nad aiaro/anem sodu. Po zatężeniu roztworu wytracił się biały osad, trzymano w 0°C przez noc, po czym odsączono uzyskując 2,185 g produktu.
190 217
c) Wytwarzanie kwasu 5-rromo-5-[(4-tertbutylodimetylosililkksy)fenylo]baabiturowegk
Do zawiesiny kwasu 5-[4-(tertbutylodimetylosiłiloksy)fenylo]barbiturowego (330 mg) i nadtlenku dibenzoilu (ilość katalityczna) w 10 ml tetrachlorku węgla dodano 210 mg N-bromosukcynimidu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, po czym rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (eluent: eter naftowy/octan etylu 8:2), uzyskując 260 mg produktu.
d) Wytwarzanie kwasu 5-[N-(2-hydroksyetylk)piperazynylo]-5-[(4-teI·ibutylkdimetylosililoksy)fenylo)baabiturkwego
Roztwór kwasu 5-bromo-5-[(4-tertrutylkdimetylosililoksy)fenylk)rarbiturowego (260 mg) i N-(2-hydroksyetylo)-piperazyny (98 mg) w 5 ml etanolu relaksowano przez 1 godzinę, po czym doprowadzono ją do temperatury pokojowej i dodano 0,3 ml trietyloaminy. Rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (25 g; eluent: octan etylu/metanol 3:1), uzyskując, po krystalizacji z octanu etylu, 170 mg produktu, temperatura topnienia 220-221°C.
e) Wytwarzanie tytułowego związku
Mieszaninę kwasu 5-[N-(2-hydroksyetylo)piperazynylo]-5-[(4-tertrutylodimetylksililoksyfenyl^barbiturowego (148 mg), fluorku ieiaί^a^)^Uizlck«mtorrcwego (1,1 M w THF; 0,6 ml) i kwasu octowego (290 (4,1) w 10 ml tetrahydrofuranu, utrzymywaną w 0°C, mieszano przez 2 godziny 30 minut, po czym rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (12 g; eluent: octan etylu/metanol 3:1), uzyskując, po krystal izacji z octanu etylu i rekrystalizacji z mieszaniny octan etylu/metanol 40 mg produktu, temperatura topnienia > 25°C.
'H-NmR w d6-DMsO: 2,37 ppm (m, 6H); 2,55 ppm (m, 4H); 3,45 ppm (q, 2H);
4,35 ppm (t, 1H); 6,76 ppm (d, 2H); 7,17 ppm (d, 2H); 9,72 ppm (s, 1H); 11,47 ppm (br s, 2H).
Przykład 21
Kwas 5-[N-(2-hydroksyetylo)piperazynylo]-5-(3-hydroksyfenylo)b£ariturowy
a) Wytwarzanie 3-hydroksyfenylkoctanu etylu
Zawiesinę kwasu k-hydroksyfenylooctowego (5,4 g) i kwasu p-toluensulfonowego (650 mg) w 80 ml etanolu refiukskwank przez 4 godziny, po czym rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i przemyto 2 razy nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i rozpuszczalnik odparowano u-zyskując 6,08 e produktu jako żółty olej.
b) Wytwarzanie 3-(ieai-rutylodimetylosililoksy)fenylooctanu etylu
Do roztworu 3-hydroksyfenyloocianu etylu (6 g) i chlorku teatbl^Ht^l<oŁHim^tt^ll^^ililu (6 g) w 80 ml bezwodnego dimetyloformamidu dodano 5,66 g imidazolu i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę 30 minut. Mieszaninę reakcyjną wylano następnie do wody i wyekstrahowano 2 razy octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono do sucha uzyskując 10 g produktu jako żółty olej.
c) Wytwarzanie 3-(teatbutylodimetylosililoksy)fenylkmalonianu dietylu
Do roztworu 3-(teatbutylodimetylosililkksy)fenylkoctanu etylu (10 g) w 25 ml węglanu dietylu dodano porcjami 0,86 g sodu i mieszaninę ^^fluksowano for 2 godziny. Rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość wylano do wody (90 ml). pH doprowadzono do 6 kwasem octowym i mieszaninę wyekstrahowano eterem dietylowym. Fazę organiczną, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono do sucha uzyskując 10 g pomarańczowego oleju, który oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (eluent: eter naftowy/octan etylu 95:5), uzyskując 2,45 produktu.
d) Wytwarzanie kwasu 5-[3-(iertrutylodimetylosililoksy)fenylo]baariturowego
Do roztworu 3-(tertbutylodimeiylksililkksy)fenylomalonianu dietylu (1,5 g) w 15 ml etanolu dodano 0,445 g etanolami sodu i 0,295 g mocznika i mieszaninę nenuksowano przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury pokojowej i wytrąconą substancje stałą odsączono. Substancje stałą ponownie rozpuszczono w wodzie, pH doprowadzono do 1-2 6N kwasem solnym i wytrącony osad odsączono'. Przesącz, zatężono w celu usunięcia etanolu, po czym roztwór zanalizowano i wyekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną zatężono do sucha uzyskując 250 mg pozostałości, którą połączono z uprzednio odsączonym osadem (350 mg). Uzyskana pozostałość stanowi mieszaninę produktu i pochodnej odsilifowanej.
190 217
Pozostałość tą (550 mg) rozpuszczono w 5 ml bezwodnego dimetyloformamidu i kolejno dodano 790 mg chlorku ieinbutylodimetylosililu i 745 mg imidazolu. Mieszaninę ogrzewano w 55°C przez 5 godzin. Dodano kolejne 75 mg imidazolu i 79 mg chlorku ieributylodimetylosililu i ogrzewanie kontynuowano jeszcze przez godzinę. Mieszaninę reakcyjną wylano następnie do 1N kwasu solnego i wyekstrahowano 3 razy octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą i wysuszono nad siarczanem sodu.
Roztwór zatężono i biała substancja stała wytrąciła się. 710 mg produktu uzyskano po odsączeniu.
e) Wytwarzanie kwasu 5-[3-(tertbutylodimetylosililoksy)ffnylo]-5-bromobaebiturowfgk
Mieszaninę kwasu 5-[3-(iertbutylodimetylosililoksy)ffnylk]baebiturow£gk (680 mg),
N-bromosukcynimidu (432 mg) i nadtlenku dibenzoilu (ilość katalityczna) w 10 ml tetrachlorku węgla mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (eluent: octan etylu/heksanem 7:3) uzyskując 550 mg produktu, temperatura topnienia 170-172°C.
f) Wytwarzanie kwasu 5-[N-(2-hydroksyftylo)pipeeazynylk]-5-[3-(tertbutylodimetylosililoksy)ffnylk]barbiturowego
Roztwór kwasu 5-[3-(teetbutylodimetylosililoksy)ffnylo]-5-beomkbaebiturowegk (444 mg) i N-(2-hγdeoksyeiylo)piperazyny (420 mg) w 10 ml metanolu mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin, po czym rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (13 g; eluent: octan etylu/metanol 3:1), uzyskując 70 mg produktu.
g) Wytwarzanie tytułowego związku
Do roztwOru kwasu 5-[N-(2-hydeoksyftylk)piperazynylo]-5-[3-(tertbutylodimetylosililoksy)fenylo]barbiturowfgk (170 mg) w 12 ml teieahydeo-uranu, utrzymywanego w 0 °C w atmosferze azotu, dodano 333 pl kwasu octowego i 0,69 ml fluorku tfirabutγloamoniowfgk. Mieszaninę mieszano przez 3 godziny, po czym rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (15 g; eluent: octan etylu/metanol 4: 1), uzyskując, po krystalizacji z metanolu, 35 mg produktu, temperatura topnienia 219-221 °C.
Ή-NMR w d6-DMSO: 2,37 ppm (m, 6H); 2,59 ppm (m, 4h); 3,45 ppm (q, 2H); 4,35 ppm (t, 1H); 6,74 ppm (m, 2H); 6,92 ppm (t, 1H); 7,18 ppm (t, 1H); 9,62 ppm (s, 1H); 11,54 ppm (br s, 2H).
Przykład 22
Kwas 5-[N-(2-hydroksyftylk)pipeeazynylk]-5-(4-metylofenylo)barbiturowy
a) Wytwarzanie kwasu 5-(4-mftylkfenylk)barbiturowfgk
Do roztworu sodu (184 mg) w 12 ml etanolu dodano 0,95 ml 2-(4-metylkfenylo)malonianu dietylu i 360 mg mocznika, po czym mieszaninę refluksowank przez 3 godziny. Wytrącił się biały osad, który odsączono i ponownie rozpuszczono w 4 ml wody. Roztwór zakwaszono do pH = 1-2 dodając 6N kwas solny. Wytrącił się biały osad, który odsączono, przemyto 15 ml wody i wysuszono pod próżnią. Otrzymano 619 mg produktu, temperatura topnienia 271°C.
b) Wytwarzanie kwasu 5-bromo-5-(4-mftyloffnylo)barbiturowfgk
Do zawiesiny kwasy 5-(4-metyloffnylo)baebiturowfgk (218 mg) w 2 ml wody, mieszanej w 10°C dodano 136 pl 48% kwasu bromowOdorowego, po czym 56 pl bromu wkroplono i mieszanie kontynuowano przez 3 godziny. Wytrącony osad odsączono i przemyto wodą, po czym wysuszono pod próżnią uzyskując 270 mg produktu, temperatura topnienia 210-213°C.
c) Wytwarzanie tytułowego związku
Roztwór kwasu 5-bromo-5- (4-meiylofcnylo)baebiiueowego (3,1 g) i N^-hydroksy^ylo)piperazyny (1,53 g) w 60 ml etanolu refluksowano przez 3 godziny. Rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość rozpuszczono w 1N kwasie solnym i przemyto 2 razy octanem etylu. Fazę wodną zalkalizowano 1N wodorotlenkiem sodu i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty organiczne zatężono do sucha, a pozostałość oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (100 g; eluent: octan etylu/metanol 3:1), uzyskując, pod odparowaniu rozpuszczalnika, 1,91 g produktu w postaci bromowodorku.
Wolną zasadę otrzymano działając na zawiesinę soli w octanie etylu (200 ml) 50 ml nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i i ekstrahując fazę wodną octanem etylu. Po zatężeniu do sucha połączonych ekstraktów- organicznych uzyskano 1,18 g produktu.
190 217 *H-NMR w d6-DMSO: 2,3 ppm (s, 3H); 2,35 ppm (m, 6H); 2,57 ppm (m, 4H); 3,45 ppm (q, 2H); 4,35 ppm (t, t H); 7,19 ppm (d, 2H); 7,28 ppm (d, 2H); 11,55 ppm (br s, 2H).
Przykład 23
Kwas 5-oktylo-5-|N^2-hydIΌksyetylo)piperazyrlylo]blobituoowy
a) Wytwarzanie 2-oktylomalonianu dietylu
Do roztworu 2,63 sodu w 100 ml etanolu wkroplono roztwór 19,1 ml malonianu dietylu w 10 ml etanolu. Do mieszaniny dodano z kolei 20,4 ml 1-bromooktanu rozpuszczonego w 10 ml etanolu, po czym mieszaninę refluksowano przez 6 godzin. Mieszaninę reakcyjną zateżono do małej objętości, a pozostałość wymieszano z nasyconym wodnym roztworem wodorofosforanu sodu (200 ml) i octanem etylu (200 ml). Fazę organiczną przemyto 75 ml wody i 75 ml nasyconego wodnego roztwory chlorku sodu, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono do sucha uzyskując 31,8 g produktu w postaci oleju.
*H-NMR w CDCI3: 0,80-0,95 ppm (m, 3H); 1,15-1,40 ppm (m, 18H); 1,88 ppm (q, 2H); 3,33 ppm (t, 1H); 4,19 ppm (q, 4H).
b) Wytwarzanie kwasu 5-oktylobaobiturowfgo
Do roztworu sodu (5,32 g) w 400 ml bezwodnego etanolu dodano roztwór 2-oktylomalonianu dietylu (31,5 g) w 50 ml etanolu i 10,27 g mocznika, po czym mieszaninę refluksowano przez 2 godziny 30 minut. Mieszaninę szybko schłodzono do temperatury pokojowej i wytrącony osad odsączono i przemyto eterem dietylowym. Substancję stalą rozpuszczono następnie w 200 ml wody i zakwaszono 6N kwasem solnym do uzyskania pH 1,5-2. Wytrącił się osad. Do mieszaniny dodano 200 ml octanu etylu i mieszano przez 2 godziny, po czym dodano jeszcze 800 ml ciepłego octanu etylu. Fazę organiczną oddzielono i fazę wodną przemyto 200 ml octanu etylu. Połączone fazy organiczne przemyto 250 ml nasyconego wodnego roztwory chlorku sodu; wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono do sucha. Uzyskano 21,03 g produktu.
'H-NMR w d6-DMSO: 0,77-0,80 ppm (m, 3H); 1,23 ppm (s, 12H); 1,80-1,95 ppm (m, 2H); 3,52 ppm (t, 1H); 11,15 ppm (s, 2H).
c) Wytwarzanie kwasu 5-bromo-5-oktylobarbiturowego
Do zawiesiny kwasu 5-oktylobarbiturowego (20 g) w 120 ml wody, schłodzonej do 0-5°C, dodano 12 ml 48% kwasu bromo wodorowego i kolejno wkroplono 4,72 ml bromu. Po mieszaniu przez 2 godziny wytrącony biały osad odsączono, przemyto wodą i wymieszano z 200 ml eteru dietylowego i 100 ml woĆy. Fazę wodną wyekstrahowano dodatkowo 50 ml eteru dietylowego. Połączone fazy organiczne przemyto 75 ml nasyconego wodnego roztwory chlorku sodu, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono do sucha, uzyskano 25,8 g produktu jako białą substancję stałą.
'H-NMR w d6-DMSO: 0,78-0,90 ppm (m, 3H); 1,10-1,38 ppm (m, 12H); 2,20-2,34 ppm (m, 2H); 11,80 ppm (s, 2H).
d) Wytwarzanie tytułowego związku
Do roztworu kwasu 5-bromo-5-oktyloba^'bitu!^(^’^^^ego (23,52 g) w 70 ml dimetylosulfotlenku w atmosferze azotu i w temperaturze 5-10cC, wkroplono N-(2-hy’dooksyetylo)piperazγnę' (36,2 ml), po czym mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny 30 minut. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody (1 litr) z mieszaniem i chłodzeniem w łaźni z lodem. Wytrącony biały osad odsączono, przemyto wodą i wysuszono pod próżnią w 40°C uzyskując, po krystalizacji z etanolu (140 ml), 10,91 g produktu jako białą substancję stałą, temperatura topnienia 183-184°C.
‘H-NMR w d6-DMSO: 0,75-0,88 ppm (m, 3H); 0,90-1,10 ppm (m, 2H); 1,12-1,30 ppm (m, 10H); 1,75-1,90 ppm (m, 2H); 2,23-2,40 ppm (m, 6H); 2,45-2,60 ppm (m, 4H); 3,45 ppm (br t, 2H); 4,35 ppm (br s, 1H); ‘1,55 ppm (s, 2H).
Przykład 24
Kwas 5-naftylo-5-[N-(2-hydroksyetylo)piperazymylo]baobiturowy
a) Wytwarzanie 2-naftylooctanu etylu
Do roztworu kwasu 2-naftylooctowego (5 g) w 50 ml etanolu dodano 0,5 g kwasu p-toluensulfonowego, po czym mieszaninę reakcyjna refluksowano przez około 4 godziny. Rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość rozpuszczono w eterze dietylowym, przemyto 2 razy nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i raz solanka, po czym połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono do sucha. Uzyskano 5,64 g produktu jako żółty olej.
190 217
b) Wytwarzanie 2-naftylomalonianu dietylu
Do roztworu 2-naftyloctanu etylu (2 g) w 23,3 ml węglanu dietylu, mieszanego w temperaturze pokojowej, dodano porcjami 0,232 g sodu. Mieszaninę reakcyjną refluksowano przez 2 godziny 30 minut, po czym mieszanin zatężono w celu usunięcia nieprzereagowanego diwęglanu i dodano 20 ml zimnej wody. Uzyskaną mieszaninę zakwaszono kwasem octowym do słabo kwaśnego odczynu, po czym wyekstrahowano ją 3 razy eterem dietylowym. Połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad siarczanem sodu i rozpuszczalnik odparowano, uzyskując, po rekrystalizacji z eteru dietylowego (19 ml), 1,015 g produktu jako białą substancję stałą.
c) Wytwarzanie kwasu 5-naftylobarbiturowego
Do roztworu sodu (0,32 g) w 30 ml bezwodnego etanolu dodano 2-naftylomalonian dietylu (2 g), a następnie mocznik (0,63 g). Mieszaninę refluksowano przez 2 godziny, po czym wytrącony osad odsączono, rozpuszczono w 7 ml wody i zakwaszono do pH = 1 6N kwasem solnym. Wytrącił się biały osad, który po mieszaniu przez 30 minut odsączono i przemyto wodą. Substancję stałą wysuszono przez noc pod próżnią w 40°C, uzyskując 0,96 g produktu.
d) Wytwarzanie kwasu 5-bromo-5-naftylobarbiturowego
Do zawiesiny kwasu 5-naftylobarbiturowego (0,2 g) w 1,5 ml 95% etanolu, schłodzonej do 0°C i mieszanej wkroplono 48% kwas bromowodorowy (0,5 ml), a następnie 4,4 μΐ bromu. Po mieszaniu przez 4 godziny w temperaturze pokojowej substancję stałą odsączono i przemyto wodą, a następnie wysuszono pod próżnią w 40°C przez noc. Uzyskano 0,25 g produktu.
e) Wytwarzanie tytułowego związku
Do zawiesiny kwasu 5-bromo-5-naftylobarbiturowego (0,24 g) w 3,5 ml etanolu dodano roztwór N-(2-hydroksyetylo)piperazyny (0,1 12 g) w 1,5 ml etanolu. Mieszaninę reakcyjną refluksowano przez 5 godzin, po czym schłodzono ją do temperatury pokojowej i wytrącony osad odsączono. Do przesączu dodano 100 μΐ trietyloaminy, po czym rozpuszczalnik odparowano uzyskując 0,364 g substancji stałej, którą rekrystalizowano z mieszaniny metanolu (4,5 ml) i octanu etylu (10 ml). Uzyskaną substancję stałą (70 mg) przemyto z mieszaniem mieszaniną octan etylu/woda przez 2 godziny i wysuszono pod próżnią w 40°C przez 8 godzin, uzyskując 60 mg produktu.
*H-NMR w d6-DMSO: 2,3-2,5 ppm (m, 6H); 2,6 ppm (m, 4H); 3,45 ppm (m, 2H); 4,35 ppm (t, 1H); 7,4-8,1 ppm (m, 7H); 11,65 ppm (s, 2H).
Przykład 25
Kwas 5-(4'-bifenylo)-5-[N-(2-hydroksyetylo)piperazynylo]barbiturowy
a) Wytwarzanie (4'-bifenylo)octanu etylu
Do zawiesiny kwasu (4'-bifenylo)octowego (6,4 g) w 60 ml etanolu dodano 1,1 g kwasu p-toluensulfonowego i mieszaninę reakcyjną refluksowano przez 4 godziny 30 minut. Rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość rozpuszczono w eterze dietylowym i uzyskaną fazę organiczną przemyto 3 razy nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i raz solanką. Fazę organiczną wysuszono następnie nad siarczanem sodu i rozpuszczalnik odparowano uzyskując 7,1 g produktu jako żółty olej.
b) Wytwarzanie (4'-bifenylo)malonianu dietylu
Do roztworu (4'-bifenylo)octanu etylu (7,1 g) w 60 ml węglanu dietylu, w atmosferze azotu, dodano porcjami sód (0,734 g), po czym roztwór ogrzewano w 120°C przez 3 godziny. Rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość rozpuszczono w 65 ml zimnej wody i zakwaszono kwasem octowym do uzyskania pH - 5-6. Fazę wodną wyekstrahowano następnie 3 razy eterem dietylowym, a połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono do sucha. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (eluent: eter naftowy/eter dietylowy 9,4:0,6) uzyskując 7,05 g produktu, temperatura topnienia 51-53°C.
c) Wytwarzanie kwasu 5-(4'-bifenylo)barbiturowego
Do roztworu sodu (0,322 g) w 40 ml bezwodnego etanolu dodano (4'-bifenylo)malonian dietylu (2,2 g), a następnie mocznik (0,63 g). Mieszaninę reakcyjną refluksowano przez 3 godziny 30 minut, po czym schłodzono ją do temperatury pokojowej i substancję stałą odsączono. Uzyskaną substancję stałą ponownie rozpuszczono w 40 ml ciepłej wody i uzyskaną fazę wodną zakwaszono do pH = 1 6 N kwasem solnym. Wytrącony osad mieszano przez 15 minut, po czym odsączono i wysuszono pod próżnią w 60°C. Uzyskano 1,1 g produktu, temperatura topnienia > 240°C.
d) Wytwarzanie kwasu 5-bromo-5-(4'-bifenylo)barbiturowego
190 217
Do mieszanej zawiesiny kwasu 5-(4'-biffnylo)barbitulΌwego (0,28 g) w 1,4 ml wody, schłodzonej do 0°C wkroplono 0,14 ml 48% kwasu bromowodorowego, a następnie 55,5 μί bromu. Mieszaninę doprowadzono następnie do temperatury pokojowej i mieszanie kontynuowano przez 1 godzinę. Zawieszoną substancję odsączono, przemyto wodą i wysuszono pod próżnią w 60°C przez 2 godziny, uzyskując 0,336 produktu, iemperaiuta topnienia 203-205°C.
e) Wytwarzanie tytułowego związku
Do zawiesiny kwasu 5-btomo-5-(4'-biffnylo)barbiiurowfgo (0,323 g) w 4,4 ml etanolu dodano 0,14 g N-(2-hydtoksyfiylo)pipftazyny i mieszaninę reakcyjną refluksowano przez 2 godziny. Zawieszoną substancję stałą odsączono i do uzyskanego klarownego roztworu dodano 125 μ! trietyloaminy, po czym rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość ponownie rozpuszczono w 2 ml etanolu, z którego wykrystalizowała substancja stała, którą mieszano przez 30 minut, po czym odsączono. Pozostałość rc-krystalizowano z etanolu uzyskując 100 mg czystego produktu, temperatura topnienia 225-226°C.
H-NMR w d6-DMSO: 2,3-2,5 ppm (m, 6H); 2,65 ppm (m, 4H); 3,45 ppm (m, 2H);
4,4 ppm (s, 1H); 7,3-7,8 ppm (m, 9H); 11,6 ppm (s, 2H).
Przykład 26
Kwas 5-(4'-bifenyio)-5-|N[((4-nitrfeenylo)piperazynylo]barbitutowy
Do roztworu kwasu 5-bromo-5-(4'-bί-enyio)barbiiurowego (0,359 g; przykład 25, etap d) w 9 ml metanolu dodano 0,622 g N-(4-nitrofenylo)pipetazyny i mieszaninę refluksowano przez około 2 godziny. Rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość wymieszano z wodą i octanem etylu. Fazę organiczną oddzielono, przemyto solanką i wysuszono nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik odparowano następnie pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 0,74 g pozostałości, którą oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (eluent: chlorek metylenu/aceton 9:2) uzyskując 400 mg produktu, temperatura topnienia 181°C.
*H-NMR w d6-DMSO: 2,8 ppm (m, 4H); 3,5 ppm (m, 4H); 7,00 ppm (d, 2H); 7,3-7,85 ppm (m, 9H); 8,05 ppm (d, 2H); 11,7 ppm (s, 2H).
Przykład 27
Kwas 5-(4'-fenoksyfenylo)-5-[Nf-(2-hydroksyetylo)pipefazynylo]barbiiurowego
a) Wytwarzanie N-|'(4^'-lenoksyben/ylo)iiokatbonylo]motfoliny
Mieszaninę (4'-ffnoksyfenylo)meiyloketonu (19,1 g), morfoliny (20 ml) i atomowej siarki (4,32 g) refluksowano przez 24 godziny, po czym w-yekstrahowano ją eterem dietylowym. Fazę organiczną zatężono do sucha uzyskując, po krystalizacji z mieszaniny eter naftowy/octan etylu 8:2 (600 ml) 12,2 g produktu, temperatura topnienia 75-77°C.
b) Wytwarzanie kwasu (C-fenoksyfenylojoctowego.
Zawiesinę N-[(4'-fenoksybenzy-lo)tiokatbonylo]morfolmy (1,725 g) w 87 ml 10% wodorotlenku potasu refluksowano przez 8 godzin 30 minut, po czym mieszaninę reakcyjną doprowadzono do temperatury pokojowej i zakwaszono 1 N kwasem solnym. Wytrącił się biały osad, który mieszano przez 30 minut i przesączono. Substancję stałą przemyto wodą i wysuszono pod próżnią uzyskując 1,095 g produktu, temperatura topnienia 70-72°C.
c) Wytwarzanie (4'-fenoksyfenylo)octan etylu
Do zawiesiny kwasu (C-fenoksyfenylojoctowego (0,456 g) w 4 ml etanolu dodano kwas p-toluensulfonowy (0,076 g) i uzyskaną mieszaninę refluksowano przez 2 godziny. Rozpuszczalnik odparowano, pozostałość rozpuszczono w eterze dietylowym i fazę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, a następnie solanką. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono do sucha uzyskując 0,458 g produktu w postaci brązowego oleju.
d) Wytwarzanie kwasu 5-(4'-ffnoksy-enylo)batbiiurowfgo Do roztworu etanolanu sodu (0 27 g) w 3 ml bezwodnego etanolu dodano 0.657 e W-fenoksYfenylołoctanu etylu roznusz\ - 7— · oz ---- ---~ \ * * / * X czonego w 5 ml etanolu, a następnie mocznik (0,18 g). Mieszaninę reakcyjną refluksowano przez 2 godziny 30 minut, po czym schłodzono ją do temperatury pokojowej i zawieszoną substancję stałą odsączono. Substancję stałą ponownie rozpuszczono w 8 ml wody i roztwór zakwaszono 1N kwasem solnym. Wytrącony osad odsączono uzyskując 0,165 g produktu, temperatura topnienia > 240°C.
190 217
e) Wytwarzanie kwasu S-bromo^-^-fenoksyfenylojbarbiturowego
Do mieszanej zawiesiny kwasu 5-(4'-fenkksyfenylo)barbiiurowego (48 mg) w 0,23 ml wody, schłodzono do 0°C dodano 23 pl 48% kwasu bromkwkdkrowego, a następnie 9 pl bromu. Po 2 godzinach w temperaturze pokojowej dodano jeszcze 9 pl bromu i mieszanie kontynuowano przez 2 godziny. Zawieszoną substancję stałą odsączono i przemyto wodą uzyskując, po wysuszeniu pod próżnią w 60°C, 57 mg produktu, temperatura topnienia 125-127°C.
f) Wytwarzanie tytułowego związku
Do roztworu kwasu 5-bromk-5-(4'-fenkktzfenylo)barbiturowegk (50 mg) w 0,2 ml metanolu wkroplono roztwór N-(2-hydroksyeiγlo)piperazznz (52 mg) w 0,6 ml metanolu i mieszaninę mieszano przez 2 godziny. Wytrącony biały osad odsączono i wysuszono pod próżnią w 60°C przez noc. Uzyskano 42,6 mg produktu, temperatura topnienia > 240°C.
H-NMR w d6-DMSO: 2,2-2,45 ppm (m, 6H); 2,55 ppm (m, 4H); 3,45 ppm (m, 2H);
4,4 ppm (t, 1H); 6,9-7,7 ppm (m, 9H); 11,6 ppm (s, 2H).
Przykład 28
Kwas 5-deczlo-5-(N-(2-hydroksyetylo)piperazynylo]b)rbiturowz
a) Wytwarzanie deozlkmalonianu dietylu
Do roztworu sodu (0,46 g) w 10 bezwodnego etanolu dodano 3,35 ml malonianu dietylu w 3 ml etanolu, a następnie roztwór bromku decylu (4,15 ml) w 3 ml etanolu. Mieszaninę reakcyjną refiukskwank przez 4 godziny, po czym wytrącony osad odsączono i przesącz zatężono do sucha. Pozostałość ponownie rozpuszczono w nasyconym wodnym roztworze wodorosiarczanu sodu i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt organiczny wysuszono nad siaro/anem sodu i rozpuszczalnik odparowano. Uzyskaną pozostałość zastosowano bezpośrednio w następnej reakcji.
b) Wytwarzanie kwasu 5-decylkbarbiturowegk
Do roztworu decylomalonianu dietylu z etapu a) w 40 ml etanolu dodano 2,72 g etanolami sodu, a następnie 1,8 g mocznika. Mieszaninę reakcyjną refluksowano przez 2 godziny, po czym wytrącony osad odsączono i ponownie rozpuszczkno w 40 ml wody. Uzyskany wodny roztwór zakwaszono 6N kwasem solnym. Wytrącony osad odsączono i wysuszono pod próżnią w 40°C przez noc uzyskując 2,152 g produktu, temperatura topnienia 190°C.
c) Wytwarzanie kwasu 5-bromo-5-decylobarbiturowego
Do mieszanej zawiesiny kwasu 5-decziobarbiturowegk (0,537 g) w 2,9 ml wody w temperaturze pokojowej 0,29 ml 48% kwasu br^mowodorowego. Mieszaninę schłodzono do 0°C i wkroplono 0,113 ml bromu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę 30 minut, po czym wytrącony biały osad odsączono i przemyto wodą. Substancję stałą wymieszano z wodą i eter dietylowym, fazę organiczną. oddzielono, przemyto solanką i na koniec wysuszono nad siarczanem sodu. Po odparowaniu rozpuszo/alnika pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskano 0,62 g produktu.
d) Wytwarzanie tytułowego związku
Do mietzanegk roztworu kwasu 5-bromo-5-decylkbarbiturowegk (0,619 g) w 1,3 ml dimetylosulfotlenku w 0°C wkroplono roztwór 0,93 g N-(2-hydrokazetzlo)piperazznz w 0,7 ml dimetylotuifotlenku, po czym mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę schłodzono następnie do 0°C i dodano 30 ml wody. Wytrącił się biały osad, który mieszano przez 1 godzinę, po czym odsączono i wysuszono pod próżnią w 50°C. Uzyskano 0,309 g produktu, temperatura topnienia 181-182°C.
'H-NMR w d6-DMSO: 0,85 ppm (t, 3H); 0,9-1,1 ppm (m, 2H); 1,15-1,4 ppm (m, 14H); 1,8-1,9 ppm (m, 2H); 2,2-2,45 ppm· (m, 6 H); 2,55 ppm (m, 4H); 3,45 ppm (m, 2H); 4,35 ppm (t, 1H); 11,55 ppm (s, 2H).
Przykład 29
S-hpl<rs9rlprv1n-S-rfN-l'?-hvrlrnksvptv1róninera7vnvln1harhitiirowv k w a - ------.o- - —d------e ~ ~y ~~ j r ~i------y —y - ~ j--------- d
Tytułowy związek otrzymano w analogiczny sposób jak związek z przykładu 28
Przykład 30
Kwas 5-ejkkzyio-5-['^,--(2 hyzdroksyctydojpi prrazynydoj barbit u.ro\vy
Tytułowy związek otrzymano w analogiczny sposób jak związek z przykładu 28
Przykład 31
Kwas 5-(4-buioktytenyio)-5-[4((2-hydrokzydenydo)pipr)azyny)o ] barbkurowy temprratura topnienia 184-185°
190 217
H-NMR w d6-DMSO: 0,91 ppm (t, 3H); 1,4 ppm (m, 2H); 1,67 ppm (m, 2H); 2,36 ppm (m, 6H); 2,55 ppm (m, 4H; 3,44 ppm (q, 2H); 3,95 ppm (t, 2H); 4,37 ppm (t, 1H); 6,95 ppm (d, 2H); 7,28 ppm (d, 2H); 115 ppm (br. s, 2H).
Związek wytworzono w sposób opisany w przykładzie 14.
Jedyną różnicę stanowi wytwarzanie materiału wyjściowego. 4-buioksyfenyloocianu etylu, który można wytworzyć wychodząc z kwasu 4-hydroksyfenylooctowego poprzez estryfikację etanolem (patrz przykład 14-a), a następnie alkilowanie 4-hydroksyfenylooctanu etylu bromkiem butylu, znanymi sposobami.
Przykład 32
Sposobem przedstawionym w opisie i w powyższych przykładach zsyntetyzowano następujące związki. Scharakteryzowano je na podstawie spektroskopii masowej.
Nazwa | MW | masa oczek. | |
01 | N-(2,4,6-Triokso-5- fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)-benzamid | 323, 3 | 323 |
02 | 3-(3, 4-Dimetoksyfenylo)-N-(2,4,6-triokso5-fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)akryloamid | 409, 4 | 409 |
03 | 3— (3, 4,5-T^i^imp^to?:syfenyio ) -n- (2,4,6triokso-5-fenyloheksahydropirymidyn-5ylo)-akryloamid | 439, 4 | 439 |
04 | 3-Fenylo-N-(2,4,6-triokso-5-fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)-propionamid | 351, 4 | 351 |
05 | (2,-4, 6-triokso-5-fenylo-heksahydropirymidyn-5-ylo)amid kwasu 5-fenylopentanowego | 379, 4 | 379 |
06 | 2-(4-Nitrofenylo)-N-(2,4,6—triokso—5— fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)acetamid | 382,3 | 382 |
07 | 3-Benzenesulfonylo-N-(2,4,6-triokso-5fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)propionamid | 415,4 | 415 |
08 | 2-(4-Bromometylofenylo)-N-(2,4,6-triokso5-fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)acetamid | 430,3 | 429 |
09 | 2-Naftalen-2-ylo-N-(2,4,6-triokso-5fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)acetamid | 387,4 | 387 |
10 | 2-(3-Chlorofenylo)-N- (2,4,6-triokso-5fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)acetamid | 371, 8 | 371 |
11 | 3-(2-Metoksyfenylo)-N-(2,4,6-triokso-5fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)propionamid | 381,4 | 381 |
190 217
Przykład 32 - ciąg dalszy
12 | 3-(4-Metoksyfenylo)-N-(2,4,6-triokso-5- fenyloheksahydropiryniiclyn-5- ylo)propionamid | 381,4 | 381 |
13 | 2- (3-Bromofenylo) -N- (2,4,6-triokso-5fenyloheksahyCropirymidyn-5-ylo)acetamid | 416,2 | 415 |
14 | 3-Fenylo-N-(2,4,6-triokso-5fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)akryloamid | 349, 3 | 349 |
15 | 4-Bromo-N-(2,4,6-triokso-5fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)-benzamid | 402 ( ? | 401 |
16 | 3-Metylo-N-(2,4,6-triokso-5fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)-benzamid | 337,3 | 337 |
17 | 4-Metylosulfanylo-N-(2,4,6-triokso-5fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)-benzamid | 369,4 | 369 |
18 | 3-Chloro-N-(2,4,6-triokso-5fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)-benzamid | 357,8 | 357 |
19 | 4-Chloro-N-(2,4,6-triokso-5fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)-benzamid | 357,8 | 357 |
20 | 3, 4-Dimetylo-N-(2,4,6-triokso-5fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)-benzamid | 351,4 | 351 |
21 | 3,5-Dimetylo-N-(2,4,6-triokso-5fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)-benzamid | 351,4 | 351 |
22 | 4-Etoksy-N-(2,4,6-triokso-5fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)-benzamid | 367,4 | 367 |
23 | 4-Cyjano-N-(2,4,6-triokso-5fenyloheksahydropirymidyn-b-ylo)-benzamid | 348,3 | 348 |
24 | 3-Metoksy-N-(2,4,6-triokso-5fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)-benzamid | 353,3 | 353 |
25 | 4-Metoksy-N-(2,4,6-triokso-5fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)-benzamid | 353,3 | 353 |
26 | 2-Metylo-N-(2,4,6-triokso-5fenyloheksahyCropirymidyn-5-ylo)-benzamid | 337,3 | 337 |
27 | 2,4-Difluoro-N-(2,4,6-triokso-5fenyloheksahyCropirymiCyn-5-ylo)-benzamid | 359, 3 | 359 |
28 | N- (2,4,6-Triokso-5fenyloheksahyCropiryIniCyn-5-ylo) izonikotynamid | 324,3 | 324 |
190 217
Przykład 32 - ciąg dalszy
29 | (2,4,6-triokso-5- fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)-amid kwasu naftaleno-1-karboksylowego | 373, 4 | 373 |
30 | 1-(4-Fluorofenylo)-3-(2,4,6-triokso-5fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)mocznik | 356, 3 | 356 |
31 | 3-(4-Metoksyfenylo)-N-(2,4, 6-triokso-5fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo) akryloamid | 379, 4 | 379 |
32 | 1-(3-Trifluorometylofenylo)-3-(2,4,6- triokso-5-fenyloheksahydropirymidyn-5- ylo)mocznik | 406, 3 | 406 |
33 | 3-(4-Chlorofenylo)-N-(2,4,6-triokso-5fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)akryloamid | 383, 8 | 383 |
34 | 1-(2, 4-Dichlorofenylo)-3-(2,4, 6-triokso-5fenyloheksahydropirymidyn-5-yio) mocznik | 407,2 | 406 |
35 | 1-(3, 4-Dichlornfenylo)-3-(2,4, 6-triokso-5fenyloheks ahydropirymidyn-5-ylo)mocznik | 407, 2 | 406 |
36 | 1-(Chlorofenylo)-3-(2,4,6-triokso-5fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)mocznik | 372,7 | 372 |
37 | 1- (4-Metoksyfenylo)-3-(2,4, fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)mocznik | 368, 4 | 368 |
38 | 1-Fenylo-3-(2,4,6-triokso-5fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)mocznik | 338,3 | 338 |
39 | (2,4,6-triokso-5-fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)amid kwasu naftaleno-2karboksylowego | 373, 4 | 373 |
40 | (2,4,6-triokso-5-fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)-amid kwasu 1H-indolo-5karboksylowego | 362,3 | 362 |
41 | N-(2,4,6-Triokso-5fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)tereftalamid | 366, 3 | 366 |
42 | 4-Sulfamoilo-N-(2,4,6-triokso-5fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)-benzamid | 02, 4 | 402 |
43 | 4-Metylo-N-(2,4,6-triokso-5fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)-benzamid | 337,3 | 337 |
190 217
Przykład 32 - ciąg dalszy
44 | 4-Etylo-N-(2,4,6-triokso-5fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)-benzamid | 351, 4 | 351 |
45 | 4-Metylo-N-(2,4,6-triokso-5fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)benzenosulfonamid | 373,4 | 373 |
46 | 4-Bromo-N- (2,4,6-triokso-5fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)benzenosulfonamid | 438,3 | 437 |
47 | 2-Trifluorometylo-N-(2,4, 6-triokso-5fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)benzenosulfonamid | 427,4 | 427 |
48 | 5-Fenylo-5-(4-fenylopiperydyn-1-ylo)pirymidyno-2,4,6-trion | 363, 4 | 363 |
49 | 2,3-Dimetoksy-N-(2,4,6-triokso-5fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)-benzamid | 383,4 | 383 |
50 | 2,3-Dimetylo-N-(2,4,6-triokso-5fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)-benzamid | 351,4 | 351 |
51 | 4-Hydroksy-N-(2,4,6-triokso-5fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)-benzamid | 339, 3 | 411 silil. |
52 | 3, 4-Dimetoksy-N-(2,4,6-triokso-5fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)-benzamid | 383,4 | 383 |
53 | 3-Dimetyloamino-N- (2,4,6-triokso-5fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)-benzamid | 366,4 | 366 |
54 | 3-tert-Butylo-N-(2,4,6-triokso-5fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)-benzamid | 379, 4 | 379 |
55 | 3,4-Dimetoksy-2-nitro-N-(2,4,6-triokso-5fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)-benzamid | 428,4 | 428 + FAB |
56 | 4-Butoksy-3-metoksy-N-(2,4,6-triokso-5fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)-benzamid | 425,4 | 425 + FAB |
57 | (2,4,6-triokso-5-fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)-amid kwasu 2-m.ety!o~2, 3dihydro-benzofuran-7-karboksylowego | 379, 4 | 379+ FAB |
58 | (2,4,6-triokso-5-fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)-amid kwasu 1H-indolo-4karboksylowego | 362,3 | 362 |
190 217
Przykład 32 - ciąg dalszy
59 | 4-Metylo-3-sulfamoilo-N-(2,4, 6-triokso-5fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)-benzamid | 416, 4 | 416 |
60 | 6-metylo-2-nitro-3-(2,4,6-triokso-5fenyloheksahydropirymidyn-5-ylokarbamoilo)fenylowy ester kwasu octowego | 440, 4 | 440 + FAB |
61 | Ester etylowo-2-metoksy-4-(2,4, 6-triokso5-fenyloheksahydropirymidyn-5ylcarbamoilo)-fenylowy kwasu węglowego | 441, 4 | 441 + FAB |
62 | 2-Bromo-3-nitro-N-(2,4,6-triokso-5f enylohe ks ahydropirymidyn-5-ylo)-benz amid | 447,2 | 446 |
63 | 4-Chloro-3-sulfamoilo-N-(2,4,6-triokso-5fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)-benzamid e | 436, 8 | 436 |
65 | 3-tert-Butylo-2-hydrcksy-N- (2, 4, 6-triokso5-fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)benzamid | 395, 4 | 395 |
66 | (2,4,6-triokso-5-fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)-amid kwasu 4'-benzyloksybifenylo-3-karboksylowego | 505, 5 | 505 + FAB |
67 | 3-Cyjano-N-(2,4,6-triokso-5fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)-benzamid | 348,3 | 348 |
68 | 3-Bromo-N-(2,4,6-triokso-5fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)-benzamid | 402,2 | 401 |
69 | 3-Fenoksy-N-(2,4,6-triokso-5fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)-benzamid | 415, 4 | 415 + FAB |
70 | 3-Benzoilo-N- (2,4,6-triokso-5fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)-benzamid | 427, 4 | 427 |
71 | 3-Trifluorometylo-N-(2,4,6-triokso-5fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)-benzamid | 391,3 | 391 |
72 | Ester metylowy kwasu N-(2,4,6-triokso-5fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)izoftalamowego | 381,3 | 381 |
73 | (2,4, 6 —p nfolss q—5 ~ f enyl ołee ksehydirop i-rymiidyn-5-ylo)-amid kwasu 9H-fluoreno-1karboksylowego | 4 11.4 | 4 11 |
74 | (2,4,6-triokso-5-fenylo-heksahydropirymidyn-5-ylo)-amid kwasu 9-okso-9H-fluoreno1-karboksylowego | 425, 4 | 425 |
190 217
Przykład 32 - ciąg dalszy
75 | 5-Fenylo-5-(4-fenylo-piperazyn-1-ylo)pirymidyno-2,4, 6-trion | 364,4 | 364 |
76 | 5-Fenylo-5-(4-(2-trifluorometylofenylo) - piperazyn-1-ylo]-pirymidyno-2, 4, 6-trion | 432,4 | 432 |
77 | 5-[4-(4-Nitrofenylo)-piperazyn-1-ylo]-5fenylo-pirymidyno-2,4,6-trion | 409, 4 | 4 09 |
78 | 5-(4-Fenyloetylo-piperazyn-1-ylo)-5fenylo-pirynidyno-2,4,6-trion | 392,5 | 392 |
79 | S-[4-(3-Metoksyfenylo)-piperazyn-1-ylo]-5- fenylo-pirymidyno-2,4,6-trion | 394,4 | 394 |
80 | 3-Acetyloamino-N-(2,4,6-triokso-5fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)-benzamid | 380, 4 | 380 |
81 | Ester 3-(2,4 6-triokso-5fenyloheksahydropirymidyn-5ilokarbamoilo)-fcnylowy kwasu octowego | 381,3 | 381 |
82 | 3-Etoksy-N-(2,4,6-triokso-5fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)-benzamid | 367,4 | 367 |
83 | 5-Fenylo-5-(4-pirydyn-4-ylo-piperazyn-1ylo)-pirymidyno-2,4,6-trion | 365, 4 | 365 |
84 | 5-Fenylo-5-[4-(3-trifluorometylofenylo)piperazyn-1-ylo]-pirymidyno-2,4,6-trion | 432,4 | 432 |
85 | 5-[4-(4-Metoksyfenylo)-piperazyn-1-ylo]-5fenylo-pirymidyno-2,4,6-trion | 394,4 | 394 |
86 | 5-(4-Benzhydrylo-piperazyn-1-ylo)-5- fenylo-pirymidyno-2,4,6-trion | 454,5 | 454 + FAB |
87 | 5-Fenylo-5-(4-(3-fenylo-allilo)-piperazyn1-ylo]-pirymidyno-2,4,6-trion | 404,5 | 404 + FAB |
88 | 5-Fenylo-5-(2-pirolidyn-1-ylo-etyloamino)pirymidyno-2,4,6-trion | 316, 4 | 316 |
C _ Γ O_ t O U — T™ d _ 4 1 _ C 5- [2 (3ϋ xnL.Lua.ou- - aou /“c cy ruamoiLuj--u fenylo-pirymidyno-2, 4,6-trion | 3 3 | 3 1 3 j_ | |
V 3 | 313,3 | FAB |
190 217
Przykład 33
W celu zbadania hamowania MMP, np. HNC, katalityczną, domenę (której wydzielanie i kczytzczanie opisali np. Sohniertr S., Kleine T., Gote T., Hillemann A., Knauper V., Tschesche H. ,Biochem. Bikphya. Res. Commun. (1993) 191, 319-326) inkubuje się z inhibitorami stosowanymi w różnych stężeniach. Następnie mierzy się wyjściową szybkość reakcji konwersji standardowego substratu, sposobem analogiczny™ do opisanego przez Gramsa F i innych, FEBS 335 (1993) 76-80).
Wyniki ocenia się na podstawie wykresu odwrotności szybkości reakcji w funkcji stężenia inhibitora. Stałą hamowania (Ki) uzyskuje się jako ujemną część odciętej w metodzie graficznej, patrz DixonM., Biochem. J. (1953) 55, 170-202.
Syntetycznym substratem kolagenazy jest heptapeptyd sprzężony na końcu C z DNP (dinitrofenolem). DNP tłumi na skutek zawady przestrzennej fluoretcencję sąsiadującego tryptofanu w heptapeptydzie. Po rozszczepieniu tripeptydu zawierającego grupę DNP fluoretoencja tryptofanu zwiększa się. Tak więc proteolityczne rozszczepienie tubsirαtu można mierzyć na podstawie flukrescencji.
a) Pierwszy sposób
Test przeprowadzano w 25°C w świeżo przygotowanym 50 mM buforze Tris (pH 8,0) poddanym obróbce ditik/knem w celu usunięcia śladów metali ciężkich. Dodano 4 mM CaCh i bufor nasycono argonem. Roztwory podstawowe a<darnalix.z—y II przygotowano przez odwirowanie białka z zawiesiny w siarczanie amonu, a następnie rozpuszczenie w buforze testowym. Roztwory podstawowe kolagenazy rozcieńczano buforem testowym. Stężenia tn/zmów kznac/ank na podstawie pomiarów UV (ε280 =2,8 1 04 - M-1 cm 1, 8288 = 2,2 1 04 - M-1 cm-1); roztwory podstawowe przechowywano w zimnie. Roztwór ten rozcieńczano w stosunku 1:100 w celu uzyskania ostatecznego stężenia 16 nM w teście. Flukrogenicznz substrat, DNP-ProLeu-Gly-LeuTrp-Ala-D-Arg-NH o Km 52 pM zastosowano w stężeniu 21,4 uM; do wyznaczania K1 stosowano go także w stężeniu 12,8 pM. Flukresoencję substratu mierzono przy długości fali wzbudzania i emisji, odpowiednio λ = 320 i 420 nm, w sptktrofiukrymetrze (Perkin Elmer Model 650-40) wyposażonym w ierrrosiaiowanz uchwyt próbki. Hydrolizę substratu śledzono przez 10 minut, natychmiast po dodaniu enzymu. Wszystkie reakcje wykonywano co najmniej trzykrotnie. Wielkości K1 inhibitora wyliczano z punktu przecięcia linii prostych wykresów ν^ w funkcji stężenia inhibitora, natomiast wielkości IC50 wziiozank z wykresów vo/vi w funkcji stężenia inhibitora z prostym, dokładnym ważeniem.
b) Drugi sposób
Bufor testowy:
mM Tris/HCl, pH 6,7 (Tris = tris(hydroksymetylo)-aminometan
100 mM NaCl/10 mM CaCW 5 % MeOH (w razie potrzeby)
Enzym: 8 nM katalityczna domena (Met80-Gfy242) ludzkiej obojętnochłonnej kklagenazz
Substrat· 10 pM DNP-Pro-Leu-Gly-Leu-Ttr^^-Aka-D-Arg-NH?.
Całkowita objętość w teście: 1 ml
Przygotowano roztwór enzymu i inhibitora w buforze testowym (25°C). Reakcję rozpoczęto bezpośrednio dodając substrat do roziworz. Rozazo/epienie flukrogenloznego substratu śledzono metodą spektroskopii fluorescencyjnej przy długości fali pobudzania i emisji odpowiednio 280 i 350 nm. Wielkość IC50 wyliczono jako stężenie inhibitora niezbędne do zmniejszenia o połowę szybkości reakcji w porównaniu z reakcją bez inhibitora.
190 217
W tabeli I podano ustalone wielkości IC50
Tabela I:
Wielkości IC50 inhibitora MMP (MMP-8)
Związek | IC5)[nM] |
przykład 32.74 | 890 |
korzystny nr 120 | 150 |
przykład 25 | 140 |
przykład 23 | 110 |
przykład 20 | 860 |
przykład 32.77 | 160 |
korzystny nr 118 | 60 |
przykład 28 | 320 |
przykład 26 | 15 |
190 217
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz Cena 6,00 zł.
Claims (3)
1. Pochodna kwasu barbiturowego o wzorze I w którym każdy z X, Y i Z oznacza atom tlenu,
Ri oznacza fenyl ewentualnie podstawiony przez C1-C ąalkil,
C2-C4alkoksyl, hydroksyl, fenyl, fenoksy, lub oznacza Ci-C2oalkil, każdy z R2 i R3 oznacza atom wodoru,
R4 oznacza atom wodoru
R5 oznacza podstawnik arylowy CO-A-R, przy czym
A oznacza wiązanie walencyjne lub Ci-Cęialkil
Rć oznacza atom wodoru lub fenyl, naftalinyl, indolil, furyl, 9H-fluorenyl, 9-okso-9H-fluorenyl, pirydynyl i styryl, przy czym pierścień wyznaczony dla R6 może być jeden lub dwu lub trzykrotnie niezależnie od siebie ewentualnie podstawiony grupą wybraną z Ci-C4alkil, C2-C4alkoksyl atom chlorowca, grupa nitrowa, grupa aminowa, grupa alkiloaminowa, grupa dialkiloaminowa, -SO2NH2, -SCH3, CN, -CO2NH2CF3 fenoksy, benzoil, -OCOCH3, -OCO-OC2 H5 oraz NHCOCH3 lub ewentualnie
R4 i R5 wraz z atomem azotu, do którego są przyłączone, oznaczają pierścień piperydylowy lub piperazynylowy podstawiony podstawnikami wybranymi niezależnie z grupy obejmującej:
fenyl ewentualnie podstawiony przez grupę nitrową, hydroksyl, CF3 Ci-CĄalkoksyl, pirydynyl, C1-C4alkil, hydroksy(CrC4)alkil, fenyl (C1-C4)alkil lub fenyl (Cb-C.tialkenyl.
2- (3-Bromofenylo)-N-(2,4,6-tkoSko-5-feyyloheksahydropirymidyn-5-ylo)acetamid
3- Iwnylo-N-(2.4.6ttπokso-5-ίenyloheksahydtopirymidyn-5-γio)-aktγikamid
N-(2,4,6-Triokso-5-eenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)-izknikk-ynamid (2.4,6-Prokso-5--eΉylohekkahyώΌpiry'midγΉ-5-γio)-amrd kwasu naftaleno-1 -karboksylowego
3-(4-Metoksyfenylo)-N-(2,4,6ttrioSko-5-eenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)-aktylkamid
2- (3-Chlorkfenylo)-N((2,4,6-trioSko-5-fenyloheksώydt·opirymidyn-5-ylo)acetamid
3- (2-MeO)ksyfen^ylo)-N(22.4,6-trikkk--5-fenykh^eksahydroptrymidyn-5-ylk)-propiknamid
3-(4-Metoksyfenylo)-N((2,4,6-trioSko-5-fenyloheks^lydtΌpirymidyn-5-ylo)prkpiknamid
2-Naftalen-2-ylo-N((2,4,6-trioSko-5-fenylhhkks^lydrkpirymidyn-5-ylo)acetamrd
2-(4-N-tk-ίenylo--N((2,4,6trric>kko-5-fenylhheksίh'lydrkpirymrdyn-5-yio)ace-amid
2- Bromk-3-nitro-N-(2,4,6-triokso-5-fenyloheksahydrkpiaymidyn-5-ylk)-benzamid 4-Chloro-3-sulfamoilo-N-(2,4, 6tariokso-5-fenyloheks;hlydropirymidyn-5-ylo)-benzamid
3- teat-Butylk-2-hydroksy-N-(2,4,6-trikksk-5-fenyloheksahydrkpirymidyn-5-ylo)-benzamid 3-Bromo-N-(2,4,6-triokso-5-fenylkheksίhlydakpiaymidyn-5-ylo)-renzamid 3-Fenkksy-N-(2,4,6-triokso-5-eenylkheks<hlydropiaymidyn-5-ylo)-benzamid 3-Benzoilk-N-(2,4,6tariokso-5-fenylkheksahydropiaymidyn-5-ylk)-renzamid 3-Acetyloamino-N-(2,4,6-triokso-5-fenyloheksahydakpirymidyn-5-ylo)-benzamid 3-Etoksy-N-(2,4,6-trioksk-5-fenyloheks£ώydropiaymidyn-5-ylo)-renzamid
190 217
Korzystne są związki, którym jest
3-(3,4,5-Trimetoksyfenylo)-Ń-(2,4,6-triokso-5-fenykrheksarydropirymiclyn-5-ylo)-akryloiimid
3-Fenylo-N-(2,4,6ttriokso-5-ennylo-heksahydropirymidyn-5-ylo)-propionami.d (2,4,6-triokso-5-icniyloheksahydropirymi-dyn-5-ylo)amid kwasu 5-fenylopentanowego
2.3- Dimeiγk)-N-(2,4,6tarikkso-5-fenylkheksahy'drkpiaynlidyn-5-yk))-benz.amid
4-Hydaoksy-N-(2,4,6-triokso-5-fenyloheksahydakpirymidyn-5-ylk)-benzamid
3.4- Dimetoksy-N-(2,4,6-triokso-5-eenyloheks^hιydrkpirymidyn-5-ylk)-benzamid
3- Dimetylkamino-N-(2,4,6ttric)kso-5-fenyloheksahydrkpirymidyn-5-ylk)-benzamid
3- teat-Butylo-N-(2,4,6-taikkso-5-fenyloheksahydropiaymidyn-5-y]o)-benzamid
3.4- Dimetkksy-2-mtak-N-(2,4,6-trikkso-5-fenylkheksahydrkpirymidyn-5-ylo)-benzamid
4- Butok.sy-3-meioksy-N-(2,4.6-taikksk-5-fenyloheksahydIΌpirymidyn-5-ylo)-renzamid
4-Metylo-3-sulfamoilk-N-(2,4,6tariokso-5-eeny0:)heksahydropiaymidyn-5-ylk)-benzamid
2.3- Dimetoksy-N-(2,4,6ttrikkso-5-eenyloheks^htydrkpirymidyn-5-ylo)-benzamid
2.4- Difluoro-N-(2,4,6tariokso-5-eenyloheksίhlydrkpiaymidyn-5-ylo)-benzamid 4-Sulfaίnoik)-^^-(2,4.6ttriokso-5-fenylkheksahy’dlΌpiaymidyn-5-ylk)-benzamid 4-Metylo-N-(2,4,6tariokso-5-eenyloheksahydrkpiaymidyn-5-ylk)-benzamid
4-Etylk-N-(2,4,6-triokso-5-fenyloheksίhιydakpiaymidyn-5-ylo)-benzamid
2- Meiylo-N-(2,4,6tarikkso-5-fenylkhek.sahydakpiaymidyn-5-yk))-renzamid
2- (3-Bromofenylo)-N-(2,4,6ttriokso-5-fenyloheksahyćlropirymidyn-5-ylo)aceiamid
3- Ffnylo-N-(2,4,6-triokso-5-fenyloheks:hlydropiI·ymidyn-5-ylo)-akryloamid N-(2,4,6-Triokso-5-fenyloheksahydropifymidyn-5-ylo)-izonikotynamid
190 217 (2,4,6-triokso-5-fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)-amid kwasu naftaleno-1 -karboksylowego 3-(4-Metoksyfenylo)-N-(2,4,6-triokso-5-fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)-akryloamid 3-(4-Chlorofenylo)-N-(2,4,6-triokso-5-fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)-akryloamid (2,4,6-triokso-5-fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)amidkwasunafialeno-2-karboksylowego (2,4,6-triokso-5-fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)-amid kwasu 1 H-indolo-4-karboksylowego (2,4,6-triokso-5-fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)-amid kwasu 9H-fluoreno-1 -karboksylowego (2,4,6-triokso-5-fenylo-heksahydropirymidyn-5-ylo)-amid kwasu 9-okso-9H-fluoreno-l -karboksylowego
7. Sposób wytwarzania związków o wzorze I określonych w zastrz. 1, znamienny tym, że
a) związki o wzorze ogólnym II w którym X, Y, Z, Rj , R2 i R3 mają znaczenia podane wyżej, a T oznacza grupę ulegającą odszczepieniu, taką jak Hal lub OSO2R0, gdzie Hal oznacza atom chlora, bromu lub jodu, R<5 oznacza aryl lub metyl, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze ogólnym III / 4 HN
Rs w którym R4 i R5 mają znaczenie podane wyżej i ewentualnie przekształca się je w farmakologicznie dopuszczalne sole, albo
b) związki o wzorze ogólnym IV w którym R2, R4 i R5, Y i Z mają znaczenia podane wyżej, a R7 oznacza metyl, etyl lub fenyl, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze ogólnym V w którym R2 R3 i X mają znaczenia podane wyżej i ewentualnie przekształca się je w farmakologicznie dopuszczalne sole
190 217 albo w przypadku, gdy R4 i/lub R5 oznacza acyl, alkilosulfonyl, arylosulfonyl, alklloaminokarbonyl, aryloaminokarbonyl, alkoksykarbonyl, aryloksykarbonyl, alkiloaminotiokarbonyl lub aryloaminotiokarbonyl,
c) związek o wzorze ogólnym VI w którym X, Y, Z, R1, R2 i R3 mają znaczenia podane wyżej, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze ogólnym VII lub VIII
R8-D-Hal (VII) RgN=C=A (VIII) gdzie Re oznacza ewentualnie podstawiony alkil lub aryl, D oznacza C(O), O-C(O), SO2 lub wiązanie walencyjne, Hal oznacza atom chloru, bromu lub jodu, a A oznacza atom tlenu lub siarki i ewentualnie przekształca się je w farmakologicznie dopuszczalne sole.
8. Środek farmaceutyczny, znamienny tym, że zawiera co najmniej jeden związek o wzorze I określony w zastrz. 1, oprócz zwykłych nośników i substancji pomocniczych.
9. Zastosowanie związków o wzorze I określonych w zastrz. 1 do wytwarzania środków farmaceutycznych hamujących działanie matriks metaloproteazy.
10. Zastosowanie według zastrz. 9 do wytwarzania środków farmaceutycznych hamujących działanie adamazyn.
W normalnych tkankach występuje równowaga pomiędzy syntezą, i degradacją. Pozakomórkowa matriks degradowana jest przez proteazy, które należą do co najmniej trzech grup metaloproteinaz matriksowych. Są to kolagenazy, żelatynazy i stromelizyny. Normalnie istnieją specyficzne inhibitory tych katabolicznych enzymów, takie jak makroglobuliny α2 i MMP (tkankowy inhibitor metaloproteinaz (MMP)), tak że nadmierna degradacja pozakomórkowej matriks nie następuje. Pokrewną, grupę proteaz stanowią adamalizyny. Znaczącym składnikiem grupy adamalizyn jest TACE (enzym przekształcający a2-TNF).
Scharakteryzowano co najmniej 11 różnych, choć wysoce homologicznych rodzajów MMP, w tym śródmiąższowa kolagenaza fibroblastowa (MMP-1, HFC), kolagenaza neutrofilowa (MmP-8 , HNC), dwie żelatynazy, stromelizyny (takie jak HSL-1) oraz HPUMP (najnowszy przegląd opublikowali Birkedal-Hansen, H., Moore, W.GI., Bodden, M.K., Windsor, L. J., Birkedal-Hansen; B., DeCarlo. A., Engler, J.A., Critical Rev. Oral Biol.Med. (1993) 4, 197-250. Proteinazy te dzielą szereg cech strukturalnych i funkcyjnych, z tym że różnią się w pewnym stopniu specyficznością substratów. Tylko HNC i HFC mogą rozszczepiać typ I, II i III natywnych trihelisowych kolagenów przy pojedynczym wiązaniu z powstaniem fragmentów odpowiadających 3/4 i 1/4 długości natywnego łańcucha. Powoduje to obniżenie temperatury topnienia kolagenu i powoduje, że staje się on bardziej dostępny dla dalszego ataku przez inne enzymy degradujące matriks.
190 217
Jednakże niekontrolowana, nadmierna degradacja tej matrycy jest charakterystyczna dla wielu stanów patologicznych, takich jak np. obraz kliniczny reumatoidalnego zapalenia stawów, zapalenia stawów i kości, stwardnienia rozsianego, pojawiania się przerzutów nowotworowych, owrzodzenia rogówki, chorób zapalnych i inwazyjnych, oraz chorób kości i zębów.
Można przyjąć, że na patogenezę takich obrazów klinicznych można korzystnie wpływać podając inhibitory metaloproteazy matriksowej. Obecnie znanych jest w literaturze szereg takich związków (patrz np. artykuł przeglądowy, który opublikowali Nigel RA Beeley i inni, Curr. Opin. ther. Patents 4(1), 7 (1994) lub opisanych w literaturze patentowej, z tym że są to głównie peptydy z resztą kwasu hydroksamowego, tiolem lub grupą fosfinową wiążącą cynk (patrz między innymi np. WO-A-9209563, Glycomed, EP-A-497 192, Hoffmann-LaRoche, WO-A-9005719, British Biotechnology, EP-A-489 577, Celltech, EP-A-320 118, Beecham, US-A-459 5700, Searie).
Pewne z tych związków wykazują wysoką aktywność jako inhibitory metaloproteaz matriksowych, ale charakteryzują się bardzo złą dostępnością przy podaniu doustnym.
Obecnie wynaleziono, że zastrzeżone nowe pochodne kwasu barbiturowego są bardzo skutecznymi inhibitorami metaloproteazy matriksowej oraz wykazują dobrą dostępność doustną. Przedmiotem wynalazku są związki o wzorze ogólnym I w którym każdy z X, Y i Z oznacza atom tlenu,
Ri oznacza fenyl ewentualnie podstawiony przez Ci-C4alkil,
C2-C4alkoksyl, hydroksyl, fenyl, fenoksy, lub oznacza C1-C20 alkil, każdy z R2 i R3 oznacza atom wodom,
R4 oznacza atom wodoru
R5 oznacza podstawnik arylowy CO-A-R^, przy czym
A oznacza wiązanie walencyjne lub C i-Cgalkil
R6 oznacza atom wodom lub fenyl, naftalinyl, indolil, furyl, 9H-fluorenyl, 9-okso-9H-fluorenyl, pirydynyl i styryl, przy czym pierścień wyznaczony dla Re może być jeden lub dwu lub trzykrotnie niezależnie od siebie ewentualnie podstawiony grupą wybraną z Ci-C4alkil, C2-C4alkoksyl, atom chlorowca, gmpa nitrowa, gmpa aminowa, grupa alkiloaminowa, grupa dialkiloaminowa, -SO2NH2, -SCH3, CN, -CO2NH2-, CF3, fenoksy, benzoil, -OCOCH3, -OCOOC2H5 orazNHCOCłty lub ewentualnie
R4 i R5 wraz z atomem azotu, do którego są przyłączone, oznaczają pierścień piperydylowy lub piperazynylowy podstawiony podstawnikami wybranymi niezależnie z grupy obejmującej fenyl ewentualnie podstawiony przez gmpę nitrową, hydroksyl, CF3 i Ci-C4alkoksyl, pirydynyl, Ci-C4alkil, hydroksy(C|-C4)alkil, fenylo(Ci-C4)alkil lub fenylo(Ci-C4)alkenyl. Korzystnie w związku o wzorze I Ri oznacza fenyl.
190 217
Korzystne są związki o wzorze I, w którym R6 oznacza fenyl lub podstawiony fenyl. Szczególnie korzystne są związki wybrane z grupy związków z pierścieniem piperydyny i piperazyny, którym jest związek
Kwas 5-(1-[4-(2-hydroksyetylo)piperazynylo])-5-fenylobarbiturowy Kwas 5-(1-[4-(2-hydroksyetylo)piperydynylo])-5-fenylob£rbiturowy Kwas 5-fenylo-5-( 1 -pipeiyd}niylo)barbiu.UOvy
Kwas 5-[1-(4-metylo)piperydynylo)-5-fenylob^abiturowy Kwas 5-(1-(4-metoksy)pipeaydyny'lo]-5-ferly'lobaabiiuaowy Kwas 5(4-metoksyfenylk)-5-Nί((2-hydroksyetylo)piperazynylo]baabiturowy Kwas 5-[N-(2-hydrkksyetylo)piperazynylk]-5-(4-hydaoksyfenylo)b£abiiurowy Kwas 5 - [N-(2-hy drok sy ety 1 o)pip er azyny lo] - 5-Qdrydaoksγfenylk)barbitulΌWIy Kwas 5-[N-(2-hydroksyetylo)piperazynylo]-5-(4-metylofenylo)bEabituaowy 5-[4-(4-niirofenylo)-piperazyn-1-ylo]-5-fenylopiaymidyno-2,4,6-taikn Kwas 5 -oktylo- 5 - [N-(2-hydroksyetylo)piperazynyl o] barbiturowy Kwas 5-(4'-rifenylo)-5-|Ń((2-hydroksyetylo)piperaz>Tlylo]baabiturkwy Kwas 5-(4'-bifenylo)-5-[N-(4-niarofenylo)piperaz}mylo]b^abituaowy Kwas 5-decγlo-5-(N((2hydroksyetylo)piperazynylo]barbituaowΎ Kwas 5-(4-(4-nitrafenγk))piperazΛ'ny'lc>))-5-oktγlo-barrituaowy,.
Korzystne są również związki zawierające -NHR6= -NH-CO-A-R6 jako benzamid, wybrane z
N-(2,4^^(^^t^rioksc^^^^:e^i^ylk^l^(^l^:^ih^)^c^i^c^pirymidyn-5-ylo)-benzamid,
4-baomk-N-(2,4,6-trikkso-5-fenyloheksίhlydropirymidyn-5-ylo)-benzamid 3 -metylo-N-(2„ 4,6Υ.γϊ o k s o - 5 -fenyloheksίhlydropiaymidyn-5-ylo)-renzamid 4-rnetylosulfanylo-N-(2,4,6-triokso-5-fenyloheksahydaopiaymidyn-5-ylk)-benzanliu
3- Chloro-N-(2,4,6-trioksk-5-fenyloheks<hiydrkpiaymidyn-5-ylo)-benzamid
4- Chlkro-N-(2,4,6-trikkso-5-fenyloheks£hlydropirymidyn-5-ylo)-benzamid
3.4- Dimeiylll-\L·(2.4.6iariokso-5-feuyloheksahydropiaymidyn-5-ylo)-renxami.d 3.5dDnneiy4o-N-(2,4/-itriokso-5-fenyloheksahydIΌpirymidyn-5-ylo)-renzamid 4-Etoksy-N-(2,4,6-triokso-5-fenyloheks£hlydropiaymidyn-5-ylk)-renzamid 4-Cyjano-N-(2,4,6-triokso-5-fenyloheks£hiydropirymidyn-5-ylo)-benzamid
3- Metoksy-N-(2,4.,6ttrioksk-5-fenyloheksίhlydropiaymidyn-5-ylk)-benzamid
4- Meikksy-N-(2,4,6tarikkso-5-fenyloheksahydIΌpiaymidyn-5-yk))-renzamid
2- (3-Chlorofenylo)-N-(2,4,6iIriokso-5-fenyloheks^hlydropitymidyn-5-ylo)acftamid
3- (2-.Mfloksyfenykl)-N-(2(k6iIrk^kso-5-ίenykheks<hlydtopirymidyn-5-y,kl)-ptopionamid
3-(4-Metoksyffnylo)-N-(2,4,6ttriokso-5-fenyloheksćhlyώΌpiIymidyn-5-ylo)propionamid
2-Na-talfn-2-y·lo-N-(2,4.6-itriokso-5-fenγloheksahydtopirymidy'n-5-y'lo)aceiamid
2-(4-Niiroffnylo)-N-(2,4,6ttriokso-5-eenyloheksεhlydropirymidyn-5-ylo)aceiamid
2- Bromo-3-niito-N'-(2,4.6-triokso--5-fenyloheksahydtopirymidyn-5-ylo)-benzamid 4-Chłoro-3-sulfamoilo-N-(2,4,6-triokso-5-fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)-benzamid
3- ifrt-Butylo-2-hydtoksy-N-(2,4,6ttriokso-5-fenylohelΰ3ahydtopirymidyn-5-ylo)-benzamid 3-Bromo-N-(2,4,6-triokso-5-eenyloheksίhyydropirymίdyn-5-ylo)-benzsmiid 3-Ffnoksy-N-(2 ,4,6ttriokso-5-eenyloheks^hlycltopitymidyn-5-ylo)-bfnzamid 3-Bfnzoilo-N-(2 ,4,6ttriokso-5-eenyloheksίhlydropirymidyn-5-ylo)-bfnzamid 3-Acfiyloamino-N-(2 ,4 ,6-triokso-5-eenyloheks£hlydropirymidyn-5-ylo)-benzamid 3-Etoksy-N-(2 ,4 ,6-triokso-5-fenyloheksahydtopitymidyn-5-ylo)-benzamid
6. Związek o wzorze I według zastrz. 1, którym jest związek wybrany z
3-(3,4,5-Trimftoksyffnylo)-N-(2,4,6tbiokso-5-fenylohfkίahydropitymidyn-5-ylo)-aktyloamid 3-Ffnylo-N-(2,4,6-triokso-5-eenyloheksίhlydropitymidyn-5-ylo)-ptopionamid (2,4,6-triokso-5-fenyloheksihiydropirymidyn-5-ylo)amid kwasu ó-fenylopentanowego
2.3- Dimeioksy-N-(2,4,6-triokso-5-eenyloheksίhlydropirymidyn-5-ylo)-benzamid 2.3- Dimftykl-N^2.46>trk}kso-5-eenyl0heksahydtnpitymidyn-5-ylo)-bfnzamid 4-Hydroksy-N-(2,4,6-triokso- 5 -fenyloheksahydtopirymidyn-5-ylo)-benzamid
3.4- Dimftl)ksy-^^2,4,f)tIrk)kso-5-fenyk)heksahydropitymidyn-5-ykl)-bfnza.mid
3- Dimfiyk)amino-N42,4.6)ttτk'>kso-5-fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)-benzamid
3- iert-Butylo-N-(2,4,6-iriokso-5-fenyloheksahydropitymidyn-5-ylo)-bfnzamid
3.4- Dimetoksy-2-nitro-N-(2,4,6ttriokso-5-fenyloheksεhlydropitymidyn-5-ylo)-benza.mid
4- Butoksy-3-mftoksy-N-(2,4,6-triokso-5-fenyloh.eksahydropitymidyn-5-ylo)-benzamid 4-Mfiylo-3-sulfamoilo-N-(2(4,6ttriokso-5-fenyloheks^hlydropirymidyn-5-ylo)-benzamid
2,4-DifluctΌ-N-(2,4,6itriokso-5-eenyloheks£hlydropirymidyn-5-ylo)-benzamid 4-Sulfamoilo-N-(2,4,6-trioks0-5-fenyloheksahydtopitymidyn-5-ylo)-bfnzamid 4-Meiyk)-N-(2,4.6ttriokso-5-fenydoheksahydtc>piI'ymidyn-5-ylo)-benzamid 4-Etylo-N-(^,46»ttii^c^Ł^:^o-5-fei^^o^ł^i^]ssih^5^c^i^opirymidyn-5-ylo)-benzamid
2- Meiylo-N-(2,4,6-trioŁso-5-fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)-bfnzamid
2. Związek o wzorze I według zastrz. 1, w którym Ri oznacza fenyl.
3. Związek o wzorze I według zastrz. 1, w którym Rć oznacza fenyl lub podstawiony fenyl.
4. Związek o wzorze I według zastrz. 1, którym jest związek z pierścieniem piperydyny i piperazyny, wybrany z
Kwas 5-( 1 -[ri-(2-hydroksyetylo)pipcmtzynyloJ)-5-feriylobarbiturowy _ ΓΛ _/Ω_Κτζ/4 V ΟΛ 7/aHzl ArTZ/^TZnizI_-fian\z1 ΙΓίΛΛΧΓί Z ~-h yro ki j eu uippj wj 1 vo|yi-/vi j o j 1 v jy o xv.ixj iv v rt j
V u rn o KL· W tł.5 (1'
Kwas 5-fenylo-5-( 1 -piperydynylo)barbiturowy
Kwas 5-[1 ((4-metylo)piperydynyloJ-5ffrnylbbarbiturowy
Kwas 5-[l -(^^^nutUksSj^^pipecryd^yr^ydoj-S
Kwas 5(4-metoksyfenylo)-5-NJ((2-hydroksyetylo)piperazynylo]barbituiOwy Kwas 5-[N-(2-hydaoksyetylk)piperazynylk] - 5 -(4-hydroksyfenylo)bίa·biturkwy Kwas 5-[N-(2-hydaoksyetylk)piperazynylo] -5-(3 -hydroksyfenyk^barbiturowy
190 217
Kwas 5-[N-(2-hydroksyetylo)piperazynylo]-5-(4-metylofenylo)birbiturowy 5-[4-(4-nitrofenylo)-piperazyn-1-ylo]-5-fenylo-pirymidyno-2,4,6-trion Kwas 5-oktylo-5-[N-(24iydroksyetylo) piperazynylo]barbiturowy Kwas 5- (4'-bifenylo)-5-[N-(2-hydroksyetylo)piperazynylo]barbiturowy Kwas 5-(4'-bifenylo)-5-Ni((4-nitroeenylo)piperazynylo]barbiturowy Kwas 5-decylo-5-(N-(2-hydroksyetylo)piperazynylo]batbitutowy Kwas 5-(4-(4-nitrofenylo)piperazynylo))-5-oktylo-barbiturowΓy.
5. Związek o wzorze I według zastrz. 1, którym jest związek zawierający -NHR5=-NH-CO-A-R6 jako benzamid, wybrany z
N-(2,4,6-ύiokso-5-fenyloheks<hlydropirymidyn-5-ylo)-bfnzamid,
4-bromo-N-(2,4,6-triokso-5-fenyloheks£hlyctΌpirymidyn-5-ylo)-benza.mid
3- mfiykα-N-(2.4.6-ttklkso-5-ίenydoheksahydtopitymidyn-5-ylo)-benz.amid
4- mfiylosulfanylo-N-(2,4,6-triokso-5-fenyloheks£hlydropirymidyn-5-ylo)-bfnzamid
3- Chloro-N-(2,4,6-triokso-5-fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)-bfnzamid
4- Chloto-N-(2,4,6-ttiokso-5-fenyloheksahydtopitymidyn-5-ylo)-bfnzamid
3.4- Dimeiylo-N-(2,4,6tfriokso-5-fenyloheks£hlydropirymidyn-5-ylo)-bfnzamid
3.5- Din^etyk)-N^2,4,6ttπokso-5-ecmyloheksahydropirymidyn-5-ykl)-benzamid 4-Eioksy-N-(2,4,6-triokso-5-fenyloheks£hlydropirymidyn-5-ylo)-benzamid 4-Cyjano-N-(2,4,6-triokso-5-fenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)-bfnzamid
3- Meioksy-N-(2,4,6itriokso-5-fenyloheks^hlyclropirymidyn-5-ylo)-benzamid
4- Metoksy-N-(2,4,6ttriokso-5-eenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)-benzamid
3-(4-Chlorofenylo)-N((2,4,6-trioSkO-5-eenyloheksahydropirymidyn-5-ylo)-akryloamid (2,4,6--rioksk-5-fenylohek^ly<±Όpirtymd)yi-5-ylol)amdkwasunaf-alenk-2-karboksylowego (2,4.6-ύrokso-5-ίenyk4leksalwyiropin^mdγ'n-5-γio')-amid kwasu 1H-indkk-4-karboksykmvegk (2,4,6--rioksk-5-ίenγloheksahydropirγrmdyn-5-ykl)-amid kwasu PH-fluoreno-l-karboksylowego (2,4,6-triokso-5-fenyk^-heksahγcbΌpiiyn^i-dYΉ-5-γik)-amid kwasu 9-okso-9H--:lukteno-1 -karboksylowego
Najkorzystniejsza kombinacja znaczeń podstawników we wzorze I jest następująca:
X równa się Y równa się Z równa się atom tlenu oraz
R.2 równa się R3 równa się atom wodoru i
Ri równa się n-oktyl, n-decyl, bifenyl lub grupa typu oktylu albo decylu zawierająca 2 lub 3 heteroatomy tlenu, taki jak 2-(2-(2-metoksyetoksy)etoksy)etyl, 2-(2-etoksγetoksY')e-yl, albo grupa typu bifenylu zawierająca 1 lub 2 heteroatomy azotu, przy czym mostkowy układ monocykliczny jest ewentualnie ortk-podstawikny, a końcowy układ monocykliczny w bifenylu lub podstawniku typu bifenylu jest ewentualnie orto- lub, korzystnie, para-podstawiony niewielkim, polarnym podstawnikiem takim jak NH2, -NO2, -SO2NH2, SO2CH3, acetyl, hydroksyl, metoksyl, etoksyl lub grupa nitrylowa, a
R4 i R5 tworzą wraz z atomem azotu, do którego są przyłączone, pierścień piperazyny lub piperydyny, które to pierścienie są podstawione w pozycji 4 fenylem, pirydylem, który może być korzystnie para-podstawiony niewielkim polarnym podstawnikiem.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19548624A DE19548624A1 (de) | 1995-12-23 | 1995-12-23 | Neue Barbitursäure-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
PCT/EP1996/005766 WO1997023465A1 (en) | 1995-12-23 | 1996-12-20 | New barbituric acid derivatives, processes for their production and pharmaceutical agents containing these compounds |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL327466A1 PL327466A1 (en) | 1998-12-07 |
PL190217B1 true PL190217B1 (pl) | 2005-11-30 |
Family
ID=7781338
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL96327466A PL190217B1 (pl) | 1995-12-23 | 1996-12-20 | Pochodne kwasu barbiturowego, sposób ich wytwarzania oraz środki farmaceutyczne zawierające takie związki i zastosowanie tych zwiazków |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6110924A (pl) |
EP (1) | EP0869947B1 (pl) |
JP (1) | JP4198752B2 (pl) |
KR (1) | KR100440035B1 (pl) |
CN (1) | CN1318406C (pl) |
AT (1) | ATE226575T1 (pl) |
BR (1) | BR9612232A (pl) |
CZ (1) | CZ292503B6 (pl) |
DE (2) | DE19548624A1 (pl) |
DK (1) | DK0869947T3 (pl) |
ES (1) | ES2184903T3 (pl) |
HU (1) | HUP9901065A3 (pl) |
IL (1) | IL125048A (pl) |
MX (1) | MX9805063A (pl) |
NO (1) | NO311572B1 (pl) |
NZ (1) | NZ325802A (pl) |
PL (1) | PL190217B1 (pl) |
PT (1) | PT869947E (pl) |
RU (1) | RU2177475C2 (pl) |
TW (1) | TW518324B (pl) |
WO (1) | WO1997023465A1 (pl) |
ZA (1) | ZA9610765B (pl) |
Families Citing this family (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE302200T1 (de) | 1997-06-21 | 2005-09-15 | Roche Diagnostics Gmbh | Barbitursaure derivaten mit antimetastatischer und antitumorischer wirkung |
DE19726427A1 (de) | 1997-06-23 | 1998-12-24 | Boehringer Mannheim Gmbh | Pyrimidin-2,4,6-trion-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
US6350786B1 (en) | 1998-09-22 | 2002-02-26 | Hoffmann-La Roche Inc. | Stable complexes of poorly soluble compounds in ionic polymers |
US6265578B1 (en) * | 1999-02-12 | 2001-07-24 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyrimidine-2,4,6-triones |
PE20010659A1 (es) | 1999-10-01 | 2001-06-20 | Hoffmann La Roche | Derivados de las pirimidin-2,4,6-trionas como inhibidores de metaloproteasas |
AU2002210800A1 (en) | 2000-10-26 | 2002-05-06 | Pfizer Products Inc. | Pyrimidine-2,4,6-trione metalloproteinase inhibitors |
US6716845B2 (en) * | 2001-03-30 | 2004-04-06 | Hoffmann-La Roche Inc. | Barbituric acid derivatives |
WO2002089824A1 (en) * | 2001-05-03 | 2002-11-14 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Combination of a gelatinase inhibitor and an anti-tumor agent, and uses thereof |
CA2446356C (en) | 2001-05-09 | 2012-07-10 | The Regents Of The University Of Michigan | Use of compositions for treating rosacea |
AU2002346729A1 (en) * | 2001-12-20 | 2003-07-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Barbituric acid derivatives as inhibitors of tnf-$g(a) converting enzyme (tace) and/or matrix metalloproteinases |
NI200300045A (es) * | 2002-04-26 | 2005-07-08 | Pfizer Prod Inc | Inhibidores de triariloxiariloxipirimidin-2,4,6-triona de metaloproteinasa. |
US20040225077A1 (en) | 2002-12-30 | 2004-11-11 | Angiotech International Ag | Drug delivery from rapid gelling polymer composition |
WO2004084903A1 (en) * | 2003-03-27 | 2004-10-07 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Use of a trioxopyrimidine for the treatment and prevention of ocular pathologic angiogenesis |
WO2004084902A1 (en) * | 2003-03-28 | 2004-10-07 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Use of a trioxopyrimidine for the treatment of chronic wounds |
WO2004110457A1 (en) * | 2003-06-06 | 2004-12-23 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Matrix metalloproteinases inhibitors for the stimulation and protection of bone marrow stem cells |
EP1737464B1 (en) * | 2004-04-01 | 2008-07-23 | F. Hoffmann-La Roche AG | Use of a trioxopyrimidine for the treatment and prevention of bronchial inflammatory diseases |
CN1950110B (zh) | 2004-04-01 | 2012-11-21 | 列日大学 | 嘧啶-2,4,6-三酮的药物组合物 |
EP1632489A1 (en) * | 2004-08-24 | 2006-03-08 | University of Liege | 5-(1,1'-Biphenyl)-4-yl-5-(4-(4-aminoacylphenyl)-piperazin)-1-yl-pyrimidine-2,4,6-trione derivatives, as inhibitors of zinc metallondopeptidases, their preparation and use. |
CN102234249B (zh) * | 2010-04-23 | 2013-08-28 | 首都医科大学 | N-(六氢嘧啶-1,3-二基)-二-l-氨基酸甲酯及其制备方法和应用 |
AU2011261375B2 (en) | 2010-06-04 | 2016-09-22 | Albany Molecular Research, Inc. | Glycine transporter-1 inhibitors, methods of making them, and uses thereof |
KR101822417B1 (ko) * | 2017-06-14 | 2018-01-29 | 주식회사 청도제약 | 인간의 체액에서 산화 스트레스를 측정하기 위한 방법 |
KR102432016B1 (ko) | 2020-07-31 | 2022-08-16 | 부산대학교 산학협력단 | 신경염증질환 예방 또는 치료용 조성물 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2078323A (en) * | 1937-04-27 | C-amino-substituted barbituric | ||
US2084136A (en) * | 1933-06-03 | 1937-06-15 | Heyden Chem Fab | Barbituric acid containing in the 5-position a pyridine group and method of preparing the same |
DE763145C (de) * | 1942-05-29 | 1954-05-03 | Chem Fab Von Heyden A G | Verfahren zur Herstellung von 5-AEthyl-5-piperidinobarbitursaeure |
US3930006A (en) * | 1963-04-30 | 1975-12-30 | Aspro Nicholas Ltd | Antiparkinsonism compositions and method |
DE1246743B (de) * | 1965-01-12 | 1967-08-10 | Dresden Arzneimittel | Verfahren zur Herstellung von 5-Phenyl-5-piperidinobarbitursaeuren |
DE19726427A1 (de) * | 1997-06-23 | 1998-12-24 | Boehringer Mannheim Gmbh | Pyrimidin-2,4,6-trion-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
-
1995
- 1995-12-23 DE DE19548624A patent/DE19548624A1/de not_active Withdrawn
-
1996
- 1996-12-20 BR BR9612232A patent/BR9612232A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 ZA ZA9610765A patent/ZA9610765B/xx unknown
- 1996-12-20 JP JP52331897A patent/JP4198752B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-20 PL PL96327466A patent/PL190217B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 HU HU9901065A patent/HUP9901065A3/hu unknown
- 1996-12-20 CZ CZ19981968A patent/CZ292503B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 CN CNB961800275A patent/CN1318406C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-20 KR KR10-1998-0704855A patent/KR100440035B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 PT PT96944612T patent/PT869947E/pt unknown
- 1996-12-20 DK DK96944612T patent/DK0869947T3/da active
- 1996-12-20 EP EP96944612A patent/EP0869947B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-20 AT AT96944612T patent/ATE226575T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 US US09/091,352 patent/US6110924A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-20 WO PCT/EP1996/005766 patent/WO1997023465A1/en active IP Right Grant
- 1996-12-20 ES ES96944612T patent/ES2184903T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-20 IL IL12504896A patent/IL125048A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 NZ NZ325802A patent/NZ325802A/xx unknown
- 1996-12-20 RU RU98113916/04A patent/RU2177475C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 DE DE69624500T patent/DE69624500T2/de not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-01-28 TW TW086101091A patent/TW518324B/zh not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-06-22 MX MX9805063A patent/MX9805063A/es not_active IP Right Cessation
- 1998-06-22 NO NO19982901A patent/NO311572B1/no unknown
-
2000
- 2000-06-16 US US09/594,700 patent/US6472396B1/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL190217B1 (pl) | Pochodne kwasu barbiturowego, sposób ich wytwarzania oraz środki farmaceutyczne zawierające takie związki i zastosowanie tych zwiazków | |
US4060615A (en) | 2-Piperazinyl-6,7-dimethoxyquinazolines | |
AU2005260142B2 (en) | Novel hydantoin derivatives for the treatment of obstructive airway diseases | |
MXPA04005862A (es) | Compuestos antagonistas selectivos de pirimidina a2b, su sintesis y uso. | |
IE54619B1 (en) | 2-(4-((4,4-dialkyl-2,6-piperidinedion-1-yl) butyl) -1-piperazinyl) pyrimidines | |
SK10912003A3 (sk) | Metaloproteinázové inhibítory | |
US5977110A (en) | Substituted cyclohexylamines as central nervous systems agents | |
US4882343A (en) | Biarylalkylimidazole derivatives as anti-depressants | |
KR100459975B1 (ko) | 새로운 피리미딘-2,4,6-트리온 유도체, 그 제조 방법 및이 화합물을 포함하는 약제 | |
CA2240845C (en) | New barbituric acid derivatives, processes for their production and pharmaceutical agents containing these compounds | |
AU722513C (en) | New barbituric acid derivatives, processes for their production and pharmaceutical agents containing these compounds | |
AU2002302470B2 (en) | Pyrimidine-2,4,6-trione derivatives, processes for their production and pharmaceutical agents containing them | |
US3591589A (en) | 6-dialkylaminoalkoxy - 2-aryl-4-chloropyrimidines and 6-dialkylaminoalkylthio-2-aryl-4-chloropyrimidines | |
AU2002302470A1 (en) | Pyrimidine-2,4,6-trione derivatives, processes for their production and pharmaceutical agents containing them |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20101220 |