DE69324193T2 - Verfahren zur Herstellung von Enantiomeren von Dropropizin - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Enantiomeren von DropropizinInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung der Enantiomeren von Dropropizin, welches der übliche Name für 3-(4-Phenyl-1-piperazinyl)-1,2- propandiol ist. Andere bekannte Namen sind Laevo-Dropropizin für das (S)-3-(4-Phenyl-1- piperazinyl)-1,2-propandiol und Dextro-Dropropizin für das (R)-3-(4-Phenyl-1-piperazinyl)- 1,2-propandiol der folgenden Strukturformen: LAEVO-DROPROPIZIN DEXTRO-DROPROPIZIN
- Die Verbindungen der Formeln (I) und (II) wie auch ihr racemisches Gemisch sind bekannt und sind nützliche Hustenmittel.
- Gemäß der EP-A-147 847 werden die Verbindungen der Formel (I) und (II) aus racemischen Dropropizin über die optische Aufspaltung hergestellt oder sie werden aus (+)-1,2- Isopropyliden-sn-glycerin synthetisiert, welches in das entsprechende Tosylat überführt und dann entketalisiert wird. Das erhaltene (-)-Glycerin-1-tosylat wird mit 1-Phenylpiperazin unter Bildung der Laevo-Form (I) kondensiert.
- Ähnlich kann die Dextro-Form (II) aus (+)-Glycerin-1-tosylat hergestellt werden.
- Die niedrigen Ausbeuten und die Mühe, bedingt durch die Verfahrenskomplexizität, sind für industrielle Anwendungen nicht geeignet. Andere Patente (It. Pat. 1226570, EP-A- 0 349 066) beschreiben die Herstellung der Enantiomeren von Dropropizin, ausgehend von den (R)- oder (S-)-Glycidolen oder ihren Derivaten. Dieser Weg ist weniger kompliziert, bezogen auf die Zahl der erforderlichen Stufen, aber die Glycidole und ihre Derivate sind anerkanntermaßen instabile Verbindungen, und ihre Verwendung im industriellen Maßstab erfordert oft Vorsichtsmaßnahmen und Sorgfalt wegen Gefahren und wegen der Gesundheit.
- Es wurde jetzt gefunden, daß die Verwendung von optisch reinen 3-Halogen-1,2- propandiolen die Herstellung von optisch hochreinem Laevo- oder Dextro-Dropropizin mit hohen Ausbeuten erlaubt. Das erfindungsgemäße Verfahren ist in industriellem Maßstab leicht anwendbar, da die Probleme der Stabilität und der Handhabung nicht auftreten.
- Gemäß der Erfindung werden die Enantiomeren von Dropropizin der Formel (I) und (II) durch Umsetzung eines geeigneten (R)- oder (S)-3-Halogen-1,2-propandiols mit 1- Phenylpiperazin gemäß den folgenden Reaktionen hergestellt:
- worin X = Cl, Br, I bedeutet.
- Die Reaktionen werden üblicherweise in Anwesenheit von Lösungsmitteln oder ihren Gemischen und einer organischen oder anorganischen Base durchgeführt. Die üblicherweise verwendeten Lösungsmittel sind Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol oder bevorzugt Wasser; die Base kann ein Amin, beispielsweise Triethylamin oder ein Alkali, beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxid, sein. Der Temperaturbereich kann von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt der verwendeten Lösungsmittel variieren. Es ist besonders bevorzugt, die Siedetemperatur zu verwenden, wenn ein organisches Lösungsmittel verwendet wird, und ein Bereich von 40 bis 80ºC, wenn Wasser als Lösungsmittel verwendet wird. Die 3-Chlor-1,2- propandiolenantiomeren, die als Ausgangsmaterial bei dem obigen Verfahren verwendet werden, sind im Handel erhältlich.
- Die optische Reinheit der Enantiomeren von Dropropizin hängt üblicherweise von der optischen Reinheit des 3-Halogenpropandiols ab, so daß es ebenfalls möglich ist, irgendeine Kristallisation zu vermeiden, um direkt sehr hohe Werte (> 99%) zu erhalten, im Gegensatz zu den Verfahren, bei denen Glycidole oder ihre Derivate verwendet wurden und bei denen im allgemeinen nicht (R)- oder (5)-Dropropizin mit einer optischen Reinheit über 90% erhalten wurden und bei denen eine oder mehrere Kristallisationen erforderlich waren.
- Das erfindungsgemäße Verfahren erlaubt daher, daß bessere Ausbeuten, verglichen mit den Verfahren, die in den zuvor erwähnten Patenten beschrieben wurden, erhalten werden. Es ist weiterhin möglich, optisch hochreine Enantiomere durch ein- oder mehrmaliges Reinigen in Wasser oder einem Lösungsmittel zu erhalten, wenn die Produkte aus 3-Halogen-1,2- propandiolen mit niedriger optischer Qualität hergestellt werden. Dadurch werden natürlich die Ausbeuten des Verfahrens erniedrigt.
- Jedoch ist es bevorzugt, 3-Halogen-1,2-propandiole mit optischer Reinheit über 70% zu verwenden. Es ist besonders bevorzugt, (R)- oder (S)-3-Chlor-1,2-propandiol zu verwenden. Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
- 100 g (0,616 mol) 1-Phenylpiperazin werden mit 74,8 g (0,676 mol) (R)-3-Chlor-1,2- propandiol (optische Reinheit über 99,5%) und 139 ml Wasser in einem 0,5-l-Kolben unter Rühren vermischt. Die Masse wird auf 60ºC erhitzt und 86,7 g (0,65 mol) Natriumhydroxid werden zugegeben. Nach 2 Stunden bei 60ºC wird das Gemisch auf 0ºC über Nacht abgekühlt und filtriert. Die gesammelten weißen Kristalle werden mit kaltem Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, was 135,4 g (93%) Laevo-Dropropizin ergibt.
- Die optische Reinheit gemäß HPLC beträgt 100%.
- Fp. = 102,8ºC.
- 10 g (0,0616 mol) 1-Phenylpiperazin werden mit 24 ml Wasser, 4,72 g Isopropanol, 8,66 g (0,065 mol) Natriumhydroxid und 7,48 g (0,0676 mol) (S)-3-Chlor-1,2-propandiol in einem 100-ml-Kolben vermischt. Die Reaktion wird während 3 Stunden bei 55ºC durchgeführt. Der Alkohol wird abdestilliert, und die verbleibende Lösung wird auf 20ºC über Nacht gekühlt. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es werden 13,1 g Dextro-Dropropizin erhalten (90%).
- Die optische Reinheit gemäß HPLC ist höher als 99,5%.
- Fp. = 104,1ºC.
Claims (8)
1. Verfahren zur Herstellung von Laevo-Dropropizin und Dextro-Dropropizin der
Formeln (I) und (II):
LAEVO-DROPROPIZINE
DEXTRO-DROPROPIZINE
dadurch gekennzeichnet, daß 1-Phenylpiperazin jeweils mit (S)- oder
(R)-3-Halogen-1,2-propandiolen umgesetzt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 1-
Phenylpiperazin mit (S)- oder (R)-3-Chlor-1,2-propandiol umgesetzt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet,
daß die Reaktion in Anwesenheit von Wasser oder einem inerten organischen
Lösungsmittel oder einem Gemisch davon durchgeführt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das
inerte organische Lösungsmittel ausgewählt wird aus Methanol, Ethanol,
Isopropanol und Toluol.
5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch
gekennzeichnet, daß die Reaktion in Anwesenheit einer organischen oder
anorganischen Base durchgeführt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die
Base ausgewählt wird aus Triethylamin, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid.
7. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch
gekennzeichnet, daß die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel
beim Siedepunkt oder in Wasser in einem Temperaturbereich zwischen 40 bis
80ºC durchgeführt wird.
8. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch
gekennzeichnet, daß 3-Halogen-1,2-propandiol eine optische Reinheit
über 70% besitzt.
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