CN105481795B - 一种左羟丙哌嗪的生产工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种左羟丙哌嗪的生产工艺。本发明的左羟丙哌嗪的生产工艺，包括以下步骤：以水为介质，N‑苯基哌嗪、R‑（‑）‑3‑氯‑1,2‑丙二醇在氢氧化钠催化下反应得到左羟丙哌嗪粗品，精制后得到左羟丙哌嗪精品。该生产工艺具有生产成本低、收率高、产品质量高、对环境友好的优点。
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种左羟丙哌嗪的生产工艺。
背景技术
左羟丙哌嗪化学名称 (S)-3-(4-苯基-1-哌嗪基)-1,2-丙二醇，其分子式为C13H20N2O2。左羟丙哌嗪是意大利Dompe′ Farm S.P.A公司1988年开发上市的一种手性镇咳祛痰药，为中枢非成瘾性外消旋羟苯哌嗪的左旋体，其效果与外消旋羟苯哌嗪相同，但副作用明显降低，几乎无羟苯哌嗪的中枢镇静作用。作用部位在外周结后与感觉性神经肽相关的位点，镇咳作用强，维持时间长；适用于急性上呼吸道感染和急性支气管炎引起的干咳和持续性咳嗽。
目前合成左羟丙哌嗪主要为两个方法：一是不对称合成方法，用带有手性碳的原料一步或几步合成左羟丙哌嗪。如沈大冬等2007年第01期《中国药物化学杂志》报道的(R)-3-氯-1,2-丙二醇及镇咳药左羟丙哌嗪的合成，以N-苯基哌嗪为原料与手性的R-（-）-3-氯-1,2-丙二醇反应，制备得到光学纯度99%以上的左羟丙哌嗪，收率56.3%。另外还有以甘露醇为原料经过五步反应得到左羟丙哌嗪，反应时间较长且总收率只有28.4%。这种方法步骤长、收率低，致使原料成本偏高。二是先合成外消旋体羟丙哌嗪，用拆分剂拆分得到手性的左羟丙哌嗪。如吉庆刚等2002年03期《重庆大学学报》报道镇咳新药左羟丙哌嗪的合成，原料苯胺和二乙醇胺在酸性条件下220℃左右环合制得苯基哌嗪，环氧氯丙烷用10%硫酸开环成3-氯- 1,2-丙二醇；两种中间体在乙醇中回流得消旋羟丙哌嗪，再用酒石酸拆分制得左羟丙哌嗪。这种方法虽然能得到光学纯度较高的左羟丙哌嗪，但是收率总收率仅9.5%。
专利CN101239952A公开了一种左羟丙哌嗪的合成工艺，即以醇为介质，将苯基哌嗪、（-）-3-氯-1.2-丙二醇与适宜的催化剂置于反应釜中加热回流；减压蒸除醇，残余物加适宜的有机溶剂加热回流，并趁热滤除无机盐，滤液冷却析晶，过滤得粗品；并用适宜的有机溶剂重结晶，从而得到左羟丙哌嗪。收率最高可达到69.0%，纯度最高可达到99.8%。该合成工艺中，虽然得到液相纯度较高的产品，但是采用醇类做反应介质，价格较贵。另外该专利中强碱催化剂如氢氧化钠为固体加入，碱性太强不宜于反应，致使收率偏低。还有该专利中反应中产生的盐经过热过滤除去再析晶，热过滤本身不容易操作，故该方法操作繁琐故不宜于大规模工业生产；醇类溶剂本身具有挥发性，热过滤过程中溶剂已达沸点更易挥发，不利于溶剂回收污染环境，另外，醇类溶剂挥发易造成过滤时车间溶剂气味大，还有醇类溶剂易燃，生产过程中危险系数增大。
发明内容
为了解决上述的技术问题，本发明提供了一种左羟丙哌嗪的生产工艺。该方法原料成本低、对环境友好，收率高、产品纯度高。
本发明是通过下述的技术方案来实现的：
一种左羟丙哌嗪的生产工艺，其特征在于，包括以下步骤：
以水为介质，N-苯基哌嗪、R-（-）-3-氯-1,2-丙二醇在氢氧化钠催化下反应得到左羟丙哌嗪粗品，精制后得到左羟丙哌嗪精品。采用水作为反应介质，价格便宜，容易热过滤，不存在溶媒气味难控制的问题，对环境友好。
本发明的左羟丙哌嗪的生产工艺，其反应式如下：
上述的左羟丙哌嗪的生产工艺中，所述氢氧化钠以氢氧化钠水溶液的形式加入反应液中，所述氢氧化钠水溶液中，氢氧化钠与去离子水的重量比为1:3-6，优选为1:4。采用氢氧化钠水溶液滴加的方式，容易控制反应的pH值，整个反应的碱性可控，局部不会碱性过强，副反应少，有利于提高产品的收率。
上述的左羟丙哌嗪的生产工艺中，所述步骤N-苯基哌嗪、R-（-）-3-氯-1,2-丙二醇用量比为1:0.6-0.8。
上述的左羟丙哌嗪的生产工艺中，所述精制步骤为采用二氯甲烷和纯化水对左羟丙哌嗪粗品进行纯化得到左羟丙哌嗪精品，所述左羟丙哌嗪、二氯甲烷与纯化水的重量比为1:2-5:1-3。采用二氯甲烷和纯化水对左羟丙哌嗪粗品进行纯化精制，可以将粗品制备过程中产生的盐去除掉，使得左羟丙哌嗪精品的炽灼残渣较低，符合左羟丙哌嗪药品标准的规定。
优选的，所述左羟丙哌嗪、二氯甲烷与纯化水的重量比为1:3:1。
上述的左羟丙哌嗪的生产工艺，包括以下步骤：
（S1）左羟丙哌嗪粗品的制备：
在15-30℃、pH=8-12条件下，向N-苯基哌嗪、R-（-）-3-氯-1,2-丙二醇、去离子水混合溶液中滴加氢氧化钠水溶液，0.5h-3h滴加完毕；滴加完毕后15-30℃保温反应30min，然后升温到40-60℃保温反应12-20h；反应完毕，冰盐水降温至0-10℃，分离得左羟丙哌嗪粗品；
（S2）左羟丙哌嗪粗品精制：
采用二氯甲烷和纯化水对左羟丙哌嗪粗品进行纯化得到左羟丙哌嗪精品。
优选的，上述的左羟丙哌嗪的生产工艺中，所述步骤S1中氢氧化钠水溶液滴加时间为1.5h。
优选的，上述的左羟丙哌嗪的生产工艺中，所述步骤S1中40-60℃保温反应时间为12h。
上述的左羟丙哌嗪的生产工艺，详细步骤为：
（S1）制备左羟丙哌嗪粗品：
将N-苯基哌嗪、R-（-）-3-氯-1,2-丙二醇、去离子水分别抽入反应釜降温后滴加20%氢氧化钠溶液，滴加时控制反应温度15-30℃、pH=8-12，0.5-3h滴加完毕，滴加完毕后保温搅拌30min，然后升温到40-60℃保温反应12-20h，然后冰盐水降温至0-10℃甩料得左羟丙哌嗪粗品；
（S2）左羟丙哌嗪粗品精制：
将二氯甲烷、纯化水、左羟丙哌嗪粗品投入干净的反应釜升温溶解，左羟丙哌嗪、二氯甲烷及纯化水的重量比为1:2-5:1-3，搅拌1h后静置0.5小时待分层，有机层经过精密过滤器过滤到另一干净的反应釜中，冰盐水降温至0-10℃分离得左羟丙哌嗪湿品；湿品放入烘箱托盘中控温35-40℃烘料4-5小时，50℃烘料10小时，60℃烘料8小时，得到左羟丙哌嗪精品。
本发明的左羟丙哌嗪的生产工艺已经进行了生产放大，适合于中试和大规模生产左羟丙哌嗪，可得到质量稳定有保证的产品。具有生产成本低、收率高、产品质量高、对环境友好的优点。
本发明的有益效果在于：
（1）本发明的左羟丙哌嗪的生产工艺使用水做反应介质，相对于采用醇做反应介质，水价格便宜，降低了原料成本。专利CN101239952A公开的工艺中，粗品分离过程中需要热过滤除去无机盐，醇类溶剂具有挥发性，热过滤过程中，过滤时车间溶剂气味大，另外醇类溶剂易燃，生产过程中危险性更大。而采用水做反应介质，无机盐溶于水中而且过滤时不存在溶媒气味大不好控制的问题，对环境友好，降低环保压力，生产危险性更小。
（2）在制备左羟丙哌嗪的过程中，采用氢氧化钠作为催化剂，如果直接加入氢氧化钠固体，溶解瞬间容易造成局部碱性太强不宜于反应，致使收率偏低。而本发明的左羟丙哌嗪的生产工艺采用氢氧化钠水溶液滴加方式催化反应，并且严格控制pH，控制更温和，副反应少，得到的粗品纯度高，收率高。
（3）采用二氯甲烷和纯化水进行重结晶纯化，纯化水溶解无机盐析晶时能降低产品中的残渣，使得产品中炽灼残渣含量达到药品标准要求，提高产品的质量。
（4）采用本发明的左羟丙哌嗪的生产工艺制备左羟丙哌嗪，具有收率高，产品纯度高的优点。该生产工艺收率可达到77.9-83.4%，液相纯度能达到99.9%以上，比旋度-33°左右，且炽灼残渣合格。所得产品质量稳定，适合于工业化大生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作更进一步的说明，以便本领域的技术人员更了解本发明，但并不因此限制本发明。
实施例1
1、配制20%的氢氧化钠水溶液：
将416公斤的去离子水抽入1000升反应釜中，在搅拌状态下加入104公斤氢氧化钠，溶解后反应釜夹层通入循环水降至室温备用；
2、制备左羟丙哌嗪粗品：
检查3000升反应釜干净后，然后依次将N-苯基哌嗪400公斤（GC：95%）、R-（-）-3-氯-1,2-丙二醇288公斤、去离子水1280公斤打入反应釜，通入盐水降温至16℃，开始滴加20%碱液，温度依然控制在15-30℃，滴加时密切关注并控制pH=8-12，1.5小时滴加完毕。滴加完毕后关闭盐水阀门，于20℃保温搅拌30分钟，然后升温到42℃保温反应12h；保温反应结束后，通入冰盐水降温至10℃以下，甩料得类白色固体即左羟丙哌嗪粗品535公斤；
3、左羟丙哌嗪精制：
将1605公斤的二氯甲烷、535公斤的纯化水抽入干净的3000升反应釜，然后在搅拌状态下投入535公斤的左羟丙哌嗪粗品。投料完毕后升温至40℃，搅拌回流溶解；搅拌溶解1h，关闭搅拌静置0.5小时，随后进行分层；分出有机层经过精密过滤器打入另一干净的反应釜中。开启搅拌，通入冰盐水降温至0℃搅拌析晶4h，离心甩料得湿品506公斤；滤饼放入烘箱托盘中控温35-40℃烘料4-5小时，调温50℃烘料10小时，再调温60℃烘料8小时，收料得到左羟丙哌嗪精品442公斤。摩尔收率80.1%。检测产品的液相纯度为99.966%，比旋度为-32.8°，炽灼残渣0.02%。
实施例2
1、配制20%的氢氧化钠水溶液：
将416公斤的去离子水抽入1000升反应釜中，在搅拌状态下加入104公斤氢氧化钠，溶解后反应釜夹层通入循环水降至室温备用；
2、制备左羟丙哌嗪粗品：
检查3000升反应釜干净后，然后依次将N-苯基哌嗪400公斤（GC：95%）、R-（-）-3-氯-1,2-丙二醇288公斤、去离子水1280公斤打入反应釜，通入盐水降温至18℃，开始滴加20%碱液，温度依然控制在15-30℃，滴加时密切关注并控制pH=9-11，约1小时20分钟滴加完毕。滴加完毕后关闭盐水阀门，继续于22℃保温搅拌30分钟，然后升温到43℃保温反应12h；保温反应结束后，通入冰盐水降温至10℃以下，甩料得类白色固体即左羟丙哌嗪粗品538公斤。
3、左羟丙哌嗪精制：
将1614公斤的二氯甲烷、538公斤的纯化水抽入干净的3000升反应釜，然后在搅拌状态下投入538公斤的左羟丙哌嗪粗品。投料完毕后升温至40℃，搅拌回流溶解；搅拌溶解1h后关闭搅拌电源，静置0.5小时，随后进行分层；分出有机层经过精密过滤器打入另一干净的反应釜中。开启搅拌，通入冰盐水降温至5℃以下搅拌析晶4h，离心甩料得湿品512公斤。将512公斤的滤饼放入烘箱托盘中控温35-40℃烘料4-5小时，调温50℃烘料10小时，再调温60℃烘料8小时，收料得到左羟丙哌嗪精品445公斤。摩尔收率80.6%。检测产品的液相纯度能为99.958%，比旋度为-33.1°，炽灼残渣0.03%。
Claims (8)
1.一种左羟丙哌嗪的生产工艺，其特征在于，包括以下步骤：
（S1）左羟丙哌嗪粗品的制备：在15-30℃、pH=8-12条件下，向N-苯基哌嗪、R-（-）-3-氯-1,2-丙二醇、去离子水混合溶液中滴加氢氧化钠水溶液，0.5h-3h滴加完毕；滴加完毕后15-30℃保温反应30min，然后升温到40-60℃保温反应12-20h；反应完毕，冰盐水降温至0-10℃，分离得左羟丙哌嗪粗品；所述氢氧化钠以氢氧化钠水溶液的形式加入反应液中，所述氢氧化钠水溶液中，氢氧化钠与去离子水的重量比为1:3-6；
（S2）左羟丙哌嗪粗品精制：采用二氯甲烷和纯化水对左羟丙哌嗪粗品进行纯化得到左羟丙哌嗪精品。
2.根据权利要求1所述的左羟丙哌嗪的生产工艺，其特征在于，所述氢氧化钠水溶液中，氢氧化钠与去离子水的重量比为1:4。
3.根据权利要求1所述的左羟丙哌嗪的生产工艺，其特征在于，所述步骤N-苯基哌嗪、R-（-）-3-氯-1,2-丙二醇用量比为1:0.6-0.8。
4.根据权利要求1所述的左羟丙哌嗪的生产工艺，其特征在于，所述精制步骤为采用二氯甲烷和纯化水对左羟丙哌嗪粗品进行纯化得到左羟丙哌嗪精品，所述左羟丙哌嗪、二氯甲烷与纯化水的重量比为1:2-5:1-3。
5.根据权利要求1所述的左羟丙哌嗪的生产工艺，其特征在于，所述左羟丙哌嗪、二氯甲烷与纯化水的重量比为1:3:1。
6.根据权利要求1所述的左羟丙哌嗪的生产工艺，其特征在于，所述步骤S1中氢氧化钠水溶液滴加时间为1.5h。
7.根据权利要求1所述的左羟丙哌嗪的生产工艺，其特征在于，所述步骤S1中40-60℃保温反应时间为12h。
8.根据权利要求1所述的左羟丙哌嗪的生产工艺，其特征在于，详细步骤为：（S1）制备左羟丙哌嗪粗品：将N-苯基哌嗪、R-（-）-3-氯-1,2-丙二醇、去离子水分别抽入反应釜降温后滴加20%氢氧化钠溶液，滴加时控制反应温度15-30℃、pH=8-12，0.5-3h滴加完毕，滴加完毕后保温搅拌30min，然后升温到40-60℃保温反应12-20h，然后冰盐水降温至0-10℃甩料得左羟丙哌嗪粗品；（S2）左羟丙哌嗪粗品精制：将二氯甲烷、纯化水、左羟丙哌嗪粗品投入干净的反应釜升温溶解，左羟丙哌嗪、二氯甲烷及纯化水的重量比为1:2-5:1-3，搅拌1h后静置0.5小时分层，有机层经过精密过滤器过滤到另一干净的反应釜中，冰盐水降温至0-10℃分离得左羟丙哌嗪湿品；湿品放入烘箱托盘中控温35-40℃烘料4-5小时，50℃烘料10小时，60℃烘料8小时，得到左羟丙哌嗪精品。
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Denomination of invention: Production process of levohydroxypropylpiperazine Effective date of registration: 20220616 Granted publication date: 20180126 Pledgee: Shandong Pingyuan Rural Commercial Bank Co.,Ltd. Pledgor: SHANDONG CHENGHUI SHUANGDA PHARMACEUTICAL CO.,LTD. Registration number: Y2022980007784 |
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