DE3643461A1 - Ss-lactam-hydroxycarbonsaeureester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung - Google Patents
Ss-lactam-hydroxycarbonsaeureester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendungInfo
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Description
Die Erfindung betrifft β-Lactam-hydroxycarbonsäureester,
Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als
Zwischenprodukte zur Herstellung von Carbapenem-Antibio
tika.
Es wurden β-Lactam-hydroxycarbonsäureester der allgemeinen
Formel (I)
in welcher
R¹- für Wasserstoff oder
- für eine Hydroxyschutzgruppe steht, R²- für Wasserstoff oder
- für eine Hydroxyschutzgruppe oder
- für C₁-C₆-Alkyl oder C₂-C₇-Acyl steht, R³- für eine Aminoschutzgruppe steht und R⁴- für Wasserstoff oder
- für C₁-C₆-Alkyl steht
- für eine Hydroxyschutzgruppe steht, R²- für Wasserstoff oder
- für eine Hydroxyschutzgruppe oder
- für C₁-C₆-Alkyl oder C₂-C₇-Acyl steht, R³- für eine Aminoschutzgruppe steht und R⁴- für Wasserstoff oder
- für C₁-C₆-Alkyl steht
in Form ihrer Isomeren, Isomerengemische, Racemate
oder optischen Antipoden
und deren Salze gefunden.
und deren Salze gefunden.
Hydroxyschutzgruppe im Rahmen der oben angegebenen Defini
tion steht im allgemeinen für eine in der β-Lactam-Chemie
übliche Hydroxyschutzgruppe. Bevorzugt zu nennen sind bei
spielsweise:
Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Triisopropylsilyl, tert.- Butyl-dimethylsilyl, Triphenylsilyl, Trimethylsilyleth oxycarbonyl, Benzyl, Benzyloxycarbonyl, 2-Nitrobenzyl, 4-Nitrobenzyl, 2-Nitrobenzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxy carbonyl, tert.Butyloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, 4-Meth oxybenzyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, Formyl, Acetyl, Trichloracetyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, 2,4-Dimeth oxybenzyl, 2,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, Methoxymethyl, Methylthiomethyl, Methoxyethoxymethyl, [2-(Trimethylsil yl)ethoxy]methyl, 2-(Methylthiomethoxy)ethoxycarbonyl, Tetrahydropyranyl oder Benzoyl.
Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Triisopropylsilyl, tert.- Butyl-dimethylsilyl, Triphenylsilyl, Trimethylsilyleth oxycarbonyl, Benzyl, Benzyloxycarbonyl, 2-Nitrobenzyl, 4-Nitrobenzyl, 2-Nitrobenzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxy carbonyl, tert.Butyloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, 4-Meth oxybenzyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, Formyl, Acetyl, Trichloracetyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, 2,4-Dimeth oxybenzyl, 2,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, Methoxymethyl, Methylthiomethyl, Methoxyethoxymethyl, [2-(Trimethylsil yl)ethoxy]methyl, 2-(Methylthiomethoxy)ethoxycarbonyl, Tetrahydropyranyl oder Benzoyl.
Aminoschutzgruppe im Rahmen der oben angegebenen De
finition steht im allgemeinen für eine in der β-Lactam-
Chemie üblichen Schutzgruppe aus der Reihe: 4-Methoxy
phenyl, 4-Methoxymethyloxyphenyl, 4-[(2-Methoxyethoxy)-
methyloxy]phenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, Benzyl, 2-Nitro
benzyl, 4-Nitrobenzyl, 4-Methoxybenzyl, 2,4-Dimethoxy
benzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, 2,4,6-Trimethoxybenzyl, Vi
nyl, Allyl, tert.-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl,
2-Nitrobenzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, Formyl,
Acetyl, Chloracetyl, Trichloracetyl, Trifluoracetyl, Ben
zoyl, Methoxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, 2,4-Dimethoxy
benzyloxycarbonyl, 2,2-Diethoxyethyl, Methoxycarbonyl
methyl, tert.-Butoxycarbonylmethyl, Allyloxymethyl, Ben
zoylmethyl, Bis-y-(4-methoxyphenyl)methyl, Methoxymethyl,
Methylthiomethyl, Methoxyethoxymethyl, 2-(Methylthiome
thoxy)ethoxycarbonyl, 2-Hydroxy-2-phenylmethyl, Methoxy-
(4-methoxyphenyl)methyl, Trimethyl-, Triethyl-, Triphenyl
silyl, tert.-Butyl-dimethylsilyl, tert.-Butyl-diphenyl
silyl, [2-(Trimethylsilyl)ethoxy]methyl.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel
(I) können als freie Säuren, als Ester oder als nicht
toxische physiologisch verträgliche Salze vorliegen. Als
Salze sind bevorzugt Alkali- oder Erdalkalisalze wie bei
spielsweise Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calcium
salze zu nennen, oder Aluminium- oder Ammoniumsalze sowie
nichttoxische substituierte Ammoniumsalze aus Aminen wie
Diniedrigalkylamine, Triniedrigalkylamine, Procain, Diben
zylamin, N,N′-Dibenzylethylendiamin, N-Benzyl-β-phenyleth
ylamin, N-Methylmorpholin und N-Ethylmorpholin, 1-Ephen
amin, Dihydroabiethylamin, N,N′-Bis-dihydroabiethylethy
lendiamin, N-Niedrigalkylpiperidine und andere Amine die
zur Bildung von Salzen von β-Lactamverbindungen verwendet
werden können.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen mehrere asym
metrische Kohlenstoffatome und können somit in mehreren
stereochemischen Formen existieren. Die Erfindung umfaßt
Isomerengemische ebenso wie die einzelnen Stereoisomeren.
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind
solche mit 3S,4S-Konfiguration:
Da die Seitenketten weitere Asymmetriezentren enthalten,
führt dies zu diastereomeren Produkten, die ebenfalls von
der Erfindung umfaßt werden. Die stereochemisch einheitlichen
Produkte können durch stereospezifische Synthese aus
gehend von optisch reinem Material hergestellt werden und/oder
durch übliche Trennmethoden (z. B. Chromatographie
oder Kristallisation) erhalten werden.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
in welcher
in welcher
R¹- für Wasserstoff steht, oder
- für eine Hydroxyschutzgruppe aus der Reihe Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Triisopropylsilyl, tert.- Butyl-dimethylsilyl, Triphenylsilyl, Trimethylsilyl ethoxycarbonyl, Benzyl, Benzyloxycarbonyl, 2-Nitrobenzyl, 4-Nitrobenzyl, 2-Nitrobenzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, tert.Butoxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, 4- Methoxybenzyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, Formyl, Acetyl, Trichloracetyl, 2,2,2,-Tri chlorethoxycarbonyl, 2,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, Methoxymethyl oder Methoxyethoxymethyl steht, R²- für Wasserstoff steht, oder
- für eine Hydroxyschutzgruppe aus der Reihe Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Triisopropylsilyl, tert.- Butyl-dimethylsilyl, Triphenylsilyl, Trimethylsilyl ethoxycarbonyl, Benzyl, Benzyloxycarbonyl, 2-Nitro benzyl, 4-Nitrobenzyl, 2-Nitrobenzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, tert.Butoxycarbonyl, Allyl oxycarbonyl, 4-Methoxybenzyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, Formyl, Acetyl, Trichloracetyl, 2,2,2,-Tri chlorethoxycarbonyl, 2,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, Methoxymethyl oder Methoxyethoxymethyl steht,
- für C₁-C₄-Alkyl steht oder
- für Acetyl steht, R₃- für eine Aminoschutzgruppe aus der Reihe: 4-Methoxy phenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 4-Methoxymethyloxyphe nyl, 4-[(2-Methoxyethoxy)methyloxy]phenyl, Benzyl, 4-Methoxybenzyl, 2,4-Dimethoxybenzyl, 3,4-Dimethoxy benzyl, 2,4,6-Trimethoxybenzyl, Methoxy-(4-methoxy phenyl)methyl, Trimethylsilyl, Triethylsilyl, tert.- Butyl-dimethylsilyl, tert.-Butyl-diphenylsilyl, Vinyl, Allyl, 2,2-Diethoxyethyl, Methoxycarbonylmethyl, tert.-Butoxycarbonylmethyl, Benzoylmethyl oder 2-Hy droxy-2-phenylethyl steht und R⁴- für Wasserstoff oder
- für geradkettiges oder verzweigtes C₁-C₄-Alkyl steht,
- für eine Hydroxyschutzgruppe aus der Reihe Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Triisopropylsilyl, tert.- Butyl-dimethylsilyl, Triphenylsilyl, Trimethylsilyl ethoxycarbonyl, Benzyl, Benzyloxycarbonyl, 2-Nitrobenzyl, 4-Nitrobenzyl, 2-Nitrobenzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, tert.Butoxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, 4- Methoxybenzyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, Formyl, Acetyl, Trichloracetyl, 2,2,2,-Tri chlorethoxycarbonyl, 2,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, Methoxymethyl oder Methoxyethoxymethyl steht, R²- für Wasserstoff steht, oder
- für eine Hydroxyschutzgruppe aus der Reihe Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Triisopropylsilyl, tert.- Butyl-dimethylsilyl, Triphenylsilyl, Trimethylsilyl ethoxycarbonyl, Benzyl, Benzyloxycarbonyl, 2-Nitro benzyl, 4-Nitrobenzyl, 2-Nitrobenzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, tert.Butoxycarbonyl, Allyl oxycarbonyl, 4-Methoxybenzyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, Formyl, Acetyl, Trichloracetyl, 2,2,2,-Tri chlorethoxycarbonyl, 2,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, Methoxymethyl oder Methoxyethoxymethyl steht,
- für C₁-C₄-Alkyl steht oder
- für Acetyl steht, R₃- für eine Aminoschutzgruppe aus der Reihe: 4-Methoxy phenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 4-Methoxymethyloxyphe nyl, 4-[(2-Methoxyethoxy)methyloxy]phenyl, Benzyl, 4-Methoxybenzyl, 2,4-Dimethoxybenzyl, 3,4-Dimethoxy benzyl, 2,4,6-Trimethoxybenzyl, Methoxy-(4-methoxy phenyl)methyl, Trimethylsilyl, Triethylsilyl, tert.- Butyl-dimethylsilyl, tert.-Butyl-diphenylsilyl, Vinyl, Allyl, 2,2-Diethoxyethyl, Methoxycarbonylmethyl, tert.-Butoxycarbonylmethyl, Benzoylmethyl oder 2-Hy droxy-2-phenylethyl steht und R⁴- für Wasserstoff oder
- für geradkettiges oder verzweigtes C₁-C₄-Alkyl steht,
in Form ihrer Isomeren, Isomerengemische, Racemate und op
tischen Antipoden
und deren Salze.
und deren Salze.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen
Formel (I)
in welcher
R¹- für Wasserstoff steht, oder
- für Trimethylsilyl, Triphenylsilyl, Trimethylsilyl ethoxycarbonyl, tert.Butyl-dimethylsilyl, 2-Nitro benzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, Allyl oxycarbonyl oder Formyl steht, R²- für Wasserstoff steht, oder
- für Trimethylsilyl, Triphenylsilyl, Trimethylsilyl ethoxycarbonyl, tert.Butyl-dimethylsilyl, 2-Nitro benzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, Allyl oxycarbonyl oder Formyl steht, oder
- für Methyl oder Ethyl steht, R³- für 4-Methoxyphenyl, 4-Methoxybenzyl, 2,4-Dimeth oxybenzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl oder tert-Butyl-di methylsilyl steht und R⁴- für Wasserstoff oder
- für Methyl oder Ethyl steht,
in welcher
R¹- für Wasserstoff steht, oder
- für Trimethylsilyl, Triphenylsilyl, Trimethylsilyl ethoxycarbonyl, tert.Butyl-dimethylsilyl, 2-Nitro benzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, Allyl oxycarbonyl oder Formyl steht, R²- für Wasserstoff steht, oder
- für Trimethylsilyl, Triphenylsilyl, Trimethylsilyl ethoxycarbonyl, tert.Butyl-dimethylsilyl, 2-Nitro benzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, Allyl oxycarbonyl oder Formyl steht, oder
- für Methyl oder Ethyl steht, R³- für 4-Methoxyphenyl, 4-Methoxybenzyl, 2,4-Dimeth oxybenzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl oder tert-Butyl-di methylsilyl steht und R⁴- für Wasserstoff oder
- für Methyl oder Ethyl steht,
in Form ihrer Isomeren, Isomerengemische, Racemate und
optischen Antipoden
und deren Salze.
und deren Salze.
Ebenso wurde ein Verfahren zur Herstellung der β-Lactam-
hydroxycarbonsäureester der allgemeinen Formel (I)
in welcher
R¹- für Wasserstoff oder
für eine Hydroxyschutzgruppe steht, R²- für Wasserstoff oder
- für eine Hydroxyschutzgruppe oder
- für geradkettiges oder verzweigtes C₁-C₆-Alkyl steht, oder
- für C₂-C₇-Acyl steht, R³- für eine Aminoschutzgruppe steht und R⁴- für Wasserstoff oder
- für geradkettiges oder verzweigtes C₁-C₆-Alkyl steht
für eine Hydroxyschutzgruppe steht, R²- für Wasserstoff oder
- für eine Hydroxyschutzgruppe oder
- für geradkettiges oder verzweigtes C₁-C₆-Alkyl steht, oder
- für C₂-C₇-Acyl steht, R³- für eine Aminoschutzgruppe steht und R⁴- für Wasserstoff oder
- für geradkettiges oder verzweigtes C₁-C₆-Alkyl steht
in Form ihrer Isomeren, Isomerengemische, Racemate und
optischen Antipoden
und deren Salze gefunden,
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
Isonitrile der allgemeinen Formel (II)
und deren Salze gefunden,
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
Isonitrile der allgemeinen Formel (II)
R-NC (II)
in welcher
R - für C₁-C₄-Alkyl, bevorzugt Mehtyl steht,
in inerten Lösemitteln, in Gegenwart von Titantetra chlorid
mit Aldehyden der allgemeinen Formel (III)
R - für C₁-C₄-Alkyl, bevorzugt Mehtyl steht,
in inerten Lösemitteln, in Gegenwart von Titantetra chlorid
mit Aldehyden der allgemeinen Formel (III)
in welcher
R¹′ - für eine Hydroxyschutzgruppe steht
und
R³ die oben angegebene Bedeutung hat
umsetzt,
dann die Reaktionsmischung, gegebenenfalls in Anwesen heit von Basen, nacheinander mit Alkoholen der allge meinen Formel (IV)
R¹′ - für eine Hydroxyschutzgruppe steht
und
R³ die oben angegebene Bedeutung hat
umsetzt,
dann die Reaktionsmischung, gegebenenfalls in Anwesen heit von Basen, nacheinander mit Alkoholen der allge meinen Formel (IV)
R⁴′ -OH (IV)
in welcher
R⁴′ für geradkettiges oder verzweigtes C₁-C₆-Alkyl steht
und dann mit Wasser behandelt,
gegebenenfalls OH-Gruppen schützt oder Schutzgruppen abspaltet,
gegebenenfalls alkyliert
und dann im Fall der Herstellung der Säuren und/oder deren Salze die Ester verseift.
R⁴′ für geradkettiges oder verzweigtes C₁-C₆-Alkyl steht
und dann mit Wasser behandelt,
gegebenenfalls OH-Gruppen schützt oder Schutzgruppen abspaltet,
gegebenenfalls alkyliert
und dann im Fall der Herstellung der Säuren und/oder deren Salze die Ester verseift.
Verwendet man als Ausgangsstoffe (3S,4S)-3-[(1R)-1-t-
Butyldimethylsilyloxyethyl]-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-
formyl-azetidin-2-on-Methylisonitril und Methanol, so
läßt sich die Reaktion durch folgendes Schema verdeut
lichen:
Das erfindungsgemäße Verfahren wird im allgemeinen der
art durchgeführt, daß man zunächst in einem geeigneten
Lösemittel, Titantetrachlorid mit dem Isonitril um
setzt, dann den Aldehyd zugibt, anschließend diese Reak
tionsmischung mit dem entsprechenden Alkohol gegebenen
falls in Anwesenheit von Basen behandelt und dann durch
übliche Methoden der Extraktion, Chromatographie und/oder
Kristallisation aufarbeitet. Die so erhaltenen β-
Lactam-hydroxycarbonsäureester können durch weitere
Reaktionen derivatisiert werden. Hierzu gehört bei
spielsweise das Alkylieren der neu entstandenen α-Hydro
xygruppe, das Abspalten von Hydroxy- bzw. Aminoschutz
gruppen sowie das Austauschen dieser Schutzgruppen gegen
andere und das Verseifen der Estergruppe zur freien Car
bonsäure. Diese Verseifung wird üblicherweise mit OH-Basen
durchgeführt so daß man bei diesem Reaktionsschritt
auch direkt die entsprechenden Salze herstellen kann.
Als inerte Lösemittel werden im allgemeinen Lösemittel
eingesetzt, die sich unter den Reaktionsbedingungen
nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Di
ethylether, Butylmethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan
oder Glykoldimethylether, oder Kohlenwasserstoffe wie
Benzol, Toluol oder Xylol, oder Halogenkohlenwasser
stoffe wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkoh
lenstoff, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen. Ebenso
ist es möglich Gemische der genannten Lösemittel einzu
setzen. Besonders bevorzugt werden Ether wie Tetrahydro
furan oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid
oder Chloroform verwendet.
Bei der Durchführung der Reaktion hat es sich als gün
stig erwiesen, in Anwesenheit von Basen zu arbeiten,
um den bei der Reaktion freiwerdenden Chlorwasserstoff
zu binden. Als Basen können hierbei die üblichen basi
schen Verbindungen eingesetzt werden. Hierzu gehören
bevorzugt organische Amine wie Trialkylamine, z. B. Tri
ethylamin oder Diisopropylethylamin, oder Pyridin. Dime
thylaminopyridin; Piperidin, N-Methylpiperidin, Morpho
lin oder 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en oder 1,8-Di
azabicyclo[5.4.0]undec-7-en, oder anorganische Basen
wie Alkali- oder Erdalkalihydroxide wie beispielsweise
Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid,
oder Alkalicarbonate wie Natriumcarbonat oder Kalium
carbonat.
Die Reaktionstemperatur kann in einem Bereich von -80°C
bis +30°C variiert werden. Bevorzugt arbeitet man in
einem Temperaturbereich von -80°C bis 0°C.
Das Verfahren kann bei normalem aber auch bei erhöhtem
oder erniedrigtem Druck durchgeführt werden. Im allge
meinen arbeitet man bei Normaldruck.
Bei der Durchführung der Reaktion wird Titantetrachlorid
im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 2, bevorzugt
von 1 bis 1,5 Mol, bezogen auf 1 Mol des Isonitrils ein
gesetzt. Besonders bevorzugt arbeitet man mit equimolaren
Mengen. Der Aldehyd wird im allgemeinen in einer
Menge von 1 bis 2 Mol, bevorzugt von 1 bis 1,5 Mol bezogen
auf 1 Mol Isonitril eingesetzt. Besonders bevorzugt
arbeitet man mit equimolaren Mengen. Der Alkohol wird
im allgemeinen in einem bis zu 10 000fachen, bevorzugt
bis zu 5 000fachen Überschuß über den Aldehyd einge
setzt.
Die Base wird im allgemeinen in einer Menge von 10, be
vorzugt von 5 Mol bezogen auf 1 Mol des Aldehyds verwen
det.
Die Aufarbeitung erfolgt nach üblichen Methoden durch
Behandeln der Reaktionsmischung mit wäßrigen Basen, z. B.
gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, und Extrak
tion.
Das Abspalten bzw. das Austauschen von Hydroxyschutz
gruppen sowie Aminoschutzgruppen erfolgt im allgemeinen
nach üblichen Methoden wie sie beispielsweise in Greene,
Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and
Sons, 1981, 10 ff und 218 ff beschrieben werden.
Die Verseifung der genannten β-Lactam-hydroxycarbonsäure
ester zu den entsprechenden β-Lactam-hydroxycarbonsäuren
erfolgt nach üblichen Methoden der Verseifung in
Wasser oder wäßrigem Alkohol, mit Basen wie Alkalihy
droxide, Alkalicarbonate oder Alkalialkoholate wie bei
spielsweise bevorzugt Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid,
Natriumcarbonat, Natriummethanolat oder Natrium
ethanolat. Je nach der verwendeten Menge der eingesetzten
Basen erhält man auf diese Art und Weise direkt
die entsprechenden Salze.
Es war bereits länger bekannt [T. Mukayama, K. Watanabe
und M. Suiono, Chem. Lett. 1974, 1457], daß sich Isoni
trile unter Lewis-Säure-Katalyse an Aldehyd- und Keton
dimethylacetale addieren, wobei α-Methoxycarbonsäureamide
entstehen. Ebenso ist bekannt [M. Schiess und D. See
bach, Helv. Chim. Acta, 66, 1618 (1983)], daß Aldehyde
und Isonitrile in Anwesenheit von Titantetrachlorid unter
Bildung von α-Hydroxycarbonsäureamiden reagieren.
Es war aufgrund des Standes der Technik nicht zu erwarten,
daß durch das erfindungsgemäße Verfahren α-Hydroxy
carbonsäureester entstehen.
Das erfindungsgemäße Verfahren hat den Vorteil, daß es
unter milden Bedingungen durchgeführt werden kann, so
daß auch empfindliche Strukturelemente (wie z. B. der
β-Lactamring) erhalten bleiben. Im Gegensatz zu α-Hy
droxycarbonsäureamiden lassen sich α-Hydroxycarbonsäure
ester unter milden Bedingungen zu α-Hydroxycarbonsäuren
verseifen, ohne daß empfindliche Strukturelemente (wie
z. B. der β-Lactamring) gespalten werden. Das erfindungs
gemäße Verfahren kann außerdem auch auf andere Aldehyde
angewendet werden, so daß hiermit ganz allgemein ein
einfaches und mildes Verfahren zur Herstellung von
α-Hydroxycarbonsäureestern zur Verfügung gestellt wird.
Die als Ausgangsstoffe eingesetzten Isonitrile sind
bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt
werden [Houben-Weyls "Methoden der organischen Chemie"
VIII, 352; P. Hoffmann, G. Gokel, D. Marquarding, I.
Ugi, in I. Ugi "Isonitrile Chemistry" Academic Press,
New York 1971, Seite 9; W. P. Weber, G. Gokel, I. Ugi,
Angew. Chem. 84, 587 (1972)].
Die als Ausgangsstoffe eingesetzten Aldehyde der all
gemeinen Formel (III) sind bekannt oder können nach
bekannten Methoden hergestellt werden [D. J. Hart, D. C.
Ha, Tetrahedron. Lett. 26 (45), 5493 (1985); M. Shio
zaki, N. Ishida, T. Hitaoka, H. Maruyama, Tetrahedron
40 (10), 1795 (1984); Jpn. Kokai Tokkyo Koho JP 60/48964
A2, 26.8.1983].
Die erfindungsgemäßen β-Lactam-hydroxycarbonsäureester
stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung
pharmazeutischer Wirkstoffe dar. Die erfindungsgemäßen
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) lassen sich
beispielsweise durch bekannte Verfahren in Carbapenem-
Antibiotika überführen [vgl. B. G. Christensen et al.,
in Recent Advances in the Chemistry of β-Lactam-
Antibiotics Proc. of the third International Symposium,
Cambrigde 1984, S. 86 ff].
Zur Lösung von 0,27 ml (2,5 mmol) Titantetrachlorid in
10 ml absolutem Methylenchlorid gab man unter Stickstoff
bei -5°C 0,14 ml (2,33 mmol) Methylisocyanid und rührte
2 h bei 0°C. Man kühlte auf -60°C, gab 1 g (2,45 mmol)
(3S,4S, 1′R)-3-(1′-t-Butyldimethylsilyloxyethyl)-1-(2,4-
dimethoxybenzyl)-4-formyl-azetidin-2-on gelöst in wenig
absolutem Methylenchlorid zu, ließ langsam auf 0°C kommen
und rührte 1 h bei dieser Temperatur nach.
Man kühlte auf -20°C, gab gleichzeitig 5 ml absolutes
Methanol und 0,83 ml (4 equiv.) Pyridin zu und rührte
1 h bei dieser Temperatur nach. Zur Aufarbeitung goß
man das Reaktionsgemisch auf gesättigte Natriumhydro
gencarbonatlösung und extrahiert mehrfach mit Methylen
chlorid. Trocknen über Magnesiumsulfat und Einrotieren
der organischen Extrakte lieferte 1,1 g der rohen Titel
verbindung, die an Kieselgel mit Cyclohexan/Essigester
1 : 2 chromatographiert wurde.
Ausbeute: 0,61 g (53% der Theorie) als Öl.
Rf = 0,42.
¹H-NMR (CDCl₃): Beide Diastereomeren w = -0,06 und 0.0 (je s; 6H, Si(CH₃)₂); 0,78 (s, 9H, Si-t-C₄H₉); 1,17 (d, J = 7,5 Hz, 3H, CH₃CH); 2,94 und 3,0 (je d, J = 8 Hz, 1H, OH); 3,08 (dd, J = 6 Hz, J = 2 Hz, 1H, C(3)-H); 3,60 und 3,66 (je s, 3H OCH₃); 3,75 und 3,78 (je s, 6H, Arom. OCH₃); 3,82 (t, J = 2 Hz, 1H, C(4)-H; 4,04 und 4,44 (AB- Signal, JAB = 15 Hz, 2H, CH₂-Ar); 4,05 (q, J = 6 Hz, 1H, CHCH₃);4,21 (dd, J = 2 Hz, J = 8 Hz, 1H, CH-OH); 6,3 und 7,2 (je m, 3H, Arom.-H).
Ausbeute: 0,61 g (53% der Theorie) als Öl.
Rf = 0,42.
¹H-NMR (CDCl₃): Beide Diastereomeren w = -0,06 und 0.0 (je s; 6H, Si(CH₃)₂); 0,78 (s, 9H, Si-t-C₄H₉); 1,17 (d, J = 7,5 Hz, 3H, CH₃CH); 2,94 und 3,0 (je d, J = 8 Hz, 1H, OH); 3,08 (dd, J = 6 Hz, J = 2 Hz, 1H, C(3)-H); 3,60 und 3,66 (je s, 3H OCH₃); 3,75 und 3,78 (je s, 6H, Arom. OCH₃); 3,82 (t, J = 2 Hz, 1H, C(4)-H; 4,04 und 4,44 (AB- Signal, JAB = 15 Hz, 2H, CH₂-Ar); 4,05 (q, J = 6 Hz, 1H, CHCH₃);4,21 (dd, J = 2 Hz, J = 8 Hz, 1H, CH-OH); 6,3 und 7,2 (je m, 3H, Arom.-H).
C₂₃H₃₇NO₇Sitheoret. : 468.2418 für C₂₃H₃₈NO₇Si
FAB gef. : 468.2463
FAB gef. : 468.2463
Claims (5)
1. β-Lactam-hydroxycarbonsäureester der allgemeinen
Formel (I)
in welcherR¹- für Wasserstoff oder
- für eine Hydroxyschutzgruppe steht, R²- für Wasserstoff oder
- für eine Hydroxyschutzgruppe oder
- für C₁-C₆-Alkyl oder C₂-C₇-Acyl steht, R³- für eine Aminoschutzgruppe steht und R⁴- für Wasserstoff oder
- für C₁-C₆-Alkyl stehtin Form ihrer Isomeren, Isomerengemische, Racemate oder optischen Antipoden
und deren Salze.
- für eine Hydroxyschutzgruppe steht, R²- für Wasserstoff oder
- für eine Hydroxyschutzgruppe oder
- für C₁-C₆-Alkyl oder C₂-C₇-Acyl steht, R³- für eine Aminoschutzgruppe steht und R⁴- für Wasserstoff oder
- für C₁-C₆-Alkyl stehtin Form ihrer Isomeren, Isomerengemische, Racemate oder optischen Antipoden
und deren Salze.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach An
spruch 1
in welcher R¹- für Wasserstoff steht, oder
- für eine Hydroxyschutzgruppe aus der Reihe Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Triisopropyl silyl, tert.Butyl-dimethylsilyl, Triphenylsilyl, Trimethylsilylethoxycarbonyl, Benzyl, Benzyloxy carbonyl, 2-Nitrobenzyl, 4-Nitrobenzyl, 2-Nitro benzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, tert.Butoxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, 4- Methoxybenzyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, Formyl, Acetyl, Trichloracetyl, 2,2,2,-Tri chlorethoxycarbonyl, 2,4-Dimethoxybenzyloxy carbonyl, Methoxymethyl oder Methoxyethoxymethyl steht, R²- für Wasserstoff steht, oder
- für eine Hydroxyschutzgruppe aus der Reihe Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Triisopropyl silyl, tert.Butyl-dimethylsilyl, Triphenylsilyl, Trimethylsilylethoxycarbonyl, Benzyl, Benzyloxy carbonyl, 2-Nitrobenzyl, 4-Nitrobenzyl, 2-Nitro benzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, tert.Butoxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, 4- Methoxybenzyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, Formyl, Acetyl, Trichloracetyl, 2,2,2,-Tri chlorethoxycarbonyl, 2,4-Dimethoxybenzyloxy carbonyl, Methoxymethyl oder Methoxyethoxymethyl steht,
- für C₁-C₄-Alkyl steht oder
- für Acetyl steht, R₃- für eine Aminoschutzgruppe aus der Reihe: 4-Methoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 4-Methoxy methyloxyphenyl, 4-[(2-Methoxyethoxy)methyloxy]- phenyl, Benzyl, 4-Methoxybenzyl, 2,4-Dimethoxy benzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, 2,4,6-Trimethoxy benzyl, Methoxy-(4-methoxyphenyl)methyl, Trime thylsilyl, Triethylsilyl, tert.-Butyl-dimethyl silyl, tert.-Butyl-diphenylsilyl, Vinyl, Allyl, 2,2-Diethoxyethyl, Methoxycarbonylmethyl, tert.- Butoxycarbonylmethyl, Benzoylmethyl oder 2-Hy droxy-2-phenylethyl steht und R₄- für Wasserstoff oder
- für geradkettiges oder verzweigtes C₁-C₄-Alkyl steht,in Form ihrer Isomeren, Isomerengemische, Racemate und optischen Antipoden
und deren Salze.
in welcher R¹- für Wasserstoff steht, oder
- für eine Hydroxyschutzgruppe aus der Reihe Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Triisopropyl silyl, tert.Butyl-dimethylsilyl, Triphenylsilyl, Trimethylsilylethoxycarbonyl, Benzyl, Benzyloxy carbonyl, 2-Nitrobenzyl, 4-Nitrobenzyl, 2-Nitro benzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, tert.Butoxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, 4- Methoxybenzyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, Formyl, Acetyl, Trichloracetyl, 2,2,2,-Tri chlorethoxycarbonyl, 2,4-Dimethoxybenzyloxy carbonyl, Methoxymethyl oder Methoxyethoxymethyl steht, R²- für Wasserstoff steht, oder
- für eine Hydroxyschutzgruppe aus der Reihe Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Triisopropyl silyl, tert.Butyl-dimethylsilyl, Triphenylsilyl, Trimethylsilylethoxycarbonyl, Benzyl, Benzyloxy carbonyl, 2-Nitrobenzyl, 4-Nitrobenzyl, 2-Nitro benzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, tert.Butoxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, 4- Methoxybenzyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, Formyl, Acetyl, Trichloracetyl, 2,2,2,-Tri chlorethoxycarbonyl, 2,4-Dimethoxybenzyloxy carbonyl, Methoxymethyl oder Methoxyethoxymethyl steht,
- für C₁-C₄-Alkyl steht oder
- für Acetyl steht, R₃- für eine Aminoschutzgruppe aus der Reihe: 4-Methoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 4-Methoxy methyloxyphenyl, 4-[(2-Methoxyethoxy)methyloxy]- phenyl, Benzyl, 4-Methoxybenzyl, 2,4-Dimethoxy benzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, 2,4,6-Trimethoxy benzyl, Methoxy-(4-methoxyphenyl)methyl, Trime thylsilyl, Triethylsilyl, tert.-Butyl-dimethyl silyl, tert.-Butyl-diphenylsilyl, Vinyl, Allyl, 2,2-Diethoxyethyl, Methoxycarbonylmethyl, tert.- Butoxycarbonylmethyl, Benzoylmethyl oder 2-Hy droxy-2-phenylethyl steht und R₄- für Wasserstoff oder
- für geradkettiges oder verzweigtes C₁-C₄-Alkyl steht,in Form ihrer Isomeren, Isomerengemische, Racemate und optischen Antipoden
und deren Salze.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach An
spruch 1,
in welcher R¹- für Wasserstoff steht, oder
- für Trimethylsilyl, Triphenylsilyl, Tri methylsilylethoxycarbonyl, tert.Butyl-di methylsilyl, 2-Nitrobenzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl oder Formyl steht, R²- für Wasserstoff steht, oder
- für Trimethylsilyl, Triphenylsilyl, Trimethylsilylethoxycarbonyl, tert.Butyl- dimethylsilyl, 2-Nitrobenzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl oder Formyl steht, oder
- für Methyl oder Ethyl steht, R³- für 4-Methoxyphenyl, 4-Methoxybenzyl, 2,4- Dimethoxybenzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl oder tert- Butyl-dimethylsilyl steht und R⁴- für Wasserstoff oder
- für Methyl oder Ethyl stehtin Form ihrer Isomeren, Isomerengemische, Racemate und optischen Antipoden
und deren Salze.
in welcher R¹- für Wasserstoff steht, oder
- für Trimethylsilyl, Triphenylsilyl, Tri methylsilylethoxycarbonyl, tert.Butyl-di methylsilyl, 2-Nitrobenzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl oder Formyl steht, R²- für Wasserstoff steht, oder
- für Trimethylsilyl, Triphenylsilyl, Trimethylsilylethoxycarbonyl, tert.Butyl- dimethylsilyl, 2-Nitrobenzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl oder Formyl steht, oder
- für Methyl oder Ethyl steht, R³- für 4-Methoxyphenyl, 4-Methoxybenzyl, 2,4- Dimethoxybenzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl oder tert- Butyl-dimethylsilyl steht und R⁴- für Wasserstoff oder
- für Methyl oder Ethyl stehtin Form ihrer Isomeren, Isomerengemische, Racemate und optischen Antipoden
und deren Salze.
4. Verfahren zur Herstellung der β-Lactam-hydroxycar
bonsäureester der allgemeinen Formel (I)
in welcherR¹- für Wasserstoff oder
für eine Hydroxyschutzgruppe steht, R²- für Wasserstoff oder
- für eine Hydroxyschutzgruppe oder
- für geradkettiges oder verzweigtes C₁-C₆-Alkyl steht, oder
- für C₂-C₇-Acyl steht, R³- für eine Aminoschutzgruppe steht und R⁴- für Wasserstoff oder
- für geradkettiges oder verzweigtes C₁-C₆-Alkyl stehtin Form ihrer Isomeren, Isomerengemische, Racemate und optischen Antipoden
und deren Salze,
dadurch gekennzeichnet, daß man
Isonitrile der allgemeinen Formel (II)R-NC (II)in welcher
R - für C₁-C₄-Alkyl, bevorzugt Methyl steht
in inerten Lösemitteln in Gegenwart von Titantetra chlorid
mit Aldehyden der allgemeinen Formel (III) in welcher
R¹′ - für eine Hydroxyschutzgruppe steht
und
R³ die oben angegebene Bedeutung hat,
umsetzt,
dann die Reaktionsmischung, gegebenenfalls in Anwesenheit von Basen, nacheinander mit Alkoholen der allgemeinen Formel (IV)R⁴′ -OH (IV)in welcher
R⁴′ für geradkettiges oder verzweigtes C₁-C₆-Alkyl steht
und dann mit Wasser behandelt,
gegebenenfalls OH-Gruppen schützt oder Schutzgruppen abspaltet,
gegebenenfalls alkyliert
und dann im Fall der Herstellung der Säuren und/oder deren Salze die Ester verseift.
für eine Hydroxyschutzgruppe steht, R²- für Wasserstoff oder
- für eine Hydroxyschutzgruppe oder
- für geradkettiges oder verzweigtes C₁-C₆-Alkyl steht, oder
- für C₂-C₇-Acyl steht, R³- für eine Aminoschutzgruppe steht und R⁴- für Wasserstoff oder
- für geradkettiges oder verzweigtes C₁-C₆-Alkyl stehtin Form ihrer Isomeren, Isomerengemische, Racemate und optischen Antipoden
und deren Salze,
dadurch gekennzeichnet, daß man
Isonitrile der allgemeinen Formel (II)R-NC (II)in welcher
R - für C₁-C₄-Alkyl, bevorzugt Methyl steht
in inerten Lösemitteln in Gegenwart von Titantetra chlorid
mit Aldehyden der allgemeinen Formel (III) in welcher
R¹′ - für eine Hydroxyschutzgruppe steht
und
R³ die oben angegebene Bedeutung hat,
umsetzt,
dann die Reaktionsmischung, gegebenenfalls in Anwesenheit von Basen, nacheinander mit Alkoholen der allgemeinen Formel (IV)R⁴′ -OH (IV)in welcher
R⁴′ für geradkettiges oder verzweigtes C₁-C₆-Alkyl steht
und dann mit Wasser behandelt,
gegebenenfalls OH-Gruppen schützt oder Schutzgruppen abspaltet,
gegebenenfalls alkyliert
und dann im Fall der Herstellung der Säuren und/oder deren Salze die Ester verseift.
5. Verwendung von β-Lactam-hydroxycarbonsäureestern der
allgemeinen Formel (I)
in welcher
R¹- für Wasserstoff oder
- für eine Hydroxyschutzgruppe steht, R²- für Wasserstoff oder
- für eine Hydroxyschutzgruppe oder
- für C₁-C₆-Alkyl oder C₂-C₇-Acyl steht, R³- für eine Aminoschutzgruppe steht und R⁴- für Wasserstoff oder
- für C₁-C₆-Alkyl stehtin Form ihrer Isomeren, Isomerengemische, Racemate oder optischen Antipoden
und deren Salzen zur Herstellung von Carapenem- Antibiotika.
- für eine Hydroxyschutzgruppe steht, R²- für Wasserstoff oder
- für eine Hydroxyschutzgruppe oder
- für C₁-C₆-Alkyl oder C₂-C₇-Acyl steht, R³- für eine Aminoschutzgruppe steht und R⁴- für Wasserstoff oder
- für C₁-C₆-Alkyl stehtin Form ihrer Isomeren, Isomerengemische, Racemate oder optischen Antipoden
und deren Salzen zur Herstellung von Carapenem- Antibiotika.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19863643461 DE3643461A1 (de) | 1986-12-19 | 1986-12-19 | Ss-lactam-hydroxycarbonsaeureester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19863643461 DE3643461A1 (de) | 1986-12-19 | 1986-12-19 | Ss-lactam-hydroxycarbonsaeureester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3643461A1 true DE3643461A1 (de) | 1988-06-30 |
Family
ID=6316603
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19863643461 Withdrawn DE3643461A1 (de) | 1986-12-19 | 1986-12-19 | Ss-lactam-hydroxycarbonsaeureester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE3643461A1 (de) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH03123770A (ja) * | 1989-10-06 | 1991-05-27 | Mercian Corp | アゼチジノン誘導体及びその製法 |
| US6403818B1 (en) | 2000-02-28 | 2002-06-11 | Eisai Co., Ltd. | Process for producing α-hydroxy-carbonyl compound |
-
1986
- 1986-12-19 DE DE19863643461 patent/DE3643461A1/de not_active Withdrawn
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH03123770A (ja) * | 1989-10-06 | 1991-05-27 | Mercian Corp | アゼチジノン誘導体及びその製法 |
| US6403818B1 (en) | 2000-02-28 | 2002-06-11 | Eisai Co., Ltd. | Process for producing α-hydroxy-carbonyl compound |
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|---|---|---|---|
| 8130 | Withdrawal |