DE2433176A1

DE2433176A1 - 2-halopyrimidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2433176A1
Application number: DE2433176A
Authority: DE
Inventors: Tadamasa Hirayama; Masahiro Kamada; Hideaki Tsurumi
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1974-07-10
Filing date: 1974-07-10
Publication date: 1976-01-22
Also published as: DE2433176C3; DE2433176B2

Description

"2-Halopyrimidinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung." Die Erfindung betrifft 2-Halopyrimidinderivate, die durch die allgemeine Formel I dargestellt sind: worin R ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedrige Alkylgruppe, eine Arylgruppe und eine Amingruppe darstellt und R4 eine niedrige Alkylgruppe bedeutet und X für ein Halogenatom steht, und sie betrifft auch neue Zwischenprodukte, die zu ihrer Herstellung brauchbar sind. Die durch die Formel I dargestellten Verbindungen sind wichtig auf einem breiten Gebiet, wie der Medizin-selbst oder als Ausgangsmaterialien zur Herstellung von Sulfa-Pharmazeutika, Purinbasen u. dgl.
Bisher ist nur ein Verfahren zur Herstellung der durch die allgemeine Formel. .1 dargestellten 2 -Halogen-4- alkoxy- 6- arnino- pyrimi dinderivate bekannt und bei diesem Verfahren werden 6-Amino-2, 4-dichlor-pyrimidinderivate mit Natriumalkoholat (vergl.
Chemical & Pharmaceutical Bulletin Band 13, Seite 557 (1965) und Japanische Patentschrift No. 19804/1966) zur Reaktion gebracht. Wie in den Berichten beschrieben ist, ist jedoch das IIauptprodukt 2-Alkoxy-4- chlor- 6- aminopyrimidin und das 4-Alkoxy- 2-chlorderivat wird als Nebenprodukt in geringer Ausbeute erhalten, da die Reaktionsfähigkeit des Halogenatoms in der 2-Stellung des Pyrimidinrings bei weitem größer ist als die Reaktionsfähigkeit des Halogenatoms in der 4-Position des Pyrimidinrings. Was somit das oben bebeschriebene bekannte Verfahren betrifft, ist es chemisch unmöglich, 2-Halogen-4-alkoxy-6-aminopyrimiclin derivate als Hauptprodukt zu erhalten. Außer der Chlorierung weisen solche Verfahren eine Reihe unerwünschter Reaktionsschritte auf, die eine Umweltverschmutzung verursachen können, beispielsweise durch aus dem Phosphoroxychlorid erhaltene Phosphorsäuresalze. Somit ist das Verfahren als industrielles Verfahren nahezu wertlos.
Die Erfinder haben zahlreiche Untersuchungen angestellt, urn diese Nachteile zu vermeiden und sie fanden ein neues Verfahren zur Herstellung von durch die Formel I dargestellten Pyrimidinbasen.
Es gelang den Erfindern, die Nachteile des aus dem Stand der Technik bekannten Verfahrens vollständig zu vermeiden und ein sehr brauchbares Verfahren zur Herstellung der Verbindung I aus einer industriell bei geringem Preis verfügbaren Verbindung zu entwickeln.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist durch die nachfolgende Reaktionsgleichung dargestellt: (w@@i@ R R, R4 und X die zuvor genannten Bedeutungen besitzen und M für einen Mineralsäurerest wie Halogen steht).
Näher erläutert betrifft die Erfindung somit ein Verfahren zur Herstellung von durch die Formel I dargestellten Pyrimidinbasen durch Kondensation von durch die Formel II dargestellten Cyanoacetimidatderivaten mit Cyanamid III in Gegenwart oder Al)wesenheit eines Lösungsmittels, wobei durch die Formel IV dargestellte N - Cyanocyanoacetimidatderivate entstehen, und anschließendes Cyclisieren des erhaltenen Produkts IV in Gegenwart eines Halogenwasserstoffs .
Die bei der vorliegenden Erfindung verwendeten Ausgangsmaterialien II können aus Malonnitril oder seinen Derivaten in guter Ausbeute gemäss dem Verfahren von S.M.McElvain (J. Am. Chem.
Soc. 71, 40 (1949)) leicht hergestellt werden und Cyanamid III ist eine im handel erhältliche Verbindung mit geringem Preis. I3is1lng gibt es hinsichtlich des analogen Verfahrens bezüglich der ersten Stufe der vorliegenden Erfindung zwei Berichte, nämlich (A) W. Lwowski, SYNTHESIS 263 (1971 und (B) K.R. Huffman et al, J. Org. Chem. 28,1816 (1963). Die wesentlichen Punkte dieser beiden Berichte sind nachfolgend zusammengestellt.
N-Cyanoimidatderivate der Formel: (worin R eine ALkyl- oder Arylgruppe bedeutet und R 2 für eine Alkylgruppe steht) werden hergestellt, indem man Alkyl- oder Arylimidatderivate der Formel: (worin R 1 und R2 dieselben Bedeutungen wie oben besitzen) mit Cyanamid (A) in einem mit Na2HPO4 auf pH 6,5 - 7,0 eingestellten wässrigen Lösungsmittel oder (B) in einem alkoholischen Lösungsmittel umsetzt. Jedoch erfolgen diese Reaktionen nur in dem Fall, in dem die Gruppe R1 keinerlei funktionelle Gruppen, wie Cyano, Hydroxy oder Halogen aufweist. Besitzt jedoch der Rest R 1 funktionelle Gruppen, so erfolgt ein völlig verschiedener Typ von Reaktion, der zu einer anderen Substanz führt, wie dies ausdrücklich in der rechten Kolonne auf Seite 18i6 in der Literaturstelle (B) geschrieben ist.
Wie zuvor beschrieben, wurde bislang angenommen, daß N-Cyanocy'anoalkylimidate der Formel IV, die einen Substituenten tragen, nicht dadurch erhalten werden können, daß man das Ausgangsmaterial II mit Cyanamid umsetzt. Bei dem Versuch, das Ausgangsmaterial II mit Cyanamid unter den in der zuvor genannten Berichten beschriebenen Bedingungen (A) und (B) umzusetzen, konnten die Erfinder demgemäss die gewünschte erfindungsgemässe Verbindung IV nicht erhalten. Bei anschliessender genauerer Untersuchung dieser Reaktion wurde als llesult. in unerwarteter Effekt erhalten.
Dieser Effekt beruht darin, daß in dem Fall, in dem die Alkylgruppe der Alkylimidatderivate einen wie in der Formel II gezeigten Substituenten besitzt, es ausreicht, Derivate von Alkylimidathydrohalogeniden mit Cyanamid in einem inerten Lösungsmittel umzusetzen, um die gewünschte Verbindung IV zu erhalten. Demgemäss sind alle durch die Formel IV dargestellten Verbindungen neue Verbindungen. Als Lösungsmittel bei dieser Reaktion können Alkohole nicht verwendet werden. Jedoch sind polyhalogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, I)ichloräthylen, Trichloräthan oder Tetrachlorkohlenstoff, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Xyiol wünschenswert, es können aber auch Äther, Ketone, Ester oder Petroleumkohlenwusserstoffe verwendet werden und im allgemeinen kann man nichtpolare Lösungsmittel einsetzen. Um die Reaktion glatter verlaufen zu lassen, kann man Silikatverbindungen, wie Silicagel, natürlichen oder synthetischen Zeolit, Molekularsiebe, Metalloxyde wie Aluminiumoxyd, Zinkoxyd, Magnesiumoxyd oder Titanoxyd und anorganische Salze, wie Calciumcarbonat, Bariumcarbonat, Calciumsulfat, Bariumsulfat, Calciumchlorid oder Bariumchlorid verwenden.
Die Reaktion wird bei einer Temperatur von 0 bis GOOC und vor'-zugsweise im allgemeinen bei 15 bis 300C durchgeführt. Um das Produkt IV aus der Reaktionsmischung zu isolieren, werden das Nebenprodukt, nämlich das Ammoniumsalz wie Ammoniumchlorid und die Silikat- oder anorganischen Zusätze abfiltriert. Anschliessend wird das Reaktionslösungsmittel durch Destillation entfernt, wobei man die Verbindung IV in hoher Reinheit erhält.
Darüberhinaus wurde erfindungsgemäss ein neues Verfahren zur herstellung der Pyrimidinbase durch Cyclisieren einer neuen Verbindung wie IV gefunden. Um die Pyrimidinbase I herzustellen, wird die Verbindung IV in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst und es wird Halogenwasserstoff in die Lösung eingeführt oder die Lösung wird mit einem Lösungsmittel vermischt, das Ilalogenwasserstoff enthält. Durch Cyclisieren der Verbindung IV können- zwei Arten von Pyrimidinbase erhalten werden. Jedoch kann die gewSinschte Verbindung, 2-Halopyrimidin, selektiv erhalten werden, indem man die Verbindung IV in Gegenwart einer Lewissäure, wie dem Bortrifluorid-Äthyläthe rkomplex cyclisiert.
In der obigen Reaktion können die Lösungsmittel verwendet werden, die nicht mit Halogenwasserstoff und Verbindung IV reagieren.
Geeigneter noch ist ein Lösungsmittel, das eine geeignete Menge an Halogenwasserstoff lösen kann. Im allgemeinen werden Äther, wie Äthyl-, Propyl-Äther, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, Ketone wie Aceton, Methyläthylketon oder Methylisobutylketon, polyhalogenie rte Kohlen\hasserstoffe, wie Chloroform, Dichloräthylen, Trichloräthan oder Kohlenstofftetrachlorid oder eine Mischung davon verwendet.
Die Reaktionstemperatur ist nicht begrenzt. Im allgemeinen verläuft die Reaktion leicht bei 15 bis 3O0C, sie kann jedoch auch bei 0 bis 60 C erfolgen. Man verwendet ein Mol-Äquivalent oder mehr Halogenwasserstoff pro Mol Verbindung IV und eine ül)erschüssige Menge (3 bis 6-facher molarer Überschuss l)ezogell auf Verbindung IV) ist insbesondere bevorzugt. Die Konzentration an Halogenwasserstoff in der Lösung ist nicht begrenzt. Beispielsweise verläuft die Reaktion in einer 20%igen Ätherlösung von Halogenwasserstoff oder in einer 1 %igen Äthylendichloridlösung von Halogenwasserstoff.
Obgl e ich das Produkt I als sein Halogenwasserstoffsaiz aus der Reaktionslösung ausfällt, wandelt es sich leicht durch anschliessendes Behandeln in wässriger Lösung in die freie Base um.
Anschliessend kann es auf gebräuchliche Weise, wie durch Filtrieren, leicht gewonnen werden.
Wie zuvor beschrieben, stellt die Reaktion (11) --(IV) -(I) ein epochemachendes Verfahren für die synthetische Chemie und die Industrie dar, da sie nicht nur die Herstellung von Pyrimidinbasen erlaubt, die bislang schwierig zu synthetisieren waren, sondern weil diese Reaktionen auch unter sehr milden Bedingungen durchgeführt werden können und die Isolierung des Produkts äußerst einfach ist ; darüberhinaus ist es nicht erforderlich, ein Halogenierungsmittel zu verwenden, das zu einer Umweltverschmutzung führen könnte.
Es wird erwartet, daß die Verbindungen I auf einem breiten Gebiet angewendet werden. Wenn eine Verbindung (I: R 1 = CH3, R2 = H; X = Cl) zur Umsetzung mit Natriumäthylat gebracht wird oder auf übliche Weise reduktiv enthalogeniert wird, kann sie leicht in 2,4-Dimethoxy-ß-aminopyrimidin oder 4-Methoxy-tiaminopyrimidin umgewandelt werden, wobei diese Verbindungen als Basis für Sulfa-Pharmaceutika wichtig sind.
Die vorliegende Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele erläutert: Beispiel 1 Man suspendiert 2,97 g Methyl-ct- methyleyanoacetimidat-hydrochlorid und 1,26 g Cyanamid in 30 ml Benzol und lässt 5 Stunden bei 25°C reagieren. Anschliessend wird das ausgefällte Ammoniurnchlorid abfiltriert und das Filtrat wird im Vakuum zur Trockene konzentriert, wobei man 2,38 g Methyl-N-cyano-α-methylcyanoacetimidat (Ausbeute 86,8 %) erhält. Schmelzpunkt 68, 50C.
Analyac C6H7N3O C H N ber.: 52,54 5,15 30,64% gef.: 52,57 5,14 30,62 % Beispiel 2 Man vermischt 4,21 g Methyl-α-phenylcyanoacetimidat-hydrochlorid und 1,26 g Cyanamid bei Raumtemperatur und lässt die Mischung 5 Stunden reagieren. Anschliessend gibt man 50 tiil Benzol zum Reaktionsgemisch, um das erhaltene I'rodukt zu extrahieren. Die extrahierte Lösung wird im Vakuum zur Trockene konzentriert, wobei man 3,06 g Methyl-N-cyano-α-phenylcyanoacetimidat (Ausbeute 76,8 %) erhält.
Die Struktur dieser Verbindung wird durch kernmagnetische Resonanz-(NMR) und Infrarotspektroskopie (IR) bestätigt.
Beispiel 3 2,97 g Äthylcyanoacetimidat-hydrochlorid, 1,26 g Cyanamid und 5,0 g Aluminiumoxyd werden in 30 ml Benzol suspendiert Anschließend behandelt man auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise und erhält so 2, 29 g Äthyl-N-cyanoacetimidat (Ausbeute 83,6 %). Schmelzpunkt 64,5°C.
Analyse C6H7N3O C H N ber.: 52,55 5,15 30,64 % gef.: 52,47 5,12 30,38 % Beispiel 4 3,25 g n-Propyleyanoacetimidat-hydrochlorid und 1,26 g Cyanamid werden auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise behandelt und man erhält 2,18 g öliges n-Propyl-N-cyanocyanoacetimidat (Ausbeute 72,1 %). Die Struktur dieser Verbindung wird durch IR und NMR bestätigt.
Analyse C7H9N3O C H N ber.: 55,62 6,00 27,80 % gef.: 54,80 6,27 27,13 % Beispiel 5 3,25 g iso-Propylcyanoacetimidat-hydrochlorid und 1,26 g Cyanamid werden auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise behandelt und man erhält 2,07 g iso-Propyl-N-cyanocyanoacetimidat (Ausbeute 68,5 %) vom Schmelzpunkt 66,5°C.
Analyse C7H9N3O C H N ber.: 55,62 6.00 27,80 % gef.: 55,41 5,91 27,66 % Beispiel 6 2,69 g Methylcyanoacctimidat-hydrochlorid, 1,68 g Cyanamid und 5,0 g Molekularsieb (Typ 4A, 0,25 mm (60 mesh) durchgehend) werden in 30 ml Benzol suspendiert und die Suspension wird 5 Stunden bei 25°C unter Rühren zur Reaktion gebracht.
Nach der lleaktion werden unlösliche Materialien abfiltriert und anschließend wird das Filtrat im Vakuum zur Trockene konzentriert, wobei man 2,26 g Methyl-N-cyanocyanoacetimidat (Ausbeute 91,2 %) vom Schmelzpunkt 45,50C erhält.
Analyse C5H5N3O C H N ber.: 48,78 4,09 34,13 % gef.: 48,61 4,12 33,98 % Nachdem man 1,23 g Methyl-N-cyanocyanoacetimidat, das oben erhalten wurde, in 10 ml eines gemischten Lösungsmittels Benzol-Äther ( 1:2 ), gelöst hat, gibt man 0,14 g Bortrifluorid-Äthylätherkomplex zu der Lösung und setzt 10,7 g einer 20,5 %igen Ätherlösung von Chlorwasserstoff tropfenweise bei 25°C der Lösung zu. Anschliessend lässt man die Lösung 6 Stunden bei derselben Temperatur reagieren. Nach Beendigung der Reaktion wird das Lòsungsmittel abdestilliert, wobei ein Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird in 10 ml Wasser gelöst und die Lösung wird mit Natriumbicarbonatlösung neutralisiert, um eine Ausfällung zu bewirken. Die Niederschläge werden anschließend durch filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 1,48 g 2-Chlor-4-methoxy-6-aminopyrimidin (Ausbeute 92,5 %) mit Schmelzpunkt 1860C erhält.
Beispiel 7 Nachdem man 1,37 g Methyl-N-cyano-α-methyl-cyanoacetimidat, das auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise erhalten wurde, in 15 ml eines gemischten Lösungsmittels Benzol-Äther (1:2) gelöst hat, gibt man 0,14 g Bortrifluorid-Äthylätherkomplex zu der Lösung und gibt im Verlauf von 2 Stunden bei 2s 0C zur Lösung 1,1 g Chlorwasserstoff nach und nach zu. Anschliessend lässt man die Lösung 3 Stunden bei derselben Temperatur reagieren. Nach Beendigung der Reaktion wird das Lösungsmittel abdestilliert, wobei man einen Rückstand erhält. Der Rückstand wird in 10 ml Wasser gelöst und die Lösung wird mit Natriumbicarbonatlösung neutralisiert, um eine Ausfällung zu bewirken.
Anschliessend werden die Niederschläge durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 1,42 g 2-Chlor-4-methoxy-5-methyl-6-aminopyrimidin (Ausbeute 81 6 %) vom Schmelzpunkt 189°C erhält.
Analyse C6H8N3OCl C H N C1 ber: 41,51 4,65 24,24 20,24 % gef.: 41,54 4,95 23,77 20,66 % Beispiel 8 Nachdem man 1,99 g Methyl-N-cyanocyanoacetimidat, das auf dieselbe Weise wie in Beispiel 2 beschrieben erhalten wurde, in 15 ml Äther gelöst hat, gibt man 6,6 g einer 16,7 %igen Ätherlösung von Chlorwasserstoff bei 25 0C zur Lösung. Anschliessend lässt man die Lösung 5 Stunden bei derselben Temperatur reagieren.
Die erhaltene Lösung wird auf dieselbe Weise behandelt, wie in der zweiten Hälfte von Beispiel 7 beschrieben, und man erhält 1 , 66 g 2-Chlor-4-methoxy-5-phenyl-6-aminopyrimidin (Ausbeute 70,3 %) vom Schmelzpunkt 213°C.
Analyse C11H10N3OCl (235,6.75) C H N Cl ber.: 56,06 4,28 17,83 15,04 % gef.: 56,04 4,31 17,71 15,67 % Beispiel 9 1,37 g Äthyl-N-cyanocyanoacetimidat, das auf dieselbe Weise wie in Beispiel 3 beschrieben erhalten wurde, wird auf dieselbe Weise wie in Beispiel 7 beschrieben behandelt und man erhält 1,49 g 2-Chlor-4-äthoxy-6-aminopyrimidin (Ausbeute 85,6 %) vom Schmelzpunkt 1330C.
Analyse C6H8N3OCl C H N Cl ber.: 41,51 4,64 24,20 20,42 % gef.: 41,69 4,67 24,34 20,63 % Beispiel 10 2,69 g Methyl-cyanoacetimidat-hydrochlorid, 1,68 68 g Cyanamid und 5,0 g Molekularsiebe (Typ 4A, 0,25 mm (60 mesh)) werden in 30 rnl Benzol suspendiert und die Suspension wird 5 Stunden bei 25 0C zur Reaktion gebracht. Nach Beendigung der Reaktion werden unlösliche Materialien abfiltriert und 30 ml Ätherlösung mit einem Gehalt von 0,28 g Bortrifluorid-Äthylätherkomplex werden zum Filtrat zugesetzt und anschliessend werden 2,9 g gasförmiger Chlorwasserstoff langsam bei 20 bis 250C in die Mischung eingeführt. Nachdem die Mischung 6 Stunden bei derselben Tempperatur gerührt wurde, wird das Lösungsmittel abdestilliert, wobei man einen Rückstand erhält.
Der Rückstand wird in 20 ml Wasser gelöst und die Lösung wird mit Natriumbicarbonatlösung neutralisiert, um eine Ausf,illung zu bewirken. Anschliessend werden die Niederschläge durch l'iltrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 2,59 g 2-Chlor-4-methoxy-6-aminopyrimidin (Ausbeute 81,1 %) vom Schmelzpunkt 18 60C erhält.
Beispiel 11 Nachdem man 1,23 g Methyl-N-cyanocyanoacetimidat in 10 ml lSisessig gelöst hat, gibt man tropfenweise 10,7 g einer 20 %igen Ätherlösung von Chlorwasserstoff bei 15 bis 25°C zur Lösung.
Anschliessend lässt man die Lösung 6 Stunden bei Raumtemperatur reagieren. Nach Beendigung der Reaktion wird das Lösungsmittel abdestilliert, wobei man einen Rückstand erhält. Der Rückstand wird in 10 ml Wasser gelöst und die Lösung wird mit Natriumbicarbonatlösung neutralisiert, um eine Ausfällung zu bewirken.
Anschliessend werden die Niederschläge durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 1,47 g rohe Kristalle erhält. Die Kristalle werden aus verdünnter Chlorwasserstoffsäure umkristallisiert, wobei man 1,33 g 2-Chlor-4-methoxy-6-aminopyrimidin (Ausbeute 83,1 olo) vom Schmelzpunkt 186 bis 187°C erhält.

Claims

P atentansp rüche

1.) Verbindungen.der Formel worin R2 ein Halogenatom, eine niedrige Alkylgruppe, eine Arylgruppe und eine Aminogruppe darstellt und R4 eine niedrige Alkylgruppe bedeutet und X für ein Halogenatom steht.

2.) 2-Chlor-4-methoxy-5-methyl-6-aminopyrimidin.

3 . ) 2 - Chlo r- 4 -m ethoxy- 5 -phenyl- 6 - aminopyrimidin .

4.) Verbindung der Formel: worin R ein Wasserstoffatom, Halogenatom, eine niedrige Alkylgruppe, eine Arylgruppe und eine Aminogruppe darstellt und R4 für eine niedrige Alkylgruppe steht.

5.) Methyl- N- cyanocyano ac etim id at .

6.) Äthyl-N- cyanocyanoacetimidat.

7 . ) n -P ropyl-N - cyanocyanoacetimidat .

8.) Iso-propyl-N-cyanocyanoacetimidat.

9.) Methyl-N-cyano-α-methylcyanoacetimidat.

10.) Methyl-N-cyano-α-phenylcyanoacetimidat.

11.) Verfahren zur Herstellung eines 2-Halopyrimidinderivats gemäss der allgemeinen Formel: worin R2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedrige Alkylgruppe, eine Arylgruppe und eine Aminogruppe darstellt und R4 eine niedrige Alkylgruppe bedeutet und X für ein Halogenatom steht, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Cyanoacetimidatderivat der allgemeinen Formel: worin R² und R4 die obigen Bedeutungen besitzen, mit Cyanamid umsetzt, wobei das N-Cyanocyanoacetimidatderivat der allgemeinen Formel: entsteht, worin R2 und R4 die obigen Bedeutungen besitzen, und anschließend das N-Cyanocyanoacetimidatderivat mit Halogenwasserstoff umsetzt.

12.) Verfahren zur herstellung eines 2-Halopyrimidinderivats der allgemeinen'Formel: worin R, R4 und X die in Anspruch 11 angegebenen Bedeutungen besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein N-Cyanocyanoacetimidatderivat der allgemeinen Formel: worin R2 und R4 die in Anspruch 11 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Halogenwasserstoff umsetzt.