DE68924722T2

DE68924722T2 - Substituiertes Benzoxazinorifamycinderivat, Verfahren zur Herstellung und dieses Derivat enthaltende Bakterizidmittel.

Info

Publication number: DE68924722T2
Application number: DE68924722T
Authority: DE
Inventors: Takuji Hashizume; Kazunori Hosoe; Fumihiko Kanoo; Hideo Kondo; Fumiyuki Joi Shimogamo Kuze; Kiyoshi Watanabe; Takehiko Yamane; Katsuji Yamashita
Original assignee: Kanegafuchi Chemical Industry Co Ltd
Current assignee: Activbiotics Inc
Priority date: 1988-03-18
Filing date: 1989-03-15
Publication date: 1996-04-18
Anticipated expiration: 2009-03-16
Also published as: DE68924722D1; EP0333176A3; EP0333176B1; CN1020610C; CN1036576A; ES2088870T3; EP0333176A2; US4965261A; CA1293503C

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Rifamycin-Derivat oder Salze desselben, ein Verfahren zur Herstellung desselben und antibakterielle Mittel, die es als wirksame Komponente (Wirkstoff) enthalten. Die vorliegende Erfindung bezieht sich insbesondere auf ein neues Rifamycin-Derivat der Formel (I):
worin bedeuten:
R¹ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe,
R² eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und
A eine Gruppe der Formel
oder eine Gruppe der Formel
worin R³ für eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht,
oder Salze desselben, ein Verfahren zu seiner Herstellung und antibakterielle Mittel, die es als wirksame Komponente (Wirkstoff) enthalten.
Das erfindungsgemäße Rifamycin-Derivat ist eine neue Verbindung, die in der Literatur bisher noch nicht beschrieben worden ist.
Um ein neues verbessertes antibakterielles Mittel zu entwickeln, haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung ein neues Rifamycin-Derivat der Formel (I) synthetisiert:
worin R¹, R² und A wie oben definiert sind, und die antibakterielle Aktivität und die pharmakologischen Eigenschaften desselben untersucht und als Ergebnis wurde gefunden, daß das neue Rifamycin-Derivat der Formel (I) eine starke antibakterielle Aktivität und ausgezeichnete pharmakologische Eigenschaften aufweist.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Rifamycin- Derivat der Formel (I):
worin bedeuten:
R¹ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder Ethylgruppe,
R² eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und
A eine Gruppe der Formel
oder eine Gruppe der Formel
worin R³ für eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht,
oder ein Salz desselben.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung des Rifamycin-Derivats der Formel (I), das umfaßt die Umsetzung eines Rifamycinderivats der Formel (II):
worin bedeuten:
R¹ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Ethylgrupe,
R² eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und
X ein Wasserstoffatom, eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe,
mit einem Amin der Formel
A-H
worin A für eine Gruppe der Formel
oder eine Gruppe der Formel
steht, worin R³ eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine antibakterielle Zusammensetzung, die das Rifamycin- Derivat der Formel (I) oder ein pharmakologisch akzeptables Salz desselben als wirksame Komponente (Wirkstoff) enthält.
Fig. 1 stellt ein Diagramm dar, das die Beziehungen zwischen der Überlebensrate von Mäusen und der Behandlungsdauer in Tests erläutert, bei denen das erfindungsgemäße Rifamycin-Derivat oder andere Testverbindungen an Mäuse, die unter Tuberkulose litten, oral verabreicht wurde.
Das erfindungsgemäße Rifamycin-Derivat der Formel (I) ist in verschiedenen Arten von organischen Lösungsmitteln, z.B. in halogenierten Kohlenwasserstoffen wie Chloroform, Alkoholen wie Ethanol, Estern wie Ethylacetat, aromatischen Kohlenwasserstoffen wie Benzol und Äthern wie Tetrahydrofuran löslich.
Beispiele für die Substituenten R² und A in dem erfindungsgemäßen neuen Rifamycin-Derivat der Formel (I) sind folgende:
Beispiele für R² sind eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine n-Propylgruppe, eine Isopropylgruppe, eine n-Butylgruppe, eine Isobutylgruppe, eine sec-Butylgruppe und eine tert-Butylgruppe.
Beispiele für die Gruppe A sind
und
worin R³ wie oben definiert ist. Zum Beispiel
Das erfindungsgemäße Rifamycin-Derivat der Formel (I) kann mit einer Base oder mit einer Säure ein Salz bilden. Es kann jede beliebige Base oder Säure verwendet werden, die in der Lage ist, mit dem Rifamycin-Derivat der Formel (I) ein Salz zu bilden. Beispiele für die Salze mit Basen sind (1) Metallsalze, insbesondere Alkalimetallsalze und Erdalkalimetallsalze, (2) das Ammoniumsalz und (3) Aminsalze, insbesondere Salze mit Methylamin, Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Pyrrolidin, Morpholin oder Hexamethylenimin oder dgl. Beispiele für die Salze mit Säuren sind (1) Salze mit Mineralsäuren, wie Schwefelsäure und Chlorwasserstoffsäure, und (2) Salze mit organischen Säuren, wie p-Toluolsulfonsäure, Trifluoroessigsäure und Essigsäure.
Das erfindungsgemäße Rifamycin-Derivat der Formel (I) kann nach den folgenden Verfahren hergestellt werden:
(A) Das Rifamycin-Derivat der Formel (I) kann hergestellt werden durch Umsetzung von Rifamycin S mit einer Verbindung der Formel
worin R¹, R² und A wie oben definiert sind, nach dem Verfahren, wie es von W. Kump et al ["Helv. Chim. Acta", 56, 2348 (1973)] beschrieben ist.
(B) Das Rifamycin-Derivat der Formel (I) kann hergestellt werden durch Umsetzung des Rifamycin-Derivats der Formel (II):
worin bedeuten:
R¹ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe,
R² eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und
X ein Wasserstoffatom, eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe,
gelöst in einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, mit einem Amin der Formel:
A-H
worin A wie oben definiert ist, in Gegenwart oder Abwesenheit einer Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, bei einer Temperatur in dem Bereich von -20ºC bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels für 1 h bis 1 Monat und in Gegenwart oder Abwesenheit eines Oxidationsmittels wie Mangandioxid.
Bei der obengenannten Reaktion wird das Amin der Formel A- H worin A wie oben definiert ist, in einer Menge von 0,5 bis 10 mol, vorzugsweise von 1 bis 4 mol pro mol Rifamycin-Derivat der Formel (II) verwendet, wobei man vorteilhaftere Ergebnisse erhält.
Beispiele für das in dem obengenannten Verfahren verwendete Reaktionslösungsmittel sind Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, Tetrahydrofuran, Pyridin, Aceton, Ethylacetat, Chloroform, N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und dgl. Unter ihnen werden Pyridin, N,N-Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid bevorzugt verwendet, weil sie günstigere Ergebnisse ergeben.
Die Reaktionstemperatur liegt in dem Bereich von -20ºC bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels und die bevorzugte Reaktionstemperatur liegt in dem Bereich von -5ºC bis 50ºC, da sie günstigere Ergebnisse ergibt.
Die Reaktionszeit liegt in der Regel in dem Bereich von 1 h bis 1 Monat. Die optimale Reaktionszeit sollte jedoch bestimmt werden durch Verfolgen des Fortschreitens der Reaktion durch Dünnschichtchromatographie oder dgl., da die Reaktionszeit variiert in Abhängigkeit von den Reaktionsbedingungen, wie Art und Menge des verwendeten Amins, der Anwesenheit oder Abwesenheit eines Oxidationsmittels, Art und Menge des verwendeten Oxidationsmittels und der Reaktionstemperatur.
Wenn die Reaktion in Gegenwart eines Oxidationsmittels durchgeführt wird, werden Luft, Sauerstoff, Mangandioxid, Bleidioxid, Silberoxid, Kaliumferricyanid, Wasserstoffperoxid und dgl. als Oxidationsmittel verwendet. Unter ihnen werden Mangandioxid, Silberoxid und Kaliumferricyanid bevorzugt verwendet, da sie günstigere Ergebnisse ergeben.
Das Rifamycin-Derivat der Formel (II), das ein Ausgangsmaterial in dem erfindungsgemäßen Verfahren darstellt, kann hergestellt werden durch Umsetzung von Rifamycin S mit einer Verbindung der Formel:
worin R¹, R² und X wie oben definiert sind, nach dem von W. Kump et al ["Helv. Chim. Acta", 56, 2348 (1973)] beschriebenen Verfahren.
Das erfindungsgemäße Rifamycin-Derivat der Formel (I) kann verhältnismäßig leicht aus der Reaktionsmischung isoliert und gereinigt werden. Das heißt, eine überschüssige Menge des Amins der Formel A-H, worin A wie oben definiert ist, und des Reaktionslösungsmittels und dgl. werden aus der Reaktionsmischung entfernt unter Bildung eines Rohprodukts, das dann durch Kristallisation, Säulenchromatographie oder dgl. gereinigt wird. Auf diese Weise kann das gewünschte Rifamycin-Derivat erhalten werden.
Das erfindungsgemäße Rifamycin-Derivat der Formel (I) kann in ein Rifamycin-Derivat der Formel (III) überführt werden:
worin R¹, R² und A wie oben definiert sind,
durch Reduzieren des Rifamycin-Derivats der Formel (I) mit einem Reduktionsmittel wie Ascorbinsäure oder Natriumdithionit.
Das Rifamycin-Derivat der Formel (III) ist ebenfalls eine neue Verbindung und es weist eine starke antibakterielle Aktivität auf.
Typische Beispiele für die erfindungsgemäßen Rifamycin-Derivate (I) sind in der Tabelle 1 angegeben. Das Infrarot(IR)-Spektrum wurde nach der Kaliumbromid-Tabletten-Methode bestimmt. Die Dünnschichtchromatographie (TLC) wurde durchgeführt unter Verwendung einer Silicagel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;- Platte für die Dünnschichtchromatographie (20 cm x 20 cm, E. Merck Co.). Das kernmagnetische Resonanz(NMR)-Spektrum wurde in deuteriertem Chloroform unter Verwendung von Tetramethylsilan als internem Standard gemessen. Tabelle 1 Derivat Nr. Kristallform IR-Spektrum (cm&supmin;¹) Chemische Verschiebung des Protons in der eingeführten Aminogruppe (δ, ppm**) Lösungsmittelsystem* Nadeln amorph Tabelle 1 - Fortsetzung Derivat Nr. Kristallform IR-Spektrum (cm&supmin;¹) Chemische Verschiebung des Protons in der eingeführten Aminogruppe (δ, ppm**) Lösungsmittelsystem* amorph Tabelle 1 - Fortsetzung Derivat Nr. Kristallform IR-Spektrum (cm&supmin;¹) Chemische Verschiebung des Protons in der eingeführten Aminogruppe (δ, ppm**) Lösungsmittelsystem* amorph Tabelle 1 - Fortsetzung Derivat Nr. Kristallform IR-Spektrum (cm&supmin;¹) Chemische Verschiebung des Protons in der eingeführten Aminogruppe (δ, ppm**) Lösungsmittelsystem* amorph Tabelle 1 - Fortsetzung Derivat Nr. Kristallform IR-Spektrum (cm&supmin;¹) Chemische Verschiebung des Protons in der eingeführten Aminogruppe (δ, ppm**) Lösungsmittelsystem* Nadeln Fußnoten * Lösungsmittelsystem A: Ethylacetat B: Chloroform/Methanol = 95/5 (Vol./Vol.) C: Chloroform/Methanol = 9/1 (Vol./Vol.) ** Abkürzungen s: Singulett, d: Dublett, t: Triplett, br: breit
Das erfindungsgemäße Rifamycin-Derivat (I) weist eine starke antibakterielle Aktivität gegenüber Gram-postiven Bakterien und gegenüber Säure-beständigen Bakterien auf.
Die antibakterielle Aktivität des erfindungsgemäßen Rifamycin-Derivats (I) wurde nach dem Standardverfahren der "Japan Society of Chemotherapy" ["Chemotherapy (Tokyo)", 29, 76 (1981)] bestimmt. Die in bezug auf die typischen Verbindungen erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle 2 angegeben. Wie aus der Tabelle 2 ersichtlich, weist das erfindungsgemäße Rifamycin-Derivat (I) eine starke antibakterielle Aktivität gegenüber Gram-positiven Bakterien und gegenüber Säure-beständigen Bakterien auf. Die Derivat-Nr. in der Tabelle 2 entspricht der Derivat-Nr in der Tabelle 1. Tabelle 2 Minimale Hemmkonzentration (ug/ml) Testorganismus Derivat No. Micrococcus luteus IFO 12708 Bacillus subtilis IFO 3134 Staphylococcus aureus IFO 12732 Escherichia coli IFO 12734 Klebsiella pneumoniae IFO 3512 Mycobacterium smegmatis ATCC 607 Tabelle 2 - Fortsetzung Minimale Hemmkonzentration (ug/ml) Testorganismus Derivat No. Micrococcus luteus IFO 12708 Bacillus subtilis IFO 3134 Staphylococcus aureus IFO 12732 Escherichia coli IFO 12734 Klebsiella pneumoniae IFO 3512 Mycobacterium smegmatis ATCC 607 Tabelle 2 - Fortsetzung Minimale Hemmkonzentration (ug/ml) Testorganismus Derivat No. Micrococcus luteus IFO 12708 Bacillus subtilis IFO 3134 Staphylococcus aureus IFO 12732 Escherichia coli IFO 12734 Klebsiella pneumoniae IFO 3512 Mycobacterium smegmatis ATCC 607 Tabelle 2 - Fortsetzung Minimale Hemmkonzentration (ug/ml) Testorganismus Derivat No. Rifampicin Micrococcus luteus IFO 12708 Bacillus subtilis IFO 3134 Staphylococcus aureus IFO 12732 Escherichia coli IFO 12734 Klebsiella pneumoniae IFO 3512 Mycobacterium smegmatis ATCC 607
Das erfindungsgemäße Rifamycin-Derivat (I) weist auch eine starke antibakterielle Aktivität gegenüber Tuberkel-Bazillen auf.
Die antibakterielle Aktivität des Rifamycin-Derivats (I) gegenüber dem Tuberkel-Bacillus wurde wie folgt bestimmt:
Ein Tuberkel-Bacillus Mycobacterium tuberculosis H&sub3;&sub7;Rv wurde in dem Dubois-Medium kultiviert zur Herstellung einer Suspension, die das Bakterium in einer Konzentration von 1 mg/ml enthielt. Die Suspension wurde dann mit sterilem destilliertem Wasser auf das Zehnfache verdünnt und 0,05 ml der Verdünnung wurden in 2 ml Kirchner-Flüssigkeits-Medium, das 10 Vol.-% Rinderserum enthielt, inokuliert. Die Bewertung der antibakteriellen Aktivität erfolgte auf übliche Weise. Jede Testverbindung wurde mit dem Kirchner-Flüssigkeits-Medium, das 10 Vol.-% Rinderserum enthielt, im Rahmen einer 2-fach-Verdünnungsserie verdünnt. Dann wurde das obengenannte Medium, welches das Bakterium enthielt, zu jeder der Verdünnungen der Testverbindung zugegeben. Nachdem jedes Medium 4 Wochen lang bei 37ºC kultiviert worden war, wurde das Wachstum der Testbakterien mit dem bloßen Auge beobachtet. Die minimale Konzentration der Testverbindung, bei der das Wachstum des Test-Bakteriums vollständig gehemmt (inhibiert) wurde, wurde als minimale Hemmkonzentration genommen.
Die Ergebnisse sind in den Tabellen 3 und 4 angegeben. Aus den Ergebnissen in den Tabellen 3 und 4 ist zu entnehmen, daß das erfindungsgemäße Rifamycin-Derivat (I) eine starke antibakterielle Aktivität gegenüber den Tuberkel-Bazillen aufweist. Die Derivat Nr. in den Tabellen 3 und 4 entspricht der Derivat-Nr. in der Tabelle 1. Tabelle 3 Derivat No. Minimale Hemmkonzentration (ug/ml) Rifampicin Tabelle 4 Derivat No. Minimale Hemmkonzentration (ug/ml) Rifampicin
Das erfindungsgemäße Rifamycin-Derivat (I) wird bei oraler Verabreichung leicht absorbiert und ergibt einen hohen Blutspiegel (Gehalt im Blut).
Die in der Tabelle 1 angegebenen Derivate Nr. 4 und Nr. 11 wurden in einer Dosis von 20 mg/kg jeweils oral an männliche ddY-Mäuse (7 Wochen) verabreicht. Die Konzentration der Testverbindung in dem Plasma wurde unter Anwendung eines Bioassay-Verfahrens unter Verwendung von Micrococcus luteus IFO 12708 als Assay-Bakterium auf die übliche Weise bestimmt. Die Ergebnisse waren folgende: Für das Derivat Nr. 4 betrugen die Konzentrationen in dem Plasma nach 1 h, 3 h, 5 h und 8 h ab der Verabreichung jeweils 17,0 ug/ml, 13,3 ug/ml, 14,5 ug/ml bzw. 4,2 ug/ml. Für das Derivat Nr. 11 betrugen die Konzentrationen in dem Plasma 1 h, 3 h, 5 h und 8 h nach der Verabreichung jeweils 17,3 ug/ml, 16,2 ug/ml, 13,8 ug/ml bzw. 10,1 ug/ml.
Das erfindungsgemäße Rifamycin-Derivat (I) weist einen ausgezeichneten Effekt auf bei der Behandlung von Mäusen, die unter einer künstlich hervorgerufenen Tuberkulose litten.
Ein Test zur Bestimmung des therapeutischen Effekts des Rifamycin-Derivats (I) auf die Tuberkulose bei Verwendung von Mäusen ist nachstehend angegeben.
Es wurden Gruppen von 20 männlichen ddY-Mäusen (5 Wochen) alt) verwendet. Ein Tuberkel-Bazillus, Mycobacterium tuberculosis H&sub3;&sub7;Rv wurde in dem Dubois-Medium kultiviert zur Herstellung einer konzentrierten Suspension des Bakteriums und 0,2 ml der Suspension (Anzahl der lebensfähigen Bakterien: 2,4 x 10&sup8;) wurden in die Kaudal-Vene der Mäuse inokuliert, um sie mit Tuberkulose zu infizieren. Es wurde eine Suspension jeder Testverbindung in einer 2,5 gew.- %igen wäßrigen Lösung von Gummiarabicum, die 0,2 Gew.-% Tween 80 enthielt, hergestellt. Die Behandlung wurde am Tag nach der Infektion begonnen. Die Suspension der Testverbindung wurde in einer Dosis von 0,2 ml, d.h. von 200 ug/Maus oral an die Mäuse verabreicht. Als Kontrolle wurde eine 2,5 gew.-%ige wäßrige Lösung von Gummiarabicum, die 0,2 Gew.-% Tween 80 enthielt, die jedoch keine Testverbindung enthielt, den Mäusen verabreicht. Die Behandlung wurde einmal am Tage und für 6 Tage einer Woche durchgeführt. Der therapeutische Effekt wurde bestimmt auf der Basis der verlängerten Lebensdauer der Mäuse, die mit Tuberkulose infiziert worden waren.
Die Ergebnisse sind in der Fig. 1 dargestellt. In der Fig. 1 gibt der Punkt a den Zeitpunkt an, zu dem die Mäuse infiziert wurden, und der Punkt b gibt den Zeitpunkt an, zu dem mit der Behandlung begonnen wurde. Aus den Ergebnissen der Fig. 1 ist zu ersehen, daß bei der Behandlung unter Verwendung des erfindungsgemäßen Derivats Nr. 8 38 Tage nach Beginn der Behandlung keine tote Maus festgestellt wurde. Daraus ergibt sich, daß das Derivat Nr. 8 einen ausgezeichneten therapeutischen Effekt aufweist im Vergleich zu Rifampicin als Vergleichs-Arzneimittel und dem in US-PS 4 690 919 beschriebenen Derivat A mit der nachstehend angegebenen Formel. Andererseits wird für das in US-PS 4 690 915 beschriebene Derivat B mit der nachstehend angegeben Formel und für das in EP 0253340 beschriebene Derivat C mit der nachstehend angegeben Formel bestätigt, daß sie in einem therapeutischen Test dem Rifampicin in bezug auf ihre therapeutische Wirkung unterlegen sind.
Derivat A: R&sup5;: -OH, R&sup6; und R&sup8;: -H und R&sup7;:
Derivat B: R&sup5;, R&sup6; und R&sup8;: -H und R&sup7;:
Derivat C: R&sup5; und R&sup6;: -H, R&sup7;:
und
R&sup8;: -C&sub2;H&sub5;
Außerdem wurde der obengenannte Test zur Behandlung von Mäusen, die mit Tuberkulose infiziert worden waren, wiederholt, wobei diesmal jedoch Gruppen von 10 männlichen ddY-Mäusen verwendet wurden, zur Bestimmung der Überlebensrate der Mäuse am 40. Tag nach Beginn des Tests. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 5 angegeben. Tabelle 5 Testverbindung Überlebensrate (%) Kontrolle (keine Verabreichung) Derivat Nr. Rifampicin
Was die Gruppen angeht, denen das erfindungsgemäße Derivat Nr. 4, Nr. 13 oder Nr. 17 verabreicht worden war, so wurde keine tote Maus festgestellt. Andererseits betrug die Überlebensrate der Kontrollgruppe, der kein Arzneimittel verabreicht worden war, 30 % und die Überlebensrate der Gruppe, der Rifampicin verabreicht worden war, betrug 80 %. Die Ergebnisse zeigen, daß das erfindungsgemäße Rifamycin-Derivat (I) als Arzneimittel gegen Tuberkulose sehr wirksam ist.
Außerdem wiesen die in der Tabelle 1 angegebenen Rifamycin-Derivate keine Toxizität auf, wenn sie in einer Dosis von 1000 mg/kg an Mäuse oral verabreicht wurden. Die Ergebnisse zeigen, daß das erfindungsgemäße Rifamycin-Derivat (I) eine niedrige Toxizität aufweist.
Die antibakteriellen Mittel, die das Rifamycin-Derivat (I) als wirksamen Bestandteil (Wirkstoff) enthalten, können in Form irgendeines beliebigen Präparats für die orale oder rektale oder sonstige parenterale Verabreichung vorliegen. Beispiele für geeignete Präparat-Formen sind Tabletten, Kapseln, Granulate, Sirupe, Suppositorien, Salben und dgl. Träger, die für die Präparate mit dem erfindungsgemäßen antibakteriellen Mittel verwendet werden, sind organische oder anorganische pharmazeutische Träger entweder in festem oder flüssigem Zustand, die unter üblichen Bedingungen inaktiv sind und für die orale oder rektale oder sonstige parenterale Verabreichung geeignet sind. Zu Beispielen für den Träger gehören kristalline Cellulose, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche oder tierische Fette oder Öle, Gummis und Polyalkylenglycol. Der Gehalt an dem Rifamycin-Derivat (I) in dem Präparat variiert von 0,2 bis 100 Gew.-%. Das erfindungsgemäße antibakterielle Mittel kann einen anderen (weiteren) pharmazeutischen Bestandteil (Komponente), beispielsweise ein anderes (weiteres) antibakterielles Mittel, enthalten, das mit dem Rifamycin-Derivat (I) kompatibel (verträglich) ist. In diesem Fall ist das Rifamycin-Derivat (I) nicht notwendigerweise der Hauptbestandteil des Präparats.
Das erfindungsgemäße antibakterielle Mittel wird in einer solchen Dosis verabreicht, daß die gewünschte Aktivität ohne irgendeine Nebenwirkung erzielt wird. Obgleich die tatsächliche Dosis je nach Beurteilung des Arztes festgelegt werden sollte, beträgt eine übliche Dosis 10 mg bis 10 g, vorzugsweise 20 mg bis 5 g, bezogen auf das Rifamycin-Derivat (I) pro Tag für Erwachsene. Das erfindungsgemäße antibakterielle Mittel kann in einer pharmazeutischen Dosierungseinheit verwendet werden, die 1 mg bis 5 g, vorzugsweise 3 mg bis 1 g einer wirksamen Komponente (Wirkstoff) enthält.
Die vorliegende Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben und erläutert. Es ist jedoch selbstverständlich, daß die vorliegende Erfindung auf diese Beispiele nicht beschränkt ist und daß verschiedene Abänderungen und Modifikationen vorgenommen werden können, ohne daß dadurch der Rahmen der vorliegenden Erfindung verlassen wird.
In den Beispielen entspricht die Derivat-Nr. der Derivat- Nr. in Tabelle 1. Das Mischungsverhältnis zwischen den Lösungsmitteln, die als Eluierungsmittel in der Säulenchromatographie oder als Entwickler in der Dünnschichtchromatographie verwendet wurden, ist angegeben als Volumenverhältnis (Vol./Vol.).

Beispiel 1

[Synthese von 6'-Methoxybenzoxazinorifamycin]

Zu einer gerührten Mischung von 50 ml Wasser, 150 ml Äther und 15,0 g 2-Methoxyphenol wurden 12,7 ml 61 %-ige Salpetersäure zugetropft und die Mischung wurde 15 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Ätherschicht wurde von der wäßrigen Schicht getrennt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nachdem das Trocknungsmittel abfiltriert worden war, wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silical-Säulenchromatographie unter Verwendung von Wakogel C-200 gereinigt (Eluierungsmittel: Chloroform/n-Hexan (1:1)], wobei man 4,72 g 2-Methoxy-6-nitrophenol erhielt.
Zu einer Suspension von 4,72 g 2-Methoxy-6-nitrophenol in einem Gemisch von 100 ml Wasser und 30 ml Methanol wurden 29,3 g Natriumdithionit zugegeben. Die Mischung wurde bei 60ºC gerührt, bis eine einheitliche und farblose Lösung entstanden war. Zu der Reaktionsmischung wurde eine gesättigte wäßrige Natriumchloridlösung zugegeben. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nachdem das Trocknungsmittel abfiltriert worden war, wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei man 3,65 g rohes 2- Amino-6-methoxyphenol erhielt.
Eine Lösung von 18,65 g Rifamycin S und 3,65 g des rohen 2-Amino-6-methoxyphenols in 400 ml Toluol wurde 12 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem die unlöslichen Substanzen abfiltriert worden waren, wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde in 300 ml Ethanol gelöst. Zu der Lösung wurden 59,0 g Mangandioxid zugegeben und die Mischung wurde 7 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Mangandioxid wurde unter Verwendung eines Filterhilfsmittels abfiltriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Wakogel C-200 gereinigt [Eluierungsmittel: Chloroform/Methanol (99 : 1)], wobei man 10,15 g 6'-Methoxybenzoxazinorifamycin erhielt. Dünnschichtchromatographie: Rf = 0,21, dunkelbrauner Fleck [Träger: Silicagel, Entwickler: Chloroform-Aceton (9/1)].

Beispiel 2

[Synthese des Derivats Nr. 1]

Zu einer Lösung von 8,0 g 6'-Methoxybenzoxazinorifamycin, das auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 synthetisiert worden war, in 30 ml Dimethylsulfoxid wurden 0,46 ml Pyrrolidin und 1,5 g Mangandioxid zugegeben und die Mischung wurde 5 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch Zugabe von Ethylacetat verdünnt und die unlöslichen Substanzen wurden abfiltriert. Dann wurde das Filtrat nacheinander mit Wässer und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nachdem das Trocknungsmittel abfiltriert worden war, wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde zweimal durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt unter Verwendung von Wakogel C-200 [Eluierungsmittel: Ethylacetat für die erste Reinigung und Chloroform/Methanol (99/1) für die zweite Reinigung] und das Produkt wurde aus einem Gemisch von Ethylacetat und n- Hexan kristallisiert, wobei man 0,42 g des Derivats Nr. 1 erhielt.

Beispiel 3

[Synthese des Derivats Nr. 2]

Zu einer Lösung von 6,49 g 6'-Methoxybenzoxazinorifamycin, das auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 synthetisiert worden war, in 60 ml Dimethylsulfoxid wurden 1,77 ml N-Methylpiperazin und 3,0 g Mangandioxid zugegeben und die Mischung wurde 24 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 2 behandelt und der Rückstand wurde zweimal gereinigt durch Silicagel-Säulenchromatographie [Eluierungsmittel: Chloroform/Methanol (95/5)] und in einem Gemisch von Ethylacetat und n-Hexan kristallisiert, wobei man 0,56 g des Derivats Nr. 2 erhielt.

Beispiel 4

[Synthese des Derivats Nr. 3]

Zu einer Lösung von 5,0 g 6'-Methoxybenzoxazinorifamycin, das auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 synthetisiert worden war, in 50 ml Dimethylsulfoxid wurden 1,05 g N-Isobutylpiperazin und 2,5 g Mangandioxid zugegeben und die Mischung wurde 4 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 2 behandelt, gereinigt und kristallisiert, wobei man 0,70 g des Derivat Nr. 3 erhielt.

Beispiel 5

[Synthese von 6'-Ethoxybenzoxazinorifamycin]

Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 wurden 25,8 g 2- Ethoxyphenol nitriert und die resultierende Nitroverbindung wurde reduziert, wobei man 10,9 g rohes 2-Amino-6- ethoxyphenol erhielt.
Eine Lösung von 49,5 g Rifamycin S und 10,9 g des rohen 2- Amino-6-ethoxyphenols in 1 l Toluol wurde 18 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem die unlöslichen Substanzen abfiltriert worden waren, wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Nachdem der Rückstand in 300 ml Ethanol gelöst worden war, wurden 15,0 g Mangandioxid zugegeben und die Mischung wurde 24 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Mangandioxid wurde unter Verwendung eines Filterhilfsmittels abfiltriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt [Eluierungsmittel: Chloforoform/Methanol (99/1)] und das resultierende Produkt wurde aus einem Gemisch von Ethylacetat und n-Hexan kristallisiert, wobei man 35,6 g 6'-Ethoxybenzoxazinorifamycin erhielt. Dünnschichtchromatographie: Rf = 0,52, dunkelbrauner Fleck [Träger: Silicagel, Entwickler: Chloroform/Aceton (7/3)].

Beispiel 6

[Synthese des Derivats Nr. 4]

Zu einer Lösung von 3,24 g 6'-Ethoxybenzoxazinorifamycin, wie es in Beispiel 5 erhalten worden war, in 30 ml Dimethylsulfoxid wurden 0,65 ml Pyrrolidin und 1,5 g Mangandioxid zugegeben und die Mischung wurde 24 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 2 behandelt, wobei man 0,89 g des Derivats Nr. 4 erhielt.

Beispiel 7

[Synthese des Derivats Nr. 5]

Zu einer Lösung von 3,0 g 6'-Ethoxybenzoxazinorifamycin, wie es in Beispiel 5 erhalten worden war, in 30 ml Dimethylsulfoxid wurden 0,48 ml N-Methylpiperazin und 1,5 g Mangandioxid zugegeben und die Mischung wurde 24 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 3 behandelt, gereinigt und kristallisiert, wobei man 0,51 g des Derivats Nr. 5 erhielt.

Beispiel 8

[Synthese des Derivats Nr. 6]

Zu einer Lösung von 5,0 g 6'-Ethoxybenzoxazinorifamycin, wie es in Beispiel 5 erhalten worden war, in 50 ml Dimethylsulfoxid wurden 0,84 ml N-Ethylpiperazin und 2,5 g Mangandioxid zugegeben und die Mischung wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 2 behandelt und der resultierende Rückstand wurde zweimal gereinigt durch Silicagel-Säulenchromatographie [Eluierungsmittel: Chloroform- Methanol (98/2)] und in einem Gemisch von Ethylacetat und n-Hexan kristallisiert, wobei man 1,40 g des Derivats Nr. 6 erhielt.

Beispiel 9

[Synthese des Derivats Nr. 7]

Zu einer Lösung von 4,0 g 6'-Ethoxybenzoxazinorifamycin, wie es in Beispiel 5 erhalten worden war, in 40 ml Dimethylsulfoxid wurden 0,72 g N-Isobutylpiperazin und 2,0 g Mangandioxid zugegeben und die Mischung wurde 6 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 2 behandelt und der resultierende Rückstand wurde dreimal gereinigt durch Silicagel-Säulenchromatographie [Eluierungsmittel: Chloroform/Methanol (Volumenverhältnis 97/3)] und in einem Gemisch von Ethylacetat und n-Hexan kristallisiert, wobei man 0,17 g des Derivats Nr. 7 erhielt.

Beispiel 10

[Synthese des Derivats Nr. 8]

Zu einer Lösung von 5,0 g 6'-Ethoxybenzoxazinorifamycin, wie es in Beispiel 5 erhalten worden war, in 50 ml Dimethylsulfoxid wurde 1,0 g N-Isobutylpiperazin und 2,5 g Mangandioxid zugegeben und die Mischung wurde 3 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 2 behandelt, wobei man 0,74 g des Derivats Nr. 8 erhielt.

Beispiel 11

[Synthese von 6'-n-Propoxybenzoxazinorifamycin]

Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 wurden 20,0 g 2-n- Propoxyphenol nitriert und die resultierende Nitroverbindung wurde reduziert, wobei man 10,6 g rohes 2-Amino-6-n- propoxyphenol erhielt.
Eine Lösung von 44,2 g Rifamycin S und 10,6 g des rohen 2- Amino-6-n-propoxyphenols in 800 ml Toluol wurde 12 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem die unlöslichen Substanzen abfiltriert worden waren, wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Nachdem der Rückstand in 500 ml Ethanol gelöst worden war, wurden 20,0 g Mangandioxid zugegeben und die Mischung wude 24 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Mangandioxid wurde unter Verwendung eines Filterhilfsmittels abfiltriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt [Eluierungsmittel: Chloroform/Methanol (99/1)] und das resultierende Produkt wurde aus einem Gemisch von Ethylacetat und n-Hexan umkristallisiert, wobei man 22,1 g 6'-n-Propoxybenzoxazinorifamycin erhielt. Dünnschichtchromatographie: Rf = 0,50, dunkelroter Fleck [Träger: Silicagel, Entwickler: Chloroform/Aceton (7/3)].

Beispiel 12

[Synthese des Derivates Nr. 9]

Zu einer Lösung von 5,0 g 6'-n-Propoxybenzoxazinorifamycin, wie es in Beispiel 11 erhalten worden war, in 50 ml Dimethylsulfoxid wurden 0,74 ml Pyrrolidin und 2,5 g Mangandioxid zugegeben und die Mischung wurde 3 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 2 behandelt, gereinigt und kristallisiert, wobei man 1,19 g des Derivats Nr. 9 erhielt.

Beispiel 13

[Synthese des Derivates Nr. 10]

Zu einer Lösung von 5,0 g 6'-n-Propoxybenzoxazinorifamycin, wie es in Beispiel 11 erhalten worden war, in 50 ml Dimethylsulfoxid wurden 1,01 g N-Isobutylpiperazin und 2,5 g Mangandioxid zugegeben und die Mischung wurde 24 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 2 behandelt, gereinigt und kristallisiert, wobei man 0,97 g des Derivats Nr. 10 erhielt.

Beispiel 14

[Synthese von 6'-Isopropoxybenzoxazinorifamycin]

Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 wurden 24,8 g 2- Isopropoxyphenol nitriert und die resultierende Nitroverbindung wurde reduziert, wobei man 16,0 g rohes 2-Amino-6- isopropoxyphenol erhielt.
Eine Lösung von 66,7 g Rifamycin S und 16,0 g des rohen 2- Amino-6-isopropoxyphenols in 1 l Toluol wurde 13 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem die unlöslichen Substanzen abfiltriert worden waren, wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Nachdem der Rückstand in 700 ml Ethanol gelöst worden war, wurden 30 g Mangandioxid zugegeben und die Mischung wurde 24 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Mangandioxid wurde unter Verwendung eines Filterhilfsmittels abfiltriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie zweimal gereinigt [Eluierungsmittel: Chloroform/Methanol (99/1)], wobei man 25,9 g 6'-Isopropoxybenzoxazinorifamycin erhielt. Dünnschichtchromatographie: Rf = 0,49, dunkelbrauner Fleck [Träger: Silicagel, Entwickler: Chloroform-Aceton (7/3)].

Beispiel 15

[Synthese des Derivates Nr. 11]

Zu einer Lösung von 5,0 g 6'-Isopropoxybenzoxazinorifamycin, wie es in Beispiel 14 erhalten worden war, in 50 ml Dimethylsulfoxid wurden 0,59 ml Pyrrolidin und 2,5 g Mangandioxid zugegeben und die Mischung wurde 24 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 2 behandelt, gereinigt und kristallisiert, wobei man 1,68 g des Derivats Nr. 11 erhielt.

Beispiel 16

[Synthese des Derivates Nr. 12]

Zu einer Lösung von 5,0 g 6'-Isopropoxybenzoxazinorifamycin, wie es in Beispiel 14 erhalten worden war, in 50 ml Dimethylsulfoxid wurden 0,90 ml N-Ethylpiperazin und 2,5 g Mangandioxid zugegeben und die Mischung wurde 2 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 9 behandelt, gereinigt und kristallisiert, wobei man 1,57 g des Derivat Nr. 12 erhielt.

Beispiel 17

[Synthese des Derivates Nr. 13]

Zu einer Lösung von 5,0 g 6'-Isopropoxybenzoxazinorifamycin, wie es in Beispiel 14 erhalten worden war, in 50 ml Dimethylsulfoxid wurden 1,01 g N-Isobutylpiperazin und 2,5 g Mangandioxid zugegeben und die Mischung wurde 7 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 2 behandelt, gereinigt und kristallisiert, wobei man 1,29 g des Derivats Nr. 13 erhielt.

Beispiel 18

[Synthese von 6'-Isobutoxybenzoxazinorifamycin]

Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 wurden 20,0 g 2- Isobutoxyphenol nitriert und die resultierende Nitroverbindung wurde reduziert, wobei man 7,5 g rohes 2-Amino-6- isobutoxyphenol erhielt.
Eine Lösung von 29,3 g Rifamycin S und 7,5 g des rohen 2- Amino-6-isobutoxyphenols in 600 ml Toluol wurde 7 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem die unlöslichen Substanzen abfiltriert worden waren, wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Nachdem der Rückstand in 300 ml Ethanol gelöst worden war, wurden 15,0 g Mangandioxid zugegeben und die Mischung wurde 24 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Mangandioxid wurde unter Verwendung eines Filterhilfsmittels abfiltriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silicalgel-Säulenchromatographie gereinigt [Eluierungsmittel: Chloroform/Methanol (99/1)], wobei man 9,88 g 6'-Isobutoxybenzoxazinorifamycin erhielt. Dünnschichtchromatographie: Rf = 0,59, dunkelroter Fleck [Träger: Silicagel, Entwickler: Ethylacetat].

Beispiel 19

[Synthese des Derivates Nr. 14]

Zu einer Lösung von 5,0 g 6'-Isobutoxybenzoxazinorifamycin, wie es in Beispiel 18 erhalten worden war, in 50 ml Dimethylsulfoxid wurden 1,0 g N-Isobutylpiperazin und 2,5 g Mangandioxid zugegeben und die Mischung wurde 2 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 2 behandelt, gereinigt und kristallisiert, wobei man 0,84 g des Derivats Nr. 14 erhielt.

Beispiel 20

[Synthese von 6'-Methoxy-3'-methylbenzoxazinorifamycin]

Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 wurden 10,0 g 2- Methoxy-5-methylphenol nitriert und die resultierende Nitroverbindung wurde reduziert, wobei man 2,6 g rohes 2- Amino-3-methyl-6-methoxyphenol erhielt.
Eine Lösung von 11,8 g Rifamycin S und 2,6 g des rohen 2- Amino-3-methyl-6-methoxyphenols in 250 ml Toluol wurde 14 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem die unlöslichen Substanzen abfiltriert worden waren, wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Nachdem der Rückstand in 250 ml Ethanol gelöst worden war, wurden 6,0 g Mangandioxid zugegeben und die Mischung wurde 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Mangandioxid wurde unter Verwendung eines Filterhilfsmittels abfiltriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silicalgel- Säulenchromatographie gereinigt [Eluierungsmittel: Chloroform/Methanol (99/1)], wobei man 6,3 g 6'-Methoxy-3'-methylbenzoxazinorifamycin erhielt. Dünnschichtchromatographie: Rf = 0,50, dunkelbrauner Fleck [Träger: Silicagel, Entwickler: Chloroform/Aceton (7/3)].

Beispiel 21

[Synthese des Derivates Nr. 15]

Zu einer Lösung von 3,0 g 6'-Methoxy-3'-methylbenzoxazinorifamycin, wie es in Beispiel 20 erhalten worden war, in 30 ml Dimethylsulfoxid wurden 0,6 ml Pyrrolidin und 1,5 g Mangandioxid zugegeben und die Mischung wurde 5,5 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 2 behandelt, gereinigt und kristallisiert, wobei man 0,56 g des Derivats Nr. 15 erhielt.

Beispiel 22

[Synthese des Derivats Nr. 16]

Zu einer Lösung von 3,0 g 6'-Methoxy-3'-methylbenzoxazinorifamycin, wie es in Beispiel 20 erhalten worden war, in 30 ml Dimethylsulfoxid wurden 0,80 ml N-Methylpiperazin und 1,5 g Mangandioxid zugegeben und die Mischung wurde 7 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 3 behandelt, gereinigt und kristallisiert, wobei man 1,21 g des Derivats Nr. 16 erhielt.

Beispiel 23

[Synthese des Derivats Nr. 17]

Zu einer Lösung von 4,0 g 6'-Methoxy-3'-methylbenzoxazinorifamycin, wie es in Beispiel 20 erhalten worden war, in 40 ml Dimethylsulfoxid wurden 1,37 g N-Isobutylpiperazin und 2,0 g Mangandioxid zugegeben und die Mischung wurde 6 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 2 behandelt, gereinigt und kristallisiert, wobei man 2,37 g des Derivats Nr. 17 erhielt.
Außer den in den Beispielen verwendeten Bestandteilen (Komponenten) können auch andere Bestandteile (Komponenten), wie sie in der Beschreibung angegeben sind, in den Beispielen verwendet werden, wobei im wesentlichen die gleichen Ergebnisse erhalten werden.

Claims

1. Rifamycin-Derivat der Formel (I):

worin bedeuten:

R¹ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe,

R² eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und

A eine Gruppe der Formel

oder eine Gruppe der Formel

worin R³ für eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht;

oder ein Salz desselben.

2. Rifamycin-Derivat oder ein Salz desselben nach Anspruch 1, wobei in der Formel (I) bedeuten: R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R² eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und A eine Gruppe der Formel

oder eine Gruppe der Formel

worin R³ für eine Alkylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen steht.

3. Rifamycin-Derivat oder ein Salz desselben nach Anspruch 1, wobei in der Formel (I) bedeuten: R¹ ein Wasserstoffatom, R² eine Ethylgruppe und A eine Gruppe der Formel

4. Rifamycin-Derivat oder ein Salz desselben nach Anspruch 1, wobei in der Formel (I) bedeuten: R¹ ein Wasserstoffatom, R² die Ethylgruppe und A eine Gruppe der Formel

5. Rifamycin-Derivat oder ein Salz desselben nach Anspruch 1, wobei in der Formel (I) bedeuten: R¹ ein Wasserstoffatom, R² eine Isopropylgruppe und A eine Gruppe der Formel

6. Rifamycin-Derivat oder ein Salz desselben nach Anspruch 1, wobei in der Formel (I) bedeuten: R¹ eine Methylgruppe, R² eine Methylgruppe und A eine Gruppe der Formel

7. Verfahren zur Herstellung eines Rifamycin-Derivats nach Anspruch 1 oder eines Salzes desselben, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Rifamycin-Derivat der Formel (II)

worin bedeuten:

R¹ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Ethylgrupe,

R² eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und

X ein Wasserstoffatom, eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe,

mit einem Amin der Formel umsetzt:

A-H

worin A eine Gruppe der Formel

oder eine Gruppe der Formel

bedeutet, worin R³ für eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht.

8. Antibakterielle Zusammensetzung, die als wirksamen Bestandteil (Wirkstoff) ein Rifamycin-Derivat nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder ein pharmakologisch akzeptables Salz desselben enthält.