DE68924722T2 - Substituiertes Benzoxazinorifamycinderivat, Verfahren zur Herstellung und dieses Derivat enthaltende Bakterizidmittel. - Google Patents
Substituiertes Benzoxazinorifamycinderivat, Verfahren zur Herstellung und dieses Derivat enthaltende Bakterizidmittel.Info
- Publication number
- DE68924722T2 DE68924722T2 DE68924722T DE68924722T DE68924722T2 DE 68924722 T2 DE68924722 T2 DE 68924722T2 DE 68924722 T DE68924722 T DE 68924722T DE 68924722 T DE68924722 T DE 68924722T DE 68924722 T2 DE68924722 T2 DE 68924722T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- derivative
- group
- formula
- rifamycin
- mixture
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- IXSVOCGZBUJEPI-HTQYORAHSA-N Rifalazil Chemical class CO[C@H]1\C=C\O[C@@]2(C)Oc3c(C)c(O)c4c(c5nc6c(cc(cc6=O)N6CCN(CC(C)C)CC6)oc5c(NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H]1C)c4=O)c3=C2O IXSVOCGZBUJEPI-HTQYORAHSA-N 0.000 title 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 title 1
- HJYYPODYNSCCOU-ODRIEIDWSA-N rifamycin SV Chemical class OC1=C(C(O)=C2C)C3=C(O)C=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]1(C)OC2=C3C1=O HJYYPODYNSCCOU-ODRIEIDWSA-N 0.000 claims description 54
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 35
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 13
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 24
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 23
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 20
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 20
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 14
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 11
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 9
- BTVYFIMKUHNOBZ-ZDHWWVNNSA-N Rifamycin S Natural products COC1C=COC2(C)Oc3c(C)c(O)c4C(=O)C(=CC(=O)c4c3C2=O)NC(=O)C(=C/C=C/C(C)C(O)C(C)C(O)C(C)C(OC(=O)C)C1C)C BTVYFIMKUHNOBZ-ZDHWWVNNSA-N 0.000 description 8
- BTVYFIMKUHNOBZ-ODRIEIDWSA-N Rifamycin S Chemical compound O=C1C(C(O)=C2C)=C3C(=O)C=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]1(C)OC2=C3C1=O BTVYFIMKUHNOBZ-ODRIEIDWSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HUUQNWZMQSLPMX-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methylpropyl)piperazine Chemical compound CC(C)CN1CCNCC1 HUUQNWZMQSLPMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- -1 alkali metal salts Chemical class 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 description 7
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 7
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 241000191938 Micrococcus luteus Species 0.000 description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 5
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 5
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 4
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 4
- 241000187480 Mycobacterium smegmatis Species 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 4
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperazine Chemical compound CCN1CCNCC1 WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHKODVWFBKDOML-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-(2-methylpropoxy)phenol Chemical compound CC(C)COC1=CC=CC(N)=C1O PHKODVWFBKDOML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BBFFDSWFNQTFPM-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-ethoxyphenol Chemical compound CCOC1=CC=CC(N)=C1O BBFFDSWFNQTFPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTPJHPJDWIHXLB-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-methoxy-3-methylphenol Chemical compound COC1=CC=C(C)C(N)=C1O ZTPJHPJDWIHXLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDXORTKZTNOXOP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=CC(N)=C1O QDXORTKZTNOXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIYZBVQOAUYAKB-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-propan-2-yloxyphenol Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC(N)=C1O PIYZBVQOAUYAKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDAJSMKPXMYLQC-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-propoxyphenol Chemical compound CCCOC1=CC=CC(N)=C1O FDAJSMKPXMYLQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IFNDEOYXGHGERA-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-methylphenol Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1O IFNDEOYXGHGERA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRXFJKBQZVRPHI-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-nitrophenol Chemical compound COC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1O WRXFJKBQZVRPHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000304886 Bacilli Species 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001646725 Mycobacterium tuberculosis H37Rv Species 0.000 description 2
- 108700035964 Mycobacterium tuberculosis HsaD Proteins 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000012888 bovine serum Substances 0.000 description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- OAIVIYSBZFEOIU-UHFFFAOYSA-N chloroform;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.ClC(Cl)Cl OAIVIYSBZFEOIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YADSGOSSYOOKMP-UHFFFAOYSA-N dioxolead Chemical compound O=[Pb]=O YADSGOSSYOOKMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N guaiacol Chemical compound COC1=CC=CC=C1O LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PBVUSKGIFXCUMR-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylpropoxy)phenol Chemical compound CC(C)COC1=CC=CC=C1O PBVUSKGIFXCUMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOEFFSWKSMRFRQ-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyphenol Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1O MOEFFSWKSMRFRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNCUUYCDKVNVJH-UHFFFAOYSA-N 2-isopropoxyphenol Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC=C1O ZNCUUYCDKVNVJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFSVGKRARHIICJ-UHFFFAOYSA-N 2-propoxyphenol Chemical compound CCCOC1=CC=CC=C1O JFSVGKRARHIICJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000003570 air Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229960001867 guaiacol Drugs 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002075 main ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/18—Bridged systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Rifamycin-Derivat oder Salze desselben, ein Verfahren zur Herstellung desselben und antibakterielle Mittel, die es als wirksame Komponente (Wirkstoff) enthalten. Die vorliegende Erfindung bezieht sich insbesondere auf ein neues Rifamycin-Derivat der Formel (I):
- worin bedeuten:
- R¹ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe,
- R² eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und
- A eine Gruppe der Formel
- oder eine Gruppe der Formel
- worin R³ für eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht,
- oder Salze desselben, ein Verfahren zu seiner Herstellung und antibakterielle Mittel, die es als wirksame Komponente (Wirkstoff) enthalten.
- Das erfindungsgemäße Rifamycin-Derivat ist eine neue Verbindung, die in der Literatur bisher noch nicht beschrieben worden ist.
- Um ein neues verbessertes antibakterielles Mittel zu entwickeln, haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung ein neues Rifamycin-Derivat der Formel (I) synthetisiert:
- worin R¹, R² und A wie oben definiert sind, und die antibakterielle Aktivität und die pharmakologischen Eigenschaften desselben untersucht und als Ergebnis wurde gefunden, daß das neue Rifamycin-Derivat der Formel (I) eine starke antibakterielle Aktivität und ausgezeichnete pharmakologische Eigenschaften aufweist.
- Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Rifamycin- Derivat der Formel (I):
- worin bedeuten:
- R¹ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder Ethylgruppe,
- R² eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und
- A eine Gruppe der Formel
- oder eine Gruppe der Formel
- worin R³ für eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht,
- oder ein Salz desselben.
- Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung des Rifamycin-Derivats der Formel (I), das umfaßt die Umsetzung eines Rifamycinderivats der Formel (II):
- worin bedeuten:
- R¹ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Ethylgrupe,
- R² eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und
- X ein Wasserstoffatom, eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe,
- mit einem Amin der Formel
- A-H
- worin A für eine Gruppe der Formel
- oder eine Gruppe der Formel
- steht, worin R³ eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt.
- Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine antibakterielle Zusammensetzung, die das Rifamycin- Derivat der Formel (I) oder ein pharmakologisch akzeptables Salz desselben als wirksame Komponente (Wirkstoff) enthält.
- Fig. 1 stellt ein Diagramm dar, das die Beziehungen zwischen der Überlebensrate von Mäusen und der Behandlungsdauer in Tests erläutert, bei denen das erfindungsgemäße Rifamycin-Derivat oder andere Testverbindungen an Mäuse, die unter Tuberkulose litten, oral verabreicht wurde.
- Das erfindungsgemäße Rifamycin-Derivat der Formel (I) ist in verschiedenen Arten von organischen Lösungsmitteln, z.B. in halogenierten Kohlenwasserstoffen wie Chloroform, Alkoholen wie Ethanol, Estern wie Ethylacetat, aromatischen Kohlenwasserstoffen wie Benzol und Äthern wie Tetrahydrofuran löslich.
- Beispiele für die Substituenten R² und A in dem erfindungsgemäßen neuen Rifamycin-Derivat der Formel (I) sind folgende:
- Beispiele für R² sind eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine n-Propylgruppe, eine Isopropylgruppe, eine n-Butylgruppe, eine Isobutylgruppe, eine sec-Butylgruppe und eine tert-Butylgruppe.
- Beispiele für die Gruppe A sind
- und
- worin R³ wie oben definiert ist. Zum Beispiel
- Das erfindungsgemäße Rifamycin-Derivat der Formel (I) kann mit einer Base oder mit einer Säure ein Salz bilden. Es kann jede beliebige Base oder Säure verwendet werden, die in der Lage ist, mit dem Rifamycin-Derivat der Formel (I) ein Salz zu bilden. Beispiele für die Salze mit Basen sind (1) Metallsalze, insbesondere Alkalimetallsalze und Erdalkalimetallsalze, (2) das Ammoniumsalz und (3) Aminsalze, insbesondere Salze mit Methylamin, Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Pyrrolidin, Morpholin oder Hexamethylenimin oder dgl. Beispiele für die Salze mit Säuren sind (1) Salze mit Mineralsäuren, wie Schwefelsäure und Chlorwasserstoffsäure, und (2) Salze mit organischen Säuren, wie p-Toluolsulfonsäure, Trifluoroessigsäure und Essigsäure.
- Das erfindungsgemäße Rifamycin-Derivat der Formel (I) kann nach den folgenden Verfahren hergestellt werden:
- (A) Das Rifamycin-Derivat der Formel (I) kann hergestellt werden durch Umsetzung von Rifamycin S mit einer Verbindung der Formel
- worin R¹, R² und A wie oben definiert sind, nach dem Verfahren, wie es von W. Kump et al ["Helv. Chim. Acta", 56, 2348 (1973)] beschrieben ist.
- (B) Das Rifamycin-Derivat der Formel (I) kann hergestellt werden durch Umsetzung des Rifamycin-Derivats der Formel (II):
- worin bedeuten:
- R¹ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe,
- R² eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und
- X ein Wasserstoffatom, eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe,
- gelöst in einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, mit einem Amin der Formel:
- A-H
- worin A wie oben definiert ist, in Gegenwart oder Abwesenheit einer Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, bei einer Temperatur in dem Bereich von -20ºC bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels für 1 h bis 1 Monat und in Gegenwart oder Abwesenheit eines Oxidationsmittels wie Mangandioxid.
- Bei der obengenannten Reaktion wird das Amin der Formel A- H worin A wie oben definiert ist, in einer Menge von 0,5 bis 10 mol, vorzugsweise von 1 bis 4 mol pro mol Rifamycin-Derivat der Formel (II) verwendet, wobei man vorteilhaftere Ergebnisse erhält.
- Beispiele für das in dem obengenannten Verfahren verwendete Reaktionslösungsmittel sind Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, Tetrahydrofuran, Pyridin, Aceton, Ethylacetat, Chloroform, N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und dgl. Unter ihnen werden Pyridin, N,N-Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid bevorzugt verwendet, weil sie günstigere Ergebnisse ergeben.
- Die Reaktionstemperatur liegt in dem Bereich von -20ºC bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels und die bevorzugte Reaktionstemperatur liegt in dem Bereich von -5ºC bis 50ºC, da sie günstigere Ergebnisse ergibt.
- Die Reaktionszeit liegt in der Regel in dem Bereich von 1 h bis 1 Monat. Die optimale Reaktionszeit sollte jedoch bestimmt werden durch Verfolgen des Fortschreitens der Reaktion durch Dünnschichtchromatographie oder dgl., da die Reaktionszeit variiert in Abhängigkeit von den Reaktionsbedingungen, wie Art und Menge des verwendeten Amins, der Anwesenheit oder Abwesenheit eines Oxidationsmittels, Art und Menge des verwendeten Oxidationsmittels und der Reaktionstemperatur.
- Wenn die Reaktion in Gegenwart eines Oxidationsmittels durchgeführt wird, werden Luft, Sauerstoff, Mangandioxid, Bleidioxid, Silberoxid, Kaliumferricyanid, Wasserstoffperoxid und dgl. als Oxidationsmittel verwendet. Unter ihnen werden Mangandioxid, Silberoxid und Kaliumferricyanid bevorzugt verwendet, da sie günstigere Ergebnisse ergeben.
- Das Rifamycin-Derivat der Formel (II), das ein Ausgangsmaterial in dem erfindungsgemäßen Verfahren darstellt, kann hergestellt werden durch Umsetzung von Rifamycin S mit einer Verbindung der Formel:
- worin R¹, R² und X wie oben definiert sind, nach dem von W. Kump et al ["Helv. Chim. Acta", 56, 2348 (1973)] beschriebenen Verfahren.
- Das erfindungsgemäße Rifamycin-Derivat der Formel (I) kann verhältnismäßig leicht aus der Reaktionsmischung isoliert und gereinigt werden. Das heißt, eine überschüssige Menge des Amins der Formel A-H, worin A wie oben definiert ist, und des Reaktionslösungsmittels und dgl. werden aus der Reaktionsmischung entfernt unter Bildung eines Rohprodukts, das dann durch Kristallisation, Säulenchromatographie oder dgl. gereinigt wird. Auf diese Weise kann das gewünschte Rifamycin-Derivat erhalten werden.
- Das erfindungsgemäße Rifamycin-Derivat der Formel (I) kann in ein Rifamycin-Derivat der Formel (III) überführt werden:
- worin R¹, R² und A wie oben definiert sind,
- durch Reduzieren des Rifamycin-Derivats der Formel (I) mit einem Reduktionsmittel wie Ascorbinsäure oder Natriumdithionit.
- Das Rifamycin-Derivat der Formel (III) ist ebenfalls eine neue Verbindung und es weist eine starke antibakterielle Aktivität auf.
- Typische Beispiele für die erfindungsgemäßen Rifamycin-Derivate (I) sind in der Tabelle 1 angegeben. Das Infrarot(IR)-Spektrum wurde nach der Kaliumbromid-Tabletten-Methode bestimmt. Die Dünnschichtchromatographie (TLC) wurde durchgeführt unter Verwendung einer Silicagel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;- Platte für die Dünnschichtchromatographie (20 cm x 20 cm, E. Merck Co.). Das kernmagnetische Resonanz(NMR)-Spektrum wurde in deuteriertem Chloroform unter Verwendung von Tetramethylsilan als internem Standard gemessen. Tabelle 1 Derivat Nr. Kristallform IR-Spektrum (cm&supmin;¹) Chemische Verschiebung des Protons in der eingeführten Aminogruppe (δ, ppm**) Lösungsmittelsystem* Nadeln amorph Tabelle 1 - Fortsetzung Derivat Nr. Kristallform IR-Spektrum (cm&supmin;¹) Chemische Verschiebung des Protons in der eingeführten Aminogruppe (δ, ppm**) Lösungsmittelsystem* amorph Tabelle 1 - Fortsetzung Derivat Nr. Kristallform IR-Spektrum (cm&supmin;¹) Chemische Verschiebung des Protons in der eingeführten Aminogruppe (δ, ppm**) Lösungsmittelsystem* amorph Tabelle 1 - Fortsetzung Derivat Nr. Kristallform IR-Spektrum (cm&supmin;¹) Chemische Verschiebung des Protons in der eingeführten Aminogruppe (δ, ppm**) Lösungsmittelsystem* amorph Tabelle 1 - Fortsetzung Derivat Nr. Kristallform IR-Spektrum (cm&supmin;¹) Chemische Verschiebung des Protons in der eingeführten Aminogruppe (δ, ppm**) Lösungsmittelsystem* Nadeln Fußnoten * Lösungsmittelsystem A: Ethylacetat B: Chloroform/Methanol = 95/5 (Vol./Vol.) C: Chloroform/Methanol = 9/1 (Vol./Vol.) ** Abkürzungen s: Singulett, d: Dublett, t: Triplett, br: breit
- Das erfindungsgemäße Rifamycin-Derivat (I) weist eine starke antibakterielle Aktivität gegenüber Gram-postiven Bakterien und gegenüber Säure-beständigen Bakterien auf.
- Die antibakterielle Aktivität des erfindungsgemäßen Rifamycin-Derivats (I) wurde nach dem Standardverfahren der "Japan Society of Chemotherapy" ["Chemotherapy (Tokyo)", 29, 76 (1981)] bestimmt. Die in bezug auf die typischen Verbindungen erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle 2 angegeben. Wie aus der Tabelle 2 ersichtlich, weist das erfindungsgemäße Rifamycin-Derivat (I) eine starke antibakterielle Aktivität gegenüber Gram-positiven Bakterien und gegenüber Säure-beständigen Bakterien auf. Die Derivat-Nr. in der Tabelle 2 entspricht der Derivat-Nr in der Tabelle 1. Tabelle 2 Minimale Hemmkonzentration (ug/ml) Testorganismus Derivat No. Micrococcus luteus IFO 12708 Bacillus subtilis IFO 3134 Staphylococcus aureus IFO 12732 Escherichia coli IFO 12734 Klebsiella pneumoniae IFO 3512 Mycobacterium smegmatis ATCC 607 Tabelle 2 - Fortsetzung Minimale Hemmkonzentration (ug/ml) Testorganismus Derivat No. Micrococcus luteus IFO 12708 Bacillus subtilis IFO 3134 Staphylococcus aureus IFO 12732 Escherichia coli IFO 12734 Klebsiella pneumoniae IFO 3512 Mycobacterium smegmatis ATCC 607 Tabelle 2 - Fortsetzung Minimale Hemmkonzentration (ug/ml) Testorganismus Derivat No. Micrococcus luteus IFO 12708 Bacillus subtilis IFO 3134 Staphylococcus aureus IFO 12732 Escherichia coli IFO 12734 Klebsiella pneumoniae IFO 3512 Mycobacterium smegmatis ATCC 607 Tabelle 2 - Fortsetzung Minimale Hemmkonzentration (ug/ml) Testorganismus Derivat No. Rifampicin Micrococcus luteus IFO 12708 Bacillus subtilis IFO 3134 Staphylococcus aureus IFO 12732 Escherichia coli IFO 12734 Klebsiella pneumoniae IFO 3512 Mycobacterium smegmatis ATCC 607
- Das erfindungsgemäße Rifamycin-Derivat (I) weist auch eine starke antibakterielle Aktivität gegenüber Tuberkel-Bazillen auf.
- Die antibakterielle Aktivität des Rifamycin-Derivats (I) gegenüber dem Tuberkel-Bacillus wurde wie folgt bestimmt:
- Ein Tuberkel-Bacillus Mycobacterium tuberculosis H&sub3;&sub7;Rv wurde in dem Dubois-Medium kultiviert zur Herstellung einer Suspension, die das Bakterium in einer Konzentration von 1 mg/ml enthielt. Die Suspension wurde dann mit sterilem destilliertem Wasser auf das Zehnfache verdünnt und 0,05 ml der Verdünnung wurden in 2 ml Kirchner-Flüssigkeits-Medium, das 10 Vol.-% Rinderserum enthielt, inokuliert. Die Bewertung der antibakteriellen Aktivität erfolgte auf übliche Weise. Jede Testverbindung wurde mit dem Kirchner-Flüssigkeits-Medium, das 10 Vol.-% Rinderserum enthielt, im Rahmen einer 2-fach-Verdünnungsserie verdünnt. Dann wurde das obengenannte Medium, welches das Bakterium enthielt, zu jeder der Verdünnungen der Testverbindung zugegeben. Nachdem jedes Medium 4 Wochen lang bei 37ºC kultiviert worden war, wurde das Wachstum der Testbakterien mit dem bloßen Auge beobachtet. Die minimale Konzentration der Testverbindung, bei der das Wachstum des Test-Bakteriums vollständig gehemmt (inhibiert) wurde, wurde als minimale Hemmkonzentration genommen.
- Die Ergebnisse sind in den Tabellen 3 und 4 angegeben. Aus den Ergebnissen in den Tabellen 3 und 4 ist zu entnehmen, daß das erfindungsgemäße Rifamycin-Derivat (I) eine starke antibakterielle Aktivität gegenüber den Tuberkel-Bazillen aufweist. Die Derivat Nr. in den Tabellen 3 und 4 entspricht der Derivat-Nr. in der Tabelle 1. Tabelle 3 Derivat No. Minimale Hemmkonzentration (ug/ml) Rifampicin Tabelle 4 Derivat No. Minimale Hemmkonzentration (ug/ml) Rifampicin
- Das erfindungsgemäße Rifamycin-Derivat (I) wird bei oraler Verabreichung leicht absorbiert und ergibt einen hohen Blutspiegel (Gehalt im Blut).
- Die in der Tabelle 1 angegebenen Derivate Nr. 4 und Nr. 11 wurden in einer Dosis von 20 mg/kg jeweils oral an männliche ddY-Mäuse (7 Wochen) verabreicht. Die Konzentration der Testverbindung in dem Plasma wurde unter Anwendung eines Bioassay-Verfahrens unter Verwendung von Micrococcus luteus IFO 12708 als Assay-Bakterium auf die übliche Weise bestimmt. Die Ergebnisse waren folgende: Für das Derivat Nr. 4 betrugen die Konzentrationen in dem Plasma nach 1 h, 3 h, 5 h und 8 h ab der Verabreichung jeweils 17,0 ug/ml, 13,3 ug/ml, 14,5 ug/ml bzw. 4,2 ug/ml. Für das Derivat Nr. 11 betrugen die Konzentrationen in dem Plasma 1 h, 3 h, 5 h und 8 h nach der Verabreichung jeweils 17,3 ug/ml, 16,2 ug/ml, 13,8 ug/ml bzw. 10,1 ug/ml.
- Das erfindungsgemäße Rifamycin-Derivat (I) weist einen ausgezeichneten Effekt auf bei der Behandlung von Mäusen, die unter einer künstlich hervorgerufenen Tuberkulose litten.
- Ein Test zur Bestimmung des therapeutischen Effekts des Rifamycin-Derivats (I) auf die Tuberkulose bei Verwendung von Mäusen ist nachstehend angegeben.
- Es wurden Gruppen von 20 männlichen ddY-Mäusen (5 Wochen) alt) verwendet. Ein Tuberkel-Bazillus, Mycobacterium tuberculosis H&sub3;&sub7;Rv wurde in dem Dubois-Medium kultiviert zur Herstellung einer konzentrierten Suspension des Bakteriums und 0,2 ml der Suspension (Anzahl der lebensfähigen Bakterien: 2,4 x 10&sup8;) wurden in die Kaudal-Vene der Mäuse inokuliert, um sie mit Tuberkulose zu infizieren. Es wurde eine Suspension jeder Testverbindung in einer 2,5 gew.- %igen wäßrigen Lösung von Gummiarabicum, die 0,2 Gew.-% Tween 80 enthielt, hergestellt. Die Behandlung wurde am Tag nach der Infektion begonnen. Die Suspension der Testverbindung wurde in einer Dosis von 0,2 ml, d.h. von 200 ug/Maus oral an die Mäuse verabreicht. Als Kontrolle wurde eine 2,5 gew.-%ige wäßrige Lösung von Gummiarabicum, die 0,2 Gew.-% Tween 80 enthielt, die jedoch keine Testverbindung enthielt, den Mäusen verabreicht. Die Behandlung wurde einmal am Tage und für 6 Tage einer Woche durchgeführt. Der therapeutische Effekt wurde bestimmt auf der Basis der verlängerten Lebensdauer der Mäuse, die mit Tuberkulose infiziert worden waren.
- Die Ergebnisse sind in der Fig. 1 dargestellt. In der Fig. 1 gibt der Punkt a den Zeitpunkt an, zu dem die Mäuse infiziert wurden, und der Punkt b gibt den Zeitpunkt an, zu dem mit der Behandlung begonnen wurde. Aus den Ergebnissen der Fig. 1 ist zu ersehen, daß bei der Behandlung unter Verwendung des erfindungsgemäßen Derivats Nr. 8 38 Tage nach Beginn der Behandlung keine tote Maus festgestellt wurde. Daraus ergibt sich, daß das Derivat Nr. 8 einen ausgezeichneten therapeutischen Effekt aufweist im Vergleich zu Rifampicin als Vergleichs-Arzneimittel und dem in US-PS 4 690 919 beschriebenen Derivat A mit der nachstehend angegebenen Formel. Andererseits wird für das in US-PS 4 690 915 beschriebene Derivat B mit der nachstehend angegeben Formel und für das in EP 0253340 beschriebene Derivat C mit der nachstehend angegeben Formel bestätigt, daß sie in einem therapeutischen Test dem Rifampicin in bezug auf ihre therapeutische Wirkung unterlegen sind.
- Derivat A: R&sup5;: -OH, R&sup6; und R&sup8;: -H und R&sup7;:
- Derivat B: R&sup5;, R&sup6; und R&sup8;: -H und R&sup7;:
- Derivat C: R&sup5; und R&sup6;: -H, R&sup7;:
- und
- R&sup8;: -C&sub2;H&sub5;
- Außerdem wurde der obengenannte Test zur Behandlung von Mäusen, die mit Tuberkulose infiziert worden waren, wiederholt, wobei diesmal jedoch Gruppen von 10 männlichen ddY-Mäusen verwendet wurden, zur Bestimmung der Überlebensrate der Mäuse am 40. Tag nach Beginn des Tests. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 5 angegeben. Tabelle 5 Testverbindung Überlebensrate (%) Kontrolle (keine Verabreichung) Derivat Nr. Rifampicin
- Was die Gruppen angeht, denen das erfindungsgemäße Derivat Nr. 4, Nr. 13 oder Nr. 17 verabreicht worden war, so wurde keine tote Maus festgestellt. Andererseits betrug die Überlebensrate der Kontrollgruppe, der kein Arzneimittel verabreicht worden war, 30 % und die Überlebensrate der Gruppe, der Rifampicin verabreicht worden war, betrug 80 %. Die Ergebnisse zeigen, daß das erfindungsgemäße Rifamycin-Derivat (I) als Arzneimittel gegen Tuberkulose sehr wirksam ist.
- Außerdem wiesen die in der Tabelle 1 angegebenen Rifamycin-Derivate keine Toxizität auf, wenn sie in einer Dosis von 1000 mg/kg an Mäuse oral verabreicht wurden. Die Ergebnisse zeigen, daß das erfindungsgemäße Rifamycin-Derivat (I) eine niedrige Toxizität aufweist.
- Die antibakteriellen Mittel, die das Rifamycin-Derivat (I) als wirksamen Bestandteil (Wirkstoff) enthalten, können in Form irgendeines beliebigen Präparats für die orale oder rektale oder sonstige parenterale Verabreichung vorliegen. Beispiele für geeignete Präparat-Formen sind Tabletten, Kapseln, Granulate, Sirupe, Suppositorien, Salben und dgl. Träger, die für die Präparate mit dem erfindungsgemäßen antibakteriellen Mittel verwendet werden, sind organische oder anorganische pharmazeutische Träger entweder in festem oder flüssigem Zustand, die unter üblichen Bedingungen inaktiv sind und für die orale oder rektale oder sonstige parenterale Verabreichung geeignet sind. Zu Beispielen für den Träger gehören kristalline Cellulose, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche oder tierische Fette oder Öle, Gummis und Polyalkylenglycol. Der Gehalt an dem Rifamycin-Derivat (I) in dem Präparat variiert von 0,2 bis 100 Gew.-%. Das erfindungsgemäße antibakterielle Mittel kann einen anderen (weiteren) pharmazeutischen Bestandteil (Komponente), beispielsweise ein anderes (weiteres) antibakterielles Mittel, enthalten, das mit dem Rifamycin-Derivat (I) kompatibel (verträglich) ist. In diesem Fall ist das Rifamycin-Derivat (I) nicht notwendigerweise der Hauptbestandteil des Präparats.
- Das erfindungsgemäße antibakterielle Mittel wird in einer solchen Dosis verabreicht, daß die gewünschte Aktivität ohne irgendeine Nebenwirkung erzielt wird. Obgleich die tatsächliche Dosis je nach Beurteilung des Arztes festgelegt werden sollte, beträgt eine übliche Dosis 10 mg bis 10 g, vorzugsweise 20 mg bis 5 g, bezogen auf das Rifamycin-Derivat (I) pro Tag für Erwachsene. Das erfindungsgemäße antibakterielle Mittel kann in einer pharmazeutischen Dosierungseinheit verwendet werden, die 1 mg bis 5 g, vorzugsweise 3 mg bis 1 g einer wirksamen Komponente (Wirkstoff) enthält.
- Die vorliegende Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben und erläutert. Es ist jedoch selbstverständlich, daß die vorliegende Erfindung auf diese Beispiele nicht beschränkt ist und daß verschiedene Abänderungen und Modifikationen vorgenommen werden können, ohne daß dadurch der Rahmen der vorliegenden Erfindung verlassen wird.
- In den Beispielen entspricht die Derivat-Nr. der Derivat- Nr. in Tabelle 1. Das Mischungsverhältnis zwischen den Lösungsmitteln, die als Eluierungsmittel in der Säulenchromatographie oder als Entwickler in der Dünnschichtchromatographie verwendet wurden, ist angegeben als Volumenverhältnis (Vol./Vol.).
- Zu einer gerührten Mischung von 50 ml Wasser, 150 ml Äther und 15,0 g 2-Methoxyphenol wurden 12,7 ml 61 %-ige Salpetersäure zugetropft und die Mischung wurde 15 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Ätherschicht wurde von der wäßrigen Schicht getrennt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nachdem das Trocknungsmittel abfiltriert worden war, wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silical-Säulenchromatographie unter Verwendung von Wakogel C-200 gereinigt (Eluierungsmittel: Chloroform/n-Hexan (1:1)], wobei man 4,72 g 2-Methoxy-6-nitrophenol erhielt.
- Zu einer Suspension von 4,72 g 2-Methoxy-6-nitrophenol in einem Gemisch von 100 ml Wasser und 30 ml Methanol wurden 29,3 g Natriumdithionit zugegeben. Die Mischung wurde bei 60ºC gerührt, bis eine einheitliche und farblose Lösung entstanden war. Zu der Reaktionsmischung wurde eine gesättigte wäßrige Natriumchloridlösung zugegeben. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nachdem das Trocknungsmittel abfiltriert worden war, wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei man 3,65 g rohes 2- Amino-6-methoxyphenol erhielt.
- Eine Lösung von 18,65 g Rifamycin S und 3,65 g des rohen 2-Amino-6-methoxyphenols in 400 ml Toluol wurde 12 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem die unlöslichen Substanzen abfiltriert worden waren, wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde in 300 ml Ethanol gelöst. Zu der Lösung wurden 59,0 g Mangandioxid zugegeben und die Mischung wurde 7 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Mangandioxid wurde unter Verwendung eines Filterhilfsmittels abfiltriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Wakogel C-200 gereinigt [Eluierungsmittel: Chloroform/Methanol (99 : 1)], wobei man 10,15 g 6'-Methoxybenzoxazinorifamycin erhielt. Dünnschichtchromatographie: Rf = 0,21, dunkelbrauner Fleck [Träger: Silicagel, Entwickler: Chloroform-Aceton (9/1)].
- Zu einer Lösung von 8,0 g 6'-Methoxybenzoxazinorifamycin, das auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 synthetisiert worden war, in 30 ml Dimethylsulfoxid wurden 0,46 ml Pyrrolidin und 1,5 g Mangandioxid zugegeben und die Mischung wurde 5 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch Zugabe von Ethylacetat verdünnt und die unlöslichen Substanzen wurden abfiltriert. Dann wurde das Filtrat nacheinander mit Wässer und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nachdem das Trocknungsmittel abfiltriert worden war, wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde zweimal durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt unter Verwendung von Wakogel C-200 [Eluierungsmittel: Ethylacetat für die erste Reinigung und Chloroform/Methanol (99/1) für die zweite Reinigung] und das Produkt wurde aus einem Gemisch von Ethylacetat und n- Hexan kristallisiert, wobei man 0,42 g des Derivats Nr. 1 erhielt.
- Zu einer Lösung von 6,49 g 6'-Methoxybenzoxazinorifamycin, das auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 synthetisiert worden war, in 60 ml Dimethylsulfoxid wurden 1,77 ml N-Methylpiperazin und 3,0 g Mangandioxid zugegeben und die Mischung wurde 24 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 2 behandelt und der Rückstand wurde zweimal gereinigt durch Silicagel-Säulenchromatographie [Eluierungsmittel: Chloroform/Methanol (95/5)] und in einem Gemisch von Ethylacetat und n-Hexan kristallisiert, wobei man 0,56 g des Derivats Nr. 2 erhielt.
- Zu einer Lösung von 5,0 g 6'-Methoxybenzoxazinorifamycin, das auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 synthetisiert worden war, in 50 ml Dimethylsulfoxid wurden 1,05 g N-Isobutylpiperazin und 2,5 g Mangandioxid zugegeben und die Mischung wurde 4 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 2 behandelt, gereinigt und kristallisiert, wobei man 0,70 g des Derivat Nr. 3 erhielt.
- Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 wurden 25,8 g 2- Ethoxyphenol nitriert und die resultierende Nitroverbindung wurde reduziert, wobei man 10,9 g rohes 2-Amino-6- ethoxyphenol erhielt.
- Eine Lösung von 49,5 g Rifamycin S und 10,9 g des rohen 2- Amino-6-ethoxyphenols in 1 l Toluol wurde 18 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem die unlöslichen Substanzen abfiltriert worden waren, wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Nachdem der Rückstand in 300 ml Ethanol gelöst worden war, wurden 15,0 g Mangandioxid zugegeben und die Mischung wurde 24 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Mangandioxid wurde unter Verwendung eines Filterhilfsmittels abfiltriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt [Eluierungsmittel: Chloforoform/Methanol (99/1)] und das resultierende Produkt wurde aus einem Gemisch von Ethylacetat und n-Hexan kristallisiert, wobei man 35,6 g 6'-Ethoxybenzoxazinorifamycin erhielt. Dünnschichtchromatographie: Rf = 0,52, dunkelbrauner Fleck [Träger: Silicagel, Entwickler: Chloroform/Aceton (7/3)].
- Zu einer Lösung von 3,24 g 6'-Ethoxybenzoxazinorifamycin, wie es in Beispiel 5 erhalten worden war, in 30 ml Dimethylsulfoxid wurden 0,65 ml Pyrrolidin und 1,5 g Mangandioxid zugegeben und die Mischung wurde 24 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 2 behandelt, wobei man 0,89 g des Derivats Nr. 4 erhielt.
- Zu einer Lösung von 3,0 g 6'-Ethoxybenzoxazinorifamycin, wie es in Beispiel 5 erhalten worden war, in 30 ml Dimethylsulfoxid wurden 0,48 ml N-Methylpiperazin und 1,5 g Mangandioxid zugegeben und die Mischung wurde 24 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 3 behandelt, gereinigt und kristallisiert, wobei man 0,51 g des Derivats Nr. 5 erhielt.
- Zu einer Lösung von 5,0 g 6'-Ethoxybenzoxazinorifamycin, wie es in Beispiel 5 erhalten worden war, in 50 ml Dimethylsulfoxid wurden 0,84 ml N-Ethylpiperazin und 2,5 g Mangandioxid zugegeben und die Mischung wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 2 behandelt und der resultierende Rückstand wurde zweimal gereinigt durch Silicagel-Säulenchromatographie [Eluierungsmittel: Chloroform- Methanol (98/2)] und in einem Gemisch von Ethylacetat und n-Hexan kristallisiert, wobei man 1,40 g des Derivats Nr. 6 erhielt.
- Zu einer Lösung von 4,0 g 6'-Ethoxybenzoxazinorifamycin, wie es in Beispiel 5 erhalten worden war, in 40 ml Dimethylsulfoxid wurden 0,72 g N-Isobutylpiperazin und 2,0 g Mangandioxid zugegeben und die Mischung wurde 6 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 2 behandelt und der resultierende Rückstand wurde dreimal gereinigt durch Silicagel-Säulenchromatographie [Eluierungsmittel: Chloroform/Methanol (Volumenverhältnis 97/3)] und in einem Gemisch von Ethylacetat und n-Hexan kristallisiert, wobei man 0,17 g des Derivats Nr. 7 erhielt.
- Zu einer Lösung von 5,0 g 6'-Ethoxybenzoxazinorifamycin, wie es in Beispiel 5 erhalten worden war, in 50 ml Dimethylsulfoxid wurde 1,0 g N-Isobutylpiperazin und 2,5 g Mangandioxid zugegeben und die Mischung wurde 3 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 2 behandelt, wobei man 0,74 g des Derivats Nr. 8 erhielt.
- Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 wurden 20,0 g 2-n- Propoxyphenol nitriert und die resultierende Nitroverbindung wurde reduziert, wobei man 10,6 g rohes 2-Amino-6-n- propoxyphenol erhielt.
- Eine Lösung von 44,2 g Rifamycin S und 10,6 g des rohen 2- Amino-6-n-propoxyphenols in 800 ml Toluol wurde 12 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem die unlöslichen Substanzen abfiltriert worden waren, wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Nachdem der Rückstand in 500 ml Ethanol gelöst worden war, wurden 20,0 g Mangandioxid zugegeben und die Mischung wude 24 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Mangandioxid wurde unter Verwendung eines Filterhilfsmittels abfiltriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt [Eluierungsmittel: Chloroform/Methanol (99/1)] und das resultierende Produkt wurde aus einem Gemisch von Ethylacetat und n-Hexan umkristallisiert, wobei man 22,1 g 6'-n-Propoxybenzoxazinorifamycin erhielt. Dünnschichtchromatographie: Rf = 0,50, dunkelroter Fleck [Träger: Silicagel, Entwickler: Chloroform/Aceton (7/3)].
- Zu einer Lösung von 5,0 g 6'-n-Propoxybenzoxazinorifamycin, wie es in Beispiel 11 erhalten worden war, in 50 ml Dimethylsulfoxid wurden 0,74 ml Pyrrolidin und 2,5 g Mangandioxid zugegeben und die Mischung wurde 3 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 2 behandelt, gereinigt und kristallisiert, wobei man 1,19 g des Derivats Nr. 9 erhielt.
- Zu einer Lösung von 5,0 g 6'-n-Propoxybenzoxazinorifamycin, wie es in Beispiel 11 erhalten worden war, in 50 ml Dimethylsulfoxid wurden 1,01 g N-Isobutylpiperazin und 2,5 g Mangandioxid zugegeben und die Mischung wurde 24 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 2 behandelt, gereinigt und kristallisiert, wobei man 0,97 g des Derivats Nr. 10 erhielt.
- Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 wurden 24,8 g 2- Isopropoxyphenol nitriert und die resultierende Nitroverbindung wurde reduziert, wobei man 16,0 g rohes 2-Amino-6- isopropoxyphenol erhielt.
- Eine Lösung von 66,7 g Rifamycin S und 16,0 g des rohen 2- Amino-6-isopropoxyphenols in 1 l Toluol wurde 13 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem die unlöslichen Substanzen abfiltriert worden waren, wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Nachdem der Rückstand in 700 ml Ethanol gelöst worden war, wurden 30 g Mangandioxid zugegeben und die Mischung wurde 24 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Mangandioxid wurde unter Verwendung eines Filterhilfsmittels abfiltriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie zweimal gereinigt [Eluierungsmittel: Chloroform/Methanol (99/1)], wobei man 25,9 g 6'-Isopropoxybenzoxazinorifamycin erhielt. Dünnschichtchromatographie: Rf = 0,49, dunkelbrauner Fleck [Träger: Silicagel, Entwickler: Chloroform-Aceton (7/3)].
- Zu einer Lösung von 5,0 g 6'-Isopropoxybenzoxazinorifamycin, wie es in Beispiel 14 erhalten worden war, in 50 ml Dimethylsulfoxid wurden 0,59 ml Pyrrolidin und 2,5 g Mangandioxid zugegeben und die Mischung wurde 24 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 2 behandelt, gereinigt und kristallisiert, wobei man 1,68 g des Derivats Nr. 11 erhielt.
- Zu einer Lösung von 5,0 g 6'-Isopropoxybenzoxazinorifamycin, wie es in Beispiel 14 erhalten worden war, in 50 ml Dimethylsulfoxid wurden 0,90 ml N-Ethylpiperazin und 2,5 g Mangandioxid zugegeben und die Mischung wurde 2 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 9 behandelt, gereinigt und kristallisiert, wobei man 1,57 g des Derivat Nr. 12 erhielt.
- Zu einer Lösung von 5,0 g 6'-Isopropoxybenzoxazinorifamycin, wie es in Beispiel 14 erhalten worden war, in 50 ml Dimethylsulfoxid wurden 1,01 g N-Isobutylpiperazin und 2,5 g Mangandioxid zugegeben und die Mischung wurde 7 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 2 behandelt, gereinigt und kristallisiert, wobei man 1,29 g des Derivats Nr. 13 erhielt.
- Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 wurden 20,0 g 2- Isobutoxyphenol nitriert und die resultierende Nitroverbindung wurde reduziert, wobei man 7,5 g rohes 2-Amino-6- isobutoxyphenol erhielt.
- Eine Lösung von 29,3 g Rifamycin S und 7,5 g des rohen 2- Amino-6-isobutoxyphenols in 600 ml Toluol wurde 7 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem die unlöslichen Substanzen abfiltriert worden waren, wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Nachdem der Rückstand in 300 ml Ethanol gelöst worden war, wurden 15,0 g Mangandioxid zugegeben und die Mischung wurde 24 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Mangandioxid wurde unter Verwendung eines Filterhilfsmittels abfiltriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silicalgel-Säulenchromatographie gereinigt [Eluierungsmittel: Chloroform/Methanol (99/1)], wobei man 9,88 g 6'-Isobutoxybenzoxazinorifamycin erhielt. Dünnschichtchromatographie: Rf = 0,59, dunkelroter Fleck [Träger: Silicagel, Entwickler: Ethylacetat].
- Zu einer Lösung von 5,0 g 6'-Isobutoxybenzoxazinorifamycin, wie es in Beispiel 18 erhalten worden war, in 50 ml Dimethylsulfoxid wurden 1,0 g N-Isobutylpiperazin und 2,5 g Mangandioxid zugegeben und die Mischung wurde 2 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 2 behandelt, gereinigt und kristallisiert, wobei man 0,84 g des Derivats Nr. 14 erhielt.
- Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 wurden 10,0 g 2- Methoxy-5-methylphenol nitriert und die resultierende Nitroverbindung wurde reduziert, wobei man 2,6 g rohes 2- Amino-3-methyl-6-methoxyphenol erhielt.
- Eine Lösung von 11,8 g Rifamycin S und 2,6 g des rohen 2- Amino-3-methyl-6-methoxyphenols in 250 ml Toluol wurde 14 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem die unlöslichen Substanzen abfiltriert worden waren, wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Nachdem der Rückstand in 250 ml Ethanol gelöst worden war, wurden 6,0 g Mangandioxid zugegeben und die Mischung wurde 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Mangandioxid wurde unter Verwendung eines Filterhilfsmittels abfiltriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silicalgel- Säulenchromatographie gereinigt [Eluierungsmittel: Chloroform/Methanol (99/1)], wobei man 6,3 g 6'-Methoxy-3'-methylbenzoxazinorifamycin erhielt. Dünnschichtchromatographie: Rf = 0,50, dunkelbrauner Fleck [Träger: Silicagel, Entwickler: Chloroform/Aceton (7/3)].
- Zu einer Lösung von 3,0 g 6'-Methoxy-3'-methylbenzoxazinorifamycin, wie es in Beispiel 20 erhalten worden war, in 30 ml Dimethylsulfoxid wurden 0,6 ml Pyrrolidin und 1,5 g Mangandioxid zugegeben und die Mischung wurde 5,5 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 2 behandelt, gereinigt und kristallisiert, wobei man 0,56 g des Derivats Nr. 15 erhielt.
- Zu einer Lösung von 3,0 g 6'-Methoxy-3'-methylbenzoxazinorifamycin, wie es in Beispiel 20 erhalten worden war, in 30 ml Dimethylsulfoxid wurden 0,80 ml N-Methylpiperazin und 1,5 g Mangandioxid zugegeben und die Mischung wurde 7 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 3 behandelt, gereinigt und kristallisiert, wobei man 1,21 g des Derivats Nr. 16 erhielt.
- Zu einer Lösung von 4,0 g 6'-Methoxy-3'-methylbenzoxazinorifamycin, wie es in Beispiel 20 erhalten worden war, in 40 ml Dimethylsulfoxid wurden 1,37 g N-Isobutylpiperazin und 2,0 g Mangandioxid zugegeben und die Mischung wurde 6 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 2 behandelt, gereinigt und kristallisiert, wobei man 2,37 g des Derivats Nr. 17 erhielt.
- Außer den in den Beispielen verwendeten Bestandteilen (Komponenten) können auch andere Bestandteile (Komponenten), wie sie in der Beschreibung angegeben sind, in den Beispielen verwendet werden, wobei im wesentlichen die gleichen Ergebnisse erhalten werden.
Claims (8)
1. Rifamycin-Derivat der Formel (I):
worin bedeuten:
R¹ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine
Ethylgruppe,
R² eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und
A eine Gruppe der Formel
oder eine Gruppe der Formel
worin R³ für eine Alkylgruppe mit 1 bis 5
Kohlenstoffatomen steht;
oder ein Salz desselben.
2. Rifamycin-Derivat oder ein Salz desselben nach
Anspruch 1, wobei in der Formel (I) bedeuten:
R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R² eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und
A eine Gruppe der Formel
oder eine Gruppe der Formel
worin R³ für eine Alkylgruppe mit 3 bis 5
Kohlenstoffatomen steht.
3. Rifamycin-Derivat oder ein Salz desselben nach
Anspruch 1, wobei in der Formel (I) bedeuten:
R¹ ein Wasserstoffatom,
R² eine Ethylgruppe und
A eine Gruppe der Formel
4. Rifamycin-Derivat oder ein Salz desselben nach
Anspruch 1, wobei in der Formel (I) bedeuten:
R¹ ein Wasserstoffatom,
R² die Ethylgruppe und
A eine Gruppe der Formel
5. Rifamycin-Derivat oder ein Salz desselben nach
Anspruch 1, wobei in der Formel (I) bedeuten:
R¹ ein Wasserstoffatom,
R² eine Isopropylgruppe und
A eine Gruppe der Formel
6. Rifamycin-Derivat oder ein Salz desselben nach
Anspruch 1, wobei in der Formel (I) bedeuten:
R¹
eine Methylgruppe,
R² eine Methylgruppe und
A eine Gruppe der Formel
7. Verfahren zur Herstellung eines Rifamycin-Derivats
nach Anspruch 1 oder eines Salzes desselben, dadurch
gekennzeichnet, daß man ein Rifamycin-Derivat der Formel
(II)
worin bedeuten:
R¹ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine
Ethylgrupe,
R² eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und
X ein Wasserstoffatom, eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom oder eine
Nitrogruppe,
mit einem Amin der Formel umsetzt:
A-H
worin A eine Gruppe der Formel
oder eine Gruppe der Formel
bedeutet, worin R³ für eine Alkylgruppe mit 1 bis 5
Kohlenstoffatomen steht.
8. Antibakterielle Zusammensetzung, die als wirksamen
Bestandteil (Wirkstoff) ein Rifamycin-Derivat nach einem
der Ansprüche 1 bis 6 oder ein pharmakologisch akzeptables
Salz desselben enthält.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP6701488 | 1988-03-18 | ||
JP63239288 | 1988-09-24 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE68924722D1 DE68924722D1 (de) | 1995-12-14 |
DE68924722T2 true DE68924722T2 (de) | 1996-04-18 |
Family
ID=26408219
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE68924722T Expired - Lifetime DE68924722T2 (de) | 1988-03-18 | 1989-03-15 | Substituiertes Benzoxazinorifamycinderivat, Verfahren zur Herstellung und dieses Derivat enthaltende Bakterizidmittel. |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4965261A (de) |
EP (1) | EP0333176B1 (de) |
CN (1) | CN1020610C (de) |
CA (1) | CA1293503C (de) |
DE (1) | DE68924722T2 (de) |
ES (1) | ES2088870T3 (de) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5756466A (en) | 1994-06-17 | 1998-05-26 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme |
US7122525B2 (en) * | 2001-11-21 | 2006-10-17 | Activbiotics, Inc. | Targeted therapeutics and uses thereof |
US7078399B2 (en) * | 2001-12-13 | 2006-07-18 | Activbiotics, Inc. | Sulfhydryl rifamycins and uses thereof |
EP1663107A4 (de) * | 2003-08-22 | 2010-06-23 | Activbiotics Pharma Llc | Rifamycin-analoga und ihre verwendungen |
WO2005058231A2 (en) * | 2003-12-10 | 2005-06-30 | Activbiotics, Inc. | Rifamycin analogs and uses thereof |
CN1918172B (zh) * | 2003-12-23 | 2011-09-14 | 活跃生物工艺学公司 | 利福霉素类似物及其用途 |
US7202246B2 (en) * | 2004-06-09 | 2007-04-10 | Cumbre Pharmaceuticals Inc. | Spiro-rifamycin derivatives targeting RNA polymerase |
CA2574307A1 (en) * | 2004-07-22 | 2006-02-02 | Cumbre Pharmaceuticals Inc. | Rifamycin derivatives for treating microbial infections |
EP1968600A4 (de) | 2005-12-14 | 2009-07-15 | Activbiotics Pharma Llc | Rifamycin-analoga und ihre verwendungen |
WO2008008480A2 (en) * | 2006-07-12 | 2008-01-17 | Cumbre Pharmaceuticals Inc. | Nitroheteroaryl-containing rifamycin derivatives |
US7884099B2 (en) | 2007-11-16 | 2011-02-08 | Cumbre Ip Ventures, L.P. | Quinolone carboxylic acid-substituted rifamycin derivatives |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL130099C (de) * | 1963-10-11 | |||
US4005077A (en) * | 1965-08-24 | 1977-01-25 | Ciba-Geigy Corporation | Antibiotically active compounds |
US4690919A (en) * | 1984-01-04 | 1987-09-01 | Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Benzoxazinorifamycin derivative, process for preparing the same and antibacterial agent containing the same |
JPS63183587A (ja) * | 1985-02-05 | 1988-07-28 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | ベンゾキサジノリフアマイシン誘導体 |
JP2544375B2 (ja) * | 1986-07-14 | 1996-10-16 | 鐘淵化学工業株式会社 | アルキル置換ベンゾキサジノリフアマイシン誘導体 |
-
1989
- 1989-03-15 DE DE68924722T patent/DE68924722T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-03-15 EP EP89104620A patent/EP0333176B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-03-15 CA CA000593857A patent/CA1293503C/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-03-15 ES ES89104620T patent/ES2088870T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-03-16 US US07/324,499 patent/US4965261A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-03-17 CN CN89101432A patent/CN1020610C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE68924722D1 (de) | 1995-12-14 |
EP0333176A3 (de) | 1991-03-20 |
EP0333176B1 (de) | 1995-11-08 |
CN1020610C (zh) | 1993-05-12 |
CN1036576A (zh) | 1989-10-25 |
ES2088870T3 (es) | 1996-10-01 |
EP0333176A2 (de) | 1989-09-20 |
US4965261A (en) | 1990-10-23 |
CA1293503C (en) | 1991-12-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE68919650T2 (de) | 3'-Hydroxysubstituiertes Benzoxazinorifamycinderivat, Verfahren zu seiner Herstellung und dieses enthaltendes antibakterielles Mittel. | |
DE3787586T2 (de) | Alkylsubstituiertes Benzoxazinorifamycinderivat, Verfahren zu seiner Herstellung und dieses enthaltendes antibakterielles Mittel. | |
DE69017479T2 (de) | Azabicycloheptenderivate und ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Arzneimittel und diese enthaltende Zubereitungen. | |
CH648037A5 (de) | Imidazo-rifamycin-derivate mit antibakterieller wirksamkeit. | |
DD141520A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer derivate von 4-amino-5-alkylsulfonyl-ortho-anisamiden | |
DE3001328C2 (de) | ||
DE2812625A1 (de) | Oximderivate der 3-acetoxymethyl-7- aminothiazolyl-acetamido-cephalosporansaeure, ihre herstellung und pharmazeutische mittel | |
DE68924722T2 (de) | Substituiertes Benzoxazinorifamycinderivat, Verfahren zur Herstellung und dieses Derivat enthaltende Bakterizidmittel. | |
EP0153636B1 (de) | Metalliceniumsalze und deren Verwendung als Cytostatica bei der Krebsbekämpfung | |
DE2455353C3 (de) | Substituierte a -Aminooxvcarbonsäurehydrazidderivate und ihre Säureadditionssalze sowie ihre Verwendung vnd Verfahren zur Herstellung derselben | |
DE2804508C2 (de) | Epimere 4"-substituierte Aminoderivate des Oleandomycins und deren Verwendung als antibakterielle Wirkstoffe | |
DE2653257A1 (de) | Neue kondensierte pyrimidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als entzuendungshemmende und die gerinnung des blutes hemmende arzneimittel | |
DE2804517C3 (de) | Epimere 4"-substituierte Aminoderivate des Oleandomycins und deren Verwendung bei der Bekämpfung von Bakterien | |
DE2429290A1 (de) | Tricyclische kondensierte imidazolderivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
CH621554A5 (de) | ||
DE2724478C2 (de) | 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on-derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
DE2716172C2 (de) | Bis(6-[(hexahydro-1H-azepin-1-yl)-methylenamino]-penicillanoyloxy)-methan, seine Herstellung und dieses enthaltendes Arzneimittel | |
EP0088323B1 (de) | Imidazothiadiazolalkencarbonsäureamide, neue Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln | |
EP0049683A2 (de) | Imidazo-Rifamycine, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Präparate sowie ihre Verwendung | |
CH512510A (de) | Verfahren zur Herstellung von in 3-Stellung durch eine unsubstituierte oder substituierte Aminogruppe substituierten Derivaten von Rifamycin-S und Rifamycin-SV | |
DE2519077B2 (de) | 3-Amino-4^,6,7-tetrahydroindazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
CH615442A5 (en) | Process for the preparation of 17alpha,21-diesters of 17alpha,21-dihydroxysteroids of the pregnane series | |
DE1670539C3 (de) | Diacylthiamine und Verfahren zu deren Herstellung | |
DE2831332A1 (de) | Vinyloxyimino-derivate der 7-aminothiazolyl-acetamidocephalosporansaeure, ihre herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen | |
DE3784883T2 (de) | Fluor enthaltende makrolid-verbindungen, pharmazeutische zusammensetzungen, welche diese enthalten und ihre verwendung fuer die herstellung von arzneimitteln. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8364 | No opposition during term of opposition | ||
8327 | Change in the person/name/address of the patent owner |
Owner name: ACTIVBIOTICS,INC., LEXINGTON, MASS., US |