DE2716172C2 - Bis(6-[(hexahydro-1H-azepin-1-yl)-methylenamino]-penicillanoyloxy)-methan, seine Herstellung und dieses enthaltendes Arzneimittel - Google Patents

Bis(6-[(hexahydro-1H-azepin-1-yl)-methylenamino]-penicillanoyloxy)-methan, seine Herstellung und dieses enthaltendes Arzneimittel

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DE2716172C2 DE2716172A DE2716172A DE2716172C2 DE 2716172 C2 DE2716172 C2 DE 2716172C2 DE 2716172 A DE2716172 A DE 2716172A DE 2716172 A DE2716172 A DE 2716172A DE 2716172 C2 DE2716172 C2 DE 2716172C2
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Description

Gegenstand der Erfindung sind das im Anspruch 1 bezeichnete Bis(6-[(hexahydro-lH-azepin-l-yl)-methylenamino]-penicillanoyloxy)-methan und seine Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren, sowie Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen und Arzneimittel, die die neue Verbindung oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze als Wirkstoff enthalten und zur Behandlung von an Infektionskrankheiten leidenden Patienten geeignet sind.
Bis(6-[(hexahydro-lH-azepin-l-yl)-methylenamino]-penicillanoyloxy)-methan entspricht der Formel
H2C-CH2-CH2
—CH=N H
H2C-CH2-CH2
H2C-CH2-CH2
N-CH=N H
H2C-CH2-CH2
(D
30
35
40
45
und stellt mit seinen pharmazeutisch annehmbaren Salzen wertvolle Verbindungen für die Human- und Veterinärmedizin dar.
Beispiele für pharmazeutisch annehmbare, nicht toxische Säuren sind Chlorwasserstoff- und BromwasserstofTsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfosäure, Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Citronensäure, Weinsäure und Maleinsäure.
Es ist bekannt, daß gewisse 6-Aminopenicillansäuren und deren Salze wertvolle Antibiotika sind, die jedoch vom Magen-Darm-Trakt nur in geringem Umfang resorbiert werden. Bestimmte leicht hydrolysierbare Ester von 6-Amidinopenicillansäuren, wie Acyloxymethylester, werden zwar gut absorbiert, sind aber ziemlich toxisch, wenn sie parenteral verabreicht werden.
Der Bis-ester gemäß der Erfindung und seine pharmazeutisch annehmbaren Salze werden gut resorbiert, wenn sie oral verabreicht werden, und sind bei parenteraler Anwendung nichttoxisch. Nach der Resorption wird Bis(6-[(hexahydro-l H-azepin-lyl)-methylenamino]-penicillanoyloxy)-methan durch enzymatische Hydrolyse in die entsprechende Penicillansäure übergeführt und bewirkt überraschend hohe Blutspiegelwerte an 6-(Hexahydro-1 H-azepin-l-yO-methylamino-penicillansäure. Außerdem ist die erfindungsgemäße Verbindung in chemischer Hinsicht überraschend stabiler als die entsprechende freie Säure und der aus der DE-OS 20 55 531 bekannte Pivaloylmethylester und dessen Hydrochlorid.
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in an sich bekannter Weise hergestellt. Gemäß einer ersten Austuhrungsform a) werden 2 Mol eines Salzes der Amidinopenicillansäure der Formel II mit 1 Mol einer Verbindung der Formel III entsprechend dem nachstehend angeführten Reaktionsschema zur erfindungsgemäßen Verbindune der Formel I umgesetzt:
50
55
60
65
H2C Cxi2 CH2
N—CH=N H H
^J i S H2C—CH2—CH2
rf
N-
+ CH2XX'
(D + MX + MX'
00
COO~MH
dabei steht M+ für ein Kation wie Na+, K+, 1/2 Ca++, NHj oder (C2Hs)3NH+ und X und X' sind gleiche oder unterschiedliche Gruppen, die abgespaltet werden, wie CL, Br, I oder die p-Toluylsulfonyloxygruppe. Die Umset-15 zung wird in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Ν,Ν-Dimeihylformamid, Aceton oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, gewöhnlich bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 6O0C durchgeführt.
Gemäß einer zweiten Ausführungsform b) des Herstellungsverfahrens wird l,l-Bis(6-aminopenicillanoyloxy)-methan der Formel
20 H2N H H V /
-N
H2N H H
-N
Il \ ο ο
CH2 O
Il ο
mit 2 Moi eines reaktionsfähigen Derivats eines Arnids oder Thioamids der Forme!
H7C-CH2-CH2
N-CH=Z H2C-CH2-CH2
in der Z für SauerstofToder Schwefel steht, umsetzt, um die gewünschte Verbindung der Formel I zu erhalten. Beispiele für reaktionsfähige Derivate des Amids oder Thioamids der Formel V sind folgende Verbindungen:
H2C — CHj—CH2
N+ = CH-Cl H2C-CH2-CH2
Cl Iminiumchlorid
H2C-CH2-CH2
N+ = CH-O-H2C-CH2-CH2
C2H5
BET Iminiumäther
H2C — CH2 — CH2
N+ = CH-S-C2H5 / H2C — CH2 — CH2
BFT Iminiumthioäther
H2C-CH2-CH2 S-C2H5
\ κ
N-CH
H2C--CH2—CH, S-C2H5
Thioamidacetal
Diese Umsetzungen sind bekannt, ζ. B. aus der GB-PS 1293 590, in der im einzelnen auch die Bedeutung der Bezeichnung »Reaktionsfähiges Derivat einer Verbindung der Formel V« erörtert ist.
Gemäß einer dritten Ausführungsform c) werden Verbindungen der allgemeinen Formel 1 dadurch erhalten, daß man l.l-Bisio-amino-penicillanoyloxyJ-methan der Formel IV zunächst mit einer Verbindung der Formel
NH·HX"
HC-Y —R
in der X" ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor, Y Sauerstoff oder Schwefel und Reine niedere Alkyl-oder Benzy!gruppe bedeuten, umsetzt, wobei die WasserstoiTatome der 6-Aminogruppen in der Verbindung der IV durch die Gruppe der Formel R-O-CH= oder R-S-CH= substituiert werden. Dann wird dem Reaktionsgemisch ohne isolierung des Reaktionsproduktes Cyclohexamethylenamin der Formel
H2C-CH2-CH2 \ NH
H2C-CH2-CH2
25
zusetzt und dadurch die gewünschte Verbindung der Formel I erhalten. Als niedere Alkylgruppe wird eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen bezeichnet.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem inerten, organischen Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Äthylacetat oder Benzol bei Raumtemperatur oder niedrigen Temperaturen durchgeführt. Der erste Teil der Umsetzung verläuft sehr rasch, und nach dem Zusatz des Cyclohexamethylsnamins wird uas Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur oder darunter gebracht, bis die Umsetzung beendigt ist.
Bei einer vierten Ausführungsform d) wird ein Ester der Formel
H2C-CH2-CH2
N-CH = N H H2C-CH2-CH2 X
(vm)
COOCH2X
in der X wie oben definiert ist, mit einem Salz der Formel II zur gewünschten Verbindung der Formel I umgesetzt. Die Umsetzung erfolgt in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. in Ν,Ν-Dimethylformamid, Aceton oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, üblicherweise bei einer Temperatur von etwa O bis etwa 600C.
Die Ausgangsverbindungen der Formeln II, III, IV, V, VI, VII und VIII sind bekannt oder können analog den bekannten Verbindungen hergestellt werden.
Das Umsetzungsprodukt der Formel I wird auf übliche Weise gereinigt und isoliert und gegebenenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Salz überfuhrt.
Das Arzneimittel nach der Erfindung für die Behandlung von Infektionskrankheiten in der Human- und Veterinärpraxis enthält als Wirkstoff mindestens eine Verbindung aus der Gruppe der Verbindung der Formel I und ihrer oben definierten Salze, zusammen mit festen oder flüssigen, pharmazeutischen Trägern und/oder Verdünnungs- bzw. Streckungsmitteln.
Die Menge des therapeutischen 'Wirkstoffs kann im Verhältnis zum Träger schwanken und 1 bis 95 Gew.-% betragen. Die Mischungen können zu verschiedenen pharmazeutischen Verabreichungsformen, wie Tabletten, Pillen, Dragees, Suppositorien, Kapseln, Tabletten mit verzögerter Wirkstoffabgabe oder Suspensionen und nicht-wäßrige Salben und Cremes verarbeitet werden, mit Hilfe von üblichen pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen organischen oder anorganischen festen oder flüssigen Trägern und/oder Verdünnungsmitteln, wie Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche und tierische Fette und Öle, Gummen, Poiyalkylenglykol oder Puffer.
Die Verbindung der Formel I kann mit einer oder mit beiden basischen Hälfte(n) Salze bilden. Sie ist in Wasser nur schwach löslich. Für Präparate für Injektionszwecke wird daher bevorzugt ein Salz der Verbindung der Formel L, z. B. das Dihydrochiorid verwendet.
Eine Suspension fur orale Behandlung kann 10 bis 100 mg WirkstoflVml eines nicht-wäßrigen Trägermittels enthalten.
40
45
50
55
60
65
In der Humantherapie wird das Arzneimittel Erwachsenen zweckmäßigerweise in Doseneinheiten, die 50 mg bis 2500 mg, vorzugsweise 250 bis 1000 mg Wirkstoff, gerechnet als Verbindung der Formel I, enthalten, einmal oder mehrmals täglich in geeigneten Intervallen verabreicht.
Unter dar Bezeichnung »Dosiseinheit« ist eine einheitliche, das heißt einzige Dosis zu verstehen, die einem Patienten vertbreicht und leicht gehandhabt und verpackt werden kann, wobei sie als physikalisch stabile Einheitsdosis vorliegt, die entweder den Wirkstoff als solchen oder eine Mischung dieses Wirkstoffes mit festen oder flüssigen pharmazeutischen Streckungsmitteln, Trägern, Lösungsmitteln und/oder Hilfcstoffen enthält.
Eine Tagesdosis macht vorzugsweise 0,25 bis 5 g Verbindung der Formel I oder eine äquivalente Menge eines S?'^es dieser Verbindung der oben definierten Art, zwei- bis viermal täglich verabreicht, aus. ίο Für Injektionszwecke kann eine verschlossene Ampulle, Phiole oder ein ähnlicher Behälter vorgesehen werden, die/der eine parenteral annehmbare, wässerige oder ölige, injizierbare Lösung oder Dispersion des Wirk- '■] stoffes als Dosiseinheit enthält. 1A
Die parenteralen Präparate sind besonders für eine Behandlung von Zuständen, bei welchen ein rasches ;,j
Ansprechen auf die Behandlung wünschenswert ist, von Bedeutung. Bei der kontinuierlichen Therapie von :.ι
Patienten, die an Infektionskrankheiten leiden, können Tabletten oder Kapseln auf Grund der verlängerten Wir- :|
kung, die bei oraler Verabreichung des Wirkstoffes vor allem mit Tabletten mit verzögerter Wirkstoffabgabe ;
erhalten wird, die geeignete Form des Arzneimittels darstellen. .'
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.
in Beispiel 1 j
Bis(6-[(hexahydro-l H-azepin-l-yl)-methylenamino]-penicillanoyloxy)-methan-dihydrochlorid
Einer Suspension von 6,94 g des Natriumsalzes von 6-[(Hexahydro-l H-azepin-l-yl)-methylenamino]-penicil- "i
lansäure in 70 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurden 1,76 ml Chlorjodmethan zugesetzt, und das Reaktionsge- ·'■!
misch wurde 144 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden 250 ml Äthylacetat zugefügt, und das ;
Gemisch wurde mit Wasser (4 x 50 ml) und 25 ml gesättigter, wässeriger Natriumchloridlösung extrahiert. ; 1
Hierauf wurden 100 ml Wasser zugesetzt, und der scheinbare pH-Wert der Mischung, die gerührt wurde, wurde !
durch Zusatz von 4 η Salzsäure auf 2,5 eingestellt. Die wässerige Phase wurde abgetrennt, mit 25 ml Äther gewä- '\-\
sehen, filtriert und gefriergetrocknet, wobei ein amorphes Produkt erhalten wurde, das aus Wasser/Propanol-2 }y.
kristallisiert wurde. Fp. 198-2000C. '
IR-Spektrum (KBr): starke Banden bei 1790, 1765 und 1680 cm"1. NMR-Spektrum (D2O): Signale bei δ = ■■.·!
1,58 (S), 1,64 (s), 1,5-2,1 (m), 3,5-3,9 (m), 4,78 (s), 5,56 (d, J = 4), 5,72 (d, J = 4), 6,03 (bs), 8,06 (bs) ppm. ,j
Als interner Standard wurde das Natriumsalz von 3-Trimethylsilylpropansulfonsäure verwendet.
I
Beispiel 2 £
St Bisio-Khexahydro-lH-azepin-l-yl^methylenarninoJ-penicillanoyloxyJ-rnethan ''■$
Das gemäß Beispiel 1 erhaltene Dihydrochlorid wurde in Wasser gelöst: Die Lösung wurde mit Athylacetat ΐ|
und dann unter Rühren bis zum Erreichen eines pH-Wertes von etwa 7 mit Natriumbicarbonatlösung versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei die Titelverbindung in Form eines gelben Öles, das beim Abkühlen aus Äther kristallisierte, erhalten wurde. Fp. 127-131°C (Zers.).
Beispiel 3
Bisiö-^hexahydro-lH-azepin-l-yO-methylenaminoJ-penicillanoyloxyi-methan-dihydrochlorid
Einer eisgekühlten Lösung von 1,43 g 1-Thioformyl-hexamethylenimin in 20 ml trockenem Methylenchlorid wurden 1,90 g Triäthyloxonium-tetrafluorborat zugesetzt. Die Lösung wurde 1/2 h lang bei Raumtemperatur gerührt und dann in einem Eisbad gekühlt. Eine eiskalte Lösung von 2,22 g Bis(6-aminopenicil!anoyloxy)-methan und 1,80 ml Ν,Ν-Diisopropyläthylamin in 20 ml trockenem Methylenchlorid wurde zugesetzt und die Reaktionsmischung langsam im Vakuum bei einer Temperatur von etwa 00C eingeengt. Nach etwa 3 h war das gesamte Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde dreimal mit je 100 ml Diäthyläther extrahiert und der Diäthylätherauszug getrocknet und mit Holzkohle behandelt. Dann wurden 100 ml Wasser zugesetzt, der scheinbare pH-Wert wurde durch Zusatz von 4 η Salzsäure auf 2,5 eingestellt und die wäßrige Phase gefriergetrocknet. Das amorphe Pulver wurde aus Methanol/Propanol kristallisiert. Das NMR-Spektrum der erhaltenen Verbindung war mit dem in Beispiel 1 beschriebenen Spektrum identisch.
Das verwendete 1-Thioformyl-hexamethylenimin war folgendermaßen hergestellt worden: Eine Lösung von 9,92 g Hexamethylenimin in 100 ml Diäthyläther wurde auf einem Eisbad gekühlt und langsam mit 10 mi Äthylthioformiat versetzt. Die Mischung wurde 18 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Der Diäthyläther wurde abgedampft und der Rückstand im Vakuum destilliert. Kp. 89-9O°C, 0,13 mbar.
Beispiel 4
65
Bis(6-[hexahydro-lH-azepin-l-yI)-methylenamino]-penicillanoyloxy)-methan-dihydrochlorid
Zu einer Lösung von 2,22 g Bis(6-aminopenicillanoyloxy)-methan und 3,2 ml Triäthylamin in 10 ml trocke-
'; nem, alkoholfreiem Chloroform wurden tropfenweise bei einer Temperatur von etwa -20°C 2,0 g I-Chlorme-•i! thylen-hexamethyleniminiumchlorid in 10 ml trockenem, alkoholfreiem Chloroform gegeben. Nach Stchenlasp sen während von 1/2 h bei -200C wurde die Temperatur innerhalb von 15 miit auf O0C gebracht. Die Lösung 'it; wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit 150 ml Diäthyläther verrührt und ungelöstes Triiithy- ■Ά laminhydrochlorid abfiltriert. Dann wurden 50 ml Wasser zugesetzt, der scheinbare pH-Wert wurde durch :0 Zusatz von 4n Salzsäure auf 2,5 eingestellt und die wäßrige Phase gefriergetrocknet, wobei ein amorphes Pulver !■■.! erhalten wurde, das aus Methanol/Propanol-2 kristallisiert wurde. Dabei wurde eine Verbindung erhalten, deren S5I NMR-Spektrum ^it dem in Beispiel 1 beschriebenen Spektrum identisch war.
'.'' Das l-Chlormetiiylen-hexamethyleniminiumchlorid war folgendemaßen hergestellt worden: 12,7 g 1-For-
',;i mylhexamethylenimin wurden in 250 ml trockenem Diäthyläther gelöst. Unter Rühren und Kühlen wurden
ii, tropfenweise 8,5 ml Oxalylchlorid in 50 ml trockenem Diäthyläther zugesetzt, und die Mischung wurde über
Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das ausgefallene Iminiumchlorid wurde abfiltriert, mit trockenem Diäthyläther gewaschen und in einen Exsikkator eingebracht.
Das Ausgangsmaterial, 1-Formylhexamethylenimin, wurde aus Hexamethylenimin und Chloral hergestellt (GB-PS 1293 590).
■' Beispiel 5
i Bisio-Khexahydro-lH-azepin-l-yO-methylenaminol-penicillanoyloxyi-methan-dihydrochlorid
7; 2n
i■· Eine Suspension von 6,94 g des Natriumsalzes von 6-[(Hexahydro-lH<azepin-l-yl)-methylenamino]-penicil-
;'." lansäure 70 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurde mit 5,0 ml Dijodmethan versetzt und das Reaktionsgemisch 48 h
;t bei Raumtemperatur gerührt. Die entstandene Verbindung wurde entsprechend der in Beispiel 1 beschriebenen
■>■'' Arbeitsweise isoliert. Ihr NMR-Spektrum war mit dem in Beispiel 1 beschriebenen identisch.
Beispiel 6
•ι Bis(6-[(hexahydrc"lH-azepin-l-yl>methylenamino]-penicillanoyloxy)-methan-dihydrochlorid
4 Einer Lösung von 4,4 g Bis(6-aminopenicillanoyloxy)-methan in 100 ml trockenem Äthylacetat wurden 2,5 g
|3 Isopropylformidathydrochlorid zugesetzt. Die Suspension wurde 1/2 h lang bei Raumtemperatur gerührt und
;: dann in einem Eisbad gekühlt. Hierauf erfolgte ein Zusatz von 2,2 ml Hexamethylenimin, und die Reaktionsmi-
ί; schung wurde über Nacht auf einer Temperatur von 00C gehalten und dann filtriert. Das Filtrat wurde mit 100 ml
i'| Wasser versetzt und der scheinbare pH-Wert der Mischung durch Zusatz von 4n Salzsäure auf 2,5 eingestellt.
it? Die wässerige Phase wurde abgetrennt und gefriergetrocknet. Das erhaltene amorphe Pulver wurde aus Metha-
^ nol/Propanol-2 kristallisiert. Die Verbindung war mit der in Beispiel 1 beschriebenen Verbindung identisch.
5 Beispiel 7
Λ Bis(6-[hexahydro-l H-azepin-l-yl^methylenaminoJ-peniciUaaoyloxyJ-methan-dihydrochlorid
ρ Einer Lösung von 2,22 g BisCo-aminopenicillanoyloxyVmethan und 1,7 ml Ν,Ν-Diisopropyläthylaipin in
fe 35 ml trockenem Chloroform wurden bei 0°C 2,5 gN-Formylhexamethylenimin-dimethylsulfat-Komplexzuge-
jf setzt, und das Reaktionsgemisch wurde 20 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde eingedampft,
der Rückstand in 200 ml Äther aufgenommen und der Niederschlag abfiltriert. Dann wurden 100 ml Wasser zugesetzt, der scheinbare pH-Wert wurde durch Zusatz von 4 η Salzsäure auf 2,5 eingestellt und die wässrige Phase abgetrennt und gefriergetrocknet, wobei ein amorphes Pulver erhalten wurde, das aus Methanol/Propanol-2 kristallisierte. Die Verbindung war mit der in Beispiel 1 beschriebenen Verbindung identisch.
Beispiel 8
Bisio-Khexahydro-lH-azepin-l-ylJ-methylenaminol-penicillanoyioxyVmethan-dihydrochlorid
Eine Lösung von 3,94 g Chlormethyl-o-Khexahydro-lH-azepin-l-yO-methylenaminol-peniciHanat in 50 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurde mit 3,5 g Natriumsalz von 6-[(Hexahydro-lH-azepin-l-yl)-methylenamino]-penicillansäure versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 48 h lang bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 150 ml Äthylacetat verdünnt und viermal mit je 25 ml Wasser extrahiert. Der organischen Phase wurden 50 ml Wasser zugesetzt, und der pH-Wert der wässerigen Phase wurde durch Zugabe von 4n Salzsäure auf 2,5 eingestellt. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und ergab nach Gefriertrocknung die gewünschte Verbindung in Form eines amorphen Pulvers, das aus Methanol/Propanol-2 kristallisierte und mit der in Beispiel 1 beschriebenen Verbindung identisch war.
Das Ausgangsmaterial Chlormethyl-6-[(hexahydro-l H-azepüi-l-yl)-methylenainino]-peniciUanat-hydrochlorid wurde wie folgt hergestellt: Einer Lösung von 32,5 g 6-[(Hexahydro-lH-azepin-l-yl)-methylenamino]-penicillansäure und 20 ml trockenem Triäthylamin in 150 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurden 70 ml Chloriodmethan zugesetzt, und das Gemisch wurde 2 h lang gerührt. Dann wurden 450 ml Wasser zugegeben und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wässerige Phase ^rurde mit Äther extrahiert (4 x 150 ml), Phosphatpuffer mit einem pH-Wert von 5,5 (2 x 300 ntf) und mit 100 ml Wasser extrahiert Die organische Phase wurde mit 200 ml Wasser versetzt und der scheinbare pH-Wert der Mischung mit 4n Salzsäure auf 2.5 eingestellt Die
wS-sserige Thase wurde isoliert und ergab nach Gefriertrocknen ein amorphes Pulver, das aus Methanol/Äther kristallisierte.
IR-Spektrum (KBr): starke Banden bei 1780,1750 und 1680 cm"1. NMR-Spektrum (CD3OD): Signale bei δ = 1,60 (si, 1,76 (S), 1,5-2,2 (m), 3,5-4,0 (m), 4,64 (s), 5,58 (d, J = 4), 5,70 (d, J = 4), 5,85 (d, J = 6,5), 5,99 (d, J = 6,5), 8,23 (bs) ppm, mit TMS als internen Standard.
Versuchsbericht
Es wurde die Stabilität von zwei erfindungsgemäßen Verbindungen untersucht und mit der Stabilität von Verbindungen nach dem Stand der Technik verglichen.
Die Versuche wurden mit folgenden Verbindungen ausgeführt:
A) erfindungsgemäß
IS - Bis(6-[(hexahydro-l H-azepin-l-yO-methylenaminoJ-penicillanoyloxyJ-methan, »Bis-mecillinam«
'Probe Nr. KH 7320 b),
Bis(6-[(hexahydro-l H-azepin-i-yl)-methylenamino]-penicillanoyloxy)-methan-dihydrochlorid, »Bismecillinam · 2HCI« (Probe Nr. KH 7305 b),
B) Stand der Technik
6-[(Hexahydro-l H-azepin-l-yl)-methylenamino]-penicillansäure, »Mecillinam« (Proben Nr. JT 427), Pivaloyloxymethyl-o-Khexahydro-lH-azepin-l-yO-methylenaminol-penicillanat, »Pivmecillinam« (Probe Nr. OH 67 B),
- Pivaloyloxymethyl-6-[(hexahydro-l H-azepin-l-yO-methylenaminoJ-penicillanat-hydrochlorid, »Piv mecillinam · HC1« (Probe Nr. TS 330).
Vor dem Stabilitätsvergleich wurde die Reinheit der eingesetzten Verbindungen bzw. Proben iodometrisch ermittelt.
Der Stabilitätsversuch wurde in der Weise ausgeführt, daß die Proben in luftdicht verschlossenen Ampullen längere Zeit bei 500C oder L-1Ji 800C aufbewahrt wurden, und in bestimmten Zeitabständen die Wirksamkeit der Verbindungen, bezogen auf die ursprüngliche Wirksamkeit vor Beginn der Lagerung, bestimmt wurde. Es wurden folgende Ergebnisse erzielt:
Tabelle 1
Stabilität der freien Basen Bis-mecillinam und Pivmecillinam - Lagerungstemperatur 500C
Pivmecillinam Lagerup.gszeii, ά Alicephon Wlrhimlipll V. Wirksamkeit, %
40 OH 67 B 81
97% 14 weiß 100 74
28 weiß 98 63
42 weiß 97 37
Bis-mecillinam 56 weiß 76 23
45 KH 7320 b 70 weiß 76 10
100% 10 weiß 99 95
17 weiß 99 91
38 weiß 99 76
Tabelle 2 91 weiß 99 66
50 Stabilität der Hydrochloride 183 weiß 98 64
Probe Nr. und Reinheit
Pivmecillinam · HCl von Bis-mecillinam und Pivmecillinam - Lagerungstemperatur 800C
55 TS 330 Lagerungszeit, d Aussehen
100% 13 weiß
26 hellbraun
60 39 hellbraun
69 braun
Bis-mecillinam ■ 2 HCl 88 carbonisiert
131 carbonisiert
KH 7305 b 11 weiß
65 98% 30 hellbraun
77 hellbraun
112 braun
141 braun
Tabelle 3
Stabilität vou Mecillinam und Bis-merillinam-dihydrochlorid - Lagerungstemperatur 8G°C
Probe Nr. und Reinheit Lagerungszeit, d Aussehen Wirksamkeit, %
Mecillinam 2 87
JT 427 4 82
100% 7 53
Bis-mecillinam · 2 HCl 11 weiß 95
KH 7305 b 30 hellbraun 91
98% 77 hellbraun 76
112 braun 66
141 braun 64
Der Vergleich zeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen Bis-mecillinam und sein Dihydrochlorid eine überlegen bessere Stabilität aufweisen als die Vergleichssubstanzen.
So zeigt Bis-mecillinam nach 6 Monaten bei 500C noch 98 % und nach über 4 Monaten bei 800C noch 64 % der ursprünglichen Wirksamkeit, während die Wirksamkeit bei Pivmecillinam nach 2 1/3 Monaten bereit auf 76% und bei Meiiiiinam nach nur 7 Tagen auf fast die Käifts, 53 %, abgenommen hatte, Das Hydrochlorid von Pivmecillinam war nach 88 Tagen bei 800C carbonisiert und zeigte nur noch 23 % der ursprünglichen Wirksamkeit, während das Dihydrochlorid von Bis-mecillinam uach 141 Tagen bei 80°C zwar braun, aber nicht carbonisiert war und noch 64 % der ursprünglichen Wirksamkeit aufwies.
Diese Stabilität ist überraschend.
25 30 35 40 45 50
6C

Claims (3)

Patentansprüche:
1. Bis(6-[(hexahydro-lH-azepin-l-yl)-methylenamino]-penicillanoyloxy)-methan und dessen Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder
a) 2 Mol eines Salzes der Amidinopenicillansäure der Formel
H2C-CH2-CH2
XN—CH=N H
/ H2C — CH2— CH2
(Π)
COO-M+
in der M+ ein Kation bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel CH2XX' (III) umsetzt, in der X und X' gleiche oder verschiedene abspaltbare Gruppen sind, oder
b) l,l-Bis(6-aminopenicillanoyloxy)-methan der Formel
(IV)
mit 2 Mol eines reaktionsfähigen Derivats des Amids oder Thioamids der allgemeinen Formel
H2C — CH2 — CH2
N-CH=Z / H2C — CH2—CH2
(V)
in der Z für Sauerstoff oder Schwefel steht, umsetzt, oder
c) das l,l-Bis(6-aminopenicillanoyloxy)-methan der Formel (IV) mit einer Verbindung der Formel
NH·HX"
Il
HC-Y —R
(VI)
in der X" ein Halogenatom, Y Sauerstoff oder Schwefel und R eine niedere Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe bedeuten, umsetzt und dem Reaktionsgemisch ohne Isolierung des Reaktionsproduktes Cyclohexamethylamin der Formel
H2C-CH2-CH2 \ NH
H2C-CH2-CH2
zusetzt, oder
(VII)
d) einen Ester der Formel
H2C-CH2-CH2
XN —CH=T=N H H H2C-CH2-CH2
COOCH2X
10
in der X wie oben definiert ist, mit einem Salz tier Formel Π umsetzt,
und die erhaltene Verbindung nach Anspruch 1 als solche oder in Form eines Sab.es mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure isoliert
3. Arzneimittel für die Behandlung von Infektionskrankheiten, enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung nach Anspruch 1 zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder üblichen Hilfsstoffen.
15
20
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