DE3001328C2 - - Google Patents

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DE3001328C2
DE3001328C2 DE3001328A DE3001328A DE3001328C2 DE 3001328 C2 DE3001328 C2 DE 3001328C2 DE 3001328 A DE3001328 A DE 3001328A DE 3001328 A DE3001328 A DE 3001328A DE 3001328 C2 DE3001328 C2 DE 3001328C2
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    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system

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Description

Die Erfindung betrifft neue 3-β-Amino-nortropan-Derivate, insbesondere neue 3-Benzoylamino- und 3-Heteroaroylamino-nortropane, die in 8-Stellung substituiert sind, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Derivate enthaltende Arzneimittel.
Die neuen 3-β-Amino-nortropan-Derivate entsprechen der Formel
worin R entweder
  • - einen Benzylrest, wobei dann A-CO-
    • · einen 5-Pyrimidinylcarbonyl-Rest der Formel
    • · einen Benzoyl-Rest der Formel
    • · einen Benzoyl-Rest der Formel worin das Restepaar (R₄, R₅) eine der Bedeutungen (CF₃CONH, Br), (CF₃CONH, Cl), (CH₃O, CH₃O), (CH₃O, H) hat, oder
    • · einen durch die Gruppen oder Atome 2,3-Dimethoxy, 3,5-Dimethoxy, 2,3,4-Trimethoxy, 2-Methoxy-3,5-dibrom-4-amino substituierten Benzoylrest bezeichnet, oder
  • - einen p-monosubstituierten Benzylrest der Formel worin R₇ eine Methyl-, Methoxygruppe oder ein Brom- oder Chloratom bedeutet, wobei dann A-CO- den 2-Amino-4-methoxy-5-pyrimidinylcarbonylrest der Formel oder
  • - eine 2-Methyl-thiophen- oder 3-Methyl-thiophen- Gruppierung, wobei dann A-CO- einen 2-Methoxy-4-amino-5-brombenzoylrest bedeutet, oder
  • - eine 2-Methyl-thiophen-, 3-Methyl-thiophen- oder 2-Methyl-furan- Gruppe, wobei dann A-CO- einen 2-Methoxy-4-amino-5-chlor-benzoylrest bedeutet.
Zu bemerken ist, daß in der Formel (I) die Gruppe A-CO-NH äquatorial steht und die einen solchen Substituenten in äquatorialer Stellung tragenden Nortropane mit β bezeichnet werden.
Zum Gegenstand der Erfindung gehören ebenso die Säureadditionssalze der vorgenannten Verbindungen mit pharmazeutisch annehmbaren Mineral- oder organischen Säuren.
Die Verbindungen der Formel (I) werden nach dem erfindungsgemäßen Verfahren in an sich bekannter Weise durch Kondensieren von Säuren der Formel
A-COOH (II)
worin A-CO- die gleichen Bedeutungen wie A-CO in Formel (I) hat, mit den β-3-Amino-nortropanen der Formel
worin R die gleiche Bedeutung wie in Formel (I) hat, erhalten.
Die Verbindungen der Formel (II), die der speziellen Formel
entsprechen, worin R eine Methoxy- oder Äthoxygruppe bedeutet, können in an sich bekannter Weise durch Verseifen der Verbindung der Formel
worin R₈ die gleichen Bedeutungen wie in der Formel (IIa) hat und R₉ eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, erhalten werden.
Die Verbindungen der Formel (IV), worin das Restepaar (R₈, R₉) die Bedeutungen (OCH₃, CH₃) und (OC₂H₅, C₂H₅) annimmt, können nach einer dreistufigen Synthese erhalten werden, die im Behandeln von 2-Amino-5-äthoxycarbonyl-4-hydroxy-pyrimidin in Lösung in einem basischen organischen Lösungsmittel, wie Pyridin, mit einem Säureanhydrid (z. B. Essigsäureanhydrid), dann im Umsetzen des so erhaltenen Produkts mit einem Chlorierungsmittel, vorzugsweise Phosphoroxychlorid, und schließlich im Einwirkenlassen von Natriummethylat oder Natriumäthylat in Lösung in Methanol bzw. Äthanol auf das anfallende Rohprodukt besteht.
Die Verbindung der Formel (III), worin R die Benzylgruppe bedeutet, stammt aus der Reduktion des Oxims des N-Benzyl-nortropin-3-ons der Formel
mit Natrium in Amylalkohol
Andere Verbindungen der Formel (III) können nach einer zweistufigen Synthese erhalten werden, die im Kondensieren von 2-Chlormethyl-thiophen, 3-Chlormethyl-thiophen, 2-Chlormethyl-furan oder des Chlorids der Formel
worin R₇ die gleiche Bedeutung wie in Formel (I) hat, mit den Verbindungen der Formel
worin R₁₀ die Methyl- oder Äthoxygruppe bedeutet, vorzugsweise unter Rückfluß in einem organischen Lösungsmittel, wie Aceton, Acetonitril oder DMF in Gegenwart von Kaliumcarbonat oder Triäthylamin, dann in der Hydrolyse der Acetyl- oder Carbäthoxygruppe besteht.
Die Verbindungen der Formel (VII) können nach einer zweistufigen Synthese erhalten werden, die im Behandeln der Verbindung der Formel (III), worin R die Benzylgruppe bedeutet, mit Acetylchlorid oder Chlorameisensäureathylester in Tetrahydrofuran und in Gegenwart einer organischen Base, wie Pyridin oder Triäthylamin, dann in der Hydrogenolyse des erhaltenen Produkts, beispielsweise in Gegenwart von 10% Pd/C in Äthanol bei einer Temperatur von 60°C und unter einem Druck von 15 bar, besteht.
Die Verbindungen der Formel (I), in der die Gruppe A-CO- die Gruppierung der Formel
bedeutet, können ebenso durch Kondensation der Verbindungen der Formel (VIa), worin R₇ = CH₃, CH₃O, Br oder Cl, mit der Verbindung der Formel
erhalten werden.
Diese Kondensation erfolgt vorzugsweise nach demselben Verfahren wie für die oben beschriebene Synthese von Verbindungen der Formel (III), worin R nicht die Benzylgruppe ist.
Die Verbindung der Formel (VIII) kann durch Hydrogenolyse - vorzugsweise in saurem Medium in Gegenwart von 10% Pd/C bei Raumtemperatur unter einem Druck von 90 mbar und in alkoholischem Medium - der Verbindung der Formel
erhalten werden.
Diese letztere Verbindung kann nach dem oben für die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) (Methode der gemischten Anhydride) beschriebenen Verfahren durch Kondensieren der Säure der Formel
mit der Verbindung der Formel (III), worin R eine Benzylgruppe ist, hergestellt werden.
Die Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (I) können nach üblichen Methoden erhalten werden. Beispielsweise wird die Säure, wie Chlorwasserstoff-, Oxal-, Malein- oder Fumarsäure, den Verbindungen der Formel (I) in Basenform in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie z. B. Äthanol, zugesetzt.
Die folgenden Herstellungen sind lediglich zur Veranschaulichung der Erfindung wiedergegeben.
Beispiel 1 β-(2,3-Dimethoxybenzoyl)-3-amino-N-benzyl-nortropan(I), Kennziffer 64
Zu einer Lösung von 10 g 2,3-Dimethoxybenzoesäure(II) in 100 ml auf 0°C gekühltem Tetrahydrofuran gibt man 7,82 ml Triethylamin, dann 5,25 ml Chlorameisensäureethylester. Man rührt eine Stunde bei 0°C, danach gibt man 11,88 g b-3-Amino-N-benzyl-nortropan(III) zu. Unter Aufrechterhalten des Rührens läßt man die Reaktionsmischung in 2 Stunden auf Umgebungstemperatur kommen. Nach der Filtration dampft man das Lösungsmittel ab, nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf, wäscht mit Kohlensäurewasser, dann mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und verdampft das Lösungsmittel. Der Rückstand wird aus Isopropylether kristallisiert. Das Produkt wird in Ethylacetat umkristallisiert. Man erhält 18 g des erwünschten Produkts.
Ausbeute: 85%
Schmelzpunkt: 78°C
Summenformel: C₂₃H₂₈N₂O₃ + 2/3 H₂O
Molekulargewicht: 392,48
Elementaranalyse:
berechnet:
C 70,38, H 7,50, N 7,14 (%)
gefunden:
C 70,23, H 7,39, N 7,04 (%).
Die in der folgenden Tabelle I aufgeführten Verbindungen der Formel (I) können analog der obigen Arbeitsweise, jedoch ausgehend von den entsprechenden Reaktionskomponenten, hergestellt werden.
Beispiel 2 β-(2-Amino-4-methoxy-5-pyrimidinylcarbonyl)-3-amino-N-p- chlorbenzyl-nortropan (I), Kennziffer 8 1. Stufe: β-(2-Amino-4-methoxy-5-pyrimidinylcarbonyl)-3-amino-nortropan (VIII)
Man hydrogenolysiert im Autoklaven bei Raumtemperatur und unter einem Druck von 90 mbar in Gegenwart von 25 g 10% Pd/C eine Lösung von 148,5 g β-[(2-Amino-4-methoxy-pyrimidinyl)- 5-carbonyl]-3-amino-N-benzyl-nortropan-Maleat [(I), erhalten gemäß Beispiel 1,
Schmp.: 185°C,
Summenformel: C₂₀H₂₅N₅O₂ + 1/6 H₂O,
Elementaranalyse:
ber.:
C 64,84, H 6,89, N 18,91%;
gef.:
C 64,62, H 6,86, N 19,35%]
in 1500 ml 50%igem Alkohol. Dann filtriert man, verdampft das Lösungsmittel, kristallisiert den Rückstand aus Aceton und kristallisiert aus 90%igem Alkohol um. So isoliert man 120 g des gewünschten Produkts.
Ausbeute: 98%
Schmp.: 220°C
MG: 412,41
Summenformel: C₁₇H₂₅N₅O₆ + 7/5 H₂O
Elementaranalyse:
ber.:
C 48,69, H 6,01, N 16,98 (%)
gef.:
C 48,97, H 6,19, N 16,84 (%).
2. Stufe: β-(2-Amino-4-methoxy-5-pyrimidinylcarbonyl)- 3-amino-N-p-chlorbenzyl-nortropan (I), Kennziffer 8
Zu einer Lösung von 7 g des Succinats der Verbindung der Formel (VIII), zuvor in 100 ml Aceton erhalten, gibt man 9,8 g Kaliumcarbonat, dann 4,28 g p-Chlorbenzylchlorid. Dann bringt man das Gemisch 39 h auf Rückfluß, verdampft das Lösungsmittel, verdünnt den Rückstand mit Wasser und extrahiert mit Chloroform. Man trocknet über Natriumsulfat, verdampft das Lösungsmittel, kristallisiert den Rückstand aus Isopropyläther und kristallisiert aus n-Butylalkohol um. So isoliert man 5 g des erwarteten Produkts.
Ausbeute: 70%
Schmp.: 185°C
MG: 401,89
Summenformel: C₂₀H₂₄ClN₅O₂
Elementaranalyse:
ber.:
C 59,77, H 6,02, N 17,43 (%)
gef.:
C 59,69, H 6,00, N 17,35 (%)
Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entsprechenden Reaktionskomponenten, erhält man die Verbindungen der Formel (I), die in der Tabelle I erscheinen und die Kennziffern 9, 10, 12 und 37 tragen.
Beispiel 3 (Vorstufen der erfindungsgemäßen Verfahren) 2-Amino-4-methoxy-pyrimidin-5-carbonsäure (IIa), Kennziffer 88 1. Stufe: 2-Amino-4-methoxy-5-methoxycarbonyl-pyrimidin (IV), Kennziffer 96
50 g 2-Amino-4-hydroxy-5-äthoxycarbonyl-pyrimidin werden mit 40 ml Essigsäureanhydrid in 300 ml wasserfreiem Pyridin 2 h auf Rückfluß gebracht. Das Reaktionsmedium wird dann eisgekühlt, der Niederschlag filtriert, mit Aceton gespült und getrocknet. 140 g des so erhaltenen Rohprodukts (Ausbeute 62%) werden in 900 ml Phosphoroxychlorid 2 h auf 60°C gebracht. Nach dem Abkühlen werden 200 ml Äthyläther unter Rühren zugesetzt; der gebildete Niederschlag wird dann filtriert, mit Äther gespült und dann auf 1 kg Eis gebracht, mit einer Natriumbicarbonatlösung unter Rühren neutralisiert. Der Niederschlag wird filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. 112 g dieser Zwischenstufe (Ausbeute 81%) werden 2 h in einer Natriummethylatlösung bei 0°C, hergestellt mit 46 g Natrium in 800 ml wasserfreiem Methanol, gerührt. Nachdem wieder normale Temperatur erreicht ist, wird der Niederschlag filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. 80 g 2-Amino-4-methoxy-5-methoxycarbonyl-pyrimidin werden erhalten.
Ausbeute: 95%
Schmp.: 221°C (BuOH)
Hydrochlorid:
Summenformel: C₇H₁₀ClN₃O₃
MG: 219,631
Schmp.: 260°C
Elementaranalyse:
ber.:
C 38,28, H 4,59, N 19,13 (%)
gef.:
C 38,28, H 4,42, N 19,39 (%)
Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entsprechenden Reaktionskomponenten, stellt man die Verbindung der Formel (IV) mit der Kennziffer 97 her: 2-Amino-4-äthoxy- 5-äthoxycarbonyl-pyrimidin.
Summenformel: C₉H₁₃N₃O₃
MG: 211,218
Schmp.: 190°C (BuOH)
NMR (DMSO): δppm:
2 Tripletts, zentriert bei 1,3 ppm, 6 H (OCH₂-CH₃)
2 Quadrupletts, zentriert bei 4,3 ppm, 4 H (O-CH₂-)
1 Massiv, zentriert bei 7,2 ppm, 2 H (NH₂)
1 Singulett, zentriert bei 8,5 ppm, 1 H (Heteroatom)
IR (KBr): ν cm-1:
3370 cm-1, NH₂
1680 cm-1, Ester (COO-C₂H₅)
2. Stufe: 2-Amino-4-methoxy-pyrimidin-5-carbonsäure (IIa), Kennziffer 88
600 g des in der Vorstufe hergestellten 2-Amino-4-methoxy-5- methoxycarbonyl-pyrimidins werden 1 h unter Rühren in einem Gemisch aus 1,5 l Methanol und 1,5 l 5%iger Natronlauge auf 65°C gebracht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsmedium auf 4 l Eiswasser gegossen, dann unter Rühren mit konzentrierter Salzsäure auf pH 3 angesäuert. Die ausgefällte, luftgetrocknete, mit Aceton gewaschene und dann getrocknete 2-Amino-4-methoxy- pyrimidin-5-carbonsäure wird mit einer Ausbeute von 88,5% erhalten.
Natriumsalz, Hydrat:
Summenformel: C₆H₆N₃O₃Na, 1,25 H₂O
MG: 213,810
Schmp.: 260°C
Elementaranalyse:
ber.:
C 33,73, H 4,01, N 19,67 (%)
gef.:
C 34,05, H 3,73, N 19,84 (%)
Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entsprechenden Reaktionskomponenten, erhält man die Verbindung der Formel (IIa), die in Tabelle II erscheint und die Kennziffer 89 trägt.
Vergleichsversuche
Nachfolgend werden zunächst die neuroleptischen Eigenschaften erfindungsgemäßer Verbindungen mit denen von N-(1-Benzylpiperid-4-yl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid (CLEBOPRIDE) verglichen, das als bevorzugte Verbindung unter den in der DE-OS 25 13 136 beschriebenen Verbindungen dargestellt ist.
Der Vergleich erfolgte mit dem Test der sogenannten Apomorphin-Erholung, durchgeführt nach dem Bericht von G. Gouret et al., J. Pharmacol. (Paris), 4, 341. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle IV zusammengestellt.
Die akute Toxizität wurde bei der Maus intraperitoneal untersucht, und die nach der von Miller und Thinter, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1944, 57, 261, beschriebenen Methode ermittelten letalen Dosen sind ebenfalls in der Tabelle IV wiedergegeben.
Diese Tabelle vergleicht ebenso das Verhältnis DL₅₀/DE₅₀.
Diese Tabelle IV zeigt, daß praktisch alle erfindungsgemäßen Verbindungen viel aktiver sind als CLEBOPRIDE.
Untersucht man weiter die für den therapeutischen Index (das Verhältnis von DL₅₀/DE₅₀) erhaltenen Werte, ergibt sich, daß eine wesentliche Anzahl der beanspruchten Verbindungen von einer gegenüber CLEBOPRIDE überlegenen Anwendungssicherheit sind.
Die Verbindungen, deren therapeutischer Index unter 3500, d. h. unter dem therapeutischen Index von CLEBOPRIDE, liegt (die mit Sternchen markierten Verbindungen), wurden dem sogenannten "Treppentest" an der Ratte nach dem von M. H. Thiebot, P. Soubrie, P. Simon und J. R. Boissier in Psychopharmacologia (Berl.) 31, 77 (1973) beschriebenen Arbeitsprotokoll unterzogen. Die erzielten Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle V zugleich mit beim Apomorphin-Erholungstest an der Ratte durch p.o.-Verabreichung der zu testenden Verbindungen erzielten Ergebnissen wiedergegeben.
Es zeigt sich ganz klar, daß sich die erfindungsgemäßen Verbindungen durch ein DE₅₀/DE₅₀*)-Verhältnis auszeichnen, das dem von CLEBOPRIDE sehr überlegen ist, was bedeutet, daß bei gleicher Aktivität (Hervorrufen einer neuroleptischen Wirkung bei 50% der Versuchstiere) die erfindungsgemäßen Verbindungen eine sedierende Wirkung haben, die deutlich geringer ist als die von CLEBOPRIDE. Dies stellt einen wesentlichen Vorteil dar, da die sedierende Wirkung eine störende Nebenwirkung ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind insbesondere bei der Behandlung psychischer Störungen angezeigt.
Sie werden oral in Form von Tabletten, Dragees oder Gelatinekapseln mit 50 bis 300 mg des wirksamen Prinzips (3 bis 8 pro Tag), in Form einer Lösung mit 0,1 bis 1% des wirksamen Prinzips (10 bis 60 Tropfen, 1-3mal täglich), parenteral in Form von injizierbaren Ampullen mit 5 bis 100 mg des wirksamen Prinzips (3 bis 8 Ampullen pro Tag) verabreicht.
Tabelle IV
Tabelle V

Claims (6)

1. 3-β-Amino-nortropan-Derivate der allgemeinen Formel worin R entweder
  • - einen Benzylrest, wobei dann A-CO-
    • · einen 5-Pyrimidinylcarbonyl-Rest der Formel
    • · einen Benzoyl-Rest der Formel
    • · einen Benzoylrest der Formel worin das Restepaar (R₄, R₅) eine der Bedeutungen (CF₃CONH, Br), (CF₃CONH, Cl), (CH₃O, CH₃O), (CH₃O, H) hat, oder
    • · einen durch die Gruppen oder Atome 2,3-Dimethoxy, 3,5-Dimethoxy, 2,3,4-Trimethoxy, 2-Methoxy-3,5-dibrom-4-amino substituierten Benzoylrest bezeichnet, oder
  • - einen p-monosubstituierten Benzylrest der Formel worin R₇ eine Methyl-, Methoxygruppe oder ein Brom- oder Chloratom bedeutet, wobei dann A-CO- den 2-Amino-4-methoxy-5-pyrimidinylcarbonylrest der Formel oder
  • - eine 2-Methyl-thiophen- oder 3-Methyl-thiophen- Gruppierung, wobei dann A-CO- einen 2-Methoxy-4-amino-5-brombenzoylrest bedeutet, oder
  • - eine 2-Methyl-thiophen-, 3-Methyl-thiophen- oder 2-Methyl-furan- Gruppe, wobei dann A-CO- einen 2-Methoxy-4-amino-5-chlor-benzoylrest bedeutet, und deren Säureadditionssalze.
2. 3-β-Amino-nortropan-Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A-CO- die 2-Methoxy-4-amino-5-brombenzoyl-Gruppe bedeutet, wobei R eine der folgenden Bedeutungen 2-Methyl-thiophen, 3-Methyl-thiophen hat, sowie deren Säureadditionssalze.
3. 3-β-Amino-nortropan-Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Benzylgruppe ist und A-CO- eine der folgenden Bedeutungen: 2,3-Dimethoxy-benzoyl, 2-Methoxy-3,5-dibrom-4-amino-benzoyl hat, und deren Säureadditionssalze.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in an sich bekannter Weise die Säuren der Formel A-COOH (II)worin A-CO- die gleichen Bedeutungen wie A-CO- in Formel (I) hat, mit den β-3-Amino-nortropanen der Formel worin R die gleiche Bedeutung wie in Formel (I) hat, kondensiert werden.
5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1, worin A-CO- die Gruppe der Formel ist, dadurch gekennzeichnet, daß in an sich bekannter Weise die Verbindungen der Formel worin R₇ = CH₃, CH₃O, Br oder Cl, mit der Verbindung der Formel kondensiert werden.
6. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es wenigstens eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 gegebenenfalls in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
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