CN1036576A - 取代的苯并恶嗪利福霉素及其制备方法以及含该利福霉素的抗菌剂 - Google Patents

Abstract

一种具有结构式(I)的利福霉素衍生物或其盐， 其中R¹为氢原子、甲基或乙基，R²为含1-4个碳原 子的烷基，A为一种具有结构式： 的基团， 其中n为3-5的整数，或一种具有结构式： 的基团，其中R³为一种具有1-5个碳原子的烷基。 利福霉素衍生物(I)对于格兰氏阳性细菌和抗酸细 菌具有强的抗菌活性，也对结核杆菌具有强的抗菌活 性。

Description

本发明涉及一种新型利福霉素衍生物或其盐类及其制备方法以及含这种物质作为有效成份的抗菌剂。更具体地说，本发明涉及一种具有结构式（Ⅰ）的新型利福霉素衍生物或其盐类及其制备方法以及含这种物质作为有效成份的抗菌剂：

其中R¹为氢原子、甲基或乙基，R²为C_1-4烷基，A为具有结构式 的基团（式中n是整数3-5），或具有结构式

的基团（其中R³是C_1-5烷基）。

本发明的利福霉素衍生物是一种迄今尚未在文献中报导过的新型化合物。

为了研制出一种新型优异的抗菌剂，本发明人合成了具有结构式（Ⅰ）的新型利福霉素衍生物，

（其中R¹，R²如A定义如上）并对其抗菌活性及其药理性作了调查研究，结果发现，具有结构式（Ⅰ）的新型利福霉素衍生物显示出很强的抗菌活性和优良的药用性。

本发明提供了一种具有结构式（Ⅰ）的利福霉素衍生物或其盐：

其中R¹是氢原子、甲基或乙基，R²是C_1-4烷基，A是具有结构式

的基团（式中n是整数3-5）或具有结构式

的基团（式中R³是C_1-5烷基）。

此外，本发明提供一种制备具有结构式（Ⅰ）的利福霉素衍生物的方法，该方法包括使一种具有结构式（Ⅱ）的利福霉素衍生物与一种具有结构式A-H的胺反应：

其中R¹是氢原子、甲基或乙基，R²是C_1-4烷基，X是氢原子、C_1-6烷氧基、卤原子或硝基;在式A-H中，A是具有结构式 的基团（n是整数3-5）或具有结构式

的基团（R³是C_1-5烷基）。

另外，本发明提供了一种含式（Ⅰ）利福霉素衍生物或其药用盐作为有效成份的抗菌组合物。

图1是表明试验中鼠存活率与处治期之间的关系的图，其中本发明的利福霉素衍生物或其它试验化合物给患有结核病的鼠口服。

按照本发明，具有结构式（Ⅰ）的利福霉素衍生物溶于各种有机溶剂，例如卤代烃类（如氯仿），醇类（如乙醇），酯类（如乙酸乙酯），芳烃类（如苯）和醚类（如四氢呋喃）。

在本发明具有结构式（Ⅰ）的新型利福霉素衍生物中，取代基R²和A的例子如下：

R²例子有甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基和叔丁基。

具有结构式（Ⅰ）的本发明的利福霉素衍生物可与碱或酸成盐。可使用任何种能与具有结构式（Ⅰ）的利福霉素衍生物成盐的碱或酸。与碱成盐的盐类有（1）金属盐，特别是碱金属盐和碱土金属盐，（2）铵盐，（3）胺盐，特别是与蜜胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、吡咯烷、吗啉或己撑亚胺等成盐的盐类。与酸成盐的盐类有（1）无机酸（如硫酸和盐酸）盐，（2）有机酸（如对甲苯磺酸，三氟乙酸和乙酸）盐。

可按以下方法制备具有结构式（Ⅰ）的本发明的利福霉素衍生物：

（A）按照W.Kump等人公开的方法[Helv.Chim.Acta，56，2348（1973）]，使利福霉素S-5一种具有下式结构的化合物

反应，可制备具有结构式（Ⅰ）的利福霉素衍生物。（式中R¹，R²和A定义如上）。

（B）在有或没有氧化剂（如二氧化镁）和有或没有酸（如盐酸）存在下以及在-20℃～溶剂的沸点下，使溶解在所用有机溶剂（如甲醇、乙醇、四氢呋喃N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜）中的，具有结构式（Ⅱ）的利福霉素衍生物与具有结构式A-H（A定义如上）的胺反应1小时至1个月，可制备出具有结构式（Ⅰ）

其中是R¹是氢原子、甲基或乙基，R²是C_1-4烷基，X是氢原子、C_1-6烷氧基、卤素原子或硝基。

在上述反应中，具有结构式A-H（其中A定义如上）的胺的用量为每摩尔具有结构式（Ⅱ）的利福霉素衍生物0.5-10摩尔、最好是1-4摩尔，以便得到更好的结果。

上述方法中所用的反应溶剂的例子为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、吡啶、丙酮、乙酸乙酯、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺，等等。其中，最好使用吡啶、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜以得到更好的结果。

反应温度范围为-20℃～所用溶剂的沸点，最好是-5℃～50℃之间，以得到更好的结果。

反应时间一般在1小时～1个月之间。但是，最佳反应时间应根据反应方法、利用薄层色谱法等进行确定，因为反应时间依反应条件，例如所用的胺的种类和用量、是否存在氧化剂、所用氧化剂的种类和用量以及反应温度而变化。

在存在一种氧化剂的情况下进行反应时，空气、氧气、二氧化锰、二氧化铅、氧化银、铁***、过氧化氢等可用作氧化剂。其中，最好使用二氧化锰、氧化银和铁***以得到更好的结果。

按照W.Kump等人[Helv.Chim.Acta，56，2348（1973）]公开的方法，通过使利福霉素S与下式代表的化合物（R¹，R²和X定义如上）反应可制备出具有结构式（Ⅱ）的利福霉素衍生物，

这种衍生物用作本发明方法中的原料。

具有结构式（Ⅰ）的本发明的利福霉素衍生物可以相当容易的方式从反应混合物中分离和纯化出。这就是说，从反应混合物中脱除过量的具有结构式A-H（A定义如上）的胺和反应溶剂等以得到粗产物，然后再过结晶、柱色谱法等进行纯化。这样便可得到所需要的利福霉素衍生物。

通过用还原剂（如抗坏血酸或连二硫酸钠）还原具有结构式（Ⅰ）的利福霉素衍生物，可使具有结构式（Ⅰ）的本发明的利福霉素衍生物转化为具有结构式（Ⅲ）利福霉素衍生物：

其中R¹，R²和A定义如上。具有结构式（Ⅲ）的利福霉素衍生物也是一种新型的化合物，具有很强的抗菌活性。

本发明利福霉素衍生物典型的例子示于表1。按照溴化钾片剂方法测定红外吸收（IR）光谱。使用薄层色谱法用的硅胶60F    254板（20cm×20cm，E.Merck）进行薄层色谱法（TLC）。在氘化氯仿中用四甲基硅烷作为内标准测定核磁共振（NMR）谱。

本发明的利福霉素衍生物（Ⅰ）显示出对于革阑阳性菌和抗酸菌很强的抗菌活性。

本发明的利福霉素衍生物（Ⅰ）抗菌活性是按照Chemotherapy日本协会的标准方法测定的[Chemotherapy（To    Kyo），29，76（1981）]。就典型化合物来说，所得结果示于表2。如表2所示，本发明的利福霉素衍生物（Ⅰ）显示出对革阑阳性菌和抗酸菌很强的抗菌活性。表2中的衍生物编号相应于表1中的衍生物编号。

本发明的利福霉素衍生物（Ⅰ）还显示出对于结核杆菌很强的抗菌活性。

利福霉素衍生物对于结核杆菌的抗菌活性是按照以下方法测定的：在Dubos介质中培养结核杆菌Mycobacterium    tuberculosis    H37RV，以制备含该菌、浓度为1mg/ml的悬浮液。用无菌蒸馏水将悬浮液稀释10倍并将0.05ml稀释液注入到含10%（体积）牛科动物血清（bovine    serum）的2ml    Kirchner液体介质中。接普通方式评定抗菌活性。各试验化合物用含10%（体积）牛科动物血清的Kirchner液体介质两倍稀释。

然后，将上述含菌介质加入到各试验化合物的稀释液中。在各介质于37℃培养4星期之后，用肉眼观察试验菌的生长情况。试验化合物的最低浓度，即试验菌在此浓度下完全被抑制的浓度取作为最低抑制浓度。

结果示于表3和表4。从表3和表4示出的结果证实，本发明的利福霉素衍生物（Ⅰ）显示出对结核杆菌很强的抗菌活性。表3和表4中的衍生物编号相应于表1中的衍生物编号。

表3

表4

本发明的利福霉素衍生物（Ⅰ）易于通过口服被吸收，达到高血含量。

表1所示的衍生物4和11号衍生物分别以20mg/kg的剂量给ddy雄鼠（7周）口服根据生物鉴定法，按普通试选用Micrococcusluteus    IFO12708作为试验菌来测定血浆中试验化合物的浓度。结果如下：4号衍生物给药1小时、3小时、5小时和8小时之后，血浆中的化合物浓度分别为17.0mg/ml，13.3mg/ml，14.5mg/ml，4.2mg/ml。11号化合物，给药1小时、3小时、5小时和8小时后血浆中化合物的浓度分别为17.3mg/ml，16.2mg/ml，13.8mg/ml和10.1mg/ml。

本发明的衍生物（Ⅰ）显示出对治疗经试验的方法感染结核病的鼠疗效甚好。

以下示出检测利福霉素衍生物（Ⅰ）对结核病（用鼠）疗效的试验。

使用若干组20ddY雄鼠（5周）。在Dubos介质中培养一种结核杆菌属Mycobacterium tuberculosis H₃₇Rv，得到一种浓缩的细菌悬浮液，将0.2ml悬浮液（能活计数：2.4×10⁸）注射到雄鼠的尾部静脉，使它们感染上述结核病。在一种2.5%（重量）***树胶水溶液中（含0.2%（重量）吐温（Tween）80），制备各试验化合物的悬浮液。在感染的第二天开始处置。老鼠口服试验化合物悬浮液的量为0.2ml，即200mg/鼠。就对照试验而言，给鼠服用一种2.5%（重量）***树胶（含0.2%（重量）吐温80），而不含任何试验化合物的水溶液。这种处置一天一次，一周六天。根据感染结核病的老鼠的寿命估价疗效。

图1中示出结果。在图1中，点a为鼠感染的时间，点b为开始处置的时间。从图1中所示结果可以看出，在使用本发明8号衍生物治疗，从处置开始的38天中，没有观察到任何死鼠。因此很显然，与作为一种对比药物和具有如下所述结构式的、USP4，600，919中披露的衍生物A的利福霉素相比，8号衍生物具有十分良好的治疗效果。另外，就具有如下结构式的USP4，690，915中所披露的衍生物C，以及具有如下结构式的EP0253340中所披露的衍生物C而言，经证实，在治疗试验中它们的疗效要比利福霉素差。

衍生物B：R⁵，R⁶和R⁸：-H，和R⁷：

衍生物C：R⁵和R⁶：-H，R⁷：

，以及

R⁸：-C₂H₅

另外，重复上述结核感染鼠的处置试验，除了使用几组10ddY雄鼠测定在实验开始后第四十天的鼠的存活率。结果示于表5中。

表5

试验化合物    存活率（%）

对照    30

（未给）

衍生物No.4    100

衍生物No.13    100

衍生物No.17    100

利福平    80

就本发明所给出的4号、13号或17号衍生物几组而言，未观察到任何死鼠。另外，没有给出任何药物的对照组的存活率是30%，给出利福霉素的组的存活率是80%。结果表明，本发明的利福霉素衍生物（Ⅰ）是一种治疗结核病非常有效的药物。

另外，当表1所示的利福霉素衍生物以1.000mg/kg剂量给鼠口服时，它们未显示任何毒性。结果表明本发明的利福霉素衍生物（Ⅰ）具有低的毒性。

含利福霉素衍生物（Ⅰ）作为一种有效成分的抗菌剂可以是任何制剂形式，口服，或直肠使用，或其它非直肠使用。例如，制剂形式的实例是药片类、胶囊类、丸类、浆类、柱剂类、软膏类等等。本发明抗菌剂的制剂所用的载体有有机或无机药用载体类，它们既可以是固态，也可以是液态，通常是非活性的，适合于口服，或直肠用，或其它非直肠用。载体的实例包括结晶纤维素、明胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、植物或动物脂肪或油、树胶类和聚亚烷基二醇。制剂中的利福霉素衍生物（Ⅰ）的含量为0.2～100%（重量）。本发明抗菌剂可含其它药用成份，例如能与利福霉素衍生物（Ⅰ）配伍的其它抗菌剂。在这种情况下，利福霉素衍生物（Ⅰ）不一定是制剂的一种主要成分。

本发明抗菌剂以这样一种用量施用，即达到所期望的活性但没有任何副作用。虽然实际用量应根据医生的判断而定，但是通常的用量为大约10mg～约10g，最好约为20mg～约5g，以成人每天的利福霉素衍生物（Ⅰ）量计。本发明抗菌剂可以含1mg～5g、最好3mg～1g有效成份的药用剂量单位使用。

本发明通过以下实施例更具体地描述和解释。然而，应当理解的是，本发明不局限于这些实施例，在不背离本发明的范围和精神实质的情况下可做出多种变型和改进。

在实施例中，衍生物的编号相对应于表1中衍生物的编号。溶剂与柱色谱法用的洗脱液或薄层色谱法所用的展开剂的混合物以体积比（V/V）计。

实施例1

[6′甲氧基苯并恶嗪利福霉素的合成]

在15.0克的2-甲氧基苯酚15ml***和50ml水的搅拌混合物中，滴加12.7ml的61%（重量）硝酸，并在室温下搅拌混合物15分钟。从水层中分离出醚层，然后用无水硫酸钠干燥。干燥剂滤出之后，减压蒸掉溶剂。残留物通过硅胶柱色谱法，利用Wakogel C-200[洗脱液∶氯仿-正己烷（1∶1）]纯化，得到4.72克的2-甲氧基-6-硝基苯酚。向在100ml水和30ml甲醇中加入4.72克的2-甲氧基-6-硝基苯酚构成的悬浮液中，加入29.3克的连二亚硫酸钠。在60℃下搅拌混合物，直到它成为一种均匀和无色溶液为止。向反应混合物中加入氯化钠饱和水溶液。用乙酸乙酯抽提混合物，然后用无水硫酸钠干燥。在干燥剂滤出之后，减压蒸掉溶剂，得到3.65克粗的2-氨基-6-甲氧基苯酚。

在室温下，将18.65克利福霉素S和3.65克粗2-氨基-6-甲氧基苯酚和400ml甲苯构成的溶液搅拌12天。不溶物滤出之后，减压蒸出溶剂，残留物溶于300ml乙醇中。向溶液中加入9.0克二氧化锰，并在室温下搅拌该混合物7小时。使用过滤器滤出二氧化锰，然后减压蒸出溶剂。残留物通过硅胶柱色谱法，使用Wakogel C-200[洗脱液：氯仿-甲醇（99∶1）]提纯，得到10.15克6′-甲氧基苯并恶嗪利福霉素。薄层色谱：

Rf＝0.21，深棕色斑点[载体：硅胶，展开剂：氯仿-丙酮（9∶1）]。

实施例2

[1号衍生物的合成]

向8.0克的6′-甲氧基苯并恶嗪利福霉素（其合成方法与实施例1相同）溶于30ml二甲基亚砜构成的溶液中加入0.46ml吡咯烷和1.5克的二氧化锰，室温下搅拌该混合物5天。加乙酸乙酯稀释反应混合物，然后滤出不溶物质。接下来，用水和饱和氯化钠水溶液分别冲洗滤出物，然后经无水硫酸钠干燥。干燥剂滤出之后，减压蒸馏出溶剂。残留物两次经硅胶柱色谱法，利用Wakogel

C-200[洗脱液剂：乙酸乙酯用于第一次提纯，氯仿-甲醇（99∶1）用于第二次提纯]纯制，从乙酸乙酯和正己烷混合物中结晶产物，得到0.42克的1号衍生物。

实施例3

[2号衍生物的合成]

向6.49克的6′-甲氧基苯并恶嗪利福霉素（其合成方法与实施例1相同）溶于60ml二甲基亚砜构成的溶液中加入1.77m1N-甲基哌嗪和3.0克的二氧化锰，室温下搅拌该混合物24小时。以与实例2相同的方法处理反应混合物。得到的残留物两次经硅胶柱色谱法纯化[洗脱液：氯仿-甲醇（95∶5）]，然后从乙酸乙酯和正己烷的混合物中结晶，得到0.56克2号衍生物。

实施例4

[3号衍生物的合成]

向5.0克的6′-甲氧基苯并恶嗪利福霉素（其合成方法与实施例1相同）溶于5ml二甲基亚砜构成的溶液中加入1.05克的N-异丁基哌嗪和2.5克的二氧化锰，然后在室温下搅拌该混合物4天。以实例2相同的方法处理，提纯和结晶反应混合物，得到0.7克3号衍生物。

实施例5

[6′-乙氧基苯并恶嗪利福霉素的合成]

用与实施例1相同的方法硝化25.8克2-乙氧基苯酚，然后所得硝基化合物被还原，得到10.9克粗2-氨基-6-乙氧基苯酚。

将49.5克的利福霉素S和10.9克的粗2-氨基-6-乙氧基苯酚溶于11甲苯构成的溶液在室温下搅拌18天。滤出不溶物之后，减压蒸出溶剂。在该残留物溶于300ml乙醇后，滴加15.0克二氧化锰，然后该混合物在室温下搅拌24小时。用过滤器滤出二氧化锰，然后减压蒸出该溶剂。残留物经硅胶柱色谱法纯化[洗脱液：氯仿-甲醇（99∶1）]，然后从乙酸乙酯和正己烷中结晶出产物，得到35.6克6′-乙氧基苯并恶嗪利福霉素。

薄层色谱法：

Rf＝0.52，深棕色斑点[载体：硅胶，展开剂：氯仿-丙酮（7∶3）]。

实施例6

[4号衍生物的合成]

向3.24克实施例5中得到的6′-乙氧基苯并恶嗪利福霉素溶于30ml二甲基亚砜构成的溶液中加入0.65ml吡咯烷和1.5g二氧化锰，然后在室温下搅拌混合物24小时。用实施例2相同的方法处理反应混合物，得到0.89克4号衍生物。

实施例7

向3.0克实施例5中得到的6′-乙氧基苯并恶嗪利福霉素溶于30ml二甲基亚砜构成的溶液中加入0.48mlN-乙基哌嗪和1.5克二氧化锰，在室温下搅拌混合物24小时。用实施例3相同方法处理，提纯，结晶，得到0.51克5号衍生物。

实施例8

[6号衍生物的合成]

向5.0克实施例5中得到的6′-乙氧基苯并恶嗪利福霉素溶于50ml二甲基亚砜构成的溶液中加入0.84ml的N-乙基吡咯烷和2.5克二氧化锰，然后在室温下搅拌该混合物24小时。用实施例2相同方法处理反应混合物，所得残留物经硅胶柱色谱法[洗脱液：氯仿-甲醇（98∶2）]提纯二遍，然后从乙酸乙酯和正己烷混合物中结晶，得到1.40克6号衍生物。

实施例9

[7号衍生物的合成]

向4.0克实施例5中得到的6′-乙氧基苯并恶嗪利福霉素溶于40ml二甲基亚砜构成的溶液中加入0.72克异丙基哌嗪和2.0克二氧化锰，然后在室温下搅拌混合物6天。然后，用实施例2相同的方法处理反应混合物，用硅胶柱色谱法[洗脱液：氯仿-甲醇（97∶3）]提纯所得残留物三遍，然后从乙酸乙酯和正己烷混合物中结晶，得到0.17克7号衍生物。

实施例10

[8号衍生物的合成]

向5.0克实施例5中得到的6′-乙氧基苯并恶嗪利福霉素溶于50ml二甲基亚砜构成的溶液中加入1.0克N-异丁基哌嗪和2.5克二氧化锰，在室温下搅拌混合物3小时。用实施例2相同的方法处理反应混合物，得到0.74克8号衍生物。

实施例11

[6′-正丙氧基苯并恶嗪利福霉素的合成]

采用实施例1相同的方法硝化20.0克2-正丙氧基苯酚，然后还原所得硝基化合物，得到10.6克粗2-氨基-6-正丙氧基苯酚。

将44.2克利福霉素S和10.6克粗的2-氨基-6-正丙氧基苯酚溶于800ml甲苯构成的溶液在室温下搅拌12天。滤出不溶物后，减压蒸出溶剂。残留物溶于500ml乙醇中后，加入20.0克二氧化锰，然后在室温下搅拌混合物24小时。用过滤器滤去二氧化锰，减压蒸出溶剂。采用硅胶柱色谱法[洗脱液：氯仿-甲醇（99∶1）]提纯残留物，从乙酸乙酯和正己烷混合物中结晶出产物，得到22.1克6′-正丙氧基苯并恶嗪利福霉素。

薄层色谱法：

Rf＝0.50，深棕色斑点[载体：硅胶，展开剂：氯仿-丙酮（7∶3）]。

实施例12

[9号衍生物的合成]

5.0克实施例11中得到的6′-正丙氧基苯并恶嗪利福霉素溶于50ml二甲基亚砜中，向该溶液中加入0.74ml吡咯烷和2.5克二氧化锰，室温下搅拌该混合物3天。采用实施例2相同方法处理，提纯，结晶反应混合物，得到1.19克9号衍生物。

实施例13

[10号衍生物的合成]

实施例11中得到的5.0克6′-正丙氧基苯并恶嗪利福霉素溶于50ml二甲基亚砜中，将1.0克N-异丁基哌嗪和2.5克二氧化锰加入该溶液中，在室温下搅拌该混合物24小时。采用实施例2相同的方法处理，提纯，结晶反应混合物，得到0.97克10号衍生物。

实施例14

[6′-异丙氧基苯并恶嗪利福霉素的合成]

采用实施例1相同的方法硝化24.8克2-异丙氧基苯酚，然后还原所得硝基化合物，得到16.0克粗2-氨基-6-异丙氧基苯酚。

将66.7克利福霉素S和16.0克粗2-氨基-6-异丙氧基苯酚溶于11的甲苯中构成的溶液在室温下搅拌13天。滤出不溶物之后，减压蒸出溶剂。在残留物溶于700ml乙醇之后，加入30克二氧化锰，室温下搅拌该混合物24小时。用过滤器滤去二氧化锰，然后减压蒸出溶剂。用硅胶柱色谱法提纯残留物二遍[洗脱液：氯仿-甲醇（99∶1）]，得到25.9克6′-异丙氧基苯并恶嗪利福霉素。

薄层色谱法：

Rf＝0.49，深棕色斑点[载体：硅胶，展开剂：氯仿-丙酮（7∶3）]。

实施例15

[11号衍生物的合成]

将实施例14中得到的5.0克6′-异丙氧基苯并恶嗪利福霉素溶于50ml二甲基亚砜中构成的溶液中加入0.59ml吡咯烷和2.5克二氧化锰，在室温下搅拌该混合物24小时。采用实施例2相同方法处理，提纯，结晶反应混合物，得到1.68克11号衍生物。

实施例16

[12号衍生物的合成]

将实施例14中得到的6′-异丙氧基苯并恶嗪利福霉素溶于50ml二甲基亚砜构成的溶液中，加入0.90ml乙基哌嗪和2.5克二氧化锰，室温下搅拌该混合物2天。采用实施例9相同的方法处理，提纯，结晶反应混合物，得到1.57克12号衍生物。

实施例17

[13号衍生物的合成]

将实施例14中得到的5.0克6′-异丙氧基苯并恶嗪利福霉素溶于50ml二甲基亚砜构成的溶液中，加入1.01克N-异丁基哌嗪和2.5克二氧化锰，然后室温下搅拌该混合物7小时。采用实施例2相同的方法处理，提纯，结晶反应混合物，得到1.29克13号衍生物。

实施例18

[6′-异丁氧基苯并恶嗪利福霉素的合成]

采用实施例1相同的方法硝化20.0克2-异丁氧基苯酚，还原所得硝基化合物，得到7.5克粗2-氨基-6-异丁氧基苯酚。

将29.3克利福霉素S和7.5克粗的2-氨基-6-异丁氧基苯酚溶于600ml甲苯构成的溶液在室温下搅拌7天。滤出不溶物后，减压蒸出溶剂。将残留物溶于300ml乙醇后，加入15.0克二氧化锰，并在室温下搅拌该混合物24小时。用过滤器滤出二氧化锰，减压蒸出溶剂。采用硅胶柱色谱法[洗脱液：氯仿-甲醇（99∶1）]提纯残留物，得到9.88克6′-异丁氧基苯并恶嗪利福霉素。

薄层色谱法：

Rf＝0.59，深棕色斑点[载体：硅胶，展开剂：乙酸乙酯]

实施例19

[14号衍生物的合成]

将实施例18中得到的5.0克6′-异丁氧基苯并恶嗪利福霉素溶于50ml二甲基亚砜构成的溶液中，加入1.0mlN-异丁基哌嗪和2.5克二氧化锰，在室温下搅拌该混合物2天。采用实施例2相同方法处理，提纯，结晶反应混合物，得到0.84克14号衍生物。

实施例20

[6′-甲氧基-3′-甲基苯并恶嗪利福霉素的合成]

采用与实施例1相同的方法硝化10.0克2-甲氧基-5-甲基苯酚，然后还原所得硝基化合物，得到2.6克粗2-氨基-3-甲基-6-甲氧基苯酚。

将11.8克的利福霉素S和2.6克粗2-氨基-3-甲基-6-甲氧基苯酚溶于250ml甲苯构成的溶液在室温下搅拌14天。滤出不溶物之后，减压蒸出溶剂。在残留物溶于250ml乙醇之后，加入6.0克二氧化锰，然后在室温下搅拌该混合物1小时。用过滤器滤出二氧化锰，减压蒸出溶剂。用硅胶柱色谱法[洗脱液：氯仿-甲醇（99∶1）]提纯残留物，得到6.3克6′-甲氧基-3′-甲基苯并恶嗪利福霉素。

薄层色谱法：

Rf＝0.50，深棕色斑点[载体：硅胶，展开剂：氯仿-丙酮（7∶3）]

实施例21

[15号衍生物的合成]

将实施例20中得到的3.0克6′-甲氧基-3′-甲基苯并恶嗪利福霉素溶于二甲基亚砜中构成的溶液中加入0.6ml吡咯烷和1.5克二氧化锰，室温下搅拌混合物5.5小时。采用实施例2相同方法处理，提纯，结晶反应混合物，得到0.56克15号衍生物。

实施例22

[16号衍生物的合成]

将实施例20中得到的3.0克6′-甲氧基-3′-甲基苯并恶嗪利福霉素溶于二甲基亚砜构成的溶液中加入0.80mlN-甲基恶嗪和1.5克二氧化锰，室温下搅拌混合物7小时。采用实施例3相同的方法处理，提纯，结晶反应混合物，得到1.21克16号衍生物。

实施例23

[17号衍生物的合成]

将实施例20中得到的4.0克6′-甲氧基-3′-甲基苯并恶嗪利福霉素溶于40ml二甲基亚砜构成的溶液中加入1.37克N-异丁基哌嗪和2.0克二氧化锰，室温下搅拌混合物6小时。采用实施例2相同的方法处理，提纯，结晶反应混合物，得到2.37克17号衍生物。

除了实施例中使用的成份以外，在上述说明书的实施例中也可以使用其它成份，只要能达到基本相同的结果。

Claims (8)

1、一种具有如下结构式(Ⅰ)的利福霉素衍生物或其盐：

式中R¹为氢原子、甲基或乙基，R²为具有1-4个碳原子的烷基，A为一种具有结构式 的一种基团(其中n为3-5的整数)，或一种具有分子式：

的基团(其中R³为一种具有1-5个碳原子的烷基)。

2、权利要求1中的利福霉素衍生物或其盐，其中在结构式（Ⅰ）中，R¹为氢原子或甲基，R²为一种具有1-3碳原子的烷基，A为一种具有结构式：

的基团或一种具有结构式：

的基团，其中R³为一种具有3-5个碳原子的烷基。

3、权利要求1中的利福霉素衍生物或其盐，其中在结构式（Ⅰ）中，R¹为氢原子，R²为乙基，A为一种具有结构式：

的基团。

4、权利要求1中的利福霉素衍生物或其盐，其中在结构式（Ⅰ）中，R¹为氢原子，R²为乙基，A为一种具有分子式： 的基团。

5、权利要求1中的利福霉素衍生物或其盐，其中在结构式（Ⅰ）中，R¹为氢原子，R²为乙基，A为一种具有结构式： 的基团。

6、权利要求1中的利福霉素衍生物或其盐，其中在结构式（Ⅰ）中，R¹为甲基，R²为甲基，A为一种具有结构式：

的基团。

7、一种制备具有结构式（Ⅰ）的利福霉衍生物或其盐的方法：

式中R¹为氢原子、甲基或乙基，R²为一种具有1-4个碳原子的烷基，A为一种具有结构式：

的基团（其中n为3-5整数），或一种具有结构式： 的基团（其中R³为一种具有1-5个碳原子的烷基），

该方法包括：将具有结构式（Ⅱ）的利福霉素

（式中R¹为氢原子、甲基或乙基，R²为一种具有1-4个碳原子的烷基，X为氢原子，一种具有1-6个碳原子的烷氧基，一种卤原子或硝基）与一种具有结构式：A-H的胺反应，式中A为一种具有结构式： 的基团，其中n为3-5的整数，或一种具有结构式：

的基团，其中R³为一种具有1-5个碳原子的烷基。

8、一种抗菌组合物，它含有一种具有结构式（Ⅰ）的利福霉素衍生物作为有效成份：

式中R¹为氢原子、甲基或乙基，R²为一种具有1-4个碳原子的烷基，A为一种具有结构式： 的基团，其中n为3-5的整数，或一种具有结构式：

的基团（其中R³为一种具有1-5个碳原子的烷基;或其药用盐。

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