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GEBIET DER ERFINDUNG
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Die
vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue feste pharmazeutische
Zusammensetzungen, umfassend den Angiotensin II-Rezeptorantagonisten
Telmisartan, z.B. in Form von Granulaten oder in Form eines Pulvers,
genauso wie feste orale Formulierungen, fertig zur Verwendung/Aufnahme
mit der Nahrung, z.B. Kapsel- oder Tablettenformulierungen, hergestellt
aus den pharmazeutischen Zusammensetzungen. Die vorliegende Erfindung
liefert ebenfalls Verfahren zur Herstellung der Zusammensetzungen
und Formulierungen.
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HINTERGRUND DER ERFINDUNG
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Das
INN-Telmisartan ist ein Angiotensin II-Rezeptorantagonist, entwickelt
zur Behandlung von Bluthochdruck und anderen medizinischen Indikationen,
wie offenbart in der
EP-A-502
314 . Dessen chemischer Name ist 4'-[2-n-Propyl-4-methyl-6-(1-methylbenzimidazol-2-yl)benzimidazol-1-yl-methyl]biphenyl-2-carbonsäure mit
der nachfolgenden Struktur:
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Telmisartan
wird im Allgemeinen in der freien Säureform hergestellt und bereitgestellt.
Wie in der
WO 00/43370 offenbart,
existiert kristallines Telmisartan in zwei polymorphen Formen mit
verschiedenen Schmelzpunkten. Unter dem Einfluss von Wärme und
Feuchtigkeit wandelt sich das niedriger schmelzende Polymorph B
irreversibel in das höher
schmelzende Polymorph A um. Beide Formen werden durch eine sehr
schlechte Löslichkeit
in wässerigen
Systemen beim physiologischen pH-Bereich des Gastrointestinaltrakts
zwischen pH 1 bis 7 charakterisiert.
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Telmisartan
ist auf dem Markt unter dem Handelsnamen Micardis
® erhältlich.
Ausgehend von der freien Säureform
wird Telmisartan, wie auf dem Markt eingeführt, unter Verwendung eines
teuren Sprühtrocknungsverfahrens
hergestellt. Die
WO 00/27397 offenbart
zusätzlich
sprühgetrocknete
Granulate, umfassend Telmisartan, und Tabletten, umfassend diese
Granulate. Aufgrund der geringen Löslichkeit der freien Säureform
ist die Herstellung von alternativen Telmisartan-Formulierungen
schwierig.
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KURZE ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
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Es
gibt ein klares Bedürfnis,
alternative feste orale Formulierungen von Telmisartan bereitzustellen,
die unter Verwendung weniger komplizierter und kostspieliger Verfahren
hergestellt werden können
und sämtliche Voraussetzungen
für die
pharmazeutische Verwendung erfüllen,
d.h. lang andauernde Stabilität
der Formulierung unter verschiedenen klimatischen Bedingungen und
ausreichende Löslichkeit
des Wirkstoffs für
ausreichende Gastrointestinal-Absorption in der leicht sauren und
neutralen pH-Region.
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Es
ist ein erstes Ziel der Erfindung, diese alternativen festen pharmazeutischen
Zusammensetzungen, die Telmisartan umfassen, bereitzustellen, d.h.
in Form von Granulaten oder einem Pulver, in einer Form, die es
ermöglicht,
dass die Wirkverbindung mit ausreichender Löslichkeit für Gastrointestinal-Absorption
in den leicht sauren und neutralen pH-Regionen aus den Zusammensetzungen und
Formulierungen freigesetzt wird.
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Bevorzugt
sollten die Formulierungen unmittelbare Freisetzungs-Charakteristika
sowie eine Löslichkeit,
die keine wesentliche pH-Abhängigkeit
im physiologisch relevanten pH-Bereich des Gastrointestinaltrakts zeigt,
haben.
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Es
ist ein zweites Ziel der Erfindung, weitere feste orale Formulierungen
bereitzustellen, die zur Verwendung/Aufnahme mit der Nahrung fertig
sind, z.B. Kapsel- und Tablettenformulierungen, hergestellt aus
den pharmazeutischen Zusammensetzungen, die unter dem ersten Aspekt
der Erfindung erwähnt
wurden.
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Ein
drittes Ziel der Erfindung bezieht sich auf Verfahren zur Herstellung
der Zusammensetzungen und Formulierungen, die zuvor erwähnt wurden.
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DETAILLIERTE BESCHREIBUNG
DER ERFINDUNG
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Erstes Ziel der Erfindung (pharmazeutische
Zusammensetzung)
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Überraschenderweise
wurde festgestellt, dass die Löslichkeit
von Telmisartan um einen Faktor von mehreren Hundert durch eine
pharmazeutische Zusammensetzung erhöht werden kann, die 3 bis 50
Gew.-% Telmisartan, dispergiert in einer Lösungsmatrix, umfasst, die aufweist:
- (a) ein basisches Mittel in einem molaren Verhältnis basisches
Mittel:Telmisartan = 1:1 bis 10:1,
- (b) ein oberflächenaktives
Mittel oder einen Emulgator in einer Menge von etwa 1 bis 20 Gew.-%
der Endzusammensetzung,
- (c) 25 bis 70 Gew.-% eines wasserlöslichen Verdünnungsmittels,
und
- (d) gegebenenfalls 0 bis 20 Gew.-% weiterer Hilfsstoffe und/oder
Zusatzstoffe, wobei sich die Summe sämtlicher Komponenten auf 100%
addiert.
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Der
Begriff "lösliche Tabletten-Matrix" bezieht sich auf
eine pharmazeutische Tabletten-Basisformulierung mit direkten bzw.
unmittelbaren Freisetzungs-(schnelle Auflösungs)Charakteristika, die
sich in einem physiologischen wässerigen
Medium ohne weiteres löst.
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Spezifische
Beispiele geeigneter basischer Mittel sind Alkalimetallhydroxide,
wie NaOH und KOH; weiterhin NaHCO3, KHCO3, Na2CO3,
K2CO3, Na2HPO4, K2HPO4; basische Aminosäuren, wie Arginin; und Meglumin
(N-Methyl-D-glucamin).
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Die
oberflächenaktiven
Mittel und Emulgatoren können
ionisch oder nicht-ionisch sein, wobei letztere bevorzugt sind.
Spezifische Beispiele der oberflächenaktiven
Mittel und Emulgatoren sind beispielsweise Poloxamere oder Pluronica,
Polyethylenglykole, Polyethylenglykolmonostearat, Polysorbate, Natriumlaurylsulfat, polyethoxyliertes
und hydriertes Castoröl
etc.
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Im
Hinblick auf die Poloxamere oder Pluronica, die als nicht-ionische
oberflächenaktive
Mittel und Emulgatoren geeignet sind, wird auf die in The Merck
Index, 12. Ausgabe, 1996, gegebene Definition verwiesen. Geeignete
Poloxamere können
ein durchschnittliches Molgewicht von etwa 2.000 bis 12.000, vorzugsweise
4.000 bis 10.000, bevorzugter 6.000 bis 10.000, am meisten bevorzugt
8.000 bis 9.000, aufweisen. Beispiele für spezifische Poloxamere sind
Poloxamer 182LF, Poloxamer 331 und Poloxamer 188.
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Spezifische
Beispiele geeigneter wasserlöslicher
Verdünnungsmittel
sind Kohlenhydrate, wie z.B. Monosaccharide, wie Glucose; Oligosaccharide,
wie Saccharose; und Zuckeralkohole, wie Erythritol, Sorbitol, Mannitol,
Dulcitol, Ribitol und Xylitol. Mannitol, Erythritol, Sorbitol und
Saccharose sind bevorzugte Verdünnungsmittel.
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Die
anderen Hilfsstoffe und/oder Zusatzstoffe sind beispielsweise ausgewählt aus
Bindemitteln, Trägern,
Schmiermitteln, Fließkontrollmitteln,
Kristallisationsverzögerern,
Löslichkeitsvermittlern
und Farbstoffen.
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Das
Bindemittel kann ausgewählt
werden aus der Gruppe von Trockenbindemitteln und/oder der Gruppe
von Nassgranulations-Bindemitteln, abhängig vom Herstellungsverfahren,
das für
die pharmazeutische Zusammensetzung ausgewählt wird. Geeignete Trockenbindemittel
sind z.B. Cellulosepulver, kristalline Cellulose, mikrokristalline
Cellulose oder leichte wasserfreie Kieselsäure. Spezifische Beispiele
von Nass-Granulationsbindemittel sind Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon (Povidon),
Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymer (Copovidon) und Cellulose-Derivate,
wie Hydroxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose
und Hydroxypropylmethylcellulose.
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Geeignete
desintegrierende Mittel sind z.B. Natriumstärkeglykolat, Crospovidon, Croscarmellose,
Natriumcarboxymethylcellulose und getrocknete Maisstärke.
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Die
anderen Hilfsmittel und Zusatzstoffe, wenn verwendet, werden bevorzugt
ausgewählt
aus Verdünnungsmitteln
und Trägern,
wie Cellulosepulver, kristalline Cellulose oder mikrokristalline
Cellulose, Cellulose-Derivate, wie Hydroxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose,
Hydroxypropylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose, zweibasisches
Calciumphosphat, Maisstärke,
vorgelatinisierte Stärke,
Polyvinylpyrrolidon (Povidon) etc.; Schmiermitteln, wie Stearinsäure, Magnesiumstearat,
Natriumstearylfumarat, Glycerintribehenat etc.; Fließkontrollmittel,
wie kolloidales Siliciumoxid, leichte wasserfreie Kieselsäure, kristalline
Cellulose, Talk etc.; Kristallisationsverzögerer, wie Povidon etc.; Farbstoffe,
einschließlich
Farben und Pigmente, wie Eisenoxid-Rot oder -Gelb, Titandioxid,
Talk etc.; und Mischungen von zwei oder mehreren dieser Hilfsstoffe und/oder
Zusatzstoffe.
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Die
erfindungsgemäßen pharmazeutischen
Zusammensetzungen liefern verbesserte Löslichkeit des schlecht-wasserlöslichen
Telmisartan bis zu einer Konzentration von mehr als 4,4 mg/100 ml,
wobei die Lösung
des Arzneistoffs bei einem physiologischen pH-Niveau erleichtert wird und ebenfalls
unmittelbare Freisetzung aus der schnelldesintegrierenden Matrix
bereitgestellt wird.
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Das
Vorliegen von Komponente (b), einem oberflächenaktiven Mittel oder Emulgator,
ist wesentlich, um eine wesentlich verbesserte Löslichkeit des Wirkstoffs zu
erreichen, genauso wie für
die Verwendung eines vereinfachten Herstellungsverfahrens, wie Fließbett-Granulation
anstelle von Sprühtrocknung,
zur Herstellung der erfindungsgemäßen festen pharmazeutischen
Zusammensetzungen.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
umfasst die erfindungsgemäße pharmazeutische
Zusammensetzung 10 bis 35 Gew.-% Telmisartan, dispergiert in einer
Lösungsmatrix,
die aufweist:
- (a) ein basisches Mittel in einem
molaren Verhältnis
basisches Mittel:Telmisartan = 1,5:1 bis 5:1,
- (b) ein nicht-ionisches oberflächenaktives Mittel oder einen
Emulgator in einer Menge von etwa 1 bis 10 Gew.-% der Endzusammensetzung,
- (c) 35 bis 60 Gew.-% eines wasserlöslichen Verdünnungsmittels
und
- (d) gegebenenfalls 0 bis 20 Gew.-% weiterer Hilfsstoffe und/oder
Zusatzstoffe,
wobei sich die Summe sämtlicher Komponenten auf 100%
aufaddiert.
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Alle
spezifizierten Komponenten (a) bis (d), die zuvor erwähnt wurden,
können
in der bevorzugten Ausführungsform
verwendet werden, wobei bevorzugte basische Mittel NaOH, KOH, Arginin
und Meglumin darstellen, bevorzugte nicht-ionische oberflächenaktive
Mittel oder Emulgatoren ausgewählt
werden aus Poloxameren, Polyethylenglykolen, polyethoxyliertem und
hydriertem Castoröl,
bevorzugte
wasserlöslische
Verdünnungsmittel
ausgewählt
werden aus Saccharose, Erythritol, Sorbitol, Mannitol und Xylitol,
und
bevorzugte optionale weitere Hilfsstoffe und/oder Zusatzstoffe
ausgewählt
werden aus kristalliner Cellulose, leichter wasserfreier Kieselsäure, Hydroxymethylcellulose,
Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose,
Magnesiumstearat, Maisstärke,
Polyvinylpyrrolidon, Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymer, Stearinsäure, Magnesiumstearat,
Natriumstearylfumarat, kolloidalem Siliciumoxid, Talk, Povidon und
Farbstoffen.
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In
einer bevorzugteren Ausführungsform
umfasst die erfindungsgemäße pharmazeutische
Zusammensetzung 15 bis 25 Gew.-% Telmisartan, dispergiert in einer
Lösungsmatrix,
die aufweist:
- (a) ein basisches Mittel in einem
molaren Verhältnis
basisches Mittel:Telmisartan = 2:1 bis 3:1,
- (b) ein nicht-ionisches oberflächenaktives Mittel oder einen
Emulgator in einer Menge von etwa 2 bis 7 Gew.-% der Endzusammensetzung,
- (c) 35 bis 50 Gew.-% eines wasserlöslichen Verdünnungsmittels
und
- (d) gegebenenfalls 0 bis 20 Gew.-% weiterer Hilfsstoffe und/oder
Zusatzstoffe,
wobei sich die Summe sämtlicher Komponenten auf 100%
aufaddiert.
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Alle
spezifizierten Komponenten (a) bis (d), die zuvor erwähnt wurden,
können
in der bevorzugteren Ausführungsform
verwendet werden, wobei
das am meisten bevorzugte basische
Mittel Meglumin darstellt,
das am meisten bevorzugte nicht-ionische
oberflächenaktive
Mittel ausgewählt
wird aus Poloxameren,
die am meisten bevorzugten wasserlöslischen
Verdünnungsmittel
ausgewählt
werden aus Mannitol, Erythritol, Sorbitol und Saccharose, und
die
am meisten bevorzugten optionalen weiteren Hilfsstoffe und/oder
Zusatzstoffe ausgewählt
werden aus kristalliner Cellulose, leichter wasserfreier Kieselsäure und
Magnesiumstearat.
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In
jeder Ausführungsform
der Erfindung können
ein oder mehrere nicht-ionische oberflächenaktive Mittel oder Emulgatoren,
wasserlösliche
Verdünnungsmittel
und Hilfsstoffe und/oder Zusatzstoffe vorliegen.
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Zweites Ziel der Erfindung (Formulierung,
fertig zur Verwendung/Aufnahme mit der Nahrung)
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Ein
zweites Ziel der Erfindung richtet sich auf feste orale Formulierungen,
fertig zur Verwendung/Aufnahme mit der Nahrung, z.B. Kapsel- und
Tablettenformulierungen, hergestellt aus den pharmazeutischen Zusammensetzungen,
die hier zuvor erwähnt
wurden. Kapselformulierungen können
durch einfaches Füllen
des Pulvers oder der granulierten pharmazeutischen Formulierungen,
die zuvor erwähnt
wurden, in herkömmliche Kapseln,
beispielsweise harte oder weiche Gelatinekapseln, erhalten werden.
Tablettenformulierungen können
ebenfalls durch herkömmliche
Techniken, beispielsweise durch direkte Kompression der pulverigen
oder granularen pharmazeutischen Zusammensetzungen, die hier zuvor
erwähnt
wurden, hergestellt werden.
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Die
so erhaltenen Tabletten können
unter Verwendung herkömmlicher
Techniken weiter verarbeitet werden, beispielsweise unter Verwendung
geeigneter Beschichtungen, die im Stand der Technik bekannt sind, beschichtet
werden, welche die Lösungseigenschaften
der Endformulierung nicht negativ beeinflussen. Beispielsweise können die
Tabletten mit einer Versiegelungsschicht zum Feuchtigkeitsschutz
durch Schmelzen eines hochmolekularen Polyethylenglykols oder irgendeines
Polyethylenglykols, das bei Raumtemperatur (25°C) fest ist, auf die Kerntabletten
bereitgestellt werden. Auch wenn das Polymer wasserlöslich ist,
ist dessen Lösungsgeschwindigkeit
langsam genug, um die Kerntabletten feuchtigkeitsgeschützt bereitzustellen.
Andere Polymere, die ähnliche
Wasserlöslichkeit
und einen ähnlichen
Feuchtigkeitsschutzgrad bieten, können ebenfalls verwendet werden.
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Zusätzliche
Mittel, wie Bienenwachs, Schellack, Celluloseacetatphthalat, Polyvinylacetatphthalat,
Zein, filmbildende Polymere, wie Hydroxypropylcellulose, Ethylcellulose
und polymere Methacrylate, können
in einem geeigneten Lösungsmittel
gelöst
und zu den Tabletten zugegeben werden, vorausgesetzt, dass die Beschichtung
keinen wesentlichen Effekt auf Desintegration/Lösung der Dosierungsform aufweist,
und dass die beschichtete Dosierungsform physikochemisch stabil
ist.
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Nachdem
die Dosierungsform versiegelt wurde, kann eine Zuckerbeschichtung
auf die versiegelte pharmazeutische Dosierungsform aufgebracht werden.
Die Zuckerbeschichtung kann Saccharose, Dextrose, Sorbitol und dergleichen,
oder Mischungen hiervon, aufweisen. Wenn gewünscht, können farbgebende Mittel oder
Trübungsmittel
zur Zuckerlösung
zugegeben werden.
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Eine
Zusammensetzung sowohl von Kapseln als auch (Kern-)Tablettenformulierungen
ist bevorzugt dieselbe wie hier zuvor erwähnt, im Hinblick auf die pharmazeutischen
Formulierungen. Alternativ können
zusätzliche
Mengen von optionalen Hilfsstoffen und/oder Zusatzstoffen, die hier
zuvor erwähnt
wurden, vor dem Füllen
der pulverigen oder granulatförmigen
pharmazeutischen Formulierungen in Kapseln oder Komprimieren dieser
zu Tabletten zugegeben werden, z.B. um die Konzentration der Wirkverbindung
auf einen bestimmten Wert einzustellen (beispielsweise durch Zugeben
von mehr Füllstoff),
um die Fließfähigkeit
der pulverigen Formulierungen zu verbessern, um die Komprimierbarkeit
zu verbessern (beispielsweise durch Zugeben von mehr Schmiermittel
oder Bindemittel) oder andere Routineverfahrensoptimierungen, die
dem Fachmann im Stand der Technik bekannt sind.
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Die
erfindungsgemäßen festen
oralen Formulierungen enthalten im Allgemeinen 10 bis 160 mg, bevorzugt
20 bis 80 mg, Telmisartan. Gegenwärtig bevorzugte Formen umfassen
jeweils 20, 40 oder 80 mg Telmisartan.
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Beispielsweise
kann die Gesamtzusammensetzung der Kapsel- und Tablettenformulierungen
gemäß der Erfindung
in den nachfolgenden Bereichen variiert werden, mit der Maßgabe, dass
die mengenmäßige Zusammensetzung,
die oben im Hinblick auf die basischen pharmazeutischen Zusammensetzungen
angegeben ist, erfüllt
wird:
10 bis 160 mg Telmisartan;
10 bis 160 mg Meglumin
oder Arginin oder
2 bis 33 mg NaOH oder
3 bis 46 mg KOH
oder
4 bis 80 mg NaHCO3, KHCO3, Na2CO3,
K2CO3, Na2HPO4 oder K2HPO4;
2 bis
40 mg nichtionische oberflächenaktive
Mittel oder Emulgatoren;
20 bis 200 mg wasserlösliche Verdünnungsmittel;
und
0 bis 80 mg weitere Hilfsstoffe und/oder Zusatzstoffe;
bevorzugt
20
bis 80 mg Telmisartan;
20 bis 80 mg Meglumin oder
4 bis
16 mg NaOH oder
6 bis 23 mg KOH;
4 bis 20 mg nicht-ionische
oberflächenaktive
Mittel oder Emulgatoren, ausgewählt
aus Poloxameren, Polyethylenglykolen, polyethoxyliertem und hydriertem
Castoröl,
wobei Poloxamere besonders bevorzugt sind;
40 bis 100 mg wasserlösliche Verdünnungsmittel,
ausgewählt
aus Glucose, Saccharose, Erythritol, Sorbitol, Mannitol und Xylitol;
und
0,2 bis 40 mg weitere Hilfsstoffe und/oder Zusatzstoffe,
ausgewählt
aus kristalliner Cellulose, leichter wasserfreier Kieselsäure, Hydroxymethylcellulose,
Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose,
Magnesiumstearat, Maisstärke,
Polyvinylpyrrolidon, Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymer, Stearinsäure, Magnesiumstearat,
Natriumstearylfumarat, kolloidales Siliciumoxid, Talk, Povidon und
Farbstoffe;
am meisten bevorzugt
35 bis 45 mg Telmisartan;
35
bis 45 mg Meglumin;
6 bis 10 mg nicht-ionische oberflächenaktive
Mittel oder Emulgatoren, ausgewählt
aus Poloxameren, wobei Poloxamer 188 besonders bevorzugt ist;
70
bis 90 mg wasserlösliche
Verdünnungsmittel,
ausgewählt
aus Mannitol, Erythritol, Sorbitol und Saccharose, und
0,2
bis 20 mg weiterer Hilfsstoffe und/oder Zusatzstoffe, ausgewählt aus
kristalliner Cellulose, leichter wasserfreier Kieselsäure und
Magnesiumstearat.
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Es
sollte verstanden werden, dass es für Kapselformulierungen vorteilhaft
sein kann, ein Fließkontrollmittel,
wie kolloidales Siliciumoxid, leichte wasserfreie Kieselsäure, kristalline
Cellulose, vor dem Füllen
der Kapsel auf einer Kapselfüllmaschine
zu der gepulverten pharmazeutischen Zusammensetzung zuzugeben, um
die Fließeigenschaften
der Zusammensetzung zu verbessern. Daher wird der Gehalt der weiteren
Hilfsstoffe und/oder Zusatzstoffe in den Kapselformulierungen bevorzugt
im oberen Bereich, z.B. im Bereich von 10 bis 20 Gew.-% der Gesamtformulierung,
sein. Im Gegensatz hierzu werden Fließkontrollmittel zur Herstellung
von Tablettenformulierungen gemäß der vorliegenden
Erfindung bevorzugt nicht zugegeben, da diese Mittel in Kombination
mit den hohen Kompressionskräften,
die bei der Tablettenherstellung eingesetzt werden, die Löslichkeit
oder Desintegration der Tabletten beeinträchtigen. Daher wird der Gehalt
der weiteren Hilfsstoffe und/oder Zusatzstoffe in Tablettenformulierungen
bevorzugt im niedrigeren Bereich sein, wie z.B. im Bereich von 0,1
bis 5 Gew.-%, bevorzugt 0,3 bis 2 Gew.-%, der Endformulierung, da
nur geringe Mengen an Schmiermitteln vorhanden sein sollten.
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Die
erfindungsgemäßen Tablettenformulierungen
können
ebenfalls zur Herstellung von festen Dosierungskombinationsprodukten,
beispielsweise zusammen mit einer diuretischen Verbindung als der
zweiten aktiven Komponente, verwendet werden. Geeignete Diuretika
sind Thiazid- und Thiazid-analoge Diuretika, wie Hydrochlorthiazid
(HCTZ), Clopamid, Xipamid oder Chlortalidon, und jedes andere Diuretikum,
das bei der Behandlung von Bluthochdruck geeignet ist, wie z.B.
Furosemid und Piretanid, und Kombinationen hiervon mit Amilorid
und Triamteren. HCTZ ist mit basischen Mitteln, die eine Komponente
der erfindungsgemäßen Telmisartan-Tablettenformulierungen
darstellen, nicht kompatibel. Dieses Problem kann überwunden
werden mittels einer zweischichtigen pharmazeutischen Tablette,
umfassend eine erste Telmisarten-haltige Tablettenschicht, hergestellt
aus einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die hier zuvor unter
dem ersten Aspekt der Erfindung erwähnt wurde, sowie einer zweiten
Tablettenschicht, enthaltend ein Diuretikum in einer desintegrierten
Tablettenmatrix.
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Die
zweite Tablettenschichtzusammensetzung umfasst im Allgemeinen 1,5
bis 35 Gew.-%, bevorzugt 2 bis 15 Gew.-%, aktiven Bestandteil; 25
bis 75 Gew.-%, bevorzugt 35 bis 65 Gew.-%, Füllstoff; 10 bis 40 Gew.-%,
bevorzugt 15 bis 35 Gew.-%, Trockenbindemittel; 0,5 bis 5 Gew.-%,
bevorzugt 1 bis 4 Gew.-%, Nass-Granulationsbindemittel; und 1 bis
10 Gew.-%, bevorzugt 2 bis 8 Gew.-%, Disintegrationsmittel. Die
anderen Hilfsstoffe und/oder Zusatzstoffe werden allgemein in derselben
Menge wie in der ersten Tabletten schichtzusammensetzung verwendet.
Der Füllstoff
kann ausgewählt
werden aus wasserfreier Lactose, sprühgetrockneter Lactose und Lactosemonohydrat.
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Tabletten
der vorliegenden Erfindung neigen dazu, sehr wenig hygroskopisch
zu sein und können
unter Verwendung von PVC-Blistern, PVDC-Blistern oder einem feuchtigkeitsfesten
Verpackungsmaterial, wie Aluminiumfolien-Blisterpackungen, Polypropylenröhren, Glasflaschen
und HDPE-Flaschen, verpackt werden.
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Drittes Ziel der Erfindung (Verfahren
zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen und Endformulierungen)
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Das
dritte Ziel der Erfindung richtet sich auf Verfahren zur Herstellung
der festen pharmazeutischen Zusammensetzungen, die hierin zuvor
erwähnt
wurden. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen,
umfassend Telmisartan, können
hergestellt werden durch irgendein geeignetes Verfahren, das dem
Fachmann im Stand der Technik bekannt ist, beispielsweise durch
Gefriertrocknen von wässerigen
Lösungen,
Beschichten von Trägerpartikeln
in einem Fließbett
und durch Lösungsabscheidung
auf Zuckerpellets oder anderen Trägern. Bevorzugt werden die
pharmazeutischen Zusammensetzungen jedoch unter Verwendung eines
Granulationsverfahrens, z.B. dem Fließbettgranulationsverfahren
(A) oder, alternativ, dem Sprühtrocknungsverfahren
(B), das nachfolgend speziell beschrieben wird, hergestellt. Das
weniger komplizierte und kostengünstigere
Fließbettgranulationsverfahren
(A) ist bevorzugt.
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Da
das Telmisartan während
der darauffolgenden Verarbeitung normalerweise gelöst und in
eine im Wesentlichen amorphe Form umgewandelt wird, ist dessen anfängliche
Kristallmorphologie und Partikelgröße von geringer Bedeutung für die physikalischen
und biopharmazeutischen Eigenschaften der erhaltenen pharmazeutischen
Zusammensetzung.
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In
einer ersten Ausführungsform
kann ein Fließbettgranulationsverfahren
(A) zur Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen
verwendet werden, das durch die nachfolgenden Schritte charakterisiert
wird:
- (i) Herstellen einer Granulationsflüssigkeit
als einer wässerigen
Lösung
durch Auflösen
von 3 bis 50 Gew.-% Telmisartan, zusammen mit den folgenden Komponenten
in Wasser oder einer gemischten Lösung aus Ethanol und Wasser:
- (a) einem basischen Mittel in einem molaren Verhältnis basisches
Mittel:Telmisartan = 1:1 bis 10:1,
- (b) einem nicht-ionischen oberflächenaktiven Mittel oder Emulgator
in einer Menge von etwa 1 bis 20 Gew.-%,
- (ii) Platzieren von 25 bis 70 Gew.-% eines wasserlöslichen
Verdünnungsmittels
in einem Fließbettgranulator,
gegebenenfalls zusammen mit 10 bis 20 Gew.-% eines Trockenbindemittels,
einschließlich
eines Vormischungsschritts,
- (iii) Durchführen
der Fließbettgranulation
unter Verwendung der Granulationsflüssigkeit zum Sprühen auf die
im Fließbettgranulator
platzierten Komponenten,
- (iv) nach Abschluss der Granulation Trocknen und gegebenenfalls
Sichten bzw. Sieben des erhaltenen Granulats,
- (v) gegebenenfalls Mischen des Granulats mit weiteren Hilfsstoffen
und/oder Zusatzstoffen, um die Endzusammensetzung herzustellen,
und
- (vi) gegebenenfalls Mahlen des so erhaltenen Granulats, um eine
pulverige Zusammensetzung mit einer definierten Partikelgrößenverteilung
herzustellen; worin sich sämtliche
angegebenen Prozentwerte auf die herzustellende Endzusammensetzung
beziehen.
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Bevorzugte
Ausführungsformen
des Verfahrens im Hinblick auf spezifische Komponenten und proportionale
Mengen entsprechen vollständig
jenen, die hier zuvor im Hinblick auf den ersten Aspekt der Erfindung offenbart
wurden.
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Im
Vormischschritt von Schritt (ii) kann eine Einlasslufttemperatur
von etwa 60 bis 120°C
verwendet werden. Im Granulationsschritt (iii) kann eine Einlasstemperatur
von etwa 80 bis 100°C
verwendet werden. Die Sprührate
hängt in
großem
Maße vom
Typ des verwendeten Granulators genauso wie der Chargengröße ab und
kann durch den Fachmann im Stand der Technik durch Routine eingestellt
werden. Nur beispielsweise kann eine Sprührate von 400 bis 1.000 ml/min
für eine
200 kg-Granulatcharge geeignet sein. Niedrigere oder höhere Sprühraten können ebenfalls
verwendet werden.
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Im
Trocknungsschritt von Schritt (iv) kann eine Einlasstemperatur von
etwa 60 bis 120°C
und eine Trocknungsdauer von etwa 1 bis 30 Minuten verwendet werden.
Im Sichtungs- bzw. Siebschritt kann ein Sieb mit einer Maschengröße von 0,5
bis 3 mm geeignet sein.
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Der
optionale Mahlschritt (vi) kann in herkömmlicher Weise vom Fachmann
im Stand der Technik durchgeführt
werden.
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In
einer zweiten Ausführungsform
kann ein Sprühtrockenverfahren
(B) zur Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen
eingesetzt werden, das durch die nachfolgenden Schritte charakterisiert
wird:
- (i) Herstellen einer wässerigen
Sprühlösung durch
Auflösen
von 3 bis 50 Gew.-% Telmisartan zusammen mit den nachfolgenden Komponenten
in Wasser oder einer gemischten Lösung aus Ethanol und Wasser:
- (a) einem basischen Mittel in einem molaren Verhältnis basisches
Mittel:Telmisartan = 1:1 bis 10:1,
- (b) einem nicht-ionischen oberflächenaktiven Mittel oder Emulgator
in einer Menge von etwa 1 bis 20 Gew.-%,
- (ii) Sprühtrocknen
der wässerigen
Sprühlösung, um
ein sprühgetrocknetes
Granulat zu erhalten;
- (iii) Mischen des sprühgetrockneten
Granulats mit 25 bis 70 Gew.-% eines wasserlöslichen Verdünnungsmittels,
um eine Vormischung zu erhalten;
- (iv) gegebenenfalls Mischen der Vormischung mit einem Schmiermittel;
- (v) gegebenenfalls Zugeben weiterer Hilfsstoffe und/oder Zusatzstoffe
in irgendeinem der Schritte (i) bis (iv),
worin sich sämtliche
angegebenen Prozentwerte auf die herzustellende Endzusammensetzung
beziehen.
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Wenn
es notwendig ist, eine spezielle Partikelgrößenverteilung in einer so erhaltenen
pulverigen Zusammensetzung einzustellen, kann ein herkömmlicher
Mahlschritt eingesetzt werden, bevorzugt vor der optionalen Zugabe
eines Schmiermittels gemäß Schritt
(iv). Weiterhin kann eine pulverförmige Zusammensetzung in eine
granulatförmige
Zusammensetzung unter Einsatz herkömmlicher Graulationstechniken
umgewandelt werden.
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Bevorzugte
Ausführungsformen
des Verfahrens im Hinblick auf spezifische Komponenten und proportionale
Mengen entsprechen vollständig
jenen, die hier zuvor im Hinblick auf den ersten Aspekt der Erfindung offenbart
wurden.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
von Verfahren (B) wird eine wässerige
alkalische Lösung
von Telmisartan durch Auflösen
des aktiven Bestandteils in Wasser oder einer gemischten Lösung von
Ethanol und Wasser mit Hilfe von einem oder mehreren basischen Mitteln,
wie Natriumhydroxid oder Meglumin, hergestellt. Optional kann ein
Rekristallisationsverzögerer
zugegeben werden. Der Trockenmaterialgehalt der wässerigen Ausgangslösung beträgt im Allgemeinen
10 bis 40 Gew.-%, bevorzugt 20 bis 30 Gew.-%.
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Die
wässerige
Lösung
wird dann bei Raumtemperatur oder bevorzugt bei erhöhten Temperaturen
von beispielsweise zwischen 50 und 100°C in einem Gleichstrom- oder
Gegenstromsprühtrockner
bei einem Sprühtrockendruck
von beispielsweise 1 bis 4 bar sprühgetrocknet. Ganz allgemein
werden Sprühtrockenbedingungen
bevorzugt in einer derartigen Art und Weise ausgewählt, dass
ein sprühgetrocknetes
Granulat mit einer Restfeuchtigkeit von ≤ 5 Gew.-%, bevorzugt ≤ 3,5 Gew.-%,
im Abtrennungszyklon erhalten wird. An diesem Ende wird die Auslasslufttemperatur
des Sprühtrockners
bevorzugt bei einem Wert zwischen etwa 80 und 90°C gehalten, während die
anderen Verfahrensparameter, wie Sprühdruck, Sprührate, Einlasslufttemperatur etc.,
demgemäß eingestellt
werden.
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Das
erhaltene sprühgetrocknete
Granulat ist bevorzugt ein feines Pulver mit der nachfolgenden Partikelgrößenverteilung:
d10: ≤ 20 μm, bevorzugt ≤ 10 μm
d50: ≤ 80 μm, bevorzugt
20 bis 55 μm
d90: ≤ 350 μm, bevorzugt
50 bis 150 μm
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Nach
dem Sprühtrocknen
sind der aktive Bestandteil (Telmisartan) genauso wie die im sprühgetrockneten
Granulat enthaltenen Hilfsstoffe in einem im Wesentlichen amorphen
Zustand, wobei keine Kristallinität feststellbar ist. Vom physikalischen
Gesichtspunkt aus ist das sprühgetrocknete
Granulat eine verfestigte Lösung
oder ein Glas mit einer Glasübergangstemperatur
Tg von bevorzugt > 50°C, bevorzugter > 80°C.
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Das
Schmiermittel wird im Allgemeinen zur Vormischung in einer Menge
von 0,1 bis 5 Gew.-%, bevorzugt 0,3 bis 2 Gew.-%, basierend auf
dem Gewicht der Endzusammensetzung, zugegeben.
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Das
Mischen wird in zwei Stufen durchgeführt, d.h. in einem ersten Mischungsschritt
werden das sprühgetrocknete
Granulat und das Verdünnungsmittel
unter Verwendung z.B. eines Hochscherungsmischers oder eines Freifallmischers,
gemischt und in einem zweiten Mischungsschritt wird das Schmiermittel
mit der Vormischung vermischt, bevorzugt ebenfalls unter Bedingungen
von hoher Scherung. Das Verfahren der Erfindung ist jedoch nicht
auf diese Mischverfahren beschränkt,
und im Allgemeinen können
alternative Mischverfahren in jedem Schritt des Verfahrens, das
eine Mischprozedur umfasst, angewendet werden, wie z.B. Behältermischen
mit dazwischen Sichten bzw. Sieben.
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Chargen
von Granulaten mit verschiedener Zusammensetzung, erhalten durch
Verfahren (A) oder (B), können
zusammen gemischt werden, um eine Zielzusammensetzung einzustellen,
und können
zusätzlich
mit weiteren Hilfsstoffen und/oder Zusatzstoffen gemischt werden,
wie Schmiermittel, wenn die Einstellung einer Endzusammensetzung
zur weiteren Verarbeitung in die Endformulierung, die zur Verwendung/Aufnahme
mit der Nahrung fertig ist, erforderlich ist, z.B. durch Füllen in
Kapseln unter Verwendung einer geeigneten Kapselfüllvorrichtung
oder zur direkten Kompression von Tabletten unter Verwendung einer
geeigneten Rotationstablettenpresse.
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Zur
direkten Kompression kann die Endzusammensetzung durch Trockenmischen
der Bestandteilskomponenten hergestellt werden, z.B. mittels eines
Hoch-Intensitätsmischers
oder eines Freifallmischers. Alternativ kann die Endzusammensetzung
unter Verwendung einer Nass-Granulationstechnik hergestellt werden,
worin eine wässerige
Lösung
eines Nass-Granulationsbindemittels zu einer Vormischung zugegeben wird,
und daraufhin das erhaltene Nass-Granulat getrocknet wird, z.B.
in einem Fließbetttrockner
oder einer Trocknungskammer. Die getrocknete Mischung wird gesichtet
bzw. gesiebt und dann ein Schmiermittel zugemischt, z.B. unter Verwendung
eines Taumelmischers oder Freifallmischers, wonach die Zusammensetzung fertig
zur Kompression ist.
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Eine
zweilagige Tablette, die unter dem zweiten Aspekt der Erfindung
erwähnt
wurde, kann durch das nachfolgende Verfahren hergestellt werden:
- (i) Bereitstellen einer ersten Tablettenschichtzusammensetzung,
umfassend Telmisartan, unter Verwendung des Fließbettgranulationsverfahrens
(A) oder des Sprühtrockenverfahrens
(B), die zuvor beschrieben wurden,
- (ii) Bereitstellen einer zweiten Tablettenschichtzusammensetzung
durch
- (a) Mischen und/oder Granulieren eines Diuretikums mit den Bestandteilen
einer sich auflösenden
bzw. desintegrierenden Tablettenmatrix und gegebenenfalls weiterer
Hilfsstoffe und/oder Zusatzstoffe;
- (b) Hinzumischen eines Schmiermittels, um eine Endmischung für die zweite
Tablettenschicht zu erhalten;
- (iii) Einführen
der ersten oder zweiten Tablettenschichtzusammensetzung in eine
Tablettenpresse;
- (iv) Komprimieren der Tablettenschichtzusammensetzung, um eine
Tablettenschicht zu bilden;
- (v) Einführen
der anderen Tablettenschichtzusammensetzung in die Tablettenpresse;
und
- (vi) Komprimieren beider Tablettenschichtzusammensetzungen,
um eine zweilagige Tablette zu bilden.
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Zur
Herstellung der zweilagigen Tablette gemäß der vorliegenden Erfindung
können
die erste und zweite Tablettenschichtzusammensetzung in der üblichen
Art und Weise in einer zweischichtigen Tablettenpresse gepresst
werden, z.B. einer Hochgeschwindigkeits-Rotationspresse in einem Zweischicht-Tablettenmodus.
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Jedoch
sollte aufgepasst werden, dass keine übermäßige Kompressionskraft für die erste
Tablettenschicht eingesetzt wird. Bevorzugt liegt das Verhältnis der
Kompressionskraft, die während
der Kompression der ersten Tablettenschicht aufgebracht wird, zur
Kompressionskraft, die während
der Kompression sowohl der ersten als auch der zweiten Tablettenschicht
aufgebracht wird, im Bereich von 1:10 bis 1:2. Beispielsweise kann
die erste Tablettenschicht mit mäßiger Kraft
von 4 bis 8 kN komprimiert werden, wohingegen die Hauptkompression
der ersten plus zweiten Schicht bei einer Kraft von 10 bis 20 kN
durchgeführt
wird.
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Während der
zweischichtigen Tablettenkompression wird eine adäquate Bindungsbildung
zwischen den zwei Schichten aufgrund der Abstandsanziehungskräfte (intermolekulare
Kräfte)
und mechanischem Ineinandergreifen zwischen den Partikeln erreicht.
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Um
jegliche Kreuzkontamination zwischen den ersten und zweiten Tablettenschichten
zu vermeiden (welche zur Zersetzung des HTCZ führen könnte), muss jeder Granulatrest
sorgfältig
während
dem Tablettieren durch intensives Saugen des Tisches in der Tablettenkammer
entfernt werden.
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Freisetzungsstudie des aktiven
Bestandteils
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Die
erfindungsgemäßen festen
oralen Formulierungen setzen den aktiven Bestandteil Telmisartan schnell
und mit minimaler pH-Abhängigkeit
frei. Normalerweise werden mindestens 70% und typischerweise mindestens
80% der Arzneistoffbeladung nach 30 Minuten gelöst, und die Freisetzung der
Hauptfraktion tritt innerhalb weniger als 20 Minuten auf.
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Tabelle
1 zeigt eine typische Kapselformulierung, enthaltend eine pharmazeutische
Zusammensetzung gemäß der Erfindung,
bezeichnet als Formulierung A, die als das nicht-ionische oberflächenaktive Mittel oder den
Emulgator 8 mg Poloxamer 188 (Polyoxyethylen[160]polyoxypropylen[30]glykol)
enthält,
sowie eine entsprechende Referenzformulierung, bezeichnet als Formulierung
B, enthaltend anstelle der Poloxamer-Komponente zusätzlich 8
mg D-Mannitol. Die Lösung
dieser Kapselformulierungen wurde in wässerigen Lösungen von pH 1,2 und 4,0 gemäß dem JP-Paddle-Verfahren
mit 100 U/min, 900 ml, 37°C,
Lösungsmittelmedium:
pH 1,2 JP 1. Flüssigkeit,
pH 4,0 Essigsäure-Puffer;
Detektion: UV/296 nm beurteilt.
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Die
erhaltenen Ergebnisse können
aus den
1 und
2 ersehen
werden, die die Freisetzung des aktiven Bestandteils Telmisartan,
angegeben als "Lösungs-%" zeigen. Die Freisetzung
von Telmisartan war in Gegenwart von Poloxamer 188 wesentlich schneller. Tabelle 1: Zusammensetzungen der getesteten
Kapselformulierungen
Formulierung | A | B |
Telmisartan | 40
mg | 40
mg |
Meglumin | 40
mg | 40
mg |
Poloxamer
188 | 8
mg | 0
mg |
D-Mannitol | 81
mg | 89
mg |
kristalline
Cellulose (Avicel PH101) | 30
mg | 30
mg |
Magnesiumstearat | 1
mg | 1
mg |
Gesamt | 200
mg/Kap. | 200
mg/Kap. |
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KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
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1 zeigt
das Freisetzungsprofil des aktiven Bestandteils Telmisartan aus
Kapselformulierung A gemäß der Erfindung
im Vergleich zu einer entsprechenden Kapselformulierung B ohne die
Poloxamer 188-Komponente in wässeriger
Testlösung
(JP, 1. Flüssigkeit)
bei pH 1,2.
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2 zeigt
das Freisetzungsprofil von Telmisartan aus Formulierung A im Vergleich
zur Formulierung B in wässerigem
Essigsäure-Puffer
bei pH 4,0.
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Um
die vorliegende Erfindung weiter zu veranschaulichen, werden die
nachfolgenden nicht-beschränkenden
Beispiele angegeben:
Die nachfolgende Tabelle zeigt erfindungsgemäße feste
pharmazeutische Zusammensetzungen. Die Formulierungen C, D, E, F
und G sind granulare Formulierungen, die in Kapseln gefüllt werden
können,
die Formulierungen D, E, F und G können ebenfalls komprimiert
werden, um Tabletten zu bilden. Sämtliche Formulierungen enthalten
40 mg Telmisartan, wohingegen alternative Kapsel- und Tablettenformulierungen,
die 20 bis 80 mg Telmisartan enthalten, homologe Formulierungen
darstellen. Tabelle 2:
Formulierung | C | D | E | F | G |
Telmisartan | 40,0
mg | 40,0
mg | 40,0
mg | 40,0
mg | 40,0
mg |
Meglumin | 40,0
mg | 40,0
mg | 40,0
mg | 40,0
mg | 40,0
mg |
Poloxamer
188 | 8,0
mg | 8,0
mg | 8,0
mg | 8,0
mg | 8,0
mg |
D-Mannitol | 81,5
mg | 80,6
mg | - | 70,6
mg | - |
Erythritol | - | - | 80,5
mg | - | - |
Sorbitol | - | - | - | 10,0
mg | - |
Saccharose | - | - | - | - | 80,6
mg |
kristalline
Cellulose | 30,0
mg | - | - | - | - |
leichte
wasserfreie Kieselsäure | - | - | 0,1
mg | - | - |
Magnesiumstearat | 0,5
mg | 1,4
mg | 1,4
mg | 1,4
mg | 1,4
mg |
Gesamt | 200,0
mg | 170,0
mg | 170,0
mg | 170,0
mg | 170,0
mg |
-
Herstellung:
-
1. Granulationsflüssigkeit
oder Sprühlösung
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90
kg gereinigtes Wasser werden in einen geeigneten Behälter aus
rostfreiem Stahl bei einer Temperatur zwischen 20 und 40°C abgemessen.
In dieser Reihenfolge werden 8 kg Poloxamer 188 (Polyoxyethylen[160]polyoxypropylen[30]glykol),
40 mg Meglumin und 40 kg Telmisartan (Mischung von Polymorph A und B)
in gereinigtem Wasser unter intensivem Rühren gelöst, bis eine praktisch klare
Lösung
erhalten wird. Das gesamte Volumen beträgt etwa 1601.
-
2. Granulation
-
Alternative (a) zur Herstellung der Formulierung
C:
-
81,5
kg D-Mannitol und 30 kg kristalline Cellulose (z.B. Avicel PH101
oder 302) werden in einen Fließbettgranulator
gegeben, kurz vorgemischt und mit 178 kg Granulationsflüssigkeit
(enthaltend 88 kg Trockenmasse) gesprüht. Dann wird mit 2 l gereinigtem
Wasser gesprüht,
gefolgt von einem Trocknungsschritt und einem Siebschritt.
-
Alternative (b) zur Herstellung der Formulierung
D:
-
80,6
kg D-Mannitol werden in einen Fließbettgranulator gegeben und
mit 178 kg Granulationsflüssigkeit
(enthaltend 88 kg Trockenmasse) gesprüht. Die Granulationsmasse wird
dann mit 2 l gereinigtem Wasser gesprüht, gefolgt von einem Trocknungsschritt
und einem Siebschritt.
-
Alternative (c) zur Herstellung der Formulierung
E:
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80,5
kg Erythritol und 0,1 kg leichte wasserfreie Kieselsäure werden
in einen Fließbettgranulator
gegeben und mit 178 kg Granulationsflüssigkeit (enthaltend 88 kg
Trockenmasse) gesprüht.
Dann wird mit 2 l gereinigtem Wasser gesprüht, gefolgt von einem Trocknungsschritt
und einem Siebschritt.
-
Alternative (d) zur Herstellung der Formulierung
F:
-
70,6
kg Erythritol und 10 kg Sorbitol werden in einen Fließbettgranulator
gegeben und mit 178 kg Granulationsflüssigkeit (enthaltend 88 kg
Trockenmasse) gesprüht.
Dann wird mit 21 gereinigtem Wasser gesprüht, gefolgt von einem Trocknungsschritt
und einem Siebschritt.
-
Alternative (e) zur Herstellung der Formulierung
G:
-
80,6
kg Saccharose werden in einen Fließbettgranulator gegeben und
mit 178 kg Granulationsflüssigkeit
(enthaltend 88 kg Trockenmasse) gesprüht. Dann wird mit 2 1 gereinigtem
Wasser gesprüht,
gefolgt von einem Trocknungsschritt und einem Siebschritt.
-
Verarbeitungsdaten Vormischen:
-
- Einlasslufttemperatur: 80 bis 100°C
- Ende der Vormischung: Gut-Temperatur etwa 55°C
-
Verfahrensdaten Granulation:
-
- Einlasslufttemperatur: 80 bis 100°C
- Sprührate:
500 bis 900 ml/min
-
Verfahrensdaten Trocknungsschritt:
-
- Einlasslufttemperatur: 80 bis 100°C
- Ende des Trocknens: Gut-Temperatur mehr als 70°C
- Dauer des Trocknens: etwa 5 Minuten
-
Verfahrensdaten Siebschritt:
-
- Das Granulat wird gesiebt, beispielsweise unter Verwendugn
eines Oszillators oder
- Comil-Siebgeräts
mit einer Maschengröße von 1,5
mm.
-
3. Endmischung zur Herstellung der Kapselformulierung:
-
Zwei
Chargen von 199,5 kg der gesiebten Granulate, hergestellt gemäß der Granulationsalternative (a),
werden unter Verwendung eines geeigneten Mischers mit einer Geschwindigkeit
von 10 U/min für
10 bis 20 Minuten gemischt, resultierend in 399 kg einer gemischten
Charge, die schließlich
mit 1 kg Magnesiumstearat unter Verwendung eines geeigneten Mischers
mit einer Geschwindigkeit von 10 U/min für etwa 5 Minuten gemischt wird,
um so die Endmischung herzustellen.
-
4. Endmischung zur Herstellung der Tablettenformulierung:
-
Zwei
Chargen von 199,5 kg der gesiebten Granulate, hergestellt gemäß der Granulationsalternative (b),
(c), (d) oder (e), werden unter Verwendung eines geeigneten Mischers
mit einer Geschwindigkeit von 10 U/min für 10 bis 20 Minuten gemischt,
resultierend in 399 kg einer gemischten Charge, die schließlich mit
1 kg Magnesiumstearat unter Verwendung eines geeigneten Mischers
mit einer Geschwindigkeit von 10 U/min für etwa 15 Minuten gemischt
wird, um so die Endmischung herzustellen.
-
5. Kapselfüllen
-
Die
Endmischung zur Kapselformulierung wird unter Verwendung einer geeigneten
Kapselfüllvorrichtung
in Kapseln gefüllt
(100, 200 oder 400 mg pro Kapsel).
-
6. Tablettenkompression
-
Unter
Verwendung einer geeigneten Rotationstablettenpresse wird die Endmischung
für die
Tablettenkompression in Tabletten komprimiert. Das Zielgewicht beträgt 85, 170
oder 340 mg. Verfahrensparameter zum Tablettieren:
Tablettenpresse | Fette
3090 |
Tablettierungsgeschwindigkeit | 100.000
(80.000-120.000) Tabl./Std. |
Rührblattgeschwindigkeit | etwa
30 U/min |
Kompressionskraft | 7
(5-10) kN |
-
Die
Tablettenhärte
kann durch Variation der Hauptkompressionskraft eingestellt werden.
-
8. Herstellung einer sprühgetrockneten
Formulierung
-
Die
oben beschriebene Sprühlösung wird
in einen geeigneten Sprühtrockner
gesprüht,
z.B. einen Niro P 6.3, ausgestattet mit Schlick-Atomisierungsdüsen von
1,0 mm Durchmesser, mit einer Durchflussheizspule, stromaufwärts mit
dem Trockner verbunden, und getrocknet, um ein weißes bis
fast weißes
feines Granulat zu ergeben. Der Sprühmodus ist Gegenstrom bei einem
Sprühdruck
von etwa 3 bar, einer Einlasslufttemperatur von etwa 125°C und einer
Sprührate
von etwa 11 kg/h, woraus eine Auslasslufttemperatur von etwa 85°C resultiert.
Die Temperatur des Durchflussheizspulen-Wasserbads wird auf eine
Temperatur von etwa 80°C
eingestellt.
-
88
kg der sprühgetrockneten
Granulate werden mit 80,6 kg pulverisiertem D-Mannitol unter Verwendung eines geeigneten
Mischers mit einer Geschwindigkeit von 10 U/min für etwa 15
Minuten gemischt und schließlich
mit 1,4 kg Mangnesiumstearat gemischt, wodurch die Endmischung,
die zum Einfüllen
in die Kapseln oder Kompression in Tabletten fertig ist, erzeugt
wird.