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ALLGEMEINER STAND DER TECHNIK
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Die Erfindung betrifft eine Itraconazol-Zusammensetzung, die eine Bioäquivalenzlöslichkeit aufweist, und betrifft einen Prozess, um diese herzustellen.
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Schwachlösliche pharmazeutische Verbindungen weisen häufig den Nachteil ungenügender Löslichkeit in Magensaft auf, was den Erhalt einer Plasmakonzentration, die ausreichend ist, um die therapeutischen Wirkungen zu erzielen, beeinträchtigt. Es wurden viele Anstrengungen unternommen, um eine ausreichende Plasmakonzentration zu erzielen, die notwendig ist, um die gewünschten therapeutischen Wirkungen zu erreichen.
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Die Zugabe eines Tensids ist eine einfache Möglichkeit, die Löslichkeit zu verbessern. Es erlaubt, die Benetzbarkeit von sonst schlecht benetzbaren Arzneimitteln zu steigern und somit die Löslichkeitsrate des Arzneimittels zu erhöhen. Dieses recht alte Verfahren wurde in den letzten Jahren verbessert.
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EP-A-0330532 bietet die Co-Mikronisierung eines schlecht löslichen Arzneimittels (Fenofibrat) mit einem Tensid (Natriumlaurylsulfat). Das Ergebnis ist besser als das, welches mit reiner Mischung der Komponenten erhalten wurde.
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WO-A-9831360 offenbart die Wirbelschicht-Sprühgranulation einer Suspension eines Arzneimittels auf einem inerten Träger, wobei sich die Suspension in einer wässrigen Lösung befindet, die das hydrophile Polymer umfasst. Itraconazol ist als mögliches Arzneimittel erwähnt, auf das diese Erfindung zutreffen kann.
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EP-A-1 103 252 offenbart ein pharmazeutisches orales Präparat von Itraconazol, das Itraconazol (19 bis 30 Gew.%), ein hydrophiles Polymer (25 bis 60 Gew.%), ein Tensid (1 bis 15 Gew.%, bevorzugt 3 bis 10 Gew.%) und einen inerten Kern (10 bis 45 Gew.%) umfasst.
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US-A-2002/0176894 beschreibt eine pharmazeutische Zusammensetzung, die Itraconazol und als bevorzugten Emulgator Vitamin E Polyethylenglykol-Succinat umfasst.
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Es besteht Bedarf an einem Itraconazol, das im Vergleich zu den bestehenden vermarkteten Zusammensetzungen wie Sporanox® bioäquivalent wäre, und das im Vergleich zu den bestehenden Zusammensetzungen leichter herzustellen wäre. Keines der zuvor genannten Dokumente lehrt oder suggeriert die vorliegende Erfindung.
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KURZDARSTELLUNG DER ERFINDUNG
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Die Erfindung bietet eine Intraconazol-Zusammensetzung, welche in einem hydrophilen Polymer, nämlich Hydroxypropylmethylcellulose, dispergiertes Itraconazol sowie ein Tensid, nämlich Polyoxyethylen-sorbitan-monostearat, umfasst, welche eine Löslichkeit, gemessen unter Verwendung der Paddle-Methode des Typs II bei 100 UpM gemäß dem US Arzneibuch, in einem Lösungsmedium, das 1000 ml 0,1 N HCl umfasst, bei 30 Minuten zwischen 10 und 40%, bei 45 Minuten zwischen 25 und 80%, bei 60 Minuten zwischen 60 und 95%, bei 90 Minunten von mindestens 80% aufweist und wobei das Tensid zwischen 0,1 und 3 Gew.% darstellt.
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Das Gewichtsverhältnis Polymer/Itraconazol beträgt weniger als 1,9.
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Die Zusammensetzung umfasst einen inerten Träger, der mit mindestens einer Schicht bedeckt ist, die das in einem hydrophilen Polymer dispergierte Itraconazol und ein Tensid enthält, wobei das Gewichtsverhältnis Polymer/Itraconazol weniger als 1,9 beträgt.
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Das Verhältnis kann von 0,5 bis 1,9, insbesondere von 1 bis 1,9 betragen.
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Die Erfindung bietet auch ein Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung der Erfindung, welches folgende Schritte umfasst:
- (i) das Herstellen einer Lösung von Itraconazol und Polymer sowie eines Tensids in einem organischen Lösemittel, wobei das Gewichtsverhältnis Polymer/Itraconazol weniger als 1,9 beträgt; und
- (ii) das Auftragen dieser Lösung auf einen inerten Träger.
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DETAILLIERTE BESCHREIBUNG
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Die Erfindung ist für Itraconazol ausgelegt. Die Zusammensetzung der Erfindung umfasst die Inhaltsstoffe gemäß den folgenden Anteilen: Itraconazol: zwischen 6 und 30 Gew.%; Polymer: zwischen 10 und 60 Gew.%; Tensid: zwischen 0,1 und 3 Gew.% und inerter Träger: zwischen 20 und 80 Gew.%.
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Der Erfinder hat herausgefunden, dass erstaunlicherweise, wenn das Körnchen, wie im Folgenden definiert, in ein wässriges Medium gegeben wird, die Löslichkeit im Vergleich zu bestehenden Formulierungen Bioäquivalenz bereitstellt, wenn das Gewichtsverhältnis Polymer/Itraconazol weniger als 1,9 (bevorzugt gleich oder weniger als 1,85, bevorzugter gleich oder weniger als 1,8) beträgt.
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Außerdem hat der Erfinder herausgefunden, dass die Erfindung im Vergleich zu Verfahren des Standes der Technik, d. h. Wirbelschicht-Sprühgranulation mit einer Suspension, überraschende Ergebnisse bereitstellt.
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Im Rahmen dieser Erfindung steht der Ausdruck „inerter Träger” für jeden Arzneimittelträger, im Allgemeinen hydrophil, pharmazeutisch inert, kristallin oder amorph, in einer partikularen Form, der unter den angewandten Einsatzbedingungen nicht zu einer chemischen Reaktion führt und der bevorzugt in einem wässrigen Medium, besonders in einem Magensäuremedium, löslich ist. Beispiele solcher Arzneimittelträger sind Derivate von Zuckern, wie Lactose, Saccharose, hydrolysierte Stärke (Maltodextrin), Saccharose, Mannitol, mikrokristalline Cellulose usw. Bevorzugt werden inerte Sphäroide verwendet, wie die in „sugar spheres, US Arzneibuch XXV” offenbarten. Diese inerten Sphäroide konnen durch viele Verfahren erhalten werden, einschließlich Extrusion einer Wasserpaste, gefolgt von Sphäronisation. Diese sind von der Firma Seppic, Frankreich oder der Firma Werner, Deutschland erhältlich. Gemische sind auch geeignet. Die individuelle Teilchengröße des inerten wasserlöslichen Trägers kann zum Beispiel zwischen 50 und 500 Mikron betragen, z. B. zwischen 100 und 400 Mikron.
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Der Ausdruck „hydrophiles Polymer” soll in der Erfindung für Hydroxypropylmethylcellulose stehen.
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Das hydrophile Polymer ist HPMC. Das in dieser Erfindung verwendete HPMC ist zum Beispiel derart, dass eine 2%ige wässrige Lösung des Polymers bei 20°C eine Viskosität zwischen 0,5 und 50 cP, bevorzugt zwischen 2 und 25 cP, aufweist.
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Das Tensid ist der Monostearatester von (Polyoxyethylen)Sorbitan.
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Weitere in der Technik bekannte Agenzien können zusammen mit dem Arzneimittel und dem Polymer verwendet werden, jedoch ist dies nicht bevorzugt.
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Die Zusammensetzung gemäß der Erfindung wird durch ein neuartiges Verfahren hergestellt, welches das Aufsprühen einer Lösung aus Itraconazol und dem Polymer sowie dem Tensid auf die inerten Kerne umfasst.
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Das Verfahren gemäß der Erfindung besteht in der Verwendung des Wirbelschicht-Sprühgranulationsprinzips, jedoch mit spezifischen Ausgangsmaterialien, um ein verbessertes Löslichkeitsprofil und somit gesteigerte Bioverfügbarkeit zu erreichen. Insbesondere verwendet die Erfindung eine Lösung aus Itraconazol in einer Lösung aus dem hydrophilen Polymer und dem Tensid, wobei das Lösemittel ein organisches Lösemittel ist. Das Lösemittel löst sowohl das Itraconazol als auch das Polymer auf. Dieses Lösemittel kann ein chloriertes Lösemittel sein, wie Methylenchlorid (auch bekannt als Dichlormethan), oder ein Alkan, wie Hexan. Das chlorierte Lösemittel ist bevorzugt. Es kann mit einem Hilfslösemittel wie einem Alkohol, z. B. Ethylalkohol oder Isopropylalkohol, gemischt sein. Die Menge des Hilfslösemittels kann dem Volumen nach bis zu 50% betragen, bevorzugt bis zu 40%, insbesondere zwischen 25 und 40%.
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Die Wirbelschicht-Sprühgranulationstechnik wird in der Pharmaindustrie weit verbreitet zur Herstellung von Kapseln oder Tabletten verwendet. Herkömmlich wird, gemäß des Standes der Technik, ein Pulver oder ein Pulvergemisch (Itraconazol + Arzneimittelträger) in Suspension in die Wirbelschicht in einem Granulator gegeben und eine Lösung, welche ein Bindemittel und wahlweise ein Tensid enthält, wird auf diese Schicht gesprüht, um Körnchen zu bilden. Die Wirbelschicht-Sprühgranulationstechnik ist dem Fachmann gut bekannt und es sei auf Standardwerke wie zum Beispiel „Die Tablette”, von Ritschel, Ed. Cantor Aulendorf, Seite 211 bis 212 verwiesen.
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Die Erfindung wie angegeben umfasst das Aufsprühen einer Lösung aus Itraconazol mit dem hydrophilen Polymer und dem Tensid in einem organischen Lösemittel auf einen inerten Träger. Im Anschluss an die Granulation besteht das gebildete Körnchen aus Kristallen aus, zum Beispiel, Lactose, welche isoliert (oder möglicherweise durch die Sprühlösung zusammengeballt) sind und Partikeln aus Itraconazol und Polymer, welche an der Kristalloberfläche haften. Das Körnchen könnte ähnlich aus beschichteten Kristallen bestehen, welche zusammengeballt sind, oder sogar aus einem solchen Agglomerat, welches eine Beschichtung erhalten hat. Das mit dem vorliegenden Prozess erhaltene Körnchen kann allgemein so definiert sein, dass es inerte Trägerpartikel umfasst, welche entweder isoliert oder zusammengeballt sind, und dass Itraconazolpartikel unter Beimischung des hydrophilen Polymers an der Oberfläche der Trägerpartikel haften.
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Das signifikante Ausgangsprodukt ist die Lösung aus Itraconazol. Diese Lösung wird hergestellt, indem das Itraconazol in einer Lösung, welche das hydrophile Polymer und das Tensid umfasst, gelöst in einem organischen Lösemittel gelöst wird. Das Tensid wird in dem Lösemittel gelöst (Becherglas + Magnet- oder Blattrührer). Als nächstes wird das hydrophile Polymer (HPMC) unter Rühren in der zuvor erhaltenen Lösung dispergiert. Während weiter gerührt wird, wird das Itraconazol in Form eines feinen Schauers in die obengenannte Lösung dispergiert, um eine Lösung zu bilden. Die Reihenfolge dieser Schritte kann umgekehrt sein. Für denn Fall, dass ein Hilfslösemittel verwendet wird, kann ein Teil der Komponenten zuerst in diesem Hilfslösemittel vor seiner Beimischung zu dem Lösemittel gelöst (oder anderweitig aufgelöst) werden.
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Die Itraconazolkonzentration in der Lösung beträgt im Allgemeinen von 1 bis 15 Gew.%, bevorzugt von 2 bis 10 Gew.%. Die Konzentration des hydrophilen Polymers in der Lösung beträgt im Allgemeinen von 1 bis 25 Gew.%, bevorzugt 3 bis 20 Gew.%. Die Tensidkonzentration in der Lösung beträgt von 0,1 bis 3 Gew.%, bevorzugt unter 2 Gew.%. Der Gesamtkomponentengehalt (einschließlich der, jedoch nicht beschränkt auf die drei Obengenannten) in der Lösung beträgt von 3 bis 20 Gew.%, bevorzugt 5 bis 15 Gew.%.
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Weitere Studien haben gezeigt, dass es möglich ist, die Menge des verwendeten Lösemittels spezifisch anzupassen, um gleichzeitig Haftungsprobleme aufgrund zu hoher Konzentration (mehr als 20 Gew.%) und eine übermäßige Sprührate aufgrund zu großer Volumen (mehr als 20 g/Minute/kg Trägerpartikel) zu vermeiden.
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Die so erhaltenen Körnchen können, falls gewünscht, mit einer äußeren Beschichtung versehen oder zu Tabletten komprimiert werden oder Agglomerate bilden. Die äußere Beschichtung wird mittels herkömmlicher Beschichtungstechniken wie Beschichtung in einer Wannen- oder Wirbelschicht-Beschichtungsanlage aufgetragen.
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Das Körnchen kann in vielen Formen für den Patienten verfügbar sein, einschließlich in einer Hartkapsel- oder in einer Tablettenform. Bei Verabreichung in einer Kapselform werden die Körnchen im Allgemeinen mit einem Gleitmittel gemischt. Bei Verabreichung in einer Tablettenform werden die Körnchen im Allgemeinen mit einem Auflöser und einem Gleitmittel gemischt. Die Körnchen stellen im Allgemeinen 50 bis 90% des Endgewichts der pharmazeutischen Zusammensetzung (Tablette oder Kapsel) dar.
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Beispiele von Auflösern sind quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Natriumcroscarmellose, Natriumcarboxymethylstärke, modifizierte Stärke oder unmodifizierte Stärke. Beispiele von Gleitmitteln sind Magnesiumstearat, Natriumstearylfumarat, Glycerolbehenat und Talk. Flussverbesserungsmittel (wie Kolloid-Kieselerde) können auch verwendet werden. Die Arzneimittelträger können jegliche traditionell in der Technik verwendeten sein. Weitere Einzelheiten zu diesen Arzneimittelträgern finden sich in der Offenbarung in „Handbook of Pharmaceutical Excipients”, American Pharmaceutical Association, 1994, ISBN 0 91730 66 8, von Wade A. und Weller P. Wenn das erhaltene Körnchen (ob anschließend beschichtet oder nicht) zu einer Tablette komprimiert wird, so kann dieser Schritt mit Hilfe jeder geeigneten herkömmlichen Technik implementiert werden, zum Beispiel mit Hilfe von Wechsel- oder Drehkomprimiervorrichtungen.
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BEISPIELE
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Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung ohne deren Einschränkung.
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Beispiel 1
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Die folgenden Formulierungen werden hergestellt, wobei Bsp. 1A die Technik des Standes der Technik (Suspension) ist, während Bsp. 1B die Technik gemäß der Erfindung ist.
| Verbindung | Menge (g) |
| | Bsp. 1A | Bsp. 1B |
| Itraconazol | 100 | 100 |
| HPMC | 160 | 180 |
| Sorbitanmonostearat | 0 | 5 |
| Natriumlaurylsulfat | 5 | 0 |
| Zuckerkügelchen 20–25 mesh | 196,75 | 195 |
| Methylenchlorid | - | 1647 |
| Ethylalkohol | - | 910 |
| Wasser | 937 | - |
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Tensid ist in Wasser (Bsp. 1A) oder Alkohol (Bsp. 1B) gelöst. Itraconazol ist in Wasser (Bsp. 1A) suspendiert oder in Methylenchlorid (Bsp. 1B) gelöst. HPMC ist in Wasser (Bsp. 1A) oder Alkohol (Bsp. 1B) gelöst. Suspension (Bsp. 1A) oder Lösung (Bsp. 1B) wird in einem Wirbelschicht-Granulator (Glatt
® GPCG1), ausgestattet mit einem Bodeninjektionssystem (Wurster
®), auf die Zuckerkügelchen aufgesprüht. Die folgenden Parameter wurden verwendet.
| Einlasstemperatur (°C) | 45–48°C |
| Produkttemperatur (°C) | 40–45°C |
| Luftvolumen (m3/h) | 100–130 |
| Sprühdruck (Bar) | 2,5–3,0 |
| Düsendurchmesser (mm) | 1,0 |
| Pumpgeschwindigkeit (g/min) | 8–13 |
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Löslichkeitstests werden in einer Vorrichtung gemäß US Arzneimittelbuch, XXIV, unter Verwendung der Paddle-Methode des Typs II bei 100 UpM in einem Lösungsmedium, das 1000 ml 0,1 N HCl umfasst, durchgeführt.
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Die Ergebnisse (ausgedrückt in der gelösten Fraktion in %) sind Folgende.
| Zeit (min) | 0 | 15 | 30 | 45 | 60 | 90 |
| 1A | 0 | 10 | 15 | 15 | 15 | 15 |
| 1B | 0 | 5 | 29 | 72 | 87 | 91 |
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Die Ergebnisse zeigen deutlich, dass sich die Freisetzung im Falle der Erfindung weit vom Stand der Technik unterscheidet.
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Beispiel 2
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Die folgende Formulierung wird hergestellt.
| Verbindung | Menge (g) |
| Itraconazol | 100 |
| HPMC | 185 |
| Sorbitanmonostearat | 5 |
| Zuckerkügelchen 20–25 mesh | 195 |
| Methylenchlorid | 1650 |
| Ethylalkohol | 900 |
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Das Tensid wird unter moderatem Rühren in Alkohol gelöst. Die HPMC gefolgt von Itraconazol werden zu dem Alkohol zugegeben. Dann wird das Methylenchlorid allmählich zugegeben, was zu einer Auflösung des Itraconazol und der HPMC führt. Die entstehende Lösung wird durch ein Sieb (100 mesh) gefiltert. Sie wird dann im Wirbelschicht-Granulator (Glatt
® GPCG1), ausgestattet mit einem System zur Injektion von oben (Top Spray
®), auf die Zuckerkügelchen aufgesprüht. Die folgenden Parameter werden verwendet.
| Einlasstemperatur (°C) | 45–48°C |
| Produkttemperatur (°C) | 40–45°C |
| Luftvolumen (m3/h) | 100–130 |
| Sprühdruck (Bar) | 2,5–3,0 |
| Düsendurchmesser (mm) | 1,0 |
| Pumpgeschwindigkeit (g/min) | 8–13 |
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Die entstehenden Körnchen werden (zusammen mit 15 g Kieselerde als Füllstoff) in Hartkapseln gefüllt. Diese Kapseln werden dann einem Löslichkeitstest identisch mit Beispiel 1 unterzogen.
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Die Ergebnisse (ausgedrückt in der gelösten Fraktion in %) sind Folgende.
| Zeit (min) | 0 | 15 | 30 | 45 | 60 | 90 |
| | 0 | 5 | 17 | 39 | 74 | 97 |
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Die Ergebnisse zeigen deutlich, dass die Freisetzung im Falle der Erfindung diese bioäquivalent zu dem bestehenden Sporanox®-Produkt macht.